CASOPIS LÉKAØO CESKÝCH,
-~
144, 2005, è. 7
LÍJ~ :.~ ~ 11 c: -~ 1:1ri~[~I~
Diagnostické aspekty familiární juvenilní hyperurikemické nefropatie lStibùrková B., 1,2ŠebestaI., 1,3KmochS. 1Ústav dìdièných metabolických poruch 1. LF UK, Praha 2Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK, Praha 3Centrum aplikované genomiky, Praha ABSTRAKT Východisko. Familiární juvenilní hyperurikemická nefropatie je autozomálnì dominantnì dìdièné onemocnìní charakteristické hyperurikémií, dnou a progresivním renálním selháním. Autoøi pøedkládají popis onemocnìní a pøehled klinických a biochemických pøíznakù u pacientù s familiární juvenilní hyperurikemickou nefropatií v èeské populaci. Metody a výsledky. Na základì rodinné anamnézy byly vytvoøeny rodokmeny 3 èeských rodin s familiární juvenilní hyperurikemickou nefropatií. Celkem u 57 jedincù byl odebrán biologický materiál pro biochemická vyšetøeni a izolaci genomové DNA (krev, moè). Byly vyšetøeny koncentrace kyseliny moèové a kreatininu v séru a moèi a urèeny hodnoty exkreèní frakce kyseliny moèové a Kaufmanova indexu. Na základì vyšetøení purinového metabolizmu byla potvrzena èi novì urèena diagnóza familiární juvenilní hyperurikemické nefropatie celkem u 19 pacientù, I pacientka byla diagnostikována na podkladì vazebné ana1ýzy. Závìry. Familiární juvenilni hyperurikemická nefropatie je onemocnìni sdílící nespecifické klinické a biochemické nálezy se skupinou familiárních renálních onemocnìni. Diagnostika onemocnìni je ztížená heterogenitou familiární juvenilni hyperurikemické.nefropatie a omezenou možností molekulárnì genetické diagnostiky. Nezbytné je urèeni detailni rodinné historie, biochemické vyšetøení a podrobné vyšetøení purinového metabolizmu v rodinách s nálezem hyperurikémie a/nebo dny (pøedevším u dítìte èi mladé ženy),.a/nebo familiárního renálního onemocnìni. Klíèová slova: familiární juvenilni hyperurikemická nefropatie, hyperurikémie, dna, renální selhání, exkreèní frakce kyseliny moèové, uromodulin.
ABSTRACT , Stibùrková B., Šebesta I., Kmoch s.: Diagnostic Aspects oj Familial Juvenile Hyperuriceamic Nephropathy Background. Familial juvenile hyperuricemic nephropathy (FJHN) is a genetic disorder with the autosoma1 dominant mode of hereditability; characterized with hyperuricemia, gout and progressive renal disease. Characterization of the disease together with clinical and biochemical findings in patients of Czech population is described. Methods and Results. The bloodlines of three Czech families with FJHN were set up on the basis of their family history. The specimens of blood and urine were taken from 57 family members for biochemical investigations and isolations of genomic DNA. Blood and urinary concentrations of the uric acid and creatinine together with va1uesof excretion fraction of uric acid and Kaufman's index were determined. Based on these results diagnosis of FJHN was established or confirmed in 19 patients. Dne additional patient was diagnosed on the results of linkage analysis. Conclusions. FJHN is a disorder sharing non-specific clinica1 and biochemica1 signs with the group of familia1 rena1 disorders. The effective diagnosis is difficult due to the heterogeneity of the disorder and limited availability of molecular genetic ana1ysis. Detailed purine metabolic investigation together with precise family history is thus necessary and very important in family members with hyperuricemia and/or gout (particularly in childhood or young women) as well as in patients with familial renal disease. Key words: familia1 juvenile hyperuricemic nephropathy, hyperuricemia, gout, rena1 failure, excretion fraction of uric acid, uromodulin. St. Cas. Uk. èes., 2005, 144, pp. 466-471
H
yperurikémie,zvýšenákoncentracekyseliny moèovév séru >340 Ilmol/l u žen a >420 Ilmol/l u mužù,je pomìrnì èastým biochemickýmnálezem.Populaènístudieuvádí prevalencihyperurikémie u mužù mezi 24-29 %, u žen podstatnì nižší - 2,6-20 %. Studie se shodují na vysokém podílu hyperurikemickýchmužù, avšakpoèet žen s nadlimitní hodnotoukyseliny moèovév séruje opakovanìnalézánvýraznì nižší v evropsképopulaci- 2,6 až 4 % (1-5). Pøestoževìtšina pacientù s hyperurikémií nemá, alespoò zpoèátku,klinické obtíže, je hyperurikémie dlouhodobì spojena s kardiovaskulárnímia renálnímionemocnìními.
Pøesvysokou prevalencihyperurikémieje pomìrnì neobvyklý familiární výskyt hyperurikémie,zejménau mladých žen a dìtí, spojenýs onemocnìnímledvin. Jednouz možnýchpøíèinje familiární juvenilní hyperurikemická nefropatie (FJHN, OMIM 162000).FJHN je autozomálnì dominantnì dìdièné onemocnìní charakteristickéèasným nástupem hyperurikémie, progresivním renálním selháníma èastýmvýskytemdnavéartritidy. Od prvního popisu onemocnìní, v roce 1960, bylo definovánookolo stovky FJHN rodin v rozdílnýchetnickýchskupinách. FJHN je zvláštní nosologickoujednotkou tzv. pøedèasné dny
Ing. Mgr. Blanka Stibùrková 12808 Praha 2, Ke Karlovu 2 fax: 224919392, e-mail:
[email protected]
(466)
ÈASOPIS LÉKARù
AIVI
AIV.2
AIV"
AIVA
ÈESKÝCH,
144, 2005, è. 7
AIY.s
,
IIV.I
IIV~
IIY3
IIYA
IIV.5
D netestováno 83t:Yziologickéhodnoty ~dna
CIVJ
~
sníženáexkreÈIÚfrakce KM
~
sníženáfunkce ledvin
~
selhá1úledvin, dialýza, tnmsplantace
CIV~
Obr. 1. Rodokmeny 3 èeských rodin s FJHN
s progresivnímpostiženímledvin (nespecifickáintersticiálnínefropatie),èasnýmnástupemklinických projevùa rovnomìrným výskytem u mužùa žen.Biochemickýmmarkeremjehyperurikémiepravdìpodobnì zapøíèinìná redukovanou exkreèní frakcí kyseliny moèové.Pøespomìrnì èastévýjimky, zpùsobenéheterogenitouonemocnìní, se postiženíurátovéexkreceprojevujejiž pøedpubertou, nástuphyperurikémiea dny zaèínápo ado1escenci. Pacientijsou postiženi nekomplikovanoudnou, která na rozdíl od klasické dny rychleprogredujek onemocnìníledvin.výskyt dny nemusíbýt konstantní.Progredujícípostiženíledvin seobjevujemezi 20-40 rokem vìku. U1trazvukovéstudieukázalyu vìtšiny pacientùs FJHN zmen-
šenouvelikost ledvin, parenchymatickou atrofii a abnormálníechogenitu(9-11). Histologickávyšetøeníprokázalanespecifickoutubulointersticiální nefropatii, výjimeènì se vyskytující depozici urátù a apoptózuepiteliálníchbunìk proximálníchtubulù. K léèbì hyperurikémieu pacientùs FJHN se užívá urikosurických látek nebo inhibitorù xanthin oxidázy,a to zejménaallopurinolu (4-hydroxypyrazol[3,4-d] pyrimidin), který jako analoghypoxanthinusnižujekoncentracikyseliny moèovév krvi i moèi. Léèba allopurinolemodda~ujepostiženíkloubù i rozvoj lithiázy a urátové nefropatie,efekt závisí na stavurenálníchfunkcí v dobì zahájení terapieaIlopurinolem.
(467)
CASOPIS LÉKAØO CESKÝCH,
144, 2005, è. 7
Tab. 1. Popis klinických pøíznakù u pacientù s FJHN
Pacient
roèník
klinické hyperurikémie
pøíznaky/nástup dna postižení
ledvin
biochemické nálezy v séru, min. a max. hodnoty kyselina moèová, ~mol/l kreatinin, ~mol/l EFKM, %
allopurinol A A A A
111.4 111.6 IV.3 IV.5
1953 1950 1983 1980
+/8 +/12
+/18 + 120 -
+/19 + 120, transplantace 2004 400-584
302 262-429 323-366 307-482
B 11.6" 1952 B 11.10 1966
-
B 11.12 1950
-
+ 124 +/18 + 123
+ 135 382-694 555 + 123,transplantace 1978, 459 1991
384
B 11.13 1952 B 111.4"1974
-
+/17
+/40,transplantace 1994 380 +/21 -
B 111.5" 1977 B 111.10 1978 B 111.14 1976
+/10 +/28
-
+/18 -
367-564
allopurinol 87-120 200-275 115 125
107 -
487-573 311-533 106 406 352 123 303-408 343 76-109
3,7-4,5
130
2,3-28,3 3,1 2,2
3,3
6,8 -
2,1-4,3
153-172
110-116 2,9 128 6,3 122 5,0-12,3
1949
-
+/15
-
+/15 +/16
--
336-405
C 11.3 1947 C 11.5 1946
+/50
336-374 118-184 118-374 218-773 125-205 79-213
+/30
358-489 548-564 584-672 30e-398
-
277-525
C 11.1 C 111.1 C 111.2 CIII.3 C 111.6
1981 1978 1979 1967
+/17 +/20 +/19 -
+/18
C 1V.2
1992
+/5
-
allopurinol
202 134-277 126-137 104-196
2,6 3,9-14,8 2,1-8,9 0,5-9,9
0,6 3,4 6,4
-
118-119 -
3,4-4,9 -
-
87-111 92-116 114-129 105-112
-
1,4-3,1 2,5-3,4 1,1-3,4 2,7-3,2
-
-
3,5-7,2
~
-
61-69
3,4-6,8 0,6-6,8 1,9-5,9
"popis klinických projevù (37) Problematika diagnostiky FJHN spoèívá v nìkolika aspektech. Projevy FJHN mohou být vzhledem k širokému spektru fenotypických projevù pøiètenyneobvyklé formì klasické dny nebo k projevùm skupiny renálních chorob, mezi které patøífamiliární juvenilní nefronoftíza typ 1 (2q13), polycystické ledviny typ 1 (16pI3.3) a typ 2 (4q21-23). Nález hyperurikémie bez posouzení exkrece kyseliny moèové mùže být v praxi nefrologem interpretovánjako sekundárnípøi jiném onemocnìní ledvin a tento defekt pak mùže být nesprávnì diagnostikován jako familiární nefritida. Pacienti s FJHN nemají pøíznaky dìdièného onemocnìní ledvin, kde hyperurikémie mùže pøedcházet selhání ledvin, jako napøíklad cystické choroby ledvin nebo fokální tubulointersticiální nefropatie. Nespecifická intersticiální nefropatie u tìchto pacientù není výsledkem urátové depozièní nefropatie. Diagnostiku FJHN založenou pøedevším na detailním vyšetøení purinového metabolizmu v souèasnosti nahrazuje, pøípadnì doplòuje molekulárnì genetická diagnostika. Vazebné studie lokalizovaly gen pro FJHN, spoleènì s genem pro medulární cystické ledviny typ 2 (MCKD2, OMIM 603860) do pøekrývajících se oblastí 16p11-13
a prokázaly genetickouheterogenituonemocnìní (16-21). FJHN MCKD2 t v, d k . dìdi v , h '1 ' h v ,
ah'
pan o s upmy
cnyc fenamc onemocnem se
" .. . s odnym typem dìdiènosti a klImckýIll1 rysy, Jako Je polyune, progresivní renální selhání, hyperurikémie a dna. Obì onemocnìní jsou spojena s intersticiální fibrózou. výskyt kortikomedulárních cyst je obvyklý u MCKD2, jejich výskyt u FJHN je vzácnìjší. Variabilita výskytù a projevù primárních klinických rysù u MCKD2 a FJHN ztìžuje diagnostiku, zejména u mírnìjších prùbìhù onemocnìní. FJHN a MCKD2 byla považována za samostatná onemocnìní . " , . , S mutaceIll1 studIe, ktere nalezly " . v rozdIlnych genech.v' Recentm . . u èasu rodm s FJHN a MCKD2
pnèmu
v mutacI genu pro uromo-
dulin, ukazují alelickou podstatu obou onemocnìní (22-27). Urornodulin (Tarnm-Horsfall protein), známý pøes50 let, je nejhojnìjším proteinem v lidské moèi (50-100 mg/den) s lokalizací
v tlusté vzestupné vìtvi Henleovy klièky. Hraje dùležitou roli v ledvinném transportu soli a vody, urátovém metabolizmu, formaci renálních kamenù a v imunitní ochranì renálního traktu (28). Pøímý dopad mutací v genu pro uromodulin na rozvoj FJHN není objasnìn. Diagnostiku FJHN je možné stanovit na základì klinických a biochemických markerù, a/nebo na základì nálezu mutace v genu pro uromodulin, a/nebo u rodin s FJHN na základì vazebné analýzy (potvrzení genetické vazby v oblasti 16pll-13).
SOUBOR
NEMOCNÝCH
A POUZITÉ
METODY
Bìhem let 1993-1998byly diagnostikovány3 èeskérodiny s FJHN. Na základì výsledkùpohovorùs èlenyjednotlivých rodin byly zkompletovány jednotlivé rodokmeny(obr. 1). Byly uskuteènìnyhromadnénábìry, zjištìna rodinnáanamnézaa odebránbiologický materiál (krev, moè).Celkembylo vyšetøeno57 jedincù. Byla vyšetøena kyselinamoèováv sérua moèi (KM, fotometricky,URIC Acm liquicolor PLUS, firma Human) a stanov~nkreatinin v moèi a séru (KREATININ KIN STATIMTEST 100,firma PlIva-Lachema).Byla stanov , . v, , . vena exkrecm frakce kyseliny mocove (EFKM;podll clearancekyseliny moèovéa clearancekreatininuvyjádøenýv procentech)a Kaufmanùvindex, který charakterizujevyluèováníKM (vztah mezi koncentracíKM a kreatininu v moèi). Metodou vysokoúèinnékapalinovéchromatografiebyly stanoveny metabolity purinù v moèi (15). U vìtšiny osob byla fotometricky vyšetøena koncentrace3-0H butyrátu,laktátu a pyruvátuv moèi a v supernatantukrevníhodeproteinátu. U pacientùs hyperurikémií.byly mìøenyaktivity enzymùhypoxanthinguaninfosforibozyltransferázy(HPRT) a fosforibozylpyrofosfátsyntetázy (PRPPs) verytrocytec h (15) . U vy branyc ' h pro b andu o z k azd e ' ro d.my b yo 1 provedeno vyšetøení karyotypu v transformovan 'ch 1 mfoc tech. Od 57 Y
jedincù byla pøipravenagenomová DNA z 5 ml n~rážli~é krv~. Pro celogenomové genotypováníbylo vybráno 45 informativníchjedincù, konkrétní postupa výsledky publikovány(16).
(468)
ÈASOPIS LÉKAØO èESKÝCH,
144, 2005, È. 7
VÝSLEDKY
nlllEiFJmf
èenahyperurikémiez dùvodù nadprodukcekyseliny] moèové jako dùsledku pøípadnéhodeficitu HPRT èi superaktivity
PRPPs.
Vyšetøení
karyotypu
bylo
,
g
Na základì fyziologických výsledkù vyšetøeníakti-
vit HPRTa PRPPsbyla u jednotlivýchpacientùvylou-
------ -----
~
prove-
m
~
n=6
,
--------
~
deno snormálním nálezem. Nebyla.ua1ezena význam- ~ ná odchylka v exkreci 3-0H butyrátu, laktátu a pyruvátu u pacientù a normourikemických jedincù. N ákl d b. h . k , h Š . '
.
o
i=. 20
Klinicképøíznaky pacientùa výsledkyvybraných
biochemických vyšetøení jsou shrnuty v tabulce 1.
Klinické údaje získanépøi zjiš•ování rodinné ana-
!
mnézy ukazují velmi èasný nástup hyperurikémie,
]~ 1
dnavéartritidya postiženíledvin(nespecifická inter-
t
u;:';Jmf nlllEiFJmf/alopuimol
. ,,
n=6 -..žiIk_oIa ~Jmf
m
-L..:.J-------- - - --- --
-
n=10
- - ------ ---
kteaIúOnfellY44-104lmoL'l kteaIúOnmuli44-IIOlmoL'l
---+
indikací k detailnímuvyšetøenípurinovéhometabolizmu ve specializovanélaboratoøi.
~
~
poslednímvyšetøenípacientù,pøípadnìpøi prvním . - cast . ,. paC1en. . ' bez a11opunno1ove' teraple vysetrem tù s FJHN byla již pøedurèením finální diagnózy léèenavhledem k riziku rozvoje klinických proje-
...
"
Ef3
.=10
!enyiFJHNIanop oI .=5 ~Ia
~
r.r.r
hodnoty
EFKMfellY6-~ EFKMmuli6-1~
Graf 1.B10C " h . ke' vys ' I dk . o ... h d " ' h .' I . 'k o emlc e y pacIentu aJeJlcro mnyc pnsUSniu
~
§. 5
~
]
40
~
~
f
~
naopak jsmenamìøilipatologické hodnoty v obou ~
.
o
101
"
.
~Jmf/anopurinol ~_oIa ~Jmf
~
o
. 1 b k . '.' 1 h d kr .. punno u u o ou s upm nesmZlo o noty eatlmnu,
.=6
------ - - -- - -- - - -
. , . "O . vu hyperunkemle. Graf ukazuje prumernou hodno" d 1 ', h .,. tu u je not lVYC onemocnem smerod atnou
bylaèásthodnotv referenènim rozmezí. Podáníallo-
nlllEiFJmf
:
Biochemické výsledky jsou shrnuty v grafu I (sérová hladina KM, sérová hladina kreatininu a EFKM)' Podkladem grafu jsou hodnoty získané pøi
struje patologickéhodnoty sérovéhokreatininu
~_oIa
:YIfJHNIanop1#UlO1
refeten.hodnoty
ní fibrózu v 18 letech. Nález nejasné hyperurikémie a/nebo dnavé artritidy v mladém vìku (èasto již souèasnì s postižením ledvin), zejména u žen, je velmi suspektní pro FJHN a tyto projevy jsou zcela jasnou
u celého souborumužù pøedléèbou,zatímcou žen
~oIa
o
sticiálnínefropatie) u pacientùs FJHN.U pacienta
nímu limitu referenèního rozmezí. Graf 1b demon-
:YIf
01
KMmuli120-4201moll!
BII15bl d b" k '", " ál . y a prove ena lopsle pro aZUjlClmtestlcI -
zatímcou souboruženjsou hodnotyposunutyk hor-
-
~Jmf .= 10JHNIal
r.r.r hodnoty KMfeIIY 120-340 ImoII!
a z a e 10Celnlc yc vy etøemby1a potvrzena èi novì urèena diagnóza u 19 pacientù. Na základì vazebné analýzy byla urèena diagnóza u asymptomaticképacientkyB 111.14. Mutaèní analýza genu pro uromodulin u èeských pacientù je V procesu.
odchylku a maximální a minimální hodnoty v souboru pacientù. hladma KM . v .. Gr a• 1a - serova " hm"..muzI SIC s FJHN dosahují patologických hodnot urikémie, zatímco hodnoty u souboru žen hranièí s horním limitem normy.Podáníallopurinoluu mužù vedlo ke snížení urikémie do støedureferenèníhorozmezí,
=JHNIalopwino! ~ola
20
KM.lllnoln - - - - -+--- krelD, lIInoln
1
-- -- --- -- -- --- ---- -- -
-o- KM/~opurinol..lllnoln
' ì JSlmu '.' -o- krelbnin/allopwmOl.lllnoln souborech - k vyrazn posunudos1o uzen. GflEF .0"' '." 1 rok.yodslallo 246 ra c KMU muzuje vyraznì smzena, zatlm~ co hodnotyu souboružen èásteènìzasahujído referenèníhorozmezí,SníženíEFKMu obou souborùpøi Graf 2. Pøíklad vlivu aIlopurinolu nasérovou hladinukyselinymoèové, pacientA IV.5 podáváníallopurinolu je pravdìpodobnì dùsledkem progreseonemocnìní.Hodnoty u kontrol byly získány z biochemickýchvyšetøenízdravýchrodinnýchpøíslušníkù,což c) genetickouheterogenitouonemocnìnía možnoucompliancíze mohlo ovlivnit výslednouhodnotu,Výsledkybyly podnìtemk revistranypacientù, zi referenèníchrozmezí(pøipravenok publikování). d) stanovenímEFKMna podkladì jednorázovýchranních vzorkù Uvedenénálezymohoubýt pravdìpodobnì zpùsobeny: moèe- sbìry z praktickýchdùvodùnebyly k dispozici, a) malou velikostí souboru, e) výraznì patologickýmihodnotamisérovéhokreatininu(ovlivnìb) stanovenímuvedenýchbiochemickýchvyšetøenív rùzném stání výpoètuEFKM)' diu progreseonemocnìní, Z grafu 2 vy,plývájednoznaèný vliv podáváníallopurinoluna sni-
(469)
CASOPIS LÉKARO CESKÝCH,
ženíhladiny KM v krvi. Pøivysazeníallopurinolupo dosaženífyziologických hodnotKM došlok opìtovnémupatologickémunálezu. Poslednívyšetøeníukázalatrend vzestupJlsérovéhokreatininu (do patologickýchhodnot) i pøesudržovanéfyziologické hodnotyKM, což souvisís progresíonemocnìní.
DISKUZE Nález hyperurikémieje pomìrnì èastýa zvýšenáhladinakyseliny moèovémùže být zpùsobenacelou øadoufaktorù,jako je napø. nadmìrný rozpad bunìk, sníženévyluèování ledvinami, užívání nìkterých lékù (diuretika, kyselina acetylsalicylová) atd. Tuto sekundárníhyperurikémiije tøebavylouèit pøipodezøenína FJHN. K tomu pøispívázhodnocenívyluèováníKM moèí. Nález výraznì zvýšenýchhladin KM v krvi (více než 600 I1mol/l)a v moèi (index dle Kaufmannau dospìlých >1,5) svìdèí pro nadprodukcidanou enzymovýmidefekty purinovéhometabolizmu. Sníženáexkreènífrakce kyseliny moèovéje uvádìna mezi hlavními biochemickými markery FJHN. Z grafu 1c však vyplývá výskyt sníženéEFKMtaké u zdravépopulace.Tento fakt byl potvrzen studií, kde byla nalezenasníženáEFKM<5 % u nìkolika rodinných pøíslušníkùpacientùs FJHN i zdravýchkontrol (24). Uvedené kontrolní hodnoty EFKMbyly získány vyšetøenímmenšíhopoètu pøíbuznýcha rodinných pøíslušníkupacientù s FJHN, což mùže pravdìpodobnì ovlivnit výslednésníženíhodnot.Hodnoty EFKMje tedy nutnéposuzovatspoleènìs dalšími kritérii, jako je sérováhladina kyseliny moèovéa kreatininu. Znalosti genetického základu FJHN jsou pouze èásteèné. Mutace v genupro uromodulin byla nalezenau èástirodin s FJHN a MCKD2 a u pacienta s glomerulocystickým ledvinným onemocnìním (OMIM 137920, 32). Z této spoleèné patogeneze vyplynula nová definice pro øadurenálních onemocnìní - "uromodulinová støádaváonemocnìní" neboli "ledvinná onemocnìní asociovanás uromodulinem". Zastoupenírodin s FJHN s nalezenou mutacív genupro uromodulin sepohybujev jednotlivých studiích mezi 40-83 % (17, 29, 30). Klinické charakterizacerodin s FJHN se odlišují, nehledì na to, zda byla èi nebyla nalezena mutace v genu pro uromodulin. Genetickou heterogenituFJHN rozšiøuje nedávné nalezení mutace v hepatocytárnímjaderném faktoru-lB u rodiny s FJHN a diabetem(31). FJHN je definovánojako onemocnìnís vysokoupenetrancí.Na základì vazebnýchstudií však byli nalezenidospìlí asymptomatiètí pacienti (dokoncev šestédekádì) v rodináchs typickými klinickými projevy FJHN (30). V našemsouborujsme diagnostikovali asymptomatickou mladou ženu, u které se v prùbìhu studie významnì zvýšily hodnoty KM a kreatininu (16). Tyto nálezy naznaèujífenotypickouexpresiFJHN ovlivnìnou dalšími genetickými vlivy èi vnìjším prostøedim.Závìry vazebnýchanalýz (založené na rekombinacíchmezi zdravými rodinnými pøíslušníky)je tedy nutnéuzavírats urèitou opatrností- vzhledemk možnéneplatnosti pøedpokladu asymptomatický jedinec
= zdravý
jedinec.
144, 2005, è. 7
(s mutacív genupro uromodulin),jejichž hladinakyseliny moèové v séru nebyla vyšší než u heterozygotù.Liší se však èasnìjším nástupemhyperurikémie a rychlejší progresi renálního selhání. Tento fakt svìdèí o nezapojeníuromodulinujako urátovéhotransportéru v post-sekreèní reabsorbci v tlusté vzestupné vìtvi Henleovy klièky a v proximální èásti distálních tubulù (33). Hyperurikémiea sníženáexkreènífrakce kyseliny moèovémùžou tedy být spíše zpùsobenyztrátou uromodulinovérole v solném a vodnémledvinnémtransportu(18). Nejasnosti ohlednì patogeneze FJHN se pøenášíi na oblast léèby. Existuje øadastudí o pozitivním efektu allopurinolu u pacientù s FJHN (13, 14) i studie, kde prospìšnost této terapie nebyla potvrzena(34). Autoøi rozsáhléstudie rodiny s FJHN (39 postiženýchèlenù, mutacev genupro uromodulin) nalezli hyperurikémii u 92 % dospìlých pacientù,s vyšší frekvencí i hodnotami kyseliny moèové u mužù, avšak renální poškození u všech pacientù nad 20 let - bez závislosti na podávání allopurinolu. Autoøi tedy pøedpokládají,že renální nedostateènostnení spojena s hyperurikémií (24). Dlouhodobá studie zabývající se efektem allopurinolu u pacientù s FJHN však prokázala,že vèasnézahájeníterapie ve stavu normálních (èi pouzemírnì redukovaných)ledvinných funkcí vedek zachovánítohoto stavu, èi k pøípadnémuzlepšení,a to na dekáduèi déle. Zahájení podáváníallopurinolu v období, kdy je funkce ledvin již snížená(zejménavíce než o polovinu), mùže odsunout koneènou fázi ledvinného selhání, avšak onemocnìní rychle progreduje a následuje dialýza, pøípadnì transplantace (35} Studie desítek postižených rodin (8) prokázala dùležitost vèasné diagnostiky, kdy u více než poloviny postižených dìtí byly nalezenynormální renální funkce - v porovnání s 10 % normálních renálních funkcí u dospìlých. Byla popsánastabilizace renálních funkcí dvou pacientù s FJHN, u kterých allopurinol nemìl vliv na EFKM' po kombinované terapii allopurinolem a benzbromaronem(36). Vzhledem k pøíznivé antioxidativní funkci KM se doporuèuje takové dávkování allopurinolu, kdy hladina KM v krvi klesájen k horní hranici fyziologických hodnot. Na pracovišti autorù byla zavedenametodapro dlouhodobé monitorování terapie allopurinolem. K rozvoji nežádoucíchúèinkù dochází pøi hladinách v plazmì u oxipurinolu >100 I1mol/l a xanthinu >40 I1mol/l. Úspìšnost léèby je závislá na vèasnédiagnostice,brzkém zahájenía dlouhodobémpodávání allopurinolu. Autoøi se pøiklání,vzhledemke zkušenostems èeskýmipacienty, k podáváníallopurinolujako prostøedkuk zastavení/zpomalení renálníhoselhání.Je otázkou,zdatento pøístupnebuderevidovánstudiezabývajícíse pozitivním efektemallopurinolu byly publikoványpøedobjevemvztahuuromodulinua FJHN. Heterogenitaonemocnìní v jednotlivých studiíchtak mùžebýt hlavní pøíèinou,vedle dávkováníèi délky léèby,na odlišnýchpøístupechk allopurinolu ve vztahuk FJHN. Pøesneznámoupatogenezia neúplnì objasnìnou molekulární podstatu familiární
juvenilní
hyperurikemické
nefropatie však
Prozkoumáníbiomarkerùpotenciálnì spojenýchs rozvojemFJHN (komponentyrenin-angiotensin-aldosteronového systému,transformaènírùstovýfaktor beta 1, monocytárníchemoatraktivníprotein 1 a epidermálnírùstovýfaktor) by mohlo být cestouk odhalenípostiženýchjedincù, u kterýchještì nejsouzmìnìny biochemickécha-
máme dostatekbiochemických a klinických ukazatelùk její diagnostice.
Pøesprogres v poznání genetickéhopodkladu FJHN/MCKD2 není stále známá patogenezeonemocnìní.V nedávnédobì byly al o" d 1. b '" n ezeny ruzne mutacI v genu pro uromo u rn zpuso UjICI v, . , typy , , , . . narusemtercIamI struktury a abnormalmakumulacIuromodulrnu v endoplazmatickémretikulu tubulárních bunìk. Nicménì pøímá pøíèinavzniku progredujícíhorenálního selhání u FJHN nebyla objasnìna. Recentnì byli nalezeni tøi homozygoti pro FJHN
MCKD2 KM
rakteristiky.
o
Zkratky
FJHN EFKM HPRT
PRPP s
(470)
- familiárníjuvenilníhyperurikenùcká nefropatie - medulární cystickéledvinytyp 2 - kyselinamoèová - exkreènífrakce kyseliny moèové - hypoxanthin-guaninfosforibozyl
transferáza
- f OSlon ". bozyIpyrolos " fat ' syntetaza ,
CASOPIS LÉKAØO CESKÝCH, 144,2005, È. 7 LITERA
TURA
1. Chen, S. et al.: The epidemiologystudy of hyperuricemiaand gout in a communitypopulationof HuangpuDistrict in Shanghai.Chin. Med. J. (Engl.), 1998,111,s. 228-230. 2. Gresser, U.: Ulic acid level in blood donorsof southernGermanyalmostconstantsince 1971. Fortschr.Med, 1991,109, s. 449. 3. Kuntz, D. et al.: Distribution andccorrelationsof serumuric-acid in two Frenchadult populations:13,885men and 6,861women(author's transl). Sem.Hop, 1979,55, s. 241-248. 4. Lin, K. C., Lin, H. Y., ChOD,P.: Communitybasedepidemiologica! study on hyperuricemiaand gout in Kin-Hu, Kinmen. J. Rheumatol., 2000,27, s. 1045-1050. 5. Chang, H. Y. et aI.: Hyperuricemiaand gout in Taiwan:resultsfrom the Nutritiona! andHealth Surveyin Taiwan(1993-96).J. Rheumatol., 2001,28, s. 1640-1646. 6. Duncan, H., Dixon, A. S.: Gout, familia1 hypericaemia,and fena! disease.QJMed., 1960.29. s.127-135. 7. Cameron, J. S., Moro, F., Simmonds, H. A.: Gout, ulic acid and purine metabo1ismin paediatricnephro10gy.Pediatr.Nephro1.,1993, 7, s. 105-118. 8. McBride, M. B. et al.: Presymptomaticdetectionof familial juvenile hyperuricaemicnephropathyin children. Pediatr.Nephro1.,1998, 12, s.357-364. 9. Prieto, C., Berrocal, T.: Ultrasound imaging and colour Doppler studies in familial nephropathy associated with hyperuricemia (FNAH). The SpanishGroup for the Study of FNAH. Adv. Exp. Med. Biol., 1994,370, s. 65-68. 10. Sebesta,I. et al.: Fami1ialjuvenil~ hyperuricaemicnephropathyin adolescents. Adv. Exp"Med. Biol., 1994,370, s. 73-76. 11. Saeki, A. et al.: Newly discovéred familia!juvenile
12. 13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
kidney disease(MCKD2) on chromosome16p12.Kidney Int., 2001, 60, s. 1233-1239. 20. Scolari, F. et al.: Autosoma!dominant medul1arycystic disease:a disorderwith variab1eclinical pictures and exclusionof linkage with the NPH1locus. Nephrol.Dial. Transplant.,1998, 13, s. 2536-2546. 21. Kamatani, N. et aI.: Localization of a gene for familia! juvenile hyperuricemic nephropathy causing underexcretion-type gout to 16pl2 by genome-widelinkage ana!ysisof a large family. Arthritis Rheum,2000,43, s. 925-929. 22. Hart, T. C. et al.: Mutations of the UMOD geneare responsiblefor medul1arycystic kidney disease2 andfamilia!juvenile hyperuricaemic nephropathy.J. Med. Genet.,2002,39, s. 882-892. 23. Turner, J. J. et al.: UROMODULIN mutations cause familia! juvenile hyperuricemic nephropathy.J. Clin. Endocrino1.Metab., 2003,88, s. 1398-1401. 24. Bleyer, A. J. et aI.: Clinica! characterizationof a family with a mutation in the uromodulin (Tamm-Horsfall glycoprotein) gene. Kidney Int., 2003,64, s. 36-42. 25. Wolf,M.T.etal.: MutationsoftheUromodulingeneinMCKD type 2 patientscluster in exon 4, which encodesthree EGF-1ikedomains. Kidney Int., 2003,64,s. 1580-1587. 26. Dahan, K. et al.: A c1usterof mutationsin the UMOD genecauses familia!juvenile hyperuricemicnephropathywith abnorma!expression of uromodu1in.J. Am. Soc.Nephro1.,2003, 14, s. 2883-2893. 27. Rampoldi, L. et aI.: Allelism ofMCKD, FJHN andGCKD causedby impairmentof uromodulinexport dynamics.Hum. Mol. Genet.,2003, 12, s. 3369-3384. :28. Kumar, S., Muchmore, A.: Tamm-Horsfall protein--uromodu1in (1950-1990).Kidney Int., 1990,37, s. 1395-1401. 29. Kudo, E. et aI.: Fami1ial juvenile hyperuricemic nephropathy: detection of mutations in the uromodulin gene in five Japanese
.
gouty nephropathy
in a Japanesefamily. Nephron,1995,70, s. 359-366. Lhotta, K. et aI.: Apoptosis of tubular epithelia! cells in familia! juveni1egouty nephropathy.Nephron,1998,79, s. 340-344. Moro, F. et al.: Does allopurinol affect the progressionof familia! juvenile gouty nephropathy?Adv. Exp. Med. Biol., 1991, 309A, s. 199-202. McBride, M. B. et al.: Efficacy of allopurinol in ameliorating the progressive renal disease in familial juvenile hyperuricaemic nephropathy(FJHN). A six-year update.Adv. Exp. Med. Biol., 1998, 431,s.7-11. Simmonds, H. A., Davies, P. M. et aI.: Analysis of Purines and Pyrimidines in Blood, Urine, and Other Physiologica! Fluids. In: Techniquesin DiagnosticHumanBiochemicalGenetics:A Laboratory Manua!,Wiley-Liss Inc., 1991,s. 397-424. Stiburkova, B. et aI.: Familia! juvenile hyperuricemicnephropathy: localization of the gene on chromosome16pl1.2-and evidencefor geneticheterogeneity.Am. J. Hum. Genet.,2000,66, s. 1989-1994. Stiburkova, B. et al.: Familia! juvenile hyperuricaemicnephropathy (FJHN): linkage ana!ysisin 15 families, physical and transcriptional characterisationofthe FJHN critical region on chromosome16pll.2 and the analysisof sevencandidategenes.Eu.r J. Hum. Genet.,2003, II,: s. 145-154. Dahan, K. et aI.: Familia! juvenile hyperuricemicnephropathyand autosomaldominantmedullarycystickidney diseasetype 2: two facets of the samedisease?J. Am. Soc.Nephrol., 2001, 12, s.2348-2357. Hateboer, N. et al.: Confirmationofagenelocus for medullarycystic
fami1ies. Kidney Int., 2004, 65, s. 1589-1597.
30. Stacey, J. M. et al.: Genetic mapping studiesof fami1ia!juvenile hyperuricemic nephropathy on chromosome 16p11-p13. J. Clin. Endocrinol.Metab.,2003, 88, s. 464-470. 31. Bingham, C. et al.: Atypical familia! juvenile hyperuricemic nephropathyassociatedwith a hepatocytenuclear factor-1betagene mutation.Kidney Int., 2003,63, s. 1645-1651. 32. Rampoldi, L. et al.: Allelism of MCKD, FJHN andGCKD causedby impairmentof uromodulinexport dynamics.Hum. Mol. Genet.,2003, 12, s. 3369-3384.
33. Rezende-Lima, W. et al.: Homozygosity for uromodulindisorders: FJHN and MCKD-type 2. Kidney Int., 2004, 66, s. 558-563. 34. Miranda, M. E.: The influenceof a!lopurinolon rena!deteriorationin familia! nepropathyassociated with hyperuricemia(FNAH).The Spanish Groupfor theStudyofFNAH. Adv. Exp.Med.Biol., 1994,370,s. 61-64. 35. Fairbanks, L. D. et al.: Early treatmentwith allopurinol in familial juvenile hyperuricaemicnephropathy(FJHN) amelioratesthe longterm progressionof fena! disease.Qjm, 2002,95, s. 597-607. 36. Lhotta, K.: Stoppingprogressionin familia! juvenile hyperuricemic nephropathywith benzbromarone? Kidney Int., 2003,64, s. 1920-1921. 37. Pavelka, K. Jr. et a!.: Familia! juvenile gouty nephropathy.Èas. Lék. èes.,1996,135,s. 668-671.
Práce byla podpoøenagrantem IGA MZ CR NE7046-3 a výzkumným zámìremMŠMT 0021620806.
(471)
