Diagnostika a terapie proteinurie u psů a koček

„Diagnostika a terapie proteinurie u psů a koček“ Fórum ACVIM 2004 – prohlášení o konsenzu (malá zvířata)

„Diagnostika a terapie proteinurie u psů a koček“ Fórum ACVIM 2004 – prohlášení o konsenzu (malá zvířata) Členové grémia: George E. Lees, předseda Texas A & M University, USA glees@cvm. tamu. edu

Scott A. Brown

Gregory F. Grauer

University of Georgia, USA

Kansas State University, USA

[email protected]

[email protected]

Jonathan Elliott

Shelly L. Vaden

Royal Veterinary College, UK

North Carolina State University, US

[email protected]

[email protected]

Obsah Úvod ................................................................................................................................ 2 Definice a klasifikace proteinurie ..................................................................................... 3 Detekce a hodnocení perzistentní renální proteinurie ..................................................... 4 Důsledky perzistentní renální proteinurie......................................................................... 5 Kdy a jak testovat na přítomnost proteinurie.................................................................... 8 Reakce na perzistentní renální proteinurii ..................................................................... 10 Odkazy: ........................................................................................................................ 13 Tabulka .......................................................................................................................... 15 Dodatek ......................................................................................................................... 18

© Všechna práva vyhrazena. Koncept prohlášení o konsenzu může být rozdáván či jinak reprodukován pouze s výslovným souhlasem ACVIM.

KONCEPT – 28. červenec 2004

(c) ACVIM 2044

1


Úvod Výsledky nedávné studie ukazují, že u psů a koček, stejně jako u lidí, souvisí perzistentní proteinurie s vyšší frekvencí renální morbidity, s renální úmrtností a s úmrtností z nejrůznějších příčin [1-3]. Navíc se riziko rozvoje těchto nepříznivých následků s rostoucím rizikem proteinurie zvyšuje [2]. Stávající údaje podporující tato tvrzení jsou odvozeny především ze studií psů a koček s chronickým selháním ledvin; to znamená sledování zvířat s chronickým onemocněním ledvin (CKD), které již způsobuje azotémii [1,2]. Nicméně, některé nedávné údaje také ukazují, že proteinurie souvisí se zvýšeným rizikem mortality i u koček s funkcí ledvin, která je jinak v pořádku (tj. vykazující odpovídající schopnost koncentrace moči a bez azotémie), když je jejich proteinurie poprvé zjištěna [3]. Ačkoli údaje ze studií psů a koček jsou sporadické, z výsledků nedávných studií také vyplývá, že pokud se výrazná proteinurie u psů a koček léčí enzymatickými inhibitory konvertujícími angiotensin, které mají renoprotektivní účinky (tj. oslabující nebo zpožďující nepříznivé následky), je oslabení proteinurie v průběhu léčby rovněž pozorováno [4,5]. Tento jev je už stejně dobře zdokumentován u lidí u mnoha různých typů onemocnění ledvin [6-9]. Pozorování, že větší proteinurie je spojena s rychlejší progresí onemocnění ledvin a že zásahy, které snižují proteinurii, jsou také renoprotektivní, podnítilo spekulace a řadu šetření ohledně možné role proteinurie jako přímé příčiny dalších glomerulárních nebo tubulointersticiálních poškození u pacientů s progresivní nefropatií (revidováno v [10-12]). Z pohledu mechanismu účinku je přesná role proteinurie v progresi renálního onemocnění v současné době nejistá, a to zejména u psů a koček. Navíc, i kdyby byla proteinurie zdraví škodlivá, na některé otázky (např. „Jak velká je proteinurie?“, „O jaký se jedná typ?“, „Na jak dlouho?“ a „Jaké vytváří změny?“) nelze odpovědět s využitím dat, která jsou v současné době ve studiích psů a koček k dispozici. Nicméně, bez ohledu na roli proteinurie jakožto mediátoru poškození ledvin, představuje proteinurie důležitý ukazatel jak zvýšeného rizika nežádoucích výsledků, tak reakce na renoprotektivní zásahy. Hodnota proteinurie jako klinického ukazatele důležitých událostí v ledvinách odráží změny cévní permeability kapilárních stěn v glomerulech (tj. může naznačovat například přítomnost imunitních komplexů, vaskulárního zánětu nebo intraglomerulární hypertenze), nebo zhoršené tubulární zpracování filtrovaných proteinů (tj. může značit například přítomnost tubulointersticiální dysfunkce), nebo obojí. Z těchto důvodů jsme se shodli, že by veterináři detekci, hodnocení, sledování a léčbě psů a koček s proteinurií měli věnovat větší pozornost. Naším cílem je: 1) popsat komplexní kognitivní rámec, se kterým k tomuto úkolu přistupovat, a 2) poskytnout veterinářům konkrétní doporučení pro hodnocení a terapii psů a koček s proteinurií na základě údajů, které jsou v současné době k dispozici. Uvědomujeme si, že stávající i budoucí výzkum přinesou nové informace, které si mohou vyžádat změny konkrétních doporučení; nicméně věříme, že tento kognitivní rámec bude sloužit jako vodítko pro vývoj a realizaci budoucích doporučení. Upřímně také doufáme, že toto prohlášení o shodě oživí probíhající snahy o větší pochopení klinické patofyziologie proteinurie u psů a koček; její příčiny, důsledky a diagnostiku, jakož i účinky intervenčních terapií.


(c) ACVIM 2044

2


Definice a klasifikace proteinurie Definice proteinurie Moč získaná od zdravých psů a koček se zdravými ledvinami typicky obsahuje malé množství proteinů, ale jako diagnostický termín proteinurie obecně znamená detekci abnormálního (tj. nadměrného) množství bílkovin v moči. K posouzení psů a koček lze použít několik různých metod detekce proteinurie. Patří mezi ně semikvantitativní zkoušky prováděné při běžném vyšetření moči, stanovení poměru proteinu ke kreatininu v moči a zjištění koncentrace albuminu v moči. Každá z těchto metod má ve veterinární praxi své místo; žádná z nich zcela nenahrazuje ostatní a lze je používat komplementárním způsobem.

Kategorie příčin proteinurie Proteinurie má mnoho možných příčin. Klasifikační systém pro kategorie příčin proteinurie, který doporučujeme pro použití u psů a koček, je mírně upraven ze systému, publikovaného DiBartolou a spol. (tabulka 1) [13]. Kromě toho se domníváme, že je důležité trvale sledovat definice kategorií, které jsou uvedeny v tabulce. Nejdůležitějším důvodem, proč dáváme přednost tomuto klasifikačnímu systému, je to, že poskytuje specifický korelát pro každý krok v diagnostickém přístupu k lokalizaci proteinurie, který doporučujeme. Principy pro doporučený diagnostický postup pro lokalizaci proteinurie u psů a koček, jak je uvedeno v tabulce 1, je vysvětlen následujícím způsobem: Je-li zjištěn důkaz o nadměrném množství proteinu při vyšetření moči, lokalizace pravděpodobného zdroje proteinurie zahrnuje tyto po sobě následující kroky: Krok 1. Vyloučit „mimourinální postrenální“ příčiny – vyhodnotit moč získanou cystocentézou Krok 2: Vyloučit „prerenální“ příčiny - vyhodnotit plazmatické bílkoviny (tj. hledat dysproteinemii, která by mohla proteinurii vysvětlit). Pokud není příčina prerenální ani mimourinální, pak je „urinální“, a dalším krokem je vyhodnotit močový sediment, jež by mohl potvrdit zánět nebo krvácení. Krok 3. Vzít v potaz „močové postrenální“ příčiny – zjistit stopy zánětu nebo krvácení s nebo bez klinických příznaků choroby močových cest (např. polakisurie), ale bez zjevných klinických příznaků nefritidy. Krok 4. Vzít v potaz „patologické, intersticiální renální“ příčiny – prokázat zánět spojený s klinickými příznaky aktivní nefritidy (např. bolavé ledviny, horečka, selhání ledvin). V případě, že proteinurie je „močového původu“ a nesouvisí s průkazem zánětu nebo krvácení ze sedimentu moči, zbývající možnosti jsou: 1. „funkční renální“ příčina – která je slabá (tj. malého rozsahu, mírná nebo „lehká“) a přechodná.


(c) ACVIM 2044

3

„Diagnostika a terapie proteinurie u psů a koček“ Fórum ACVIM 2004 – prohlášení o konsenzu (malá zvířata) 2. „patologická, tubulárně renální“ příčina – která je také slabá, ale typicky je trvalá. V některých případech je taková proteinurie doprovázena normoglykemickou glykosurií nebo abnormálním vylučováním elektrolytů, které ukazují na přítomnost více tubulárních reabsorptivních abnormalit a přispívají k určení tubulárního původu proteinurie; nicméně, tubulární proteinurie se často vyskytuje i v případě absence takových nálezů. 3. „patologická, glomerulárně renální“ příčina – která může být jakékoliv velikosti od velmi nízkého stupně (např. samotná mikroalbuminurie) po velmi silný (tj. „těžká“), ale typicky je také trvalá. V důsledku toho jsou konečné kroky v procesu lokalizace následující: Krok 5. Vzít v potaz „patologickou, glomerulárně renální“ příčinu v případě, že je hladina proteinurie dostatečně vysoká, aby se dal udělat tento závěr; to znamená UPC > 2,0 u psů a koček. Krok 6. Vzít v potaz „funkční renální“ příčinu v případě, že je proteinurie mírná a při následném hodnocení se ukáže, že je přechodná. Krok 7. Vzít v potaz „patologické, glomerulárně renální“ příčiny (byť nízkého stupně) NEBO „patologické tubulárně renální“ v případě, že je proteinurie mírná, ale následné hodnocení prokáže, že je trvalá. Tyto dva typy proteinurie nelze spolehlivě odlišit od sebe pomocí konvenčních testů, které jsou v současné době k dispozici, pokud nebo dokud u zvířat s „patologickou, glomerulárně renální“ příčinou nedojde k zesílení proteinurie, což dostačuje k vyloučení „patologické tubulárně renální“ proteinurie (např. UPC > 2,0, stejně jako v kroku č. 5). Definice perzistentní renální proteinurie Termín perzistentní renální proteinurie se v tomto dokumentu používá k označení typů proteinurie identifikovaných v krocích 5 a 7 výše. Krom toho, perzistentní mikroalbuminurie je nejmírnější (tj. nejslabší) formou perzistentní renální proteinurie, kterou lze detekovat (tj. v kroku 7) metodami, které jsou v současné době k dispozici. Perzistentní renální proteinurie je typ proteinurie, pro které bylo toto grémium požádáno, aby vydalo doporučení, a je hlavním tématem zbývající části tohoto prohlášení o dosažené shodě.

Detekce a hodnocení perzistentní renální proteinurie Proteinurie musí být nejen zjištěna, ale musí být i správně diagnostikována vzhledem k jejím následkům pro pacienta. Posouzení proteinurie zahrnuje zkoumání 3 klíčových prvků: • Lokalizace - proces určení pravděpodobného místa nebo mechanismu, které jsou příčinou proteinurie. Mezi informace potřebné k tomuto posouzení vždy patří anamnéza, nálezy z klinického vyšetření, výsledky kompletního vyšetření moči (tedy včetně analýzy sedimentu) a někdy i kultivace moči, jakož i výsledky krevních testů, které jsou dostačující (v kontextu z jiných známých poznatků) k vyloučení dysproteinemie, která je ve skutečnosti jen málo častou příčinou proteinurie u psů a koček.


(c) ACVIM 2044

4

„Diagnostika a terapie proteinurie u psů a koček“ Fórum ACVIM 2004 – prohlášení o konsenzu (malá zvířata) • Perzistence – určení, zda proteinurie trvá v čase, vyžaduje opakované testování, více než třikrát a nejméně dva týdny od sebe. Navíc srovnání sériových hodnot vyžaduje zhodnocení rozsahu změn mezi jednotlivými dny, které lze u zvířat s obecně stabilní proteinurií pozorovat. • Závažnost - použití vhodných kvantitativních metod pro získání spolehlivých ukazatelů rozsahu úbytku bílkovin v moči má zásadní význam pro klinické rozhodování a pro sledování trendů, včetně reakce na léčbu, pokud je indikována. Mezi tyto metody patří poměry UPC k posouzení proteinurie a kvantitativní (ELISA) testy pro albuminurii, vyjádřené buď jako poměr albumin/kreatinin v moči, nebo jako koncentrace (mg/dl) u vzorků moči zředěných standardizovaným způsobem (například k měrné hmotnosti 1,010) k posouzení mikroalbuminurie.

Důsledky perzistentní renální proteinurie Obecné důsledky Perzistentní renální proteinurie, jak je definována výše, poukazuje na existenci chronického onemocnění ledvin (CKD – chronic kidney disease). Avšak celé spektrum CKD u psů a koček, které je identifikováno tímto způsobem, zahrnuje širokou škálu možností klinického průběhu. Značný počet psů a koček zaznamenává vyšší nemocnost a úmrtnost, kterou lze přičíst CKD, které postupuje dostatečně rychlým tempem a způsobuje během života klinické onemocnění. Onemocnění způsobené takovým progresivním CKD je obvykle v důsledku projevů selhání ledvin, ale může se projevit i jako izolovaná hypertenze. Kromě toho, větší, ale zatím ne dobře definovaný, počet zdánlivě zdravých psů a koček trpí CKD, které je buď neprogresivní, nebo postupuje tak pomalu, že nikdy nevyvolá rozpoznatelné onemocnění nebo úmrtí (tj. před smrtí z jiných příčin). To znamená, že některá zvířata mají stabilní a subklinické CKD, které negeneruje žádné zjevné nepříznivé důsledky pro jejich zdraví i přesto, že renální poškození po zbytek jejich života přetrvává. Další důležitá, i když také dosud ne dobře definovaná, skupina zvířat s chronickým onemocněním ledvin, jsou ta, která mají zdánlivě stabilní subklinické CKD delší dobu, která může být poměrně dlouhá, ale nicméně poté následuje další progrese renálního onemocnění, které se může vyskytovat přerušovaně (tj. sporadicky) nebo trvale, jakmile je jeho existence zřejmá. Podle zřejmého klinického průběhu onemocnění lze zvířata s chronickým onemocněním ledvin identifikovaná podle zjištění perzistentní renální proteinurie rozdělit takto: 1. ta se zřetelně progresivním chronickým onemocněním ledvin, definovaným buď: a. zjištěním, že nemoc je již v pokročilé fázi, nebo b. po sobě jdoucím hodnocením prokazujícím zhoršující se trend. 2. zvířata s dočasně stabilním, subklinickém chronickým onemocněním ledvin, které je vymezeno: a. dlouhými obdobími (např. > 6 měsíců) bez progrese zjevného onemocnění, po kterém následuje: b. přerušovaný (tj. sporadický) výskyt zhoršení nebo stále se zhoršující trend.


(c) ACVIM 2044

5

„Diagnostika a terapie proteinurie u psů a koček“ Fórum ACVIM 2004 – prohlášení o konsenzu (malá zvířata) 3. zvířata s po neomezenou dobu stabilním, subklinickým chronickým onemocněním ledvin, definovaným: a. dlouhými obdobími (např. > 6 měsíců) bez progrese zjevného onemocnění, po kterém následuje: b. smrt nebo eutanazie z důvodů nesouvisejících s onemocněním nebo selháním ledvin. Pokud již progresivní charakter CKD zvířete není samozřejmý, má zásadní význam monitorování stavu onemocnění ledvin zvířete v průběhu času. Takové monitorování dokáže rozlišit pouze zvířata, která se v průběhu sledovaného období vyvíjí od těch, která se nevyvíjí. To znamená, že u zvířat, trpících v současné době stabilním, subklinickým chronickým onemocněním ledvin, nedokáže monitoring předpovídat budoucnost. Nicméně, odpovídající monitorování zvířat se stabilním, subklinickým chronickým onemocněním ledvin by mělo odhalit zhoršující se trendy včas, zda a kdy k nim dojde, a proto by mělo umožňovat případné rozlišení zvířat s přechodným versus neurčitě stabilním subklinickým CKD. Je možné navrhnout nejméně dva možné scénáře pro zvířata s dočasně stabilním, subklinickým CKD. Taková zvířata mohou ve skutečnosti aktuálně prodělávat poškození ledvin (tj. léze se vyvíjí), které pouze během tohoto období nelze detekovat. Jedná se o věrohodný scénář, a to zejména v případě, že probíhající poškození je současně kompenzováno kompenzačními strukturálními a funkčními změnami v relativně nepoškozené části ledvin. Na druhou stranu, tato zvířata ve skutečnosti mohou mít stabilní (tj. v podstatě neměnné) renální léze po delší dobu, která končí v důsledku reaktivace starých nebo překrytí novými procesy poškození ledvin. Toto je rovněž věrohodný scénář, a to zejména: (a) když je doba trvání období zdánlivé stability dlouhá, nebo (b), když jsou funkční důsledky renálních lézí zvláště mírné (např. způsobující izolovanou mikroalbuminurii nebo mírnou proteinurii u zvířat s adekvátní schopností koncentrace moči a dobře zachovanou vylučovací funkcí). Bez ohledu na takové možnosti v současné době neexistuje žádný způsob, jak tyto dva scénáře v jednom časovém okamžiku spolehlivě odlišit a terapeutické chyby (tj. buď neposkytnutí léčby, která by mohla být užitečná, nebo poskytnutí léčby, která je zbytečná a může být škodlivá) nastanou, pokud jsou následná terapeutická rozhodnutí formulována na základě nesprávných předpokladů o tom, který scénář skutečně převládá. V tomto prostředí nejistoty je klíčem k minimalizaci těchto chyb monitorování. Detekce postupně se zhoršujících trendů, jako je rostoucí rozsah proteinurie, by měla být podnětem pro další kroky, ale prokázání stabilních nebo zlepšujících se ukazatelů závažnosti onemocnění, včetně velikosti proteinurie, není indikací ničeho jiného, než pokračujícího monitorování. Perzistentní mikroalbuminurie je nejmírnější detekovatelná forma abnormálního zpracování ledvinami. Mikroalbuminurie se dá obvykle přičíst na vrub změněné glomerulární permeační selektivitě; nicméně, poruchy tubulárního zpracování albuminu, který prochází přes normální glomerulární filtrační bariéru, mohou také vyvolat mikroalbuminurie, nebo k ní přispět. Kromě toho v současné době neexistuje žádný praktický způsob, jak spolehlivě určit zda mikroalbuminurie, pokud se vyskytuje, je spíše důsledkem tubulární dysfunkce než glomerulárního původu. Vzhledem k tomu, že mikroalbuminurie je nejmírnější detekovatelná forma abnormálního renálního zpracování proteinu, jedná se jednak o formu perzistentní renální proteinurie, která se s největší pravděpodobností projevuje zvířat, která ve skutečnosti trpí po neurčitou dobu


(c) ACVIM 2044

6

„Diagnostika a terapie proteinurie u psů a koček“ Fórum ACVIM 2004 – prohlášení o konsenzu (malá zvířata) stabilním, subklinickým CKD, jakož i o formu trvalé renální proteinurie, která se s největší pravděpodobností nejprve projeví zvířat, která ve skutečnosti mají nebo u nich nakonec dojde k progresi CKD. Opět platí, že sledování je klíčem ke konečnému rozlišení těchto dvou kategorií zvířat s mikroalbuminurií. Progresivní zvýšení rozsahu mikroalbuminurie budou s vysokou pravděpodobností svědčit o aktivním, probíhajícím poškození ledvin, a mělo by vést k dalšímu šetření. U zvířat s chronickým onemocněním ledvin způsobujícím selhání ledvin se rozsah proteinurie může snížit, protože nefropatie se blíží ke svému konečnému stádiu, neboť existuje méně a méně zbývajících nefronů, kde by mohlo docházet ke ztrátě proteinů. Z tohoto důvodu, jak selhání ledvin postupuje, nemusí pozorované snížení rozsahu proteinurie nutně znamenat, že se onemocnění ledvin zlepšilo. Ve skutečnosti, pokud je proteinurie opravdu mediátorem poškození ledvin, menší rozsah proteinurie může znamenat poškození (nebo větší poškození) zbývajících nefronů, protože větší rozsah proteinurie byl v dřívějších stadiích onemocnění. U mnoha psů (a pravděpodobně i koček) jsou renální léze, které způsobují perzistentní renální proteinurii, vyvolány mechanismy, které jsou iniciovány chorobnými procesy, sídlícími v jiných orgánových systémech (tj. nemocemi, které nejsou primárně onemocněním ledvin nebo dokonce ani močových cest). To znamená, že ledviny mohou sloužit jako „strážci“, kteří pomáhají při detekci těchto poruch. Tím pádem zjištění perzistentní renální proteinurie může upozornit veterinárního lékaře a majitele zvířete na existenci dříve netušeného ohrožení zdraví zvířete. Včasné odhalení léčitelných bazálních infekcí, zánětlivých nebo neoplastických stavů v důsledku klinického vyšetření, které bylo vyvoláno detekcí dříve netušené perzistentní renální proteinurie nebo mikroalbuminurie, představuje důležitý potenciální přínos screeningu zdánlivě zdravých zvířat na proteinurii. U zvířat se závažnými, život ohrožujícím onemocněními (např. u psů a koček na jednotkách intenzivní péče), se přechodná mikroalbuminurie či mírná proteinurie může objevit jako ukazatel endoteliálního poškození v oběhovém systému, včetně ledvin [14]. To znamená, že vždy, když nastane narušení architektury endotelu do té míry, že cévy dokonale netěsní, se může objevit malé množství albuminu v moči, byť jen přechodně, pokud zvíře přežije a zotaví ze své nemoci. Síla různých úrovní důkazů Pro účely tohoto dokumentu byla vypovídající hodnota důkazů, které jsou k dispozici na podporu konkrétních prohlášení ohledně důsledků proteinurie u psů a koček, jakož i konkrétní doporučení pro léčebné zásahy, rozdělena do třech kategorií, jak je popsáno v dodatku I. Důkazy kategorizované jako Úroveň 1 jsou nejsilnější (tj. nejpřesvědčivější), důkazy klasifikované jako Úroveň 3 jsou nejslabší (tj. nejméně přesvědčivé). Konkrétní důsledky u psů U psů je perzistentní renální proteinurie s hodnotami UPC > 2,0 obvykle důsledkem glomerulárního onemocnění ledvin (Úroveň 3) [15]. U psů se selháním ledvin se hodnota UPC > 1,0 při vstupním vyšetření spojuje se zvýšeným rizikem uremické morbidity a mortality. Navíc se riziko nežádoucích výsledků s rozsahem proteinurie zvyšuje (Úroveň 1) [2].


(c) ACVIM 2044

7

„Diagnostika a terapie proteinurie u psů a koček“ Fórum ACVIM 2004 – prohlášení o konsenzu (malá zvířata) U psů hodnoty UPC > 0,5 svědčí o perzistentní renální proteinurii, když jsou opakovaně nalezeny ve > 3 vzorcích získaných > 2 týdny od sebe a nelze to přičíst prerenálním nebo postrenálním příčinám. U psů je mikroalbuminurie důkazem perzistentní renální proteinurie, když se opakovaně najde ve > 3 vzorcích získaných > 2 týdny od sebe a nelze ji přičíst postrenálním příčinám.

Konkrétní důsledky u koček U koček se ledvinová onemocnění, která způsobují proteinurii s hodnotami UPC > 1,0 vyskytují méně často, a údaje dostatečné pro formulaci obecných prohlášení o dopadech proteinurie u těchto koček nejsou k dispozici. Nicméně, hodnoty UPC > 1,0 u koček by měly být podnětem pro silné podezření na přítomnost glomerulárního onemocnění, ovšem hodnoty UPC > 1,0 (ale obvykle ještě <2,0) jsou někdy pozorovány u koček s progresivním renálním selháním v blízkosti konečného stadia. U koček se selháním ledvin se riziko mortality z jakýchkoli příčin postupně zvyšuje s tím, jak se UPC v počáteční diagnóze zvyšuje v celém spektru možných hodnot UPC, včetně hodnot UPC v normálním referenčním rozmezí. To znamená, že čím nižší je hodnota UPC, tím lepší je prognóza. V jedné studii, byla hodnota UPC > 0,43 při počátečním hodnocení spojována se zvýšeným rizikem mortality (Úroveň 2) [1]. U neazotemických koček se riziko mortality rovněž zvyšuje se zvyšující se hodnotou UPC nebo albuminurie v počátečním hodnocení, a to i v rámci běžných normálních hodnot. V jedné studii byla proteinurie dávána do souvislosti se sníženým přežitím neazotemických koček. Medián UPC pro kočky, které uhynuly, byl 0,30, zatímco medián UPC pro kočky, které byly vyškrtnuty (tj. naživu na konci studie, nebo nebylo možné je nadále sledovat) byl 0,16 (Úroveň 2) [3]. U koček, studie porovnávající důsledky albuminurie (měřeno druhově specifickým imunologickým testem) a proteinurie (měřeno pomocí běžných poměrů UPC) mezi nimi prokázaly dosud jen malý rozdíl; nicméně, limity UPC potřebné k rozlišování mezi kočkami s dobrými výsledky a kočkami s nepříznivými výsledky jsou mnohem nižší, než limity UPC, které jsou u koček široce používány [1,3]. U koček, stejně jako u psů, je současná konvenční definice perzistentní renální proteinurie spojená s opakovanou hodnotou UPC > 0,5 nebo opakovanou mikroalbuminurií zjištěnou v > 3 vzorcích získaných > 2 týdny od sebe, které nelze přiřadit k prerenální nebo postrenální příčině. Nicméně, existují jisté informace, které naznačují, že horní hranice normální hodnoty pro UPC u nekastrovaných kocourů by měla být až < 0,6. Ovšem nedávná pozorování (jak je uvedeno výše) sníženého přežití u koček souvisí s rozsahem proteinurie, který je v obvyklém přijatelném rozsahu reference pro zdravá zvířata, přinesla nové nejistoty ohledně limitní hodnoty pro proteinurii, které by se měly používat pro definování zdravého stavu koček.

Kdy a jak testovat na přítomnost proteinurie Testování moči za účelem detekce proteinurie by mělo být součástí klinických vyšetření psů a koček s vážným nemocněním, které rovněž přimějí veterináře provádět komplexní hematologické a sérové biochemické hodnocení (tj. měla by se provést analýza moči, pokud se


(c) ACVIM 2044

8

„Diagnostika a terapie proteinurie u psů a koček“ Fórum ACVIM 2004 – prohlášení o konsenzu (malá zvířata) dělá krevní obraz a sérologie u psů a koček s nediagnostikovaným onemocněním). Kromě toho zvířata s chronickými nemocemi, o kterých je známo, že je často komplikuje proteinurické onemocnění ledvin, by měla být testována na přítomnost proteinurie v < 6-měsíčních intervalech, protože tyto nemoci se léčí delší dobu. Testování moči, které detekuje přítomnost proteinurie, by mělo být součástí rutinního klinického vyhodnocení zdánlivě zdravých psů a koček vždy, když je třeba navštívit veterináři za účelem komplexního hematologického vyšetření a biochemického hodnocení séra (tj. analýza moči by se měla provést, když se dělá krevní obraz, a/nebo chemický profil séra jako běžné zdravotní vyšetření zdánlivě zdravých psů a koček). Vyšetření moči na proteinurii by mělo sestávat minimálně z kompletního vyšetření moči, jehož součástí je konvenční semikvantitativní hodnocení obsahu proteinů. Vzhledem k běžnému výskytu falešně pozitivních výsledků kolorimetrické zkoušky pomocí měrky v dobře zahuštěných nebo vysoce alkalických (pH > 7,5) vzorcích psí a kočičí moči [16], jsou uspokojivé zkušební metody buď kolorimetrický test pomocí proužku, s pozitivními reakcemi potvrzenými turbidometrickým testem SSA [17], nebo samotným SSA turbidometrickým testem. Alternativně lze pro potvrzení přítomnosti albuminurie při pozitivním výsledku na proužku použít test ERD (ERD-Screen™ Urine Test, Heska, Ft. Collins, CO) nebo kvantitativní test ELISA (viz část o mikroalbuminurii níže). Všechny pozitivní reakce, bez ohledu na specifickou hmotnost moči, by měly být podnětem k nějakému následnému vyhodnocení. Spoléhání se na samotné testovací proužky se nedoporučuje vzhledem k nízké specifičnosti pozitivních reakcí (tj. časté falešně pozitivní výsledky). • Silné pozitivní reakce (> 1+; potvrzeno SSA), jsou pokynem přistoupit k určení poměru UPC buď okamžitě, nebo alespoň po opakovaném testování za 2-4 týdny se ověří přetrvávání pozitivních reakcí. • Slabé pozitivní reakce (stopově; potvrzeno SSA), jsou pokynem alespoň pro opakované testování za 2-4 týdnů za účelem kontroly přetrvávání proteinurie, s určením poměru UPC v případě, že pozitivní reakce přetrvávají. • Negativní reakce (pouze testovací proužek, samotné SSA, nebo SSA prováděné ve snaze ověřit pozitivní reakci na proužku), jsou dostatečné k vyloučení existence všech forem proteinurie kromě mikroalbuminurie (viz níže). U zvířat, u kterých je proteinurie zdokumentována nebo je na ni podezření, by se mělo provést stanovení poměrů UPC jako vodítko pro klinické rozhodování a pro sledování trendů, včetně reakce na léčbu, pokud jsou terapeutické zásahy indikovány. Avšak rozdíly v hodnotách UPC pozorované u psů se stabilní proteinurií naznačují, že sériové poměry UPC se pravděpodobně musí lišit až o 40%, a to zejména v nižších rozsazích abnormality, aby byla v souladu s vysokou mírou důvěry, že převážná velikost proteinurie se ve skutečnosti změnila (zvýšila nebo snížila). Kolísání poměrů UPC pozorované u koček s hodnotami v normálním rozsahu naznačuje, že sériové UPC poměry se musí lišit až o 90% (tj. téměř dvojnásobně), aby byly v souladu s vysokou mírou důvěry, že velikost proteinurie u kočky se zvýšila. Testování moči ke zjištění mikroalbuminurie, pokud je k dispozici, se doporučuje za následujících podmínek:


(c) ACVIM 2044

9

„Diagnostika a terapie proteinurie u psů a koček“ Fórum ACVIM 2004 – prohlášení o konsenzu (malá zvířata) • Když jsou běžná vyšetření na proteinurii u psů a koček s vážnými nemocemi negativní, a to zejména u pacientů s chronickými nemocemi, o kterých je známo, že se často komplikují nefropatiemi v důsledku proteinurie. • Když jsou běžná vyšetření na proteinurii negativní u zdánlivě zdravých psů ve věku přes 6 let a koček > 8 let a veterinární lékař nebo majitel zvířete si přeje použití nejcitlivějšího testu, který by mohl odhalit abnormality. • Když běžné vyšetření na proteinurii dává nejednoznačné nebo rozporuplné výsledky. • Když psi nebo kočky, u kterých je známo, že u nich hrozí riziko vzniku glomerulárního onemocnění ledvin (např. jedinci plemen nebo rodin, které jsou geneticky náchylné k takovým poruchám) jsou výhledově monitorováni za účelem zjištění propuknutí nemoci co nejdříve. Psi, kteří mají „vysoce pozitivní“ reakci na albumin v moči pomocí semikvantitativní zkušební metody, která je komerčně dostupná, mají často také UPC > 0,5, takže nalezení této „vysoce pozitivní“ reakce je indicií pokračovat se stanovením UPC.

Reakce na perzistentní renální proteinurii Obecné zásady Odpovídající reakce na perzistentní renální proteinurii jsou následující řady stupňujících se kroků, které jsou závislé na velikosti proteinurie a stavu pacienta (Obrázek 1). • Monitorování (nejnižší úroveň) – odkazuje na opakující se jeden nebo více testů, které byly provedeny v minulosti s cílem odhalit změny s plynoucím časem. Hlavním účelem monitorování je včas odhalit znepokojující trendy (tj. změny, které by měly být podnětem pro další kroky). • Vyšetření (vyšší úroveň) – se vztahuje k provádění nových nebo dodatečných testů (tj. které by se jinak neudělaly), aby se zjistilo základní systémové onemocnění, nebo přesněji definovalo onemocnění ledvin zvířete. • Zásah (nejvyšší úroveň) – odkazuje na předepisování změn ve stravování a/nebo použití farmakologických činidel ve snaze příznivě modifikovat průběh onemocnění a/nebo zlepšit zdravotní stav zvířete. Realizace tohoto přístupu stupňujících se reakcí by měla spočívat v postupném přidávání. To znamená, že za okolností, které jsou nejméně přesvědčivé, by se mělo pouze monitorovat (tedy nikoli vyšetřovat ani zasahovat). Nicméně, v jiných více přesvědčivých případech je třeba vyšetřovat i monitorovat (tj. ale ne zasáhnout). Přidání takového kroku může být okamžité nebo postupné, v závislosti na situaci. Za nejpřesvědčivějších okolností je pak třeba zasáhnout, stejně jako vyšetřovat a monitorovat, a opět, přidání tohoto kroku může být okamžité nebo postupné, v závislosti na situaci. Důležité je, že správné provádění tohoto stupňujícího se přístupu předchází zásahu bez náležitého vyšetření a sledování, stejně jako vyšetřování (zejména invazivní testy) bez dostatečných důkazů, které se mohou objevit při monitoringu, čímž se ospravedlní riziko pro zdraví zvířat a/nebo náklady majitele,


(c) ACVIM 2044

10

„Diagnostika a terapie proteinurie u psů a koček“ Fórum ACVIM 2004 – prohlášení o konsenzu (malá zvířata) Konkrétní doporučení (obrázek 2) Perzistentní renální proteinurie by měla vždy vyvolat opatření, ale příslušná opatření jsou závislá na převládající velikosti proteinurie a klinickém stavu pacienta. Kategorie možných opatření jsou: • Výhledové sledování – jehož cílem je urychleně odhalit zhoršující se trendy u zvířat, která se zdají mít stabilní a subklinické CKD, protože jsou nicméně ohrožena, že mají (nebo se u nich vyvine) progresivní CKD, které pak může vyžadovat léčebný zásah (tj. který by jinak nebyl indikován), nebo pro hodnocení odpovědi na léčbu. • Diagnostické vyšetření – které slouží k detekci jakéhokoliv diagnostikovatelného, léčitelného infekčního, zánětlivého nebo nádorového onemocnění, které by mohlo být příčinou onemocnění ledvin zvířete. • Léčebný zásah – který má být renoprotektivní (tj. má zpomalit rychlost progrese renálního onemocnění) a používá snížení velikosti proteinurie jako jeden ukazatel reakce na léčbu. Mezi strategie léčby, které je třeba zvážit, patří vhodná strava (se sníženém množstvím/vysockou kvalitou bílkovin s obsahem n-3 mastných kyselin) a/nebo podávání ACEI léků. Výhledové sledování dostačující ke včasnému odhalení případných zhoršujících se trendů, se doporučuje u: • Neazotemických psů a koček s perzistentní mikroalbuminurií. • Neazotemických psů a koček s perzistentní renální proteinurií a hodnotami UPC > 0,5. Poznámka: Když je základní infekční, zánětlivé nebo neoplastické onemocnění již zjevné (tj. dříve diagnostikované a/nebo již klinicky evidentní) u psů a koček této kategorie, budoucí monitoring by měl být kombinován s vhodnou léčbou základní příčiny, je-li to možné. Diagnostické vyšetření, které je zaměřeno na zjištění potenciálně léčitelného základního onemocnění a odpovídající průběžné kontroly se doporučuje u: • Neazotemických psů a koček s rostoucími velikostmi perzistentní mikroalbuminurie • Neazotemických psů a koček s perzistentní renální proteinurií a hodnotami UPC > 1,0. Po odpovídajícím vyšetření a specifické léčbě identifikovaného základního onemocnění, se léčebný zásah doprovázený odpovídajícím monitorováním doporučuje u: • Psů s CKD způsobujícím azotémii a hodnotami UPC > 0,5. • Koček s CKD způsobujícím azotémii a hodnotami UPC > 0,4. • Neazotemických psů a koček s perzistentní renální proteinurií a hodnotami UPC > 2,0.


(c) ACVIM 2044

11

„Diagnostika a terapie proteinurie u psů a koček“ Fórum ACVIM 2004 – prohlášení o konsenzu (malá zvířata) Síla úrovně důkazů pro doporučené zásahy Doporučení jak reagovat na proteinurii zde uvádíme i přes skutečnost, že je k dispozici jen málo údajů, jejichž pomocí se tyto důležité klinické otázky dají řešit. Ve skutečnosti je částečně podpořeno výsledky randomizované kontrolované klinické studie pouhé jedno doporučení. Doporučení pro léčbu neazotemických psů s perzistentní renální proteinurií a hodnotami UPC > 2,0 jsou založena hlavně na výsledcích randomizované, placebem kontrolované studie léčby enalaprilem u psů s glomerulonefritidou hlášených, jak uvádí Grauer a kol. (Úroveň 1) [4]. Nicméně, všichni psi v této studii měli hodnoty UPC > 3,0, takže doporučení zahájit léčbu, pokud jsou hodnoty UPC > 2,0 je podpořeno pouze znaleckým posudkem (Úroveň 3). Navíc byli všichni psi v této studii krmeni ledvinovou dietou a dostávali slabé dávky aspirinu. Z tohoto důvodu je nejisté, zda výhody léčby enalaprilem, které byly pozorovány v této studii, byly či nebyly závislé na některém z těchto současně podávaných léčiv. Doporučení pro léčbu azotemických psů s perzistentní renální proteinurií a hodnotami UPC > 0,5 jsou založena především na výsledcích experimentálních studií, i když u cílových druhů zvířat (Úroveň 2). Ve studii psů s modelem zbytkové ledviny při chronickém selhání ledvin (CRF), kteří měli také mírnou proteinurii, snížila léčba enalaprilem proteinurii a modulovala progresivní poškození ledvin [18]. Navíc ve studiích psů s modelem zbytkové ledviny při chronickém selhání ledvin podávání omega-3 polynenasycených mastných kyselin snížilo proteinurii a zpomalilo progresi onemocnění ledvin, zatímco podávání omega-6 polynenasycených mastných kyselin proteinurii zvýšilo a zvýšilo i progresi [19,20]. Všechna ostatní doporučení v tomto konsenzu jsou poskytována jako znalecké posudky (Úroveň 3). V současné době nejsou k dispozici žádné citovatelné údaje týkající se renoprotektivního snížení proteinurie (tj. podávání léčby, která by snížila proteinurii a zlepšila výsledky) u koček. Stejně tak nejsou k dispozici žádné údaje ohledně renoprotektivního snížení mikroalbuminurie u psů ani koček.

Závěrečná upozornění Toto prohlášení o konsenzu je zaměřeno na detekci a léčbu zvířat s perzistentní renální proteinurií, což je jen jeden z mnoha možných projevů chronického onemocnění ledvin u psů a koček, které jsou důležité pro vyhodnocení a odpovídající léčbu. Ačkoli veterináři, starající se o zvířata s onemocněním ledvin mohou proteinurii věnovat větší pozornost, neměli by ztrácet ze zřetele osvědčenou důležitost věnování se dalším problémům, které u psů a koček s onemocněním ledvin nebo selháním ledvin často vznikají. Uvádění podrobností o správném managementu těchto dalších problémů je nad rámec tohoto prohlášení o konsenzu; nicméně, individuálně i kolektivně je neméně důležité věnovat jim stejnou pozornost jako proteinurii. Ve skutečnosti, v závislosti na konkrétních okolnostech jednotlivých případů, může být proteinurie ve srovnání s dalšími problémy i relativně nedůležitá. I když se nejedná o všeobsáhlý seznam, mezi další z otázek, které si často zaslouží pozornost, patří krmení vhodnou stravou, kontrola hyperfosfatemie a hypertenze, jakož i boj proti anémii, metabolické acidóze a nedostatečné chuti k jídlu.


(c) ACVIM 2044

12


Odkazy: [1] Syme HM, Elliott J. Relation of survival time and urinary protein excretion in cats with renal failure and/or hypertension (abst). J Vet Intern Med 2003; 17: 405. [2] Jacob F, Polzin D, Osborne C, Neaton J, Kirk C, Allen T et al. Association of initial proteinuria with morbidity and mortality in dogs with spontaneous chronic renal failure (abst). J Vet Intern Med 2004; 18: 417. [3] Walker D, Syme HM, Markwell P, Elliott J. Predictors of survival in healthy, nonazotaemic cats (abst). J Vet Intern Med 2004; 18: 417. [4] Grauer GF, Greco DS, Getzy DM, Cowgill LD, Vaden SL, Chew DJ et al. Effects of enalapril versus placebo as a treatment for canine idiopathic glomerulonephritis. J Vet Intern Med 2000; 14(5): 526-533. [5] Grodecki KM, Gains MJ, Baumal R, Osmond DH, Cotter B, Valli VE et al. Treatment of X-linked hereditary nephritis in Samoyed dogs with angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor. J Comp Pathol 1997; 117(3): 209-225. [6] Maschio G, Alberti D, Janin G, Locatelli F, Mann JF, Motolese M et al. Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. The Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study Group. N Engl J Med 1996; 334(15): 939-945. [7] Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Garini G, Zoccali C, Salvadori M et al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet 1999; 354(9176): 359-364. [8] Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Lancet 1997; 349(9069): 1857-1863. [9] Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-convertingenzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993; 329(20): 1456-1462. [10] Remuzzi G, Bertani T. Pathophysiology of progressive nephropathies. N Engl J Med 1998; 339(20): 1448-1456. [11] Keane WF. Proteinuria: its clinical importance and role in progressive renal disease. Am J Kidney Dis 2000; 35(4 Suppl 1): S97-105. [12] Zoja C, Benigni A, Remuzzi G. Cellular responses to protein overload: key event in renal disease progression. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004; 13(1): 31-37. [13] DiBartola SP, Chew DJ, Jacobs G. Quantitative urinalysis including 24-hour protein excretion in the dog. J Am Anim Hosp Assoc 1980; 16: 537-546. [14] Turman CA, Vaden SL, Harris TL, Jensen WA. The prevalence of microalbuminuria in dogs and cats in an intensive care unit (abst). J Vet Intern Med 2004; 18: 417-418. [15] Center SA, Wilkinson E, Smith CA, Erb H, Lewis RM. 24-Hour urine protein/creatinine ratio in dogs with protein-losing nephropathies. J Am Vet Med Assoc 1985; 187(8): 820-824.


(c) ACVIM 2044

13

„Diagnostika a terapie proteinurie u psů a koček“ Fórum ACVIM 2004 – prohlášení o konsenzu (malá zvířata) [16] Grauer GF, Moore LE, Smith AR, Jensen WA. Comparison of conventional urine protein test strip method and a qualtitative ELISA for the detection of canine and feline albuminuria (abst). J Vet Intern Med 2004; 18: 418-419. [17] Moore FM, Brum SL, Brown L. Urine protein determination in dogs and cats: comparison of dipstick and sulfasalicylic acid procedures. Vet Clin Pathol 1991; 20(4): 95-97. [18] Brown SA, Finco DR, Brown CA, Crowell WA, Alva R, Ericsson GE et al. Evaluation of the effects of inhibition of angiotensin converting enzyme with enalapril in dogs with induced chronic renal insufficiency. Am J Vet Res 2003; 64(3): 321-327. [19] Brown SA, Brown CA, Crowell WA, Barsanti JA, Allen T, Cowell C et al. Beneficial effects of chronic administration of dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids in dogs with renal insufficiency. J Lab Clin Med 1998; 131(5): 447-455. [20] Brown SA, Brown CA, Crowell WA, Barsanti JA, Kang CW, Allen T et al. Effects of dietary polyunsaturated fatty acid supplementation in early renal insufficiency in dogs. J Lab Clin Med 2000; 135(3): 275-286.


(c) ACVIM 2044

14


Tabulka 1 - Kategorie příčin proteinurie podle místa a/nebo mechanismu výchozí abnormality Prerenální (Definice: kvůli abnormálnímu obsahu plazmy v proteinech, které procházejí glomerulárními kapilárními stěnami, které mají normální permeační selektivitu). Normální proteiny, které nejsou normálně přítomné volně v plazmě; např. Myoglobin Hemoglobin Abnormální proteiny; např. imunoglobulinové lehké řetězce (Bence-Jonesovy bílkoviny),

Renální (Definice: v důsledku abnormálního renálního zpracování normální plazmatické bílkoviny) Funkční (Definice: proteinurie, která je v důsledku změny renální fyziologie v průběhu nebo v reakci na určité přechodné jevy, např. namáhavé cvičení, horečka, atd.). Klíčovým rozdílem je zde to, že proteinurii nelze přičítat přítomnosti ledvinových lézí. Charakteristickými znaky tohoto typu proteinurie je, že je mírná a přechodná; to znamená, že ihned zmizí, pokud zmizí nemoc, která ji způsobuje. Patologická (Definice: proteinurie, která souvisí se strukturálními nebo funkčními lézemi v ledvinách, bez ohledu na jejich velikost nebo trvání). Glomerulární (Definice: kvůli poškození, kterým se mění permeační selektivita glomerulární kapilární stěny). Tubulární (Definice: v důsledku lézí, které zhoršují tubulární obnovu plazmatických proteinů, které běžně procházejí glomerulární kapilární stěnou, a které mají normální permeační selektivitu). Tyto plazmatické bílkoviny přecházejí do moči z glomerulárních kapilár. Ty se skládají především z proteinů s nízkou molekulární hmotností, ale mohou také obsahovat malé množství proteinů se střední molekulovou hmotností (např. albumin). Intersticiální (Definice: v důsledku zánětlivých lézí nebo chorobných procesů (tj. akutní intersticiální nefritida), které způsobují vylučování proteinů do močového prostoru. Tyto proteiny přecházejí do moči z peritubulárních kapilár. Postrenální (Definice: v důsledku pronikání proteinů do moči po vstupu do ledvinné pánvičky). Urinální [Definice: v důsledku vstupu bílkovin získaných z hemoragických a/nebo exsudativních procesů, které ovlivňují stěny vylučovací dráhy moči; ledvinná pánvička, močovod, močový měchýř, močová trubice a (včetně z prostaty do močové trubice u mužů)]. Mimourinální (Definice: v důsledku pronikání proteinů ze sekretu nebo hemoragických a/nebo vylučovacích procesů, které ovlivňují pohlavní ústrojí a/nebo zevní genitál při močení nebo během procesu sběru moči pro analýzu).


(c) ACVIM 2044

15

„Diagnostika a terapie proteinurie u psů a koček“ Fórum ACVIM 2004 – prohlášení o konsenzu (malá zvířata) Reakce na paradigma proteinurie Stupňující se, inkluzívní a postupné reakce Intervence Vyšetřování Monitorování Úroveň reakce Rozsah proteinurie

Obrázek 1 - Schematické znázornění doporučeného paradigmatu pro reakci na proteinurii s řadou stupňujících se, inkluzívních a postupných reakcí.


(c) ACVIM 2044

16

„Diagnostika a terapie proteinurie u psů a koček“ Fórum ACVIM 2004 – prohlášení o konsenzu (malá zvířata) Reakce na paradigma proteinurie Neazotemičtí psi a kočky Stupňující se, inkluzívní a postupné reakce Intervence Vyšetřování Monitorování Úroveň reakce Rozsah proteinurie

Reakce na paradigma proteinurie Azotemičtí psi Stupňující se, inkluzívní a postupné reakce Intervence Vyšetřování Monitorování Úroveň reakce Rozsah proteinurie

Reakce na paradigma proteinurie Azotemické kočky Stupňující se, inkluzívní a postupné reakce Intervence Vyšetřování Monitorování Úroveň reakce Rozsah proteinurie

Obrázek 2 – Doporučené limity rozsahu proteinurie, které by měly být podnětem pro konkrétní zesilující reakce na proteinurii v závislosti na stavu pacienta; (A) u neazotemických psů a koček, (b) u azotemických psů, a (c) u azotemických koček. MA, mikroalbuminurie; UPC, poměr proteinu v moči vůči kreatininu.


(c) ACVIM 2044

17


Dodatek I - Síla úrovní důkazů, používaných k anotaci prohlášení týkajících se konkrétních důsledků proteinurie a konkrétních doporučení pro terapeutické zásahy. Úroveň 1 (nejlepší důkaz) Na základě údajů získaných z: - Alespoň jedné řádně randomizované kontrolované klinické studie

Úroveň 2 Na základě údajů získaných z: - Alespoň jedné řádně navržené klinické studie bez randomizace - Kohortových nebo případově kontrolovaných analytických studií - Studií využívající přijatelné laboratorní modely nebo simulace u cílových druhů, pokud možno z více než jednoho centra - Mnoha časových řad - Dramatické výsledky v nekontrolovaných pokusech

Úroveň 3 Na základě: - Názorů uznávaných autorit na základě klinických zkušeností - Popisných studií - Studií u jiných druhů - Patofyziologického odůvodnění - Zpráv odborných komisí

Původně převzato z: McGowan J, Chesney PJ, Crossley KB, LaForce FM. Guidelines for the use of systemic glucocorticosteroids in the management of selected infections. Working Groupon Steroid Use, Antimicrobial Agents Committee, Infectious Diseases Society of America. Infect Dis 1992;165: 1-13, by Dr. David J. Polzin, as in Polzin DJ. Treating feline renal failure: an evidence-based approach. Proceedings of the 20th ACVIM Forum, Dallas, Texas, May 29 – June 1, 2002, pp 588-590.


(c) ACVIM 2044

18

Diagnostika a terapie proteinurie u psů a koček

Recommend Documents