Diabetologie. Expo. 3 de diabetesbeurs Vlaams tijdschrift voor. oktober. Brussels. Paleis 11. Editie beurs 2007

Vlaams tijdschrift voor

Diabetologie EEN PUBLICATIE VAN DE PROFESSIONELE ZUIL VAN DE VLAAMSE DIABETES VERENIGING VZW

3de diabetesbeurs 12-13 oktober in

Brussels

Editie beurs 2007

Expo Paleis 11 www.diabetesbeurs.be

PRIMEUR op de derde editie van de Diabetesbeurs!

Wetenschappelijk programma ter gelegenheid van de Diabetesbeurs VDV-ABD Heizel, Brussel 13 oktober 2007 Auditorium 2000 - “Diabetes anno 2007” * 8.30u Registratie en accreditering - Koffie * 8.55u Verwelkoming Dr. Ann Verhaegen, voorzitter VDV Deel 1 Voorzitters prof. dr. L. Van Gaal (UAntwerpen) en dr. M. Giri (UGent) * 9.00u Kunnen we type 1 diabetes voorkomen? Prof. dr. B. Keymeulen (VUBrussel) * 9.30u Onderzoek in Vlaanderen (KULeuven) * 9.40u Kunnen we type 2 diabetes voorkomen? Rol van insuline weerstandigheid en overgewicht. Prof. dr. L. Van Gaal (UAntwerpen) * 10.10u Onderzoek in Vlaanderen (UGent) * 10.20u Het incretine systeem in type 2 diabetes Dr. J. Ruige (UGent) * 11.00 u Koffiepauze Deel 2 Voorzitters dr. F. Nobels (OLV Aalst) en prof. dr. C. Mathieu (KULeuven) * 11.30u Inhaleerbare insuline Prof. dr. C. Mathieu (KULeuven) * 12.00u Onderzoek in Vlaanderen (VUBrussel) * 12.10u Transplantatie van bètacellen: het einde van diabetes Prof. dr. D. Pipeleers (VUBrussel) * 12.40u Onderzoek in Vlaanderen (UAntwerpen) * 13.00u Lunch en beursbezoek

2

Vlaams tijdschrift voor Diabetologie

INHOUD

Redactioneel

F. NOBELS

5

Nieuwe molecules Het incretinesysteem: een therapeutisch doelwit voor de toekomst?

L. VAN GAAL

7

Experimentele behandelingen Bètaceltransplantatie bij type 1 diabetes

R. HILBRANDS

Kwaliteitsbevordering Het effect van een externe kwaliteitsevaluatie voor HbA1c-bepaling in de Belgische laboratoria

N. DEBACKER

ET AL.

14

Klinisch aandachtspunt Frequent voorkomen van Charcotvoet vroegtijdig na gecombineerde nier-pancreas transplantatie

G. MATRICALI

ET AL.

18

Nieuwe technieken Een nieuwe non-invasieve behandelingstechniek voor de hyperconvexe teennagel

K. DESCHAMPS

Praktische instrument De “diabetes-wijzer”: een educatieproduct van Diabetes Project Aalst.

F. NOBELS

Therapeutische Patiënten Educatie De plaats van verdiscontering in de diabeteseducatie

M. VAN AGTMAAL

34

Voor u gelezen EASD 2007

F. MUYLLE

37

CO LO F O N Vlaamse Diabetes Vereniging vzw Ottergemsesteenweg 456 - 9000 Gent Tel.: 09-220 05 20 - Fax: 09-221 00 82 e-mail: [email protected] website: www.diabetes-vdv.be P.C.R. 000-0925649-75 KBC 442-7021001-74 Onder de hoge bescherming van hare majesteit Koningin Fabiola Openingsuren: maandag en donderdag van 9 - 12 uur en van 14 - 17 uur Telefonisch: elke werkdag. Erevoorzitters: prof. dr. J. Bekaert (†), dr. P. Lemmens, prof. dr. I. De Leeuw, prof. dr. R. Rottiers, dr. P. Van Crombrugge, prof. dr. L. Van Gaal, dr. F. Nobels, prof. dr. C. Mathieu Voorzitter: dr. A. Verhaegen, Ondervoorzitter: dhr. C. Lagrange, Secretaris: prof. dr. B. Keymeulen, Penningmeester: dhr. K. Fabri

ET AL.

ET AL.

ET AL.

11

23

27

Lid van de Internationale Federatie voor Diabetes Redactie Vlaams Tijdschrift voor Diabetologie Hoofdredacteur: dr. Frank Nobels Coördinatie en eindredactie: apr. Frederik Muylle Overige leden van de redactieraad: Ingrid Luyckx, prof. dr. Chantal Mathieu, dr. Pat Sunaert, Miriam Van Agtmaal, Nadine Van Campenhout, dr. Paul Van Crombrugge, prof. dr. Luc Van Gaal, dr. Ann Verhaegen. Doelpubliek Alle ‘professionele’ leden van de Vlaamse Diabetes Vereniging vzw, zowel artsen als paramedici, actief in de diabeteszorg in diabetescentra of in de eerste lijn, of betrokken bij wetenschappelijk onderzoek over diabetes Verantwoordelijke uitgever: Frank Nobels, Kwintijnpoort 7 - 9200 Dendermonde Lay-out en druk: Geers Offset nv Eekhoutdriesstraat 67 - 9041 Oostakker e-mail: [email protected]


3

Redactioneel F. Nobels

Beste diabetesvrienden, Het is met enige fierheid dat we u, naar aanleiding van de 3de Diabetesbeurs, de geboorte aankondigen van een nieuwe publicatie van de Vlaamse Diabetes Vereniging vzw: het gloednieuwe ‘Vlaams tijdschrift voor Diabetologie’. U weet wellicht dat de vereniging al vele jaren Diabetes Info uitgeeft. Dit tijdschrift, vol met praktische informatie over het leven met diabetes, is echter vooral gericht naar mensen die zelf diabetes hebben of er bij hun leefgenoten mee geconfronteerd worden. Ons inziens is er ook nood aan een tijdschrift dat specifiek gericht is naar de Vlaamse zorgverleners. Niet dat Diabetes Info niet door zorgverleners gelezen wordt. Integendeel, de vele praktische tips worden ook door hen sterk geapprecieerd. Maar er beweegt zo veel in de diabeteszorg dat een en ander diepgaander moet kunnen uitgewerkt worden voor professionele zorgverleners. U denkt wellicht: “We worden al overspoeld met informatie. We vinden toch alles in de internationale literatuur? Bovendien zijn er tal van commerciële publicaties waarin diabetes vaak aan bod komt”. Ja, maar ... Bent u op de hoogte van het diabetesonderzoek van eigen bodem? Bent u geïnteresseerd in hoe uw collega’s bepaalde zaken aanpakken, welke hulpmiddelen ze gebruiken? Is er een forum om de nieuwste evoluties in de educatie van patiënten te belichten? Waar gaat het naar toe met de organisatie van de zorgen? Wat zijn de resultaten van projecten die in sommige ziekenhuizen of in de eerste lijn lopen? Hebt u graag dat een bepaald aspect van de behandeling eens praktisch uitgelegd wordt, rekening houdend met de Belgische regelgeving en met de hier beschikbare medicatie? Hoe gaan we de nieuwe medicamenten die op komst zijn inschakelen in de Belgische diabeteszorg? Of wilt u gewoon eens enkele interessante recente papers of voordrachten op congressen in context geplaatst zien?

En dit alles op een wetenschappelijk ernstige, niet-commerciële, onafhankelijke manier? Wij zijn benieuwd naar uw mening. In dit proefnummer komen de voornaamste rubrieken, die we met deze professionele publicatie voor ogen hebben, voor. Laat ons weten wat u er van vindt. Stuur gerust een mailtje met uw commentaar en suggesties naar [email protected]. Wij hebben in elk geval zin om er mee door te gaan. In onze redactie werden vertegenwoordigers van alle doelgroepen opgenomen: endocrinologen, huisartsen, wetenschappers, apothekers en diabeteseducatoren. Als dit proefnummer enthousiast wordt onthaald, zouden we vanaf 2008 willen starten met 2 nummers per jaar. Zowel spontaan ingediende artikels, als artikels geschreven op vraag van de redactie, kunnen opgenomen worden. Alle artikels zullen voor publicatie beoordeeld worden door experten uit de diabeteszorg. Ieder professioneel lid van de VDV, zowel de artsen, apothekers, wetenschappers, als paramedici, zal het tijdschrift gratis in de bus krijgen. Binnenkort kunnen leden de artikels ook downloaden van de VDV website. Via dat lidmaatschap ontvangt u ook een professionele e-mail Nieuwsbrief van de vereniging, met ‘express’-informatie over onderzoek, nieuwe regelgeving, diabetes in de media, een agenda voor de komende maanden, enz. En als toemaatje ontvangt u ook Diabetes Info. Wij hopen dat ‘het VTD’ een begrip wordt in ‘diabetesland’. Veel leesgenot! Dr. Frank Nobels, namens de redactieploeg


5

Het incretinesysteem: een therapeutisch doelwit voor de toekomst? NIEUWE

MOLECULES

Prof. dr. Luc Van Gaal Dienst Diabetologie, Metabole Ziekten en Nutritiepathologie, Universitair Ziekenhuis Antwerpen.

L. Van Gaal

Adres voor correspondentie: Dienst Diabetologie, Metabole Ziekten en Nutritiepathologie, Universitair Ziekenhuis Antwerpen, Wilrijkstraat 10, B-2650 Antwerpen, België. Tel: +32-(0)3/821.32.66 (39.78) • Fax: +32-(0)3/825.49.80 E-mail: [email protected]

Belangenconflicten: De auteur is lid van de International/European Advisory Board van Amylin, Eli Lilly, MSD en Novo-Nordisk, verband houdend met incretine-achtige moleculen.

Inleiding Type 2 diabetes wordt gekenmerkt door insulineresistentie enerzijds en een progressieve achteruitgang van de functie van de endocriene bètacel anderzijds. In normale omstandigheden compenseert de bètacel secretie voor insulineresistentie in de perifere weefsels, maar eens de diagnose van type 2 diabetes gesteld, is de bètacelfunctie reeds met meer dan 50% gereduceerd.1 Sinds kort zijn er echter ook aanwijzingen voor een verstoring van het incretinemetabolisme. Het bereiken van een strikte glycemische controle is dan ook geen evidente taak bij deze patiënten, ondanks het feit dat het bereiken van de targetglycemie micro-en macrovasculaire complicaties kan voorkomen. Uit epidemiologische studies blijkt dat voor iedere 1% toename in HbA1c er een toename is van 20% in het cardiovasculaire risico wat de substantiële associatie van type 2 diabetes met morbiditeit en mortaliteit verklaart.1 Met de gekende progressieve bètaceldysfunctie voor ogen, start een klassieke behandeling voor type 2 diabetes doorgaans met levensstijlaanpassingen (voedingsaanpassing en lichaamsbeweging), het opstarten van een monotherapie met orale hypoglycemiërende farmaca, maar vaak is snel een combinatietherapie vereist.2 Als conventioneel behandelingsparadigma, wordt insuline geïntroduceerd wanneer de glycemiecontrole faalt onder een maximale orale therapie. Gewichtstoename in het bijzonder wordt vaak als een barrière voor insulinetherapie ervaren, wetende dat 80% van patiënten met type 2 diabetes reeds overgewicht of obesitas vertonen en dat een gewichtstoename door insulinetherapie de insulineresistentie verder kan doen toenemen, met bijkomende ongunstige effecten op hart- en vaatziekten.3,4 Gezien al deze factoren is er een noodzaak voor nieuwe therapeutische strategieën die ofwel leiden tot een neutraal gewichtseffect of zelfs kunnen bijdragen tot gewichtsverlies, het risico voor hypoglycemie beperken en een mogelijk effect vertonen op de bètacel. Insulinebehandeling vertoont een reeks potentiële beperkingen zoals complexe titratieschema’s, de absolute noodzaak voor zelfmonitoring, het risico voor hypoglycemie en de vrees voor gewichtstoename. Vooral hypoglycemie wordt beschouwd als een rem voor een goede therapietrouw en globale metabole controle.5 Toedienen van exogene insuline kan in de beste omstandigheden de fysiologische insulinesecretie nabootsen, maar wijzigt in principe niets aan een deel van de onderliggende pathologie.

Het endogene incretinesysteem Bij het bestuderen van de entero-insulaire incretine acties, spelen glucagon en insuline een belangrijke rol. Glucagon is een belangrijk tegenregulerend hormoon, gesecreteerd door de alfacel, en draagt bij tot hepatische glycogenolyse en neoglucogenese. Via gecoördineerde acties van glucagon enerzijds en insuline anderzijds, kan een gezonde endocriene functie de glucosehomeostase garanderen. Incretines, waaronder GLP-1 (glucagon-like peptide 1) en GIP (glucosedependent insulinotroop polypeptide, vroeger gastric inhibitory peptide), zijn hormonen afgescheiden door de entero-endocriene cellen van de darm als respons op voedselinname. Deze peptiden helpen de glucosehomeostase onder controle houden via de gecombineerde effecten op alfa en bètacellen, via de inhibitie van glucagonoutput en de stimulatie van insulinesecretie. Voedselinname lokt de secretie van deze gastro-intestinale hormonen uit, die tevens een belangrijke rol spelen in de regulatie van de maagmotiliteit, de secretie van verteringsenzymen en het postprandiaal koolhydraatmetabolisme. Een mixed meal resulteert in een krachtige insulinotrope stimulus, het zogenaamde incretine-effect. De incretines werken een duurzame bètacelrespons in de hand. Ongeveer 70% van de insulineafgifte na een maaltijd blijkt incretineafhankelijk te zijn. Bij type 2 diabetes is vooral sprake van een verminderde incretineproductie.6,7 GLP-1 is een peptide van 30 aminozuren gesynthetiseerd en gesecreteerd door de L-cellen in het ileum. Het vertoont een krachtig effect op gastro-intestinale motiliteit en secretie van de bètacel. GIP, een peptide van 42 aminozuren, wordt afgescheiden door de K-cellen van het proximale duodenum en ileum. Zoals GLP-1, vertoont ook GIP pleotrope effecten via GIP receptoren, aanwezig op de bètacel, de vetcellen en in het centrale zenuwstelsel. GIP zou ook bijdragen tot preventie van apoptose van de bètacellen. Activatie van de GLP-1 receptoren versterkt de effecten op glycemiecontrole, vermindert de glucagonsecretie, vertraagt maaglediging, bevordert een gevoel van verzadiging en zorgt voor een verlaagde calorie-inname. Dit laatste effect wordt wellicht bereikt via interferentie met GLP-1 receptoren in het centrale zenuwstelsel. Gezien GLP-1 zelf een zeer kort halfleven vertoont, is de exogene toediening niet geschikt voor therapeutisch gebruik bij patiënten; er zou dan immers een chronische intraveneuze toediening vereist zijn.6


7

Exenatide (Byetta, Eli Lilly - Amylin) Liraglutide (NN2211, Novo Nordisk) Albugon (Human Genome Sciences - GlaxoSmithKline) Sitagliptin (Januvia, MSD) Vildagliptin (Galvus, Novartis)

Klinische ontwikkeling van “incretinotrope” farmaca De hierboven beschreven fysiologische achtergrond heeft de weg geopend voor farmacologisch onderzoek en ontwikkeling van incretine mimetica, zoals exenatide, liraglutide en andere GLP-1 analogen. Verscheidene gunstige effecten op de glucosehomeostase, gewichtsafname en een invloed op de bètacelfunctie werden in dierproeven aangetoond.8,9 Er bestaan ook enkele orale incretine-enhancers, die behoren tot de klasse van de dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitoren, meer specifiek de moleculen sitagliptine en vildagliptine. Dit blijken effectieve en goed verdragen geneesmiddelen die een effect vertonen op de glucoseregulatie en bovendien gewichtsneutraal zijn. Deze stoffen blokkeren het DPP-4 enzyme, dat verantwoordelijk is voor de snelle afbraak van glucagon-like peptide.

Exenatide Exenatide is de naam voor een synthetisch product identiek aan “exendine-4”, een peptide dat ontdekt werd in de speekselklieren van het Gila monster (Lat. Heloderma suspectum) (Figuur 1). Dit peptide vertoont quasi 50% analoge werking Figuur 1: Het Gila monster met het humane GLP-1 en is (Heloderma suspectum) bovendien DPP-4 resistent. Dit betekent dat de snelle afbraak van het endogene GLP wordt tegengegaan. Na subcutane injectie kunnen tot 6 uur na injectie therapeutische plasmaconcentraties van het product worden gemeten. Verschillende studies hebben het effect van 5-10 µg exenatide geëvalueerd in een 2 x daags injectieschema, samen met metformine, sulfonylurea, de combinatie hiervan en/of glitazones.10 Telkens toonde het gebruik van exenatide in patiënten met een suboptimale glycemiecontrole een duidelijke reductie van het HbA1c van ongeveer 1%. Bovendien en in tegenstelling tot andere benaderingen, werd een progressief gewichtsverlies vastgesteld. Recent werd eveneens een subcutane formule LAR met vertraagde werking (éénmaal per week toe te dienen) onderzocht, met gunstige resultaten.11 In talrijke studies wordt vrij consistent een verbetering van de metabole controle teruggevonden van om en bij 1% (uitgedrukt in een absolute daling van het HbA1c). Bovendien gaat dit doorgaans gepaard met een verbetering van een reeks geassocieerde risicofactoren zoals triglyceriden.

Tabel 2: Potentiële metabole effecten van incretine mimetica - afname glucagonsecretie - stimulatie insuline afscheiding ter hoogte van de bètacel

Liraglutide Liraglutide is een langwerkend (10 tot 14 uur) incretine mimeticum, dat eveneens DPP-4 resistent is, en wordt gebruikt in een toediening van 1 injectie per dag. Liraglutide is een geacyleerd GLP-1 analoog, gebonden op albumine, met gunstige effecten op metabole controle, gewicht en postprandiale glycemiepieken.13 Figuur 2: Vergelijking van het tijdsverloop voor HbA1c (A) en lichaamsgewicht (B), van week 0 tot 26, voor exenatide en insuline glargine. De aangegeven datapunten zijn gemiddelden (±SD). * p <0.0001 vergeleken met insuline glargine op hetzelfde tijdstip A

8.5

Exenatide (n=275) Insuline glargine (n=260)

8.0

HbA1c (%)

-

In een specifieke studie waar exenatide vergeleken werd met insuline (glargine in klassieke avondinjectie) wordt bij patiënten onder maximale orale therapie een gelijkaardig effect bereikt voor insuline en exenatide qua metabole controle, maar met een duidelijk verschil in gewichtsevolutie: gewichtstoename met insuline glargine, gewichtsafname met exenatide.12 Zoals met exogeen toegediende GLP-1 en andere incretine mimetica, zijn de meest voorkomende neveneffecten gastrointestinaal gerelateerd: nausea en braakneiging, hoewel minder frequent. Doorgaans zijn deze nevenwerkingen mild tot matig van karakter en treden ze meestal op in het begin van de behandeling. Het voorkomen van nausea of misselijkheid kan worden verminderd via een stapsgewijze, progressieve verhoging van de exenatidedosis. Hypoglycemie is vrij zeldzaam, hoewel deze nevenwerking vaker wordt vastgesteld wanneer gebruikt in combinatie met sulfonylurea en naarmate de metabole controle gunstig evolueert. Via het gebruik van exenatide kunnen eveneens de postprandiale glycemie-excursies onder controle worden gebracht.

7.5 7.0 6.5

0.0 0

B

Verandering in lichaamsgewicht (pond)

Tabel 1: Actueel gekende incretine mimetica / enhancers

12 Weken Exenatide (n=281)

6

Insuline glargine (n=267) 4 2 0

* -2

* *

-4

* *

- vertraagde maaglediging - gunstige invloed op dyslipidemie - verminderde voedselinname met reductie van lichaamsgewicht - verminderde bètacelapoptose en mogelijk verbeterde bètacelreplicatie

8


26

*

-6 0

2 4

8

12 Weken

18

26

Tabel 3: Verschillen tussen GLP-1 analogen (mimetica) en DPP-4 inhibitoren. Kenmerken

GLP-1 analogen of mimetica

DPP-4 inhibitoren

incretineconcentraties toediening gewicht maaglediging werkingsduur incretines nausea

farmacologisch injectie afname (2-3 kg) afgenomen niet toegenomen +/++

fysiologisch per os neutraal niet afgenomen wel toegenomen -

Liraglutide werd nog niet bestudeerd versus insuline, maar toont in vergelijking met sulfonylurea gunstige resultaten. Zoals met exenatide zijn gastrointestinale symptomen vaak aanwezig zoals nausea, constipatie en diarree. In tegenstelling tot exenatide werden nooit anti-liraglutide antistoffen vastgesteld. Er bestaat eveneens een recombinant humaan peptide (Albugon) dat een afgeleide is van een GLP-1 analoog en resistent aan DPP-4. Er zijn voorlopig onvoldoende gegevens bekend om hierover reeds bij de mens studies te rapporteren.

obesitas of bij patiënten bij wie significante glycemiepieken en -excursies in belangrijke mate bijdragen tot de diabetesontregeling. Vooral de progressieve gewichtsafname zonder plateau tijdens een langere behandeling met exenatide, opent belovende perspectieven voor de toekomst. Ook positief is de conceptuele bevinding dat incretinemimetica bij dierproeven gunstige effecten vertonen op de secretorische functie van de bètacel en mogelijk tot bètacelregeneratie aanleiding kunnen geven. Hoewel dit nog onvoldoende bekend is bij de mens, zou dit een evident farmacologisch pluspunt kunnen vormen. Als mogelijke beperkingen voor deze nieuwe groep medicatie, is het profiel van nevenwerking met gastrointestinale ongemakken die evenwel in verschillende studies niet tot het onderbreken van de medicatie aanleiding hebben gegeven. Ook het mogelijk ontwikkelen van exenatide antistoffen moet in de toekomst verder worden onderzocht. Daarnaast biedt de klinische ontwikkeling van de DPP-4 remmers heel wat perspectief voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus, waarbij de progressie van de ziekte misschien zou kunnen worden teruggedrongen. Langetermijnstudies zijn echter nodig om na te gaan of deze belofte kan worden ingelost.

REFERENTIES 1.

DPP-4 inhibitoren14 Het dipeptidyl peptidase-4 is het enzyme verantwoordelijk voor de snelle afbraak van GLP-1. Stoffen die in staat zijn om de enzymatische werking van DPP-4 (deels) te inhiberen, zullen dan ook bijdragen tot het verhogen van de endogene concentratie aan GLP-1; dit effect werd eerder reeds beschreven met een partiële activiteit voor acarbose en metformine. Incretines hebben door de snelle degradatie een zeer korte plasmahalfwaardetijd. DPP-4 blokkade geeft een aanzienlijke toename van de biologische beschikbaarheid en effectiviteit van de endogene incretines, met aanhoudende beschikbaarheid en met aanhoudende glucoseafhankelijke effecten op de insuline- en glucagonafgifte. Die glucoseafhankelijkheid beschermt tegen hypoglycemie en wordt daarmee verwaarloosbaar klein. De combinatie van het langer beschikbaar komen van endogene incretines en de glucose-afhankelijkheid van hun effecten is veelbelovend. Daarmee wordt het fysiologisch regelmechanisme versterkt dat tweezijdig gericht is op het behouden van een normoglycemie. In klinische studies met DPP-4 remmers wordt een consistente verbetering gezien van nuchtere en postprandiale bloedglucosewaarden en van het HbA1c (0.5-1.5% reductie, afhankelijk van de uitgangswaarden). Ook wordt een afname van de glucagonrespons na een maaltijd gezien, met een gelijktijdige toename van de insulinerespons. DPP-4 inhibitoren kunnen als gewichts”neutraal” worden bestempeld. Deze gunstige effecten worden zowel gezien bij sitagliptine als bij vildagliptine. Beide tonen een extra hypoglycemiërend effect bij monotherapie in vergelijking met zowel metformine als met een glitazone. Tijdens behandeling met sitagliptine blijkt een bijna drievoudige toename van de GLP-1 concentratie in het bloed op te treden en een 35% afname van de glucosepieken bij een orale glucosetolerantietest.15

2. 3. 4.

5. 6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

Klinische implicaties In vergelijking met orale antidiabetica, en met insuline en bifasische insuline in het bijzonder, biedt een behandeling met exenatide een evenwaardige verbetering in de metabole controle, samen met een significante afname van het gewicht, een betere controle van de postprandiale glycemie-excursies en een gelijkaardig tot afgenomen risico voor hypoglycemie. Deze effecten zijn zeer wenselijk bij patiënten met overgewicht of

14.

15.

UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS 16). Overview of 6 years' therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes 1995; 44:1249-58. Van Gaal LF, De Leeuw IH. Rationale and options for combination therapy in the treatment of Type 2 diabetes. Diabetologia 2003; 46(Suppl 1):M44-50. Van Gaal LF, Mertens IL, De Block CE. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease. Nature 2006; 444:875-80. Adams KF, Schatzkin A, Harris TB et al. Overweight, obesity, and mortality in a large prospective cohort of persons 50 to 71 years old. N Engl J Med 2006; 355:763-78. Cryer PE. Hypoglycemia is the limiting factor in the management of diabetes. Diabetes Metab Res Rev 1999; 15:42-6. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet 2002; 359:824-30. Nauck MA, Kleine N, Orskov C, Holst JJ, Willms B, Creutzfeldt W. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia 1993; 36:741-4. Xu G, Stoffers DA, Habener JF, Bonner-Weir S. Exendin-4 stimulates both beta-cell replication and neogenesis, resulting in increased beta-cell mass and improved glucose tolerance in diabetic rats. Diabetes 1999; 48:2270. Mack CM, Moore CX, Jodka CM et al. Antiobesity action of peripheral exenatide (exendin-4) in rodents: effects on food intake, body weight, metabolic status and side-effect measures. Int J Obes (Lond) 2006; 30:1332-40. DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diab Care 2005; 28:10921100. Kim D, Macconell L, Zhuang D. et al. Effects of once-weekly dosing of a longacting release formulation of exenatide on glucose control and body weight in subjects with type 2 diabetes. Diab Care 2007; 30:1487-93. Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, Mihm MJ, Widel MH, Brodows RG. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2005; 143:559-69. Madsbad S, Schmitz O, Ranstam J, Jakobsen G, Matthews DR. Improved glycemic control with no weight increase in patients with type 2 diabetes after once-daily treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 analog liraglutide (NN2211): a 12-week, double-blind, randomized, controlled trial. Diab Care 2004; 27:1335-42. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368:1696-1705. Idris I, Donnelly R. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: a major new class of oral antidiabetic drug. Diabetes Obes Metab 2007; 9:153-165.


9

Bètaceltransplantatie bij type 1 diabetes EXPERIMENTELE

R. Hilbrands et al.

BEHANDELINGEN

Dr. Robert Hilbrands1, prof. dr. Bart Keymeulen1,*, dr. Pieter Gillard1, prof. dr. Chantal Mathieu2, dr. Babak Movahedi1, prof. dr. Geert Maleux2, prof. dr. Georges Delvaux1, prof. dr. Dirk Ysebaert3, prof. dr. Bart Roep4, dr. Evy Vandemeulebroucke1, prof. dr. Miriam Marichal1, prof. dr. Peter In ‘t Veld1, dr. Marika Bogdani1, dr. Christel Hendrieckx1, prof. dr. Frans Gorus1, prof. dr. Zhidong Ling1, prof. dr. Daniel Pipeleers1

* Corresponderend auteur Adres voor correspondentie: Universitair Ziekenhuis Brussel en Diabetes Research Center, Vrije Universiteit Brussel, Laarbeeklaan 103, B-1090 Brussel, België. Tel.: +32-(0)2/477.78.79 • Fax.: +32-(0)2/477.78.80 E-mail: [email protected]

Juvenile Diabetes Research Foundation Center for Beta Cell Therapy in Diabetes, Brussel, 1 Universitair Ziekenhuis Brussel en Diabetes Research Center, Vrije Universiteit Brussel, 2 Department Endocrinologie, Universitair Ziekenhuis Leuven, 4 Department Hepatobiliaire, transplantatie en endocriene heelkunde, Universitair Ziekenhuis Antwerpen, 3 Afdeling Immunohematologie & Bloedtransfusie, Leids Universitair Medisch Centrum.

SAMENVATTING Bij type 1 diabetes worden de insulinesecretende bètacellen progressief vernietigd ten gevolge van een immuungemedieerde aanval. Humane bètaceltransplantatie beoogt de insulineproductiecapaciteit te herstellen. In een recente Belgische studie bij 24 type 1 diabetespatiënten (PNAS 2006;103: 17444-49) werd beschreven hoeveel bètacellen dienen te worden transplanteerd in de lever om op reproduceerbare wijze klinische relevante functie (gedefinieerd als plasma C-peptide ≥0.5 ng/ml bij een glycemie van 120-200 mg/dl) te bekomen tijdens de eerste 2 maanden na de transplantatie. Tijdens het eerste jaar van opvolging was behoud van transplantfunctie geassocieerd met een significante daling van de variatie in de pre- en postprandiale glycemie en hieraan verbonden het risico op (ernstige) hypoglycemie. Bij een subgroep van de patiënten kon insuline worden gestopt. Volgende studies onderzoeken potentiële factoren die de langetermijn bètaceltransplantfunctie beïnvloeden.

De resultaten beschreven in dit artikel werden reeds gepubliceerd: Keymeulen et al. Correlation between ß-cell mass and glycemic control in type 1 diabetic recipients of islet cell graft. PNAS 2006;103: 17444-9.

Inleiding Subcutane intensieve insulinetherapie is de huidige standaardbehandeling bij patiënten met type 1 diabetes. Interventiestudies zoals de Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) hebben immers aangetoond dat intensieve behandeling het risico op chronische microvasculaire en macrovasculaire complicaties vermindert. Deze risicoreductie op chronische complicaties is voor de meeste patiënten belangrijker dan het risico op ernstige hypoglycemie, welke de voornaamste nevenwerking is van intensieve insulinetherapie. Ernstige hypoglycemie wordt voornamelijk gezien bij patiënten zonder residuele endogene insuline secretie. In

SUMMARY In type 1 diabetes, the insulin secreting beta cells are progressively destroyed as a consequence of immune mediated aggression. Human islet beta cell transplantation has the objective to restore insulin production capacity. In a recent study with 24 type 1 diabetic patients (published in PNAS 2006;103: 17444-9), we determined that the number of beta cells needed for transplantation via the portal system to reproducibly obtain clinically relevant beta cell function (defined as plasma C-peptide ≥0.5 ng/ml at a glycemia level of 120200 mg/dl) during the 2 months posttransplantaton, is at least 2 million per kg of body weight. During the first year of follow-up, maintenance of beta cell function was associated with a significant reduction of the variation in pre- and postprandial glycemia and the related risk for severe hypoglycemia events. For a subgroup of patients, insuline therapy could be stopped. Future studies will determine the factors affecting long-term functioning of islet beta cell grafts.

deze patiëntengroep is het minder eenvoudig persisterende HbA1c concentraties lager dan 7% te bekomen en bijgevolg ontwikkelt een subgroep van hen toch retinopathie en microalbuminurie. Eilandjes Bètacel transplantatie beoogt de endogene insulineproductie te herstellen met een quasi normalisatie van de glycemieregeling en zodoende beginnende chronische complicaties af te remmen bij type 1 diabetespatiënten onder intensieve insulinetherapie. Daarnaast resulteert deze behandeling in een significante daling van variatie in de pre- en postprandiale glycemie en hieraan verbonden het risico op (ernstige) hypoglycemie. Tijdens de laatste 10 jaar werd zowel bij type 1 diabetes patiënten met een niertransplant als bij non-uremische patiënten bewezen dat normalisatie van hyperglycemie kan worden bereikt en dat in een subgroep van de patiënten zelfs insuline kan worden gestopt.1-3 Een recente multicentrische studie met het zogenaamde Edmonton protocol heeft aangetoond dat de klinische uitkomst variabel is en slechts deels uitgelegd kan worden door de reeds verworven ervaring in de participerende centra.3


11

Het eilandjestransplantatie-onderzoek in België focust zich momenteel op de factoren die een potentieel belangrijke rol spelen in het verwerven en behouden van een optimale transplantfunctie bij patiënten. In een reeks van 22 type 1 diabetespatiënten die een gestandaardiseerde bètaceltransplant kregen toegediend, vonden we een mooie correlatie tussen de getransplanteerde bètacelmassa en de kortetermijn transplantfunctie en glucosecontrole. Deze resultaten werden gepubliceerd in de Proceedings of The National Academy of Sciences.4

Methodiek Recrutering Vierentwintig type 1 diabetespatiënten die voldeden aan de criteria, vermeld in Tabel 1, tekenden een geïnformeerde toestemming vóór de participatie. Deze studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van alle deelnemende centra. Bètacel-enten en transplantatie Pancreata, gepreleveerd van donoren in ziekenhuizen aangesloten bij Eurotransplant, werden getransporteerd naar de Beta Cell Bank in Brussel voor bereiding van gecultiveerde bètacelpreparaten.2,4 In ons protocol is cultuur een belangrijke factor in het bekomen van celenten met een vooraf gedefinieerde zuiverheid. Deze procedure laat ook een kwaliteitscontrole toe op microbiologisch vlak. Zoals in andere centra werden eilandjescellen van verschillende donoren gebruikt. De finale cellulaire samenstelling van de ent werd bepaald op stalen afgenomen net vóór transplantatie. De enten werden geïmplanteerd in de lever. Toegang tot het portaal systeem gebeurde via laparoscopische repermeabilisatie van de vena umbilicalis of subcutane transhepatische punktie onder echografische begeleiding.5,6 Voor beide technieken werd een korte anesthesie uitgevoerd. Negen patiënten kregen één bètaceltransplantatie; bij de andere patiënten werd een tweede bètaceltransplantatie uitgevoerd 3 maanden na de eerste. Immunosuppressieve medicatie Immunosuppressie bestond uit een inductiebehandeling gevolgd door een dagelijkse onderhoudsbehandeling. Voor de inductiebehandeling op het moment van de eerste bètacel transplantatie werd anti-thymocyt glo-

Tabel 1: Selectiecriteria voor bètaceltransplantatie Type 1 diabetes Leeftijd 18-65 jaar Niet-roker Lichaamsgewicht <80 kg; BMI ≤ 27 C-peptide negatief Frequente hypoglycemische coma’s en/of vroege chronische complicaties (voorkeur): a) patiënten met plasma creatinine <2 mg/dl en albuminurie 1001000 mg/24 uur op 3 verschillende bepalingen (>1 maand) buiten een periode van ziekte b) patiënten met albuminurie <100 mg/24 uur en preproliferatieve of proliferatieve retinopathie HbA1c <10 % (normaal <6%) ondanks behandeling met subcutane insulinepomp Normale leverfunctie Geen antecedenten van thrombosis of longembolie Geen antecedenten van TBC of maligne aandoening Geen zwangerschap(swens) tijdens deelname aan de studie Geen antecedenten psychiatrische stoornis Geen HLA-antistoffen Positieve status EBV antilichaam is noodzakelijk

12


buline (ATG-Fresenius) gekozen aangezien dit in een voorgaande studie in niertransplantpatiënten resulteerde in bètacel-ent overleving bij alle patiënten met deze voorgeschiedenis.2 Een initiële dosis van 9 mg/kg werd gevolgd door 3 mg/kg/d gedurende 6 dagen tenzij T-lymfocyten in het perifeer bloed lager waren dan 50/mm3. Als onderhoudsbehandeling kregen de patiënten mycofenolaat mofetil (MMF; initieel 2g/dag) en tacrolimus (dalspiegels 8-10 ng/ml gedurende de eerste 3 maanden na elke transplantatie, 6-8 ng/ml nadien). Opvolging van bètacelfunctie en metabole controle Na transplantatie werden patiënten op regelmatige tijdstippen teruggezien. Metabole opvolging gebeurde door middel van meting van plasma C-peptide en HbA1c concentraties, en glucose zelfmonitoring,. Een plasma C-peptide ≥0.5 ng/ml op stalen bij een glycemie van 120-200 mg/dl werd gedefinieerd als een functionerende ent. De insulinedosis werd progressief afgebouwd vanaf 2 maanden na transplantatie en terug opgedreven of herstart bij twee opeenvolgende HbA1c waarden >7%. Patiënten die insuline-onafhankelijk waren op 12 maanden na de initiële transplantatie ondergingen een hyperglycemische clamp test.7 De resultaten van 22 patiënten waren beschikbaar voor metabole analyse op 12 maand na de initiële transplantatie. Bij geen van deze patiënten werden metformine of insuline sensitizers gegeven.

Resultaten Op het moment van de initiële transplantatie werden in een fase I protocol tussen 0.5 en 5.0 miljoen bètacellen/kg geïnfundeerd. Zestien van de 22 patiënten hadden 2 maanden na transplantatie een functionerende ent (mediane C-peptide 1.32 ng/ml). Bij de overige 6 patiënten kon twee maanden na implantatie geen plasma C-peptide ≥0.5 ng/ml (mediaan 0.22 ng/ml) worden gemeten. In patiënten met een functionerende ent was de variatie van de nuchtere ochtendglycemie significant lager (17%) dan bij patiënten zonder entfunctie (38%). De gemiddelde ochtendglycemie was daarentegen niet verschillend tussen beide subgroepen (113 mg/dl versus 121 mg/dl). Op 2 maanden posttransplantatie was er een sterke correlatie tussen het aantal getransplanteerde bètacellen per kilogram en de plasma C-peptide spiegels (R= 0.69, p<0.001). Een zelfde correlatie werde gevonden voor de variatiecoëfficient van de nuchtere glycemie (R= -0.69, p<0.001) doch niet voor de gemiddelde nuchtere glycemie (R= -0.14, p=0.52). Het aantal getransplanteerde bètacellen per kilogram lichaamsgewicht was significant hoger in de groep met een functionerende ent op 2 maanden posttransplantatie dan in de groep met een niet-functionele ent. Alle patiënten met entfunctie op 2 maanden (n=16) ontvingen minimaal 2 miljoen bètacellen/kg. In vijf van de 6 gevallen waar geen entfunctie aanwezig was kregen ze minder cellen. In onze voorgaande studies bij niertransplantpatiënten was een plasma C-peptide ≥1.0 ng/ml en een variatiecoefficiënt <25% geassocieerd met het verwerven van insuline-onafhankelijkheid.2 Negen recipiënten in de huidige non-uremische cohorte voldeden aan deze criteria op 2 maanden posttransplantatie en van hen waren 7 patiënten in staat insuline injecties te stoppen. Op 12 maanden na transplantatie waren 5 van deze patiënten nog altijd insuline-onafhankelijk. Hun plasma C-peptide en variatie van de ochtendglycemie was op 12 maanden na transplantatie vergelijkbaar met maand 2. In 13 patiënten die geen C-peptide waarden hadden hoger dan 1 ng/ml werd een tweede transplantatie uitgevoerd gedurende de derde maand na de initiële transplantatie. Dit gebeurde zonder nieuwe ATG toediening en zonder wijziging van de immunosuppressive behandeling. Alle patiënten die reeds voordien entfunctie hadden (n=7), behielden de functie gedurende het eerste jaar. Dit betekent dat het geven van een tweede

Figuur 1: Opvolging van de nuchtere ochtendglycemie (A, B), HbA1c (C) en insuline dagdosis (D) gedurende het eerste jaar na bètaceltransplantatie. Patiënten kregen 2 maal minstens 2 miljoen bètacellen per kilogram geïnfundeerd, met 3 maanden interval. A

B

tomen welke verdwenen na vermindering van de dagdosis MMF. Eén patient ontwikkelde een cerebellaire ataxie die volledig verdween na verminderen van de dagdosis tacrolimus. Alle patiënten verloren gewicht gedurende de eerste 6 maanden van de opvolging. Een tijdelijke en matige asymptomatische stijging van de transaminasen werd waargenomen in 8 patiënten tijdens de 2de week na de initiële transplantatie. De berekende creatinine klaring was 16% lager twee weken na opstarten van tacrolimus. Tijdens de follow-up bleef de nierfunctie vervolgens onveranderd. Albuminurie verminderde in 8 van de 8 gevallen met pre-transplant micro- of macroalbuminurie. Het totaal cholesterol was significant lager op 12 maanden. Een tijdelijke daling van het aantal rode bloedcellen kwam voor bij 18 patiënten en leucopenie (<3000/mm3) werd gemeten bij 17 patiënten op maand 3 en 6 patiënten op maand 12. Eén patient ontwikkelde een CMV hepatitis 6 weken na de eerste transplantatie en werd hiervoor behandeld met ganciclovir. Andere infecties deden zich niet voor.

Discussie

1c

C

D

ent zonder bijkomende immunosuppressie mogelijk is en dat dit niet resulteert in destructie van het eerste implant. Het aantal bètacellen in de tweede transplant werd in een fase 1 protocol opnieuw gevarieerd tussen 1.0 en 3.2 miljoen bètacellen per kg. Vier recipiënten kregen zowel bij hun eerste als hun tweede transplantatie >2 miljoen bètacellen/kg. Deze 4 werden insuline-onafhankelijk en behielden deze status op 12 maanden posttransplantatie. Hun glycemiecontrole was optimaal en geassocieerd aan een lage variatie van de ochtendglycemie (9%; Figuur 1). De mediane plasma C-peptide spiegel in deze groep was 1.88 ng/ml. De patiënten met een tweede transplant <2 miljoen bètacellen/kg waren niet in staat de insuline behandeling te stoppen. Vergelijking van recipiënten en andere entkarakteristieken kon geen verschil aantonen tussen insuline-onafhankelijke en -afhankelijke patiënten.

Nevenwerkingen Geen enkele van de recipiënten heeft complicaties gehad tijdens de implantatie (in casu bloeding, thrombose of sepsis) of heeft in een levensbedreigende situatie verkeerd. Wel waren er nevenwerkingen veroorzaakt door de immuunsuppressiva. De belangrijkste waren koorts tijdens de eerste toediening van ATG (tot 39°C) en gastrointestinale symp-

Dit fase I protocol met gestandaardiseerde bètacel-enten toont aan dat de geïmplanteerde bètacelmassa determinerend is voor de kortetermijn werking van de ent. Enkel patiënten die meer dan 2 miljoen bètacellen ontvingen per kg lichaamsgewicht, hadden een functionerende ent op 2 maanden posttransplantatie. Alle patiënten die twee maal een bètacelent kregen toegediend die bestond uit ten minste 2 miljoen bètacellen per kg waren insuline-onafhankelijk op 1 jaar posttransplantatie en hadden een optimale glycemosche controle. Volgende lopende studies onderzoeken potentiële factoren die de langetermijn transplantfunctie beïnvloeden. Hyperglycemische clamp testen op 12 maanden na de initiële transplantatie bij insuline-onafhankelijke transplantatiepatiënten toonden aan dat de secretiecapaciteit 25% bedraagt ten opzichte van een niet-diabetische controle populatie. Momenteel loopt een studie in het JDRF Center for Beta Cell Therapy, die onderzoekt of tacrolimus hierin een nefaste rol speelt. Van deze medicatie is immers bekend dat ze diabetogeen is. In de toekomst zal ook een transplantatieprotocol worden opgestart waarbij een andere transplantatiesite dan de lever zal worden gebruikt. Een alternatieve hypothese is immers dat de rechtstreekse injectie van de bètacellen in de vena porta een (chronische) immuunrespons teweeg brengt en zodoende de langetermijnwerking in het gedrang brengt. REFERENTIES 1.

Robertson RP. Islet transplantation as a treatment for diabetes - a work in progress. New Eng J Med 2004; 350:694-705.

2.

Keymeulen B, Ling Z, Gorus FK et al. Implantation of standardized beta-cell grafts in a liver segment of IDDM patients: graft and recipients characteristics in two cases of insulin-independence under maintenance immunosuppression for prior kidney graft. Diabetologia 1998; 41:452-9.

3.

Shapiro AM, Ricordi C, Hering BJ et al. International trial of the Edmonton protocol for islet transplantation. N Engl J Med 2006; 355:1318-30.

4.

Keymeulen K, Gillard P, Mathieu C et al. Correlation between beta cell mass and glycemic control in type 1 diabetic recipients of islet cell graft. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103:17444-9.

5.

Movahedi B, Keymeulen B, Lauwers MH, et al. Laparoscopic approach for human islet transplantation into a defined liver segment in type-1 diabetic patients. Transpl Int 2003; 16; 186-90.

6.

Maleux G, Gillard P, Keymeulen B et al. Feasibility, safety, and efficacy of percutaneous transhepatic injection of beta-cell grafts. J Vasc Interv Radiol 2005; 16:1693-7.

7.

Keymeulen B, Vandemeulebroucke E, Ziegler AG et al. Insulin needs after CD3-antibody therapy in new-onset type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 352: 2598-2608.


13

Het effect van een externe kwaliteitsevaluatie voor HbA1c-bepaling in de Belgische laboratoria KWALITEITSBEVORDERING Noëmi Debacker1,*, dr. Paul Van Crombrugge2, dr. Frank Nobels2, dr. Luc Sourdeau3, dr. Jean-Claude Libeer3, dr. Viviane Van Casteren1 1 Afdeling Epidemiologie, Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid, 2 Afdeling Endocrino-diabetologie, Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis Aalst, 3 Afdeling Klinische Biologie, Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid.

SAMENVATTING Sinds 2002 kunnen Belgische laboratoria deelnemen aan een externe kwaliteitsevaluatie (EQA) met betrekking tot de bepaling van het HbA1c. Het effect hiervan op de laboratoriumperfomantie werd onderzocht. Tijdens elke EQA ontvingen de laboratoria elke 2 weken een blind staal (24 stalen in totaal) waarvan men het resultaat vóór een tweewekelijkse deadline moest doorgeven. De laboratoria ontvingen nadien een lokale en een globale feedback (benchmarking). Tijdens de 4 EQA-jaren veranderden 111 laboratoria (67%) van analyseapparatuur. De laboratoriumperfomantie verbeterde significant (p<0.001): het percentage laboratoria met goede resultaten nam toe van 69% tot 89% (accuraatheid), van 33% to 73% (lineariteit) en van 44% tot 77% (reproduceerbaarheid). In de groep die overschakelde op een andere analyseapparatuur steeg dit percentage respectievelijk van 68%, 26% en 39% tot 95%, 81% en 83% (p<0.001), terwijl het steeg van 70%, 48% en 55% tot 78%, 57% en 67% (NS) in de groep zonder overschakeling. Als besluit kunnen we stellen dat een EQA, die gebruik maakt van datacollectie en feedback, een uitstekende manier is om laboratoria te stimuleren hun eigen performantie te evalueren en te verbeteren.

Inleiding Hemoglobine A1c (HbA1c) ontstaat door de irreversibele binding van glucose aan de rode bloedcel (RBC). Het is een maat voor de gemiddelde glycemieregeling tijdens de afgelopen 2 tot 3 maanden (leefduur van de RBC) en is een onmisbare parameter voor de opvolging van diabetespatiënten. Zowel de arts als de patiënt gebruiken deze parameter om de glycemieregeling op lange termijn enerzijds en het effect van de bloedsuikerverlagende behandeling anderzijds te evalueren. Bovendien toonden verschillende studies aan dat er een verband bestaat tussen de glycemieregeling bepaald aan de hand van HbA1c en het ontstaan van micro- en macrovasculaire complicaties, zodat deze parameter ook wordt aangewend om het risico van complicaties te schatten.1-3 Om die reden is een correcte meting en interpretatie van het HbA1c-resultaat onontbeerlijk in de diabeteszorg. Het uitvoeren van een HbA1c-bepaling is onderhevig aan verschillende invloeden. Zowel factoren op het niveau van de patiënt, het laboratorium, de gebruikte methode als factoren op het niveau van de analyseapparatuur kunnen de meting beïnvloeden. Bij patiënten kan bijvoorbeeld de

N. Debacker et al. * Corresponderend auteur Adres voor correspondentie: Afdeling Epidemiologie, Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid, Juliette Wuytsmanstraat, 14, B-1050 Brussel, België. Tel. +32-(0)2/642.57.91 • Fax. +32-(0)2/642.50.01 E-mail: [email protected]

SUMMARY Since 2002 Belgian laboratories can participate in an external quality assessment (EQA) regarding haemoglobin A1c (HbA1c) determination. We assessed the impact of the EQA on the laboratory performance. During each EQA the laboratories received a blind sample (in total 24 samples) every two weeks, of which the result had to be submitted before a two-weekly deadline. Afterwards, the laboratories each received both local and global feedback (including benchmarking). During the 4 EQA years 111 laboratories (67%) changed their analytical equipment. Laboratory performance improved significantly (p<0.001): the percentage of laboratories with good results increased from 69% to 89% (accuracy), from 33% to 73% (linearity) and from 44% to 77% (reproducibility). In the group with equipment change this percentage increased respectively from 68%, 26% and 39% to 95%, 81% and 83% (p<0.001), while it increased from 70%, 48% and 55% to 78%, 57% and 67% (NS) in the group without equipment change. In conclusion, EQA including data collection and feedback is an excellent tool to stimulate laboratories to assess and improve their performance.

aanwezigheid van hemoglobinevarianten leiden tot een overschatting van de reële HbA1c. Hemoglobinevarianten vindt men onder andere terug bij patiënten met nierlijden (gecarbamyleerd Hb) of bij patiënten met genetische varianten van hemoglobine.4-10 De methodes gehanteerd voor de HbA1c-bepaling zijn gebaseerd op verschillende analytische principes, zoals immunochemische, ionwisselingschromatografie en affiniteitschromatografie. Elk principe heeft zijn voor- en nadelen wat betreft reproduceerbaarheid, accuraatheid en lineariteit en heeft een eigen specifieke reactie op interfererende bestanddelen. 4,6-9,11 Voor de opvolging van een chronische aandoening is het van groot belang dat er een goede overeenkomst bestaat in de resultaten van de verschillende laboratoria, met andere woorden dat de resultaten uit het ene laboratorium vergeleken kunnen worden met deze uit een ander laboratorium.11 Hiervoor zijn twee zaken belangrijk: precisie en accuraatheid. Onder precisie verstaat men de mate waarin eenzelfde resultaat wordt bekomen, wanneer een identiek staal verschillende keren na elkaar wordt geanalyseerd. Wil men binnenin eenzelfde laboratorium twee resultaten met elkaar vergelijken, dan is een goede precisie vereist.


15

Aan de hand van een interne kwaliteitsevaluatie kan een laboratorium zijn eigen precisie nagaan. Onder accuraatheid verstaat men de mate waarin het bekomen resultaat correct is en geen systematische afwijking vertoont. Een goede accuraatheid is nodig wanneer men de resultaten wil vergelijken met de targets uit de richtlijnen of met gegevens uit de literatuur, maar ook wanneer men een patiënt wil opvolgen van wie het HbA1c werd bepaald in verschillende laboratoria. In tegenstelling tot precisie kan men de accuraatheid enkel testen aan de hand van een externe kwaliteitsevaluatie (EQA). Om die reden startte de Afdeling Klinische Biologie van het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid in 2002 een EQA voor HbA1c op nationaal niveau. Elk jaar opnieuw worden alle laboratoria uitgenodigd om deel te nemen. De EQA omvat een datacollectie, die bestaat uit de analyse van 24 blinde gevriesdroogde stalen en een daaropvolgende feedback onder andere onder vorm van benchmarks. Dit artikel beschrijft het effect van deze EQA in de laboratoria tijdens de eerste vier jaar (2002 tot 2005).

slechts 2), hemoglobinevarianten (zoals bijvoorbeeld gecarbamyleerd Hb, heterozygoot variant type C, heterozygoot variant type S, heterozygoot voor hemoglobine E) zodat gerapporteerd kon worden over de laboratoriumperformantie betreffende stalen met interferenties. De aard van de hemoglobinevarianten was verschillend tijdens elk EQA-jaar. Om die reden zullen de resultaten met betrekking tot de interferentie niet verder besproken worden. De interpretatie van de resultaten over accuraatheid, reproduceerbaarheid en lineariteit wordt onderverdeeld in de categorieën ‘uitstekend’, ‘aanvaardbaar’, ‘slecht’ en ‘onaanvaardbaar’. Voor de analyse werden de eerste twee categorieën gegroepeerd als ‘goed’ en de laatste twee als ‘ontoereikend’ (Tabel 1). Het aantal laboratoria dat deelnam aan de EQA bedroeg 193, 185, 181 en 182 respectievelijk in 2002, 2003, 2004 en 2005. De daling van het aantal deelnemende laboratoria heeft hoofdzakelijk te maken met fusies van laboratoria/ziekenhuizen in de loop van de jaren. Om de laboratoriumperformantie te vergelijken voor de 4 EQA-jaren werden enkel de resultaten beschouwd van de laboratoria die deelnamen aan elk EQA-jaar (n=165) gedurende de volledige periode 2002-2005.

Methode EQA deelname en feedback Bij de aanvang van elk nieuw jaar werden alle Belgische laboratoria (ongeveer 200) uitgenodigd om deel te nemen aan de EQA voor HbA1c-bepaling. De deelname was gratis en vrijblijvend. Elk EQA-jaar omvatte een periode van 12 maanden. Er werden per jaar 24 gevriesdroogde blinde stalen rondgestuurd naar de laboratoria (1 staal per 14 dagen). Elk laboratorium kon het resultaat van de analyse van elk staal tot de tweewekelijkse deadline ingeven via een speciaal daarvoor ontwikkelde webstek (http://www.iph.fgov.be/ClinBiol/ bckb33/activities/external_quality/_nl/hbA1c.htm). Het respecteren van deze deadline was van belang omdat onmiddellijk daarna de resultaten met betrekking tot het staal in kwestie (via een dagrapport) bekend werden gemaakt via deze zelfde webstek. De feedback bestond verder ook uit trendrapporten, die tendensen aantonen, zowel in de loop van de tijd als in functie van het meetgebied, en uit jaarrapporten die een evaluatie van het volledige EQA-jaar bieden. Zowel bij de dagrapporten als bij de jaarrapporten worden de resultaten van het laboratorium steeds vergeleken ten opzichte van alle deelnemende laboratoria en ten opzichte van de laboratoria die dezelfde analyseapparatuur gebruiken. De studieopzet van deze Belgische EQA is gebaseerd op deze die werd ontwikkeld door C. Weykamp en die wordt gebruikt in Nederland, Finland en Duitsland. Het ontwerp was zodanig dat de relatie tussen de verschillende stalen toelaat te rapporteren over een reeks interessante analytische parameters. In de loop van het jaar werd 10 maal (11 maal in 2002) het tweede deel van een gepaard staal gestuurd, zodat hieruit de precisie in verschillende meetgebieden kon berekend worden en bijgevolg ook de lineariteit. Bovendien werd de accuraatheid ten opzichte van de streefwaarden gerapporteerd. Daarnaast bevatten 4 stalen (in 2002

Statistische analyse De statistische analyse werd uitgevoerd aan de hand van het Stata 9.2 softwarepakket. Om de resultaten te vergelijken over de loop van de verschillende jaren werd een symmetrietest gebruikt. Logistische regressie werd toegepast om het verschil na te gaan tussen de groepen met en zonder wijziging van de analyseapparatuur. Een p-waarde lager dan 0.05 werd als significant beschouwd.

Resultaten Sinds het begin van de EQA in 2002 zijn in de eerste 4 jaren 111 van de 165 laboratoria (67%) overgeschakeld op een andere analyseapparatuur. Negen laboratoria zijn 2 maal veranderd van analyseapparatuur tijdens deze periode. Reeds in de loop van het eerste EQA-jaar schakelden 10 laboratoria over op een andere analyseapparatuur. Een groter aantal veranderingen had plaats vanaf 2003: 29, 44 en 37 laboratoria in respectievelijk 2003, 2004 en 2005 (Figuur 1). De aanvankelijk meest gebruikte methoden waren HPLC met ionuitwisselingschromatografie (69%) en immunochemische methoden (26%). In 2005 was het gebruik van HPLC-ionuitwisselingschromatografie in lichte mate toegenomen tot 77%, terwijl de toepassing van immunochemische methodes gedaald was tot 21%. Bij de aanvang van de studie waren de resultaten in een groot aantal laboratoria ontoereikend (Figuur 2). Slechte tot onaanvaardbare resultaten werden gehaald door 31% van de laboratoria voor accuraatheid, door 67% wat lineariteit betrof en door 56% wat reproduceerbaarheid betrof. Op het einde van 2005 waren de resultaten voor elk van deze parameters significant verbeterd. De accuraatheid vertoonde een significante verbetering op het einde van 2003 (slechts 12% van de laborato-

Tabel 1: Interpretatiecriteria binnen de EQA voor HbA1c-bepaling

Goed

Ontoereikend

Uitstekend

Aanvaardbaar

Slecht

Onaanvaardbaar

Accuraatheid

<0.3%

0.3-0.5%

0.51-1.0%

>1.0%

Reproduceerbaarheid

<2.0%

2.0-3.4%

3.5-5.00%

>5.0%

>0.9950

0.9901-0.9950

0.9800-0.9900

<0.98

Lineariteit

16


ria met een ontoereikend resultaat). Daarna bleef het resultaat voor deze parameter gelijk. Voor lineariteit werd op 2 momenten een significante verbetering waargenomen. Een eerste verbetering werd vastgesteld op het einde van 2003 (44% met ontoereikende resultaten) en een tweede op het einde van 2005 (27% met ontoereikende resultaten). De reproduceerbaarheid was significant verbeterd op het einde van 2003 (40% met ontoereikende resultaten) en opnieuw op het einde van 2004 (29% met ontoereikende resultaten). Tabel 2 toont de resultaten afzonderlijk voor de groep die niet omschakelde naar een andere analyseapparatuur (groep A) en de groep die wel omschakelde naar een andere analyseapparatuur voor de HbA1c-bepaling (groep B). Uit deze resultaten blijkt dat bij aanvang van de EQA de resultaten in groep A in lichte mate beter waren dan in groep B. Respectievelijk 70% en 68% hadden goede resultaten voor de accuraatheid, 48% en 26% hadden goede resultaten voor lineariteit en 55% en 39% hadden goede resultaten voor reproduceerbaarheid. Enkel het verschil voor lineariteit was statistisch significant: de kans op een goed resultaat voor lineariteit was 2,6 maal hoger in groep A dan in groep B (OR: 2.6; p<0.05). In de loop van 4 EQA-jaren namen de resultaten van groep A in lichte mate toe, maar deze veranderingen waren niet significant. Groep B daarentegen vertoonde een sterke positieve evolutie. Op het einde van 2005 hadden bijna alle laboratoria (95%) een goed resultaat wat accuraatheid betreft en ruim vier vijfde had een goed resultaat voor lineariteit en repro-

Figuur 1: Aantal laboratoria (%) die hun uitrusting wijzigden tijdens 4 EQA-jaren in functie van de periode waarin ze dat deden. 30

% laboratoria

25 20 15 10 5 0 2002

2003

2004

2005

Periode waarin de uitrusting werd gewijzigd

Figuur 2: Aantal laboratoria (%) met aanvaardbare tot uitstekende resultaten.

% laboratoria met aanvaardbaar tot uitstekend resultaat

100 ** 80 * 60

**

** *

40 20 0 2002

2003 EQA-jaar

2004

2005

Accuraatheid Lineariteit Reproduceerbaarheid (*) p<0.05; (**) p<0.001 – geeft het significantieniveau voor het verschil aan ten opzichte van het voorgaande jaar

duceerbaarheid. Door deze sterke verbetering vertoonde groep B op het einde van 2005 een significant betere laboratoriumperformantie dan groep A. De kans op een goed resultaat voor accuraatheid, lineariteit en reproduceerbaarheid was significant kleiner in groep A dan in groep B (respectievelijke OR’s 0.11, 0.12 en 0.16; p<0.05).

Discussie De resultaten van de huidige studie tonen de evolutie van de resultaten met betrekking tot de HbA1c-bepaling in de Belgische laboratoria na de invoering van een EQA. In België zijn er ongeveer 200 laboratoria. Hoewel de deelname niet verplicht was, nam een groot deel van de laboratoria deel aan één van de vier EQA-jaren en meer dan drie vierde (n=165) nam deel aan alle EQAjaren. Bij aanvang van de EQA in 2002 waren in een groot aantal laboratoria de resultaten ontoereikend. De laboratoria scoorden vooral slecht tot onaanvaardbaar voor wat de lineariteit (67%) en reproduceerbaarheid (56%) betreft, maar ook bijna één derde van de laboratoria scoorde ontoereikend voor accuraatheid (31%). In de loop van 4 EQA-jaren zijn in totaal 111 laboratoria overgeschakeld op een andere analyseapparatuur. Een klein deel van de overschakeling gebeurde al tijdens 2002, maar het grootste deel vond plaats vanaf 2003. Dit doet vermoeden dat de resultaten van de EQA bijgedragen hebben tot het implementeren van een omschakeling. Niet alleen blijkt de EQA een invloed gehad te hebben op de keuze van de gebruikte analyseapparatuur, maar globaal genomen neemt ook de performantie voor de drie onderzochte parameters toe. Op het einde van 2005 heeft nog maar respectievelijk 11%, 27% en 23% ontoereikende resultaten voor wat accuraatheid, lineariteit en reproduceerbaarheid betreft. Uit de resultaten blijkt dat de overschakeling op een andere analyseapparatuur een belangrijke impact heeft gehad op de performantie. Hoewel enkel significant voor lineariteit had de groep die een wijziging van analyseapparatuur induceerde initieel minder goede resultaten dan de groep die geen wijziging van analyseapparatuur doorvoerde. Maar deze eerste groep (groep B) heeft gedurende de 4 EQA-jaren een inhaalbeweging gemaakt en overtreft de groep zonder wijziging van analyseapparatuur in performantie in 2005. In deze groep heeft slechts 5%, 19% en 17% een ontoereikend resultaat voor respectievelijk accuraatheid, lineariteit en reproduceerbaarheid, terwijl dit in groep zonder wijziging van analyseapparatuur 22%, 43% en 33% is (p<0.05). Wat de precieze motivatie geweest is voor de wijziging van analyseapparatuur kan niet uit de resultaten opgemaakt worden. Het onaanvaardbaar scoren op meer dan 1 punt ligt zeker aan de basis. Het is immers zo dat de laboratoria met zeer slechte resultaten werden aangeschreven door het WIV en erop werden gewezen dat zij in navolging van de wetgeving verplicht zijn verouderde analyseapparatuur te verlaten. Bovendien werden in 2003 bijscholingen georganiseerd voor alle laboratoria om de geobserveerde problemen met betrekking tot de HbA1c-bepaling te bediscussiëren. Alles samen heeft dit geleid tot een groter algemeen kwaliteitsbewustzijn in de laboratoria, waardoor de laboratoria ook inspanningen hebben geleverd om gebrekkige praktijken die losstaan van de gebruikte analyseapparatuur te verbeteren. Zo hebben sommige laboratoria zich geherstructureerd tot één centraal laboratorium voor de uitvoering van HbA1c-bepalingen. Deze EQA met betrekking tot HbA1c werd, in vergelijking met andere EQA’s, veel meer als een verbetering ervaren door de clinici (diabetologen/endocrinologen). Vermoedelijk heeft ook het Initiatief voor Kwaliteitsbevordering en Epidemiologie bij Diabetes (IKED) daartoe bijgedragen, omdat men hierbij via informatievergaderingen en rapporten deze EQA onder de aandacht van de clinici heeft gebracht.12


17

Tabel 2: Aantal laboratoria (%) met aanvaardbare tot uitstekende resultaten bij de start in 2002 en op het einde van 2005. Groep A: geen wijziging analyseapparatuur

Accuraatheid Lineariteit Reproduceerbaarheid

Groep B: wijziging analyseapparatuur

2002

2005

2005 vs. 2002 p-waarde

2002

2005

2005 vs. 2002 p-waarde

70%

78% (*)

NS

68%

95% (*)

<0.001

48% (*)

57% (*)

NS

26% (*)

81% (*)

<0.001

55%

67% (*)

NS

39%

83% (*)

<0.001

(*) p<0.05 – geeft per jaar de statistische significantie voor het verschil aan tussen groep A en groep B

In feite is deze EQA een typisch voorbeeld van een kwaliteitscyclus, waarbij de fases datacollectie (analyse van het staal), feedback, evaluatie van het resultaat en actie werden doorlopen, waarna een nieuwe cyclus werd gestart. Deze studie toont aan dat het mogelijk is om met een minimum aan inspanning een belangrijke verandering aan te brengen door een systeem van datacollectie en feedback. Het grote voordeel is dat laboratoria zich in deze EQA concentreren op één onderwerp, meer bepaald de HbA1c-bepaling. Aan de hand van de feedback kan men zeer gericht analyseren waar het probleem zit. In principe zou een dergelijk systeem moeten leiden tot een continue spiraal van kwaliteitsverbetering. Immers, de groep die bij aanvang goed scoorde en in 2005 duidelijk minder goed scoorde dan de laboratoria die ondertussen een wijziging van analyseapparatuur hadden ondergaan, zou de reflex moeten hebben meer kritisch na te denken over haar resultaten en maatregelen te treffen. De analyse van de resultaten van de verdere EQA-jaren zou moeten toelaten om na te gaan of deze groep op haar beurt ook een inhaalbeweging maakt. Tot op heden zijn er niet veel gegevens gepubliceerd over EQA voor HbA1c-bepaling. Tijdens de jaren ‘90 werd in Frankrijk, de Verenigde Staten en Japan een kwaliteitsevaluatiestudie uitgevoerd. Hierbij werd een grote variabiliteit gerapporteerd tussen de laboratoria en de methodes.13-15 Hoewel deze studies relevante gegevens bieden over de kwaliteit van HbA1c-bepalingen op dat moment, missen zij een gecoördineerde follow-up. De Belgische EQA heeft inderdaad als voordeel dat ze continu is en op zeer regelmatige basis feedback biedt, zodat de centra voortdurend hun performantie kunnen evalueren en herevalueren na het invoeren van eventuele veranderingen. De resultaten van deze studie tonen het nut en de haalbaarheid aan van een EQA voor de HbA1c-bepaling. Een voordeel van de Belgische EQA is dat de deelname gebeurt op vrijwillige basis. Ondanks de niet-verplichte deelname bereikt ze bovendien een groot aantal laboratoria. Dit kan worden verklaard door het feit dat deelname gratis is. De studie voorzag geen positieve stimuli om de kwaliteit te verbeteren. Wel trachtte men door middel van de aanmaningen in het geval van zeer slechte resultaten en de bijscholingen rond deze EQA het probleem meer onder de aandacht te brengen. Samengevat heeft de EQA ervoor gezorgd dat zowel klinisch biologen als diabetologen zich meer bewust zijn van de problemen die gepaard gaan met HbA1c-bepaling. Bovendien heeft een groot aantal laboratoria gereageerd door het aanbrengen van wijzigingen in de gebruikte analyseapparatuur en vermoedelijk ook door het wijzigen van de laboratoriumpraktijken.

18


REFERENTIES 1.

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352:837-53.

2.

Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329:977-86.

3.

Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353:2643-53.

4.

Roberts WL, Safar-Pour S, De BK, Rohlfing CL, Weykamp CW, Little RR. Effects of hemoglobin C and S traits on glycohemoglobin measurements by eleven methods. Clin Chem 2005; 51:776-8.

5.

Little RR, Vesper H, Rohlfing CL, Ospina M, Safar-Pour S, Roberts WL. Validation by a mass spectrometric reference method of use of boronate affinity chromatography to measure glycohemoglobin in the presence of hemoglobin S and C traits. Clin Chem 2005; 51:264-5.

6.

Roberts WL, McCraw M, Cook CB. Effects of sickle cell trait and hemoglobin C trait on determinations of HbA1c by an immunoassay method. Diab Care 1998; 21:983-6.

7.

Bry L, Chen PC, Sacks DB. Effects of hemoglobin variants and chemically modified derivatives on assays for glycohemoglobin. Clin Chem 2001; 47:153-63.

8.

Roberts WL, Chiasera JM, Ward-Cook KM. Glycohemoglobin results in samples with hemoglobin C or S trait: a comparison of four test systems. Clin Chem 1999; 45:906-09.

9.

Roberts WL, De BK, Brown D, et al. Effects of hemoglobin C and S traits on eight glycohemoglobin methods. Clin Chem 2002; 48:383-5.

10.

Weykamp CW, Miedema K, de Haan T, Doelman CJ. Carbamylated hemoglobin interference in glycohemoglobin assays. Clin Chem 1999; 45:43840.

11.

Jeffcoate SL. Diabetes control and complications: the role of glycated haemoglobin, 25 years on. Diabet Med 2004; 21:657-65.

12.

Debacker N, Nobels F, Van Crombrugge P, Vandenberghe H, Van Casteren V. Initiatief voor Kwaliteitsbevordering en Epidemiologie bij Diabetes (IKED): Rapport resultaten 2002-2003. Brussel, België, IPH/EPI rapporten.

13.

Hoshino T, Okahashi M, Arai H. Survey and assessment of the actual state of routine measurement of glycohaemoglobin/GHb by commercial methods: warning to the users and the providers. J Pharm Biomed Anal 1997; 15:1551-62.

14.

Gillery P, Labbe D, Dumont G, Vassault A. Glycohemoglobin assays evaluated in a large-scale quality-control survey. Clin Chem 1995; 41:1644-8.

15.

Little RR, Wiedmeyer HM, England JD, Naito HK, Goldstein DE. Interlaboratory comparison of glycohemoglobin results: College of American Pathologists Survey data. Clin Chem 1991; 37:1725-9.

Frequent voorkomen van Charcotvoet vroegtijdig na gecombineerde nier-pancreas transplantatie KLINISCH

AANDACHTSPUNT

Dr. Giovanni A. Matricali1,*, dr. Bert Bammens2, prof. dr. Dirk Kuypers2, dr. Maria Flour1, prof. dr. Chantal Mathieu1 1

Multidisciplinaire Diabetes Voetkliniek, Universitair Ziekenhuis Leuven, 2 Afdeling Nefrologie, Universitair Ziekenhuis Leuven.

SAMENVATTING Het doel van deze studie was de prevalentie van Charcotvoet na gecombineerde nier-pancreas transplantatie te onderzoeken. Hiertoe werden retrospectief de dossiers en radiografieën van 66 opeenvolgende patiënten onderzocht na een gecombineerde nierpancreas transplantatie. Geen van de patiënten had een probleem van Charcotvoet vóór de transplantatie, terwijl 8 patiënten (12%) nadien een Charcotvoet ontwikkelden (gemiddeld 1.8 ± 1.9 jaar na transplantatie). Bij 4 patiënten trad het probleem bilateraal op. Bij vergelijking van de patiënten die uiteindelijk Charcotvoet ontwikkelden en diegenen die dit niet deden bleek de enige parameter die een statistisch significant verschil vertoonde de pre-transplantatie glycemiecontrole te zijn (gemiddeld HbA1c 9.2 ± 1.0 versus 8.0 ± 1.4, p=0.01). Het optreden van Charcotvoet blijkt een zeer frequente complicatie te zijn vroegtijdig na gecombineerde nier-pancreas transplantatie. Alertheid bij alle zorgverstrekkers die deze groep van patiënten behandelen, en vroegtijdige verwijzing naar een multidisciplinaire diabetes voetkliniek voor definitieve oppuntstelling zijn aangewezen .

De tekst van dit artikel is gebaseerd op: Matricali et al. High rate of Charcot foot attacks early after simultaneous pancreas-kidney transplantation. Transplantation 2007; 83:245-6

G. Matricali et al. * Corresponderend auteur Adres voor correspondentie: Multidisciplinaire Diabetes Voetkliniek, Katholieke Universiteit Leuven, Universitair Ziekenhuis Pellenberg, Weligerveld 1, B-3212 Pellenberg (Lubbeek), België. Tel.: +32-(0)16/33.88.27 • Fax: +32-(0)16/33.88.24 E-mail: [email protected]

SUMMARY The aim of this study was to examine the prevalence of Charcot foot after simultaneous pancreas-kidney transplantation. We retrospectively examined the medical files and radiographs of 66 consecutive patients receiving a simultaneous pancreas-kidney transplantation. None of the patients had Charcot foot before transplantation, while 8 patients (12%) developed a Charcot foot afterwards (mean 1.8 ± 1.9 years post transplantation), 4 patients having bilateral involvement. Comparing affected to unaffected patients, the only parameter significantly contributing to the excess risk was pre transplant glycemic control (mean HbA1c 9.2 ± 1.0 versus 8.0 ± 1.4, p=0.01). Charcot foot proves to be a frequent complication early after simultaneous pancreas-kidney transplantation. Awareness of all healthcare providers treating transplanted patients and prompt referral to a multidisciplinary diabetic foot clinic for further diagnosis and treatment is mandatory.

tot de belangrijkste uitlokkende factoren. Het doel van de huidige studie was het evalueren van de prevalentie van de Charcotvoet (CF) in een populatie van type 1 diabeten met SPK die in onze instelling gevolgd werden.

Inleiding Gecombineerde nier-pancreas transplantatie (SPK) is een frequent gebruikte therapeutische optie voor (type 1) diabeten die terminaal nierfalen vertonen. Een bemoedigend klinisch resultaat zowel vanuit endocrinologisch als nefrologisch standpunt hebben geleid tot een groeiende populariteit van deze techniek.1-3 Alhoewel sommige complicaties zoals polyneuropathie (PNP) en perifeer vaatlijden (PVD) in zekere mate reversiebel zijn, neemt dit herstel meestal meerdere jaren in beslag.4-7 Bovendien is de ernst van de PNP en PVD in de meeste gevallen al zo ernstig dat de meeste patiënten een zeer hoog risico voor voetcomplicaties zullen hebben gedurende de eerste jaren na transplantatie. Het gebruik van de immunosuppressieve therapieschema’s, met inbegrip van calcineurin inhibitoren, kunnen dit risico zelfs nog vergroten. Charcot arthropathie is al bijna 2 eeuwen gekend, maar de juiste ontstaansmechanismen zijn nog altijd niet volledig begrepen.8-10 In een populatie van diabeten behoren slechte glycemiecontrole, PNP en PVD

Methodologie Studie opzet Wij voerden een retrospectieve dossierstudie uit betreffende alle type 1 diabeten die een SPK ondergingen in onze instelling van 1 januari 1992 tot en met 31 december 2004. De nagekeken dossiers betroffen zowel alle elektronische specifiek transplantatie-gerelateerde dossiers als de elektronische en hard copy dossiers van de multidisciplinaire diabetische voetkliniek (zorgniveau 3) van onze instelling. De meeste patiënten werden post-transplantatie in de eigen instelling opgevolgd, maar enkele werden terugverwezen naar de eigen nefroloog en endocrinoloog na een initiële opvolging in ons centrum van ten minste 6 maanden. Voor deze laatste groep patiënten werd de nodige informatie verkregen via de arts die op dat moment de verdere opvolging van de patiënt verzorgde.


19

Tabel 1: Localisatie van het optreden van Charcotvoet na gecombineerde nier-pancreas transplantatie in 8 patiënten op een totaal van 66 getransplanteerden.

Patiënt 1 2 3 4 5 6 7 8

Links

Recht

Lisfranc gewricht Subtalair gewricht

Calcaneus Lisfranc gewricht

Tarsometatarsaal 1-2 Metatarsaal 3 schacht Tibiotalair gewricht en achtervoet 1ste Naviculo-cuneiform gewricht Lisfranc gewricht Calcaneus Tibiotalair gewricht en calcaneus Calcaneus

De verzamelde gegevens betroffen o.a. geslacht, datum van diagnose van diabetes mellitus (DM) en van nefropathie, gemiddelde HbA1c en gemiddelde C-peptide (nuchter/gestimuleerd 6 minuten na 1 mg glucagon IV), retinopathie, begindatum en type van voorafgaande nierfunctievervangende therapie, leeftijd bij transplantatie, aantal behandelde acute afstotingen en status van de getransplanteerde organen (opvolging afgesloten op 30.04.2005.). Zowel de gebruikte immunosuppressieve onderhoudstherapie (steroïden, cyclosprine, tacrolimus, sirolimus, mycofenolaat mofetil (MMF), azathioprine) als het gebruik van inductietherapie met polyclonale (ATG) of monoclonale antilichamen (basiliximab) werden genoteerd. Het optreden van CF werd geëvalueerd door intensief screenen van de betrokken dossiers. Als er enige vermelding was van om het even welk voetprobleem na transplantatie werd een verdere evaluatie gedaan aan de hand van de aanwezige gegevens, in het bijzonder de medische beeldvorming. CF werd geacht aanwezig te zijn als zowel aan klinische als radiologische criteria (illustratie zie Figuur 1) voldaan was. Klinisch diende een rode, warme, gezwollen voet aanwezig te zijn. Radiologisch werd gekeken naar onderbreking van cortex of trabeculair bot van één of meer beenderen; geïsoleerde veranderingen ter hoogte van de tenen werden geëxcludeerd. In het geval een Charcot deformiteit gepaard ging met een overliggend ulcus werd de patiënt geëxcludeerd tenzij de deformiteit zonder meer aan het ulcus vooraf ging. Botinfectie werd gediagnosticeerd indien bij gelijktijdige aanwezigheid van een ulcus de klinische tekenen ontegensprekelijk waren (bijvoorbeeld botcontact) of indien een witte bloedcelscan positief tekende.

Figuur 1: Illustratie en localisatie van typische vervormingen bij patiënten met Charcotvoet. Dorsoplantair zicht met volledige dislocatie en destructie van de tarsale(T)-metatarsale(M) gewrichten.

T M

20


De tijdsduur tussen transplantatie en de diagnose van CF werd berekend voor iedere patiënt, evenals de duur van opvolging na de diagnose van CF, en de duur van DM en nefropathie vóór transplantatie. Statistische analyse Gegevens worden uitgedrukt als gemiddelde ± SD (mediaan, minimummaximum). Patiënten met en zonder CF werden vergeleken door middel van een tweezijdige Wilcoxon niet-gepaarde test. Acute afstotingsperiodes, transplantfalen en overlijden werden vergeleken door middel van een Cox-regressie met CF als tijdsvariërende factor; P-waarden werden verkregen door middel van “Bootstrapping” techniek (1000 trekkingen). Het Cox-regressiemodel werd gefit met de PHREG procedure in SAS. Pwaarden < 0.05 werden geacht significant te zijn. De SAS versie 9.1 (SAS Institute, Carry, NC, USA) werd gebruikt voor de statistische analyses.

Resultaten Tussen 1 januari 1992 en 31 december 2004 ondergingen 66 type 1 diabeten een SPK. Gebaseerd op de hierboven vernoemde criteria bleek geen van de patiënten een CF te hebben vóór transplantatie. 8 van de 66 patiënten (12%) ontwikkelden een CF na transplantatie, 4 daarvan binnen het eerste jaar (na 3.2, 3.5, 5.3 en 6.7 maanden respectievelijk). Bij de overige patiënten werd een CF gediagnosticeerd 1.9, 2.4, 3.5 en 5.5 jaar na de transplantatie (alle 8 patiënten beschouwd: 1.8 ± 1.9 (1.2, 0.3-5.5) jaar). 4 patiënten ontwikkelden bilateraal een CF met een gemiddeld tijdsinterval tussen de beide zijden van 1.4 ± 2.2 (0.6, 0-4.7) jaar. In onze studiepopulatie werden geen nieuwe CF opstoten waargenomen in de reeds aangetaste voet bij een opvolging van 6.5 ± 4.4 (6.4, 1.4-12.7) jaar. De lokalisatie van het voorkomen van de CF opstoten wordt getoond in Tabel 1. De vergelijking tussen de patiënten met en zonder CF wordt getoond in Tabel 2. Opmerkelijk was de zeer hoge mortaliteit bij de CF patiënten (38 versus 19%). Verder, alhoewel statistisch niet significant, had een grotere proportie van de CF patiënten (75%) af te rekenen met ten minste 1 acute afstotingsperiode in vergelijking met de patiënten zonder CF (48%). Transplant overleving bij afsluiten van de studie was vergelijkbaar (75 versus 85%). Ook bleek de cumulatieve glucocorticosteroïden dosis op 3, 6 en 12 maanden na transplantatie niet verschillend tussen de beide groepen.

Discussie Charcotvoet is een zeer ernstige complicatie van diabetes mellitus, die de mogelijkheid om zelfstandig te kunnen stappen ernstig bedreigt. De prevalentie ligt tussen 0.1% en 0.4% in een populatie diabeten, met een bilaterale betrokkenheid variërend tussen 9 en 75%.8,9 In onze studiepopulatie – bestaande uit SPK patiënten – werden 8 op 66 patiënten (12%) gediagnosticeerd met CF, 4 daarvan met bilaterale aantasting. Dit aantal is veel hoger dan verwacht op grond van de hierboven vermelde getallen voor een algemene populatie van diabeten, en gezien de retrospectieve opzet van onze studie en het feit dat een Charcotvoet gemakkelijk gemist wordt, zal dit aantal mogelijk zelfs onderschat zijn. Meerdere redenen kunnen voor dit verschil aangehaald worden. Langdurige diabetes mellitus, een hoog HbA1c en nefropathie zijn allen gerapporteerd als factoren die de kans om een CF te ontwikkelen vergroten.8,9,11,12 In onze patiëntenpopulatie geselecteerd voor SPK waren typisch al deze factoren aanwezig, hetgeen hen aldus karakteriseerde als een extreem hoge risicopopulatie om CF te ontwikkelen. Ook de transplantatie zelf kan een uitlokkende factor zijn daar ze postoperatief gepaard gaat met een periode van verminderde mobiliteit en verminderd belasten, hetgeen een vroegtijdige osteoporose kan bewerkstelligen met een daarmee gepaard gaande verminderde stevigheid van

Tabel 2. Vergelijking tussen patiënten met en zonder Charcotvoet Charcotvoet n=8

%

Geen Charcot voet n = 58

%

Mannen

3

28

35

60

0.220

Diabetes Mellitus duur vóór Tx [jaren]

25.0 ± 7.3 (23.9, 1.7-39.4)‡

-

24.8 ± 9.3 (24.9, 11.4-41.1)‡

-

1.00

Gemiddelde HbA1c vóór Tx (maximum periode 24 maanden) [%] Gemiddelde HbA1c na Tx [%]

9.2 ± 1.0 (8.9, 8.0-10.7) 5.5 ± 0.6 (5.4, 4.7-6.5)

-

8.0 ± 1.4 (7.8, 5.0-11.4) 5.5 ± 0.7 (5.4, 4.6-8.5)

-

0.01 0.89

Gemiddelde nuchtere C-peptide na Tx [pmol/ml]

1.43 ± 0.41 (1.42, 0.9-2.04)a 2.90 ± 1.09 (2.68, 1.6-4.54)a

-

1.44 ± 0.7 (1.32, 0.49-3.81)a 2.01 ± 0.99 (1.92, 0.03-5.41)a

-

0.64

-

0.02

7b 14.6 ± 11.0 (10.8, 0.6-38.4) 1.7 ± 0.8 (1.7, 0.8-2.9) 8/0

88 -

47b 13.2 ± 13.2 (8.4, 2.7-41.1) 1.6 ± 1.8 (1.1, 0.1-9.6) 48c/10d

96 -

1.00 0.667

-

0.162

83/17

0.394

Leeftijd bij transplantatie [jaren]

39.7 ± 8.9 (36.1, 29-56.2)

-

43 ± 7.9 (42.1, 27.6-59.3)

-

0.199

Patiënten met behandelde acute afstotingsreactie

6

75

28

48

0.164 {3.57}

Transplantfunctie bij afsluiten van studie Beide functionerend Gefaalde pancreas, nier in orde Start dialyse

6 1 1

75 13 13

49 3 6

85 5 10

0.165 {4.56}

Overleden bij afsluiten van studie

3

38

11

19

0.236 {2.46}

Inductie therapie [geen/ ATG/ basiliximab]

1/6/1

13/75/13

9/44/6e

16/76/10

0.836

7 1 0 7 1

87.5 12.5 0 87.5 12.5

33 25 2f 28 29

57 43 3 48 50

0.097 0.097 0.594 0.037 0.046

2393 ± 759 (2150, 1288-3542) 3509 ± 616 (3370, 2721-4612) 4883 ± 544 (5008, 3943-5729)

-

2158 ± 1157 (1683, 306-6076) 2964 ± 1446 (2630, 306-7354) 4034 ± 1994 (3780, 306-9356)

-

0.59

Gemiddelde gestimuleerde C-peptide na Tx [pmol/ml]

Diabetescomplicaties vóór Tx Diabetische retinopathie Nefropathie duur vóór Tx [jaren] [jaren] Nierfunctie vervangende therapie duur vóór Tx [jaren] Nierfunctie vervangende therapie type vóór Tx [hemodialyse/peritoneaal dialyse]

Onderhoudsbehandeling immunosuppressiva cyclosporine tacrolimus sirolimus azathioprine mycofenolaat mofetil Cumulatieve corticosteroïden dosis [milligrammen] 3 maanden na Tx 6 maanden na Tx 12 maanden na Tx

-

100/0

p-waarde {hazard ratio}

0.30 0.24

‡ Gemiddeld ± SD (mediaan, minimum-maximum)

c

3 patiënten schakelden voor transplantatie over van hemodialyse naar peritoneaaldialyse.

Tx: Transplantatie

d

1 patiënt schakelde voor transplantatie over van peritoneaaldialyse naar hemodialyse.

a

Gegevens beschikbaar voor 60 patiënten.

e

1 patiënt kreeg zowel antithymuscel globuline als basiliximab.

b

Gegevens beschikbaar voor 57 patiënten.

f

Patiënten op sirolimus stonden op een gecombineerd schema met tacrolimus.

de verschillende beenderen in de voet. Het waargenomen tijdsinterval tussen transplantatie en het optreden van de eerste CF opstoot maakt deze hypothese minder waarschijnlijk, gezien vrijwel alle patiënten reeds

volledig ambulant en belastend waren tegen die tijd. Bovendien is er geen verhoogd voorkomen van CF gerapporteerd na andere types van grote chirurgie met een gelijkaardige verminderde postoperatieve mobi-


21

liteit. Daarentegen is CF wel gerapporteerd na chirurgie ter hoogte van de voet zelf met daarbij gepaard gaande veranderingen in locaal belastingspatroon, hetgeen uiteraard niet het geval is na SPK.12,13 Na een SPK is immunosuppressie noodzakelijk om afstoting van de transplanten te voorkomen evenals hernieuwde auto-immune eilandjesdestructie.1 In deze context is bekend dat corticoïden en cyclosporine osteopenie veroorzaken in posttransplant patiënten. Echter, de rol van deze medicamenten en die van andere immunosuppressieve middelen betreffende het verhogen van de fractuurincidentie in een post-transplant populatie blijft controversieel.14-17 Arterio-veneuze shunts en hyperaemie worden zeer belangrijk geacht in de pathogenese van CF, maar cyclosporine en tacrolimus lijken eerder een vasoconstrictief effect te hebben.8,10,18 Recent werd de overeenkomst tussen CF en reflex sympatische dystrofie benadrukt.8 Gezien dit laatste beschouwd wordt als het resultaat van een neurogene inflammatie, zou de immunosuppressieve therapie eerder een protectief en gunstig effect ten aanzien van CF moeten hebben, dan een inducerend effect.19 Bij vergelijking van de patiënten die een CF ontwikkelden met diegenen die dit niet deden werd een statistisch significant verschil alleen terug gevonden voor het gemiddeld pretransplant HbA1c. Dit betekent dat een niet-optimale glycemieregeling een zeer belangrijke voorspellende waarde heeft. Indrukwekkend was de mortaliteit geobserveerd bij onze CF patiënten, en dit bevestigt vroegere bevindingen bij andere CF populaties.11,12,20 Verschillende beperkingen van deze studie zijn duidelijk. Zowel de retrospectieve opzet van onze studie als het feit dat alleen dossiers werden nagekeken hebben waarschijnlijk tot het onderschatten van het aantal CF gevallen geleid. Daarenboven kan de rol van de SPK als dusdanig in het veroorzaken van de CF opstoten alleen daadwerkelijk bevestigd worden als vergeleken wordt met een groep van gelijkwaardige patiënten (met gelijkaardige glycemiecontrole) doch zonder SPK. Een hoge incidentie en prevalentie van fracturen na niertransplantatie is gerapporteerd en deze fractuur ratio is zelfs groter na SPK. Alle studies rapporteren de voeten enkelregio als één van de meest risicovolle.14-17 Uni- en multivariate analyse toont aan dat diabetes en zijn complicaties de enige onafhankelijke voorspellers zijn van dit fractuurrisico.17 Desondanks is een relatie tot het optreden van CF nooit vermeld geweest. Alhoewel in de verschillende studies bijkomende informatie over de exacte aard van de fracturen en hun eindstadium ontbreekt, lijkt het zeer onwaarschijnlijk dat formele gevallen van CF in deze studies daadwerkelijk afwezig waren. De morbiditeit en mortaliteit na CF in overweging genomen, is een vroegtijdige diagnose en behandeling van deze complicatie absoluut noodzakelijk.11,12,20 Daarom is de alertheid van alle zorgverstrekkers nodig, en is het ten zeerste aangeraden om onmiddellijk door te verwijzen naar een multidisciplinaire diabetes voetkliniek voor verdere diagnose en behandeling wanneer een CF vermoed wordt.

22


REFERENTIES 1.

Atkinson MA, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment. Lancet 2001; 358:221-9.

2.

Drognitz O, Benz S, Pfeffer F, et al. Long-term follow-up of 78 simultaneous pancreas-kidney transplants at a single-center institution in Europe. Transplantation 2004; 78:1802-8.

3.

Smets YFC, Westendorp RGJ, van der Pijl JW, et al. Effect of simultaneous pancreas-kidney transplantation on mortality of patients with type 1 diabetes mellitus and end-stage renal failure. Lancet 1999; 353:1915-9.

4.

Allen RD, Al-Harbi IS, Morris JG, et al. Diabetic neuropathy after pancreas transplantation: determinants of recovery. Transplantation 1997; 63: 83038.

5.

Knight RJ, Zela S, Schoenberg L, et al. The effect of pancreas transplantation on peripheral vascular disease complications. Transplant Proc 2004; 36: 1069-71.

6.

Larsen JL, Colling CW, Ratanasuwan T, et al. Pancreas transplantation improves vascular disease in patients with type 1 diabetes. Diab Care 2004; 27:1706-11.

7.

Navarro X, Sutherland DE, Kennedy WR. Long-term effects of pancreatic transplantation on diabetic neuropathy. Ann Neurol 1997; 42: 727-36.

8.

Jeffcoate W, Limat J, Nobregat L. The Charcot foot. Diabet Med 2000; 17:253-8.

9.

Rajbhandari SM, Jenkins RC, Davies C, Tesfaye S. Charcot neuroarthropathy in diabetes mellitus. Diabetologia 2002; 45:1085-96.

10. Sanders LJ. The Charcot foot: historical perspective 1827-2003. Diabetes Metab Res Rev 2004; 20(S1):S4-8. 11. Fabrin J, Larsen K, Holstein PE. Long-term follow-up in diabetic Charcot feet with spontaneous onset. Diab Care 2000; 23:796-800. 12. Gazis A, Pound N, Macfarlane R, Treece K, Game F, Jeffcoate W. Mortality in patients with diabetic neuropathic osteoarthropathy (Charcot foot). Diabet Med 2004; 21:1243-6. 13. Fishco WD. Surgically induced Charcot’s foot. J Am Podiatr Med Assoc 2001; 91: 388-93. 14. Chiu MY, Sprague SM, Bruce DS, et al. Analysis of fracture prevalence in kidney-pancreas allograft recipients. J Am Soc Nephrol 1998; 9:677-83. 15. Smets YFC, van der Pijl JW, de Fijter JW, et al Low bone mass and high incidence of fractures after successful simultaneous pancreas-kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 1998; 13:1250-5. 16. Smets YFC, de Fijter JW, Ringers J, et al Long-term follow-up study on bone mineral density and fractures after simultaneous pancreas-kidney transplantation. Kidney Int 2004; 66:2070-6. 17. Vautour LM, Melton III LJ, Clarke BL, et al. Long-term fracture risk following renal transplantation: a population based study. Osteoporos Int 2004; 15:160-7. 18. Olyaei AJ, de Mattos AM, Bennett WM. Nephrotoxicity of immunosuppresive drugs: new insight and preventive strategies. Curr Opin Crit Care 2001; 7:384-9. 19. Huygen FJPM, de Bruijn AGJ, Klein J, et al. Neuroimmune alterations in the complex regional pain syndrome. Eur J Pharmacol 2001; 429:101-13. 20. Pinzur MS, Evans A. Health-related quality of life in patients with Charcot foot. Am J Orthop 2003; 32: 492-6.

Een nieuwe non-invasieve behandelingstechniek voor de hyperconvexe teennagel NIEUWE

TECHNIEKEN

Kevin Deschamps1,*, dr. Giovanni Matricali2, prof. dr. Chantal Mathieu3, Francine Ons, dr. Mieke Flour4 Multidisciplinaire Diabetes Voetkliniek, Universitair Ziekenhuis Leuven, 1 Dienst Fysische geneeskunde en Revalidatie, 2 Dienst Orthopedie, 3 Dienst Endocrinologie, 4 Dienst Dermatologie, Universitair Ziekenhuis Leuven.

SAMENVATTING Hyperconvexe nagels veroorzaken verhoogde perforatiekrachten (piercing forces) in de mediale en laterale nagelwal, wat kan leiden tot ulceraties, infectie en eventueel amputatie bij systemisch gecompromitteerde patiënten. Een adequate correctie van de nagelvorm dient de primaire betrachting te zijn van de behandeling en vergt een grondige kennis van de nagelfysiologie. Verscheidene behandelingsalgoritmen werden reeds gepubliceerd, welke meestal bestaan uit invasieve en niet-invasieve technieken. De eerste keuze zou waar mogelijk, moeten uitgaan naar een niet-invasieve techniek. De meest gebruikte van dergelijke orthonyxietechnieken, de nagelbeugel (Ross Fraser) en de Bs Spange, hebben hun klinische waarde in het verleden bewezen. Soms zijn ze echter gecontra-indiceerd, zoals in de aanwezigheid van neurovasculaire problemen.We stellen een nieuwe techniek voor die erin bestaat een 1 mm brede longitudinale groeve aan te brengen op het buigpunt en over de volledige lengte van de nagel. Resultaten van een beperkte prospectieve studie bij 9 diabetespatiënten wezen op een goede klinische uitkomst na gemiddeld 9 weken (interval 6-12 weken). Het splijten van de nagel kwam bij 1 patiënt voor, maar dit had geen invloed op het verdere resultaat.

K. Deschamps et al. * Corresponderend auteur Adres voor correspondentie: Multidisciplinaire Diabetes Voetkliniek, Universitair Ziekenhuis Leuven, Herestraat 19, B-3000 Leuven, België. Tel: +32-(0)16/33.88.01 • Fax: +32-(0)16/33.88.24 E-mail: [email protected]

SUMMARY Curly nails are responsible for important piercing forces into the medial and lateral nail folds which, if not treated adequately, may lead to skin lesions, infection and amputation especially in patients with ‘feet at risk’. Adequate correction of a curly nail should always be the treatment objective and needs in-depth physiological understanding of this multilayered keratinized skin appendage. Several treatment algorithms have been proposed in the literature, mostly consisting of invasive or non-invasive techniques. The first option should always be, if possible, the application of a non-invasive technique (orthonyxia). Implantation of a small metal brace onto the dorsum of the nail (Ross Fraser) or the fixation of a plastic strip (Bs Spange) have been used since many years with good clinical results. However, in some cases these techniques may be contra-indicated, such as in the presence of neuro-vasculopathy. We therefore present a new technique consisting of the application of 1mm wide longitudinal groove at the dorsal aspect of the nail. Results of a small prospective study in 9 patients with diabetes showed good clinical outcome after a mean of 9 weeks (range 6-12 weeks). Splitting of the nail was observed in one case, but this did not compromise the further outcome.

Inleiding Ulceratie ter hoogte van de voeten bij diabetici is een welgekend probleem dat vooral het gevolg is van complicaties zoals micro en macroangiopathie, neuropathie en pathomechanische veranderingen in het onderste lidmaat en de voet.1 Er wordt geschat dat 15% van de diabetici ten minste 1 ulcus ontwikkelen tijdens hun levensloop.2 Deze voetulceraties vergen vaak een intensieve multidisciplinaire follow-up en kunnen leiden tot ernstige comorbiditeit.3 Onderzoek heeft aangetoond dat de dorsale en plantaire zijde van de tenen (32%), gevolgd door de metatarsaalkoppen (22%) de twee meest voorkomende regio’s zijn in de voet welke getroffen worden door ulceraties.3 Pathomechanische veranderingen in de voet, te samen met een motorische en sensibele neuropathie zijn de belangrijkste oorzaken van huid-

defecten ter hoogte van de metatarsaalkoppen. Wat betreft de oorzaak van teenletsels bij diabetici worden vooral de vasculopathie, inadequaat schoeisel en teenafwijkingen als belangrijkste factoren beschreven in de literatuur.4 Meer onduidelijkheid bestaat er over de impact van de nagel bij deze teenletsels, en dit in een populatie diewegens neurovasculaire complicaties frequent wordt getroffen door nagelafwijkingen. Hypercurvatuur van de nagel is de meest voorkomende nagelafwijking welke kan leiden tot verhoogde perforatiekrachten (piercing forces) in de nagelwal en eventueel nagelbed. Indien een adequate behandeling van deze traumatische krachten achterwege blijft, kan dit leiden tot ulceraties, infectie en eventueel partiële of volledige teenamputatie.


23

In de verscheidene behandelingsalgoritmes die in de literatuur werden gepubliceerd voor de behandeling van hyperconvexe nagels wordt meestal het onderscheid gemaakt tussen invasieve en niet-invasieve technieken. De invasieve technieken zijn de chirurgische technieken (partiële of totale nagelbedextractie) die onder lokale anesthesie plaats vinden. Deze technieken dienen in een steriel milieu te gebeuren, vereisen een goede vasculaire status en hebben specifieke indicaties en contra-indicaties.5 De non-invasieve technieken, orthonyxie genaamd, zijn de technieken die meestal door de podoloog (paramedicus) worden uitgevoerd en hebben twee belangrijke doelstellingen: 1) Op de eerste plaats wordt er getracht de traumatiserende piercing forces te verminderen om zodoende een herstel van de peri-unguale weefsels toe te laten. 2) Als tweede doelstelling tracht men de vorm van de nagel te corrigeren, om zo een beter effect te hebben op langere termijn. Verscheidene orthonyxietechnieken worden vandaag de dag gebruikt en de toepassing ervan vereist een adequate fysiologische kennis van dit huidaanhangsel. De meest gekende techniek is het bevestigen van een metalen beugel (Ross Fraser) op de nagel.6 Een techniek met minder kans op sub- en peri-unguale complicaties is de BS Spange, waarbij een plastic strip op de dorsale zijde van de nagel wordt aangebracht.7,8 Een gecompromitteerde neurovasculaire status ter hoogte van de voet is een contra-indicatie voor deze technieken, waarvoor dan ook een alternatief dient gezocht te worden. Daarom werd in onze multidisciplinaire diabetes voetkliniek een vrij eenvoudige techniek ontwikkeld die gebaseerd is op het aanbrengen van groefjes in de nagel en dezelfde doelstellingen heeft als andere niet-invasieve technieken. In wat volgt wordt deze techniek beschreven, en samen met de resultaten van een prospectieve opvolging van 9 patiënten toegelicht.

zwelling als symptomen. Vier nagels hadden bijkomend pusvorming in de sulci (graad II) en 1 nagel had een uitgesproken hypertrofie van de nagelwal met granulatieweefsel (graad III). Populatiekenmerken worden weergegeven in Tabel 1.

Techniek De behandeling d.m.v. de nieuwe orthonyxietechniek bestaat uit de volgende stappen: 1. Eerst dient de volledige teen ontsmet te worden 2. Inspectie van de nagelsulci d.m.v. excavator 3. Verwijderen van onychophose uit de sulci en inspectie van eventuele spicula 4. Evaluatie van de flexibiliteit van de nagel 5. Ter hoogte van het buigpunt van de nagel wordt een longitudinale groeve gemaakt doorheen de dorsale laag van de nagel (Figuur 1A) 6. Herevalueren van de flexibiliteit van de nagel (normaal toegenomen) (Figuur 1B) 7. Aanbrengen van een copoline tamponnage (breedte 2 mm) in de sulci + lokaal antisepticum 8. Aanbrengen droog aseptisch verband

Resultaten De klinische symptomen van inflammatie en verhoogde perforatiekrachten (piercing forces) ter hoogte van de peri-unguale weefsels waren allemaal onder controle na 3 consultaties, gespreid over een gemiddelde behandelingstermijn van 9 weken (interval 6-12 weken) (voorbeeld case 1 in Figuur 2 A/2B). Na 3 weken kon de orale antibioticatherapie gestaakt worden voor de patiënt met de graad III onychocryptose. Een volledige atrofie van het granulatieweefsel werd bekomen na 5 weken (therapie in combinatie met 1 zilvernitraat applicatie). Bij 1 patiënt werd een longitudinaal splijten van de nagel opgemerkt, maar dit vergde geen bijkomende therapie.

Methode Patiënten Een prospectieve follow-up van 9 diabetici met unguis incarnatus ten gevolge van hyperconvexe hallux nagels werd uitgevoerd over een periode van 6 maanden. In totaal werden 14 nagels met deze niet-invasieve techniek behandeld. Negen nagels hadden een graad I onychocryptose (classificatie volgens Loveys and Conti 1999)9, met enkel lokaal erytheem en peri-unguale

Figuur 1: Illustratie van de nieuwe orthonyxietechniek A. Longitudinale groeve door de dorsale laag van de nagel B. Herevaluatie van de flexibiliteit van de nagel

A

B

Tabel 1: Demografische karakteristieken van de populatie (n=9)

Leeftijd (jaar, gemiddelde + interval)

49 (16-81)

HbA1c (gemiddelde + interval)

8,4% (6,2-9,1%)

Subklinische tekenen van neuropathie

6 voeten

Vasculaire status: goede perifere pulsaties

9 patiënten

Mediale zijde

11

Laterale zijde

7

24


Figuur 2: Resultaten van de nieuwe techniek (case 1) A. Unguis incarnatus met hypertrofe nagelwal B. 5 weken na toepassing van de nieuwe techniek

A

B

Discussie De resultaten van deze beperkte prospectieve studie zijn bevredigend en deze nieuwe techniek kan dus beschouwd worden als een interessante therapeutische optie voor ungui incarnati ten gevolge van hyperconvexe nagels. Het basisprincipe waarop deze techniek steunt hangt nauw samen met de structurele opbouw van de nagel. Onderzoek heeft uitgewezen dat de nagelplaat een gekeratiniseerd huidaanhangsel is bestaande uit 3 lagen.10-12 Vaak wordt dan ook verwezen naar een dorsale laag, een intermediaire laag en een ventrale laag. Iedere laag is gekenmerkt door zijn karakteristieke fysiologische eigenschappen, welke vooral een belangrijke rol hebben bij nagelpathologieën.12 De dorsale laag wordt gekenmerkt door zijn rigiditeit en zijn stijfheid. Door nu een longitudinale groeve te maken over de volledige lengte van de nagel, en dit ter hoogte van het buigpunt van de convexe nagel, wordt getracht de rigiditeit en stijfheid van de nagel te verminderen. Hierdoor wordt de nagel een meer soepel en adaptief aanhangsel dat minder trauma kan veroorzaken in de peri-unguale weefsels. Enige voorzichtigheid is wel geboden bij het toepassen van deze techniek. Een volledige perforatie van de nagel, die leidt tot splijten, is meestal een gevolg van een te diepe applicatie. Het toepassen van de techniek in combinatie met andere orthonyxietechnieken is een optie die verder dient onderzocht te worden. Als conclusie kan men stellen dat deze vrij eenvoudige techniek een goed alternatief biedt voor andere orthonyxietechnieken. We stellen dan ook voor om deze methode op te nemen in het behandelingsalgoritme voor ungui incarnati.

REFERENTIES 1.

Urbancic-Rovan V. Causes of diabetic foot lesions. Lancet 2005; 12:1675-6.

2.

Reiber GE, Vileikyte L, Boyko EJ, et al. Causal pathways for incident lowerextremity ulcers in patients with diabetes from two settings. Diab Care 1999; 22:157-62.

3.

Prompers L, Huiberts J, Apelqvist J, et al. High prevalence of ischaemia, infection and serious comorbidity in patients with diabetic foot disease in Europe. Baseline results from the Eurodiale study. Diabetologia 2006; 50:18-25.

4.

Levin ME. Pathogenesis and general management of foot lesions in the diabetic patient. In: Bowker JH, Pfeifer MA, editors. The Diabetic Foot. St Louis: Mosby, Inc. 2001: 219-59.

5.

Rounding C, Hulm S. Surgical treatments for ingrowing toenails. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2:CD001541.

6.

Regnauld B. Disorders of the toes. In: The Foot. New York: Springer Verlag, 1986;225.

7.

Harrer J, Schöffl V, Hohenberger W, et al. Treatment of ingrown toenails using a new conservative method. A prospective study comparing brace treatment with Emmert’s procedure. J Am Podiatr Med Assoc 2005; 95:542-9.

8.

Stolz B. Die BS-Spange verspricht Komfort am Fuß. Der Fuss 1993; 4:6.

9.

Loveys LS, Conti SF. Disorders of the nail. Operative techniques in Orthopaedics 1999; 9:19-25.

10. Spearman RI. The physiology of the nail. In: Jarrett K, editor. The Physiology and Pathophysiology of the skin. London: Academic Press, 1978; 1810-55. 11. Dawber R. The ultrastructure and growth of human nails. Arch Dermatol Res 1980; 269:197-204. 12. Kobayashi Y, Miyamoto M, Sugibayashi K, et al. Drug permeation through the three layers of the human nail plate. J Pharm Pharmacol 1999; 51:271-8.


25

De “diabetes-wijzer”: een educatieproduct van Diabetes Project Aalst. PRAKTISCHE

F. Nobels et al.

INSTUMENTEN

Dr. Frank Nobels1, dr. Marc Amant2,*, Lut Jenkins3, dr. Emmanuel Samyn2, dr. Magda Wijns2, dr. Paul Van Crombrugge1 1 Afdeling Endocrino-diabetologie, Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis Aalst, 2 Huisartsen regio Aalst, 3 Diabeteseducator Diabetes Project Aalst.

Inleiding De intense samenwerking, over de lijnen heen, in Diabetes Project Aalst (DPA) heeft tot heel wat enthousiasme en nieuwe ideeën geleid. Zo hebben enkele huisartsen, endocrinologen en diabeteseducatoren van DPA een “diabeteswijzer voor mensen met diabetes” ontwikkeld. Dit is een educatie-instrument, dat kan helpen om de patiënt te informeren en motiveren over de doelstellingen van de behandeling. Het is als het ware een vereenvoudigde en meer visuele versie van de diabetespas. Deze diabeteswijzer wordt momenteel uitgetest in de regio Aalst, en kan, indien succesvol, de basis leveren voor een nieuwe diabetespas.

Diabetespas De diabetespas die begin 2003 gelanceerd werd is geen onverdeeld succes.1 Veel patiënten hebben zo’n pas, vooral omdat er (beperkte) terugbetalingen van dieetadvies en podologische zorg aan gekoppeld zijn, en omdat de pas verplicht is voor patiënten in categorie 3a van de diabetesconventie. De meeste patiënten hebben de pas echter niet bij op de consultatie en als ze hem al bij hebben is hij doorgaans niet of nauwelijks ingevuld. Nochtans blijven de principes waarop hij gebaseerd is actueel. De pas werd op initiatief van de Vlaamse Diabetes Vereniging vzw binnen de werkgroep diabetes van het Wetenschappelijk comité voor chronische ziekten van het RIZIV ontwikkeld. De partners die er aan meegewerkt hebben waren de ABD (Association Belge du Diabète), de wetenschappelijke huisartsenverenigingen WVVH (Wetenschappelijke Vereniging van Vlaamse Huisartsen, nu Domus Medica) en SSMG (Societé Scientifique des Médecins Géneralistes), de mutualiteiten en de artsensyndicaten. De pas is vooral bedoeld voor type 2 diabetici, die een complexe multifactoriële zorg nodig hebben door een multidisciplinair team in de eerste lijn, dat verspreid zit over verschillende locaties. Het is vooreerst al moeilijk genoeg om patiënten te informeren en motiveren over de noodzaak van een brede aanpak, waarbij niet alleen een goede glycemieregeling, maar ook cardiovasculaire preventie en vroegtijdige detectie en behandeling van complicaties moet gebeuren. Hierbij komt nog dat het team dat dit moet doen niet beschikt over een gemeenschappelijk dossier en op verschillende locaties werkt. Een instrument, zoals de diabetespas, dat de patiënt informeert, en de communicatie binnen het team verbetert, o.a. door in overleg met de patiënt therapiedoelen te formuleren, is dus zeker nodig. Waarom wordt die diabetespas dan niet gebruikt? Een eerste knelpunt, wellicht de belangrijkste reden, is het schrijfwerk. Zorgverleners hebben al een hele administratieve rompslomp. Het dubbel invullen van dezelf-

* Corresponderend auteur Adres voor correspondentie: Ouden Dendermondse Steenweg 146, B-9300 Aalst, België. Tel.: +32-(0)53/72.44.88 • Fax: +32-(0)53/72.41.87 E-mail: [email protected]

de gegevens in het patiëntendossier en in de diabetespas wordt dan ook als onnodig meerwerk ervaren. Bij het concipiëren van de diabetespas in 2001 was de informatisering nog niet zo ver doorgedrongen in de huisartsenpraktijk als nu. Bovendien moest het instrument in gans België gebruikt kunnen worden, waarbij werd rekening gehouden met het feit dat in Wallonië veel minder elektronische dossiers werden gebruikt dan in Vlaanderen. Het is evident dat een moderne diabetespas elektronisch zou moeten zijn, waarbij de gegevens die in het dossier opgeslagen worden, kunnen uitgeprint worden in een vorm die verstaanbaar is voor de patiënt. En dat laatste is een tweede knelpunt. De tabellen uit de huidige pas zijn niet zo eenvoudig te begrijpen voor de patiënt en bevatten teveel informatie. Ondertussen werd weliswaar door de firma Pfizer een e-kompas ontwikkeld, een elektronische versie van de huidige diabetespas, maar aan het tweede knelpunt werd nog niet verholpen.2

“Diabetes-wijzer” In het Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis te Aalst wordt al vele jaren gewerkt met een kleurenkaartje waarop de resultaten van de HbA1c waarde van de patiënt genoteerd worden op een kleurenschaal met schakeringen van rood, oranje en groen. Onze patiënten kennen vaak de term

Enkele voorbeelden van hoe de diabetes-wijzer praktisch kan gebruikt worden:

In overleg met een patiënt die 80 kg weegt wordt als haalbaar streefgewicht 72 kg gekozen (10% gewichtsverlies). %=

gewichtsverlies

kg

uw streefwaarde: 72

+5 = 84 .....

0 = 80 .....

-5 = 76 .....

-10 = 72 .....

2007

2008

2009

2010


2011

27

Een HbA1c < 7% wordt vooropgesteld. HbA1c (%)

uw streefwaarde: < 7

12 11 10 9 8 7 6 5 4 2007

2008

2009

2010

2011

Gezien de patiënt geen cardiovasculaire voorgeschiedenis heeft, is er als primaire preventie een streefwaarde LDL-cholesterol < 100 mg/dl gekozen. SEC.PRIM preventie 130 160

LDL-cholesterol (mg/dl)

uw streefwaarde: 100

“HbA1c” niet, maar weten wel of hun ‘suikerwaarde’ al dan niet in het groen zit. Verder werkend op dit principe hebben we in een werkgroep van het Diabetes Project Aalst, met huisartsen, diabeteseducatoren en endocrinologen een gidsje voor de patiënt ontwikkeld, de zogenaamde ‘diabetes-wijzer’, met kleurenkaartjes voor alle belangrijke therapeutische parameters (gewichtsverlies, beweging, rookstatus, HbA1c, LDL-cholesterol, systolische bloeddruk), voor de jaarlijkse screening naar complicaties en voor het weergeven van het risico op diabetische voetwonden. U vindt deze gids op de volgende bladzijden. Wij zijn deze gids momenteel aan het uittesten in het kader van Diabetes Project Aalst. We zullen in de loop van dit proces, op basis van de bevindingen, het instrument progressief optimaliseren. Wij zouden het appreciëren als andere regio’s deze wijzer ook reeds zouden gebruiken, en ons hun bevindingen en suggesties zouden overmaken. Gelieve hiervoor de corresponderende auteur te contacteren om u de laatste versie te laten bezorgen en afspraken te maken over de evaluatie. Deze diabeteswijzer blijft momenteel nog een document dat met de hand moet ingevuld worden, m.a.w. het eerste knelpunt wordt voorlopig niet opgelost. Het invullen vraagt echter minder werk dan het invullen van de huidige diabetespas. Bovendien moet het mogelijk zijn om het instrumentje in de toekomst te integreren in het elektronisch medisch dossier en het met een kleurenprinter uit te printen.

120 150

REFERENTIES

110 140

1.

Wens J, Nobels F. De diabetespas in België: een evaluatie na 18 maanden beschikbaarheid. Huisarts Nu 2005; 34:487-93

2.

E-kompas (firma Pfizer). Online: help/Online+Solutions/e-Kompas/

100 130 90 120 80 110 70 100 60

90 2007

28

2008

2009

2010


2011

www.pfizer.be/Dutch/How

we

Uw DIABETES-WIJZER Tel: 053.60.64.20

Bij de behandeling van diabetes komt heel wat kijken. Maar de inspanning loont de moeite! Een goede behandeling is de beste garantie voor een lang en gezond leven.

Diabetes behandelen is meer dan de hoge suiker corrigeren. De complicaties ontstaan door dichtslibben van de bloedvaten. Men kan dit tegenhouden, maar dan moet men alles wat de bloedvaten doet verstoppen aanpakken.

Vandaar dat de behandeling uit meerdere pijlers bestaat: - leefstijl: gezonde voeding, meer bewegen, stoppen met roken - medicatie voor uw bloedsuiker - medicatie voor hart en bloedvaten - jaarlijks nagaan of het lichaam schade ondervindt, en problemen tegenhouden.

Geen nood, we staan klaar om u hierbij te helpen! Deze diabeteswijzer is een handig instrument om uw behandeling te organiseren. Leg samen met uw arts realistische doelstellingen vast. Gebruik de kleurenkaartjes om uw resultaten te noteren.

Veel succes !

Persoonlijke gegevens

Huisarts

Naam

............................................................

Naam

...............................................................

Adres

............................................................

Adres

...............................................................

Tel

............................................................

Tel

...............................................................


29

Overgewicht is een belangrijke risicofactor voor hart en bloedvaten. 5 à 10% gewicht verliezen volstaat vaak al om dit risico te verminderen en uw bloedsuikergehalte te verbeteren. Leg samen met uw arts uw streefgewicht vast en noteer het op dit kaartje. Kies een haalbaar doel!

gewichtsverlies

% = kg

uw streefwaarde:

+5=…

0=…

-5=…

- 10 = …

Probeer, eens je dit bereikt hebt, te voorkomen dat je opnieuw bijkomt.

2007

2008

2009

2010

2011

__________________________________________________________________________________________________

Regelmatig bewegen verbetert uw bloedsuiker, is goed voor hart en bloedvaten, en uiteraard ook voor uw conditie. U hoeft daarvoor niet intensief aan sport te doen. Beweging inbouwen in uw dagelijks leven, zoals de trap nemen i.p.v. de lift, te voet doen van boodschappen, enz. …, is al positief.

lichaamsbeweging (aantal x/wk)

uw streefwaarde:

0 1 2 3

Dagelijks een half uurtje flink doorstappen zonder buiten adem te raken is ideaal. Als wandelen ‘je ding’ niet is, zoek dan een andere activiteit zoals fietsen, zwemmen, ….

4 5 6 7

Leg samen met uw arts een haalbaar doel vast en kies vooral een activiteit die je graag doet.

2007

2008

2009

2010

2011

__________________________________________________________________________________________________ roken (aantal sigaretten/d)

Stoppen met roken is zeer belangrijk! De complicaties van diabetes ontstaan door het dichtslibben van de bloedvaten. Roken heeft hier een zeer ongunstig effect op. Het veroorzaakt bij personen met diabetes veel meer schade aan de bloedvaten dan bij personen zonder diabetes.

uw streefwaarde:

35 30 25 20 15 10

Doe erg uw best om het roken te laten! Uw arts kan u hierbij helpen.

5 0 2007

30


2008

2009

2010

2011

bloeddruk (bovendruk, mm kwik)

uw streefwaarde:

LDL-cholesterol (mg/dl)

uw streefwaarde:

HbA1c (%)

uw streefwaarde:


31

Verwikkelingen opsporen Om verwikkelingen tegen te houden moet men ze op tijd zien aankomen. Dit kan door jaarlijks enkele eenvoudige onderzoeken bij uw huisarts te ondergaan.

ondervraging (hartlijden, zenuwpijnen, …)

neen

neen

neen

neen

neen

ja

ja

ja

ja

ja

neen

neen

neen

neen

neen

ja

ja

ja

ja

ja

neen

neen

neen

neen

neen

ja

ja

ja

ja

ja

neen

neen

neen

neen

neen

ja

ja

ja

ja

ja

neen

neen

neen

neen

neen

ja

ja

ja

ja

ja

2007

2008

2009

2010

2011

onderzoek van de voeten

urinestaal : microalbumine (beginnende nierschade ?)

Ga ook jaarlijks bij de oogarts. Pas op: na dit onderzoek zal je enkele uren wat waziger zien. Rij dus zelf niet met de wagen!

bloedstaal : creatinine (gevorderde nierschade ?)

oogonderzoek door oogarts

__________________________________________________________________________________________________

Een onderzoek van uw voeten is een belangrijk onderdeel van het jaarlijks nazicht. Uw huisarts moet uw voeten bekijken, nagaan of de bloedvaten goed kloppen en of u lichte aanrakingen voelt. In de tabel hiernaast kan uw huisarts aangeven of uw risico op voetwonden verhoogd is.

risicogroep

0

1

2a

2b

neuropathie

neen

ja

ja

ja

orthopedische misvorming

neen

neen

licht*

zwaar*

Charcot

vaatlijden

neen

neen

neen

neen

ja

vroeger voetwonde of amputatie

neen

neen

neen

neen

ja

laag

matig

hoog

zeer hoog

extreem hoog

Zo ja, dan moeten enkele maatregelen worden genomen: risico o.a. goede nagelverzorging, * licht = dragen van goed schoeisel, en regelmatig bekijken van uw voeten om wondjes op tijd te zien. * zwaar =

3 (één van de volgende)

eelt over de metatarsaalkoppen en/of niet-rigide hamertenen en/of beperkte valgus van 1ste of 5de teen (< 30°) ernstiger orthopedische afwijkingen

__________________________________________________________________________________________________

Naast leefstijl en jaarlijkse onderzoeken is de medicamenteuze behandeling een belangrijke pijler binnen een goede diabeteszorg. Bewaar uw medicatiefiche bij de diabeteswijzer en toon deze ook aan andere zorgverleners. Contactgegevens andere zorgverleners: Naam

Discipline zorgverlener Apotheker Diëtist(e) Oogarts Podoloog Verpleegkundige

32


Telefoon

De plaats van verdiscontering in diabeteseducatie THERAPEUTISCHE PATIËNTEN EDUCATIE

M. Van Agtmaal

Miriam Van Agtmaal Psychotherapeute Afgevaardigde voor België van de Diabetes Education Study Group (DESG)

Inleiding Diabetespatiënten motiveren om hun behandeling dag in, dag uit, zo goed mogelijk op te volgen is nodig om latere complicaties te beperken of te vermijden. Mensen gaan vanzelfsprekend akkoord om hier inspanningen voor te leveren. Alleen wordt het soms moeilijk om dit jaren vol te houden en daalt na verloop van tijd de motivatie. Anderen kunnen zich zelfs niet “opladen” om zich vandaag goed te verzorgen en hiervan pas de vruchten te kunnen plukken over pakweg 20 jaar. Dit fenomeen is ook gekend als “verdiscontering” of “discount rate”, een economische term die verwijst naar een stijging of daling in de waardering van een beloning (in diabeteseducatie betekent dit het behouden van je gezondheid) naarmate de tijd verstrijkt. Vraag 1 Je wint een prijs en kan kiezen tussen nu onmiddellijk € 500,- meenemen of een hoger bedrag, maar dan pas over één jaar. Kies het minimale bedrag dat je kan overtuigen om één jaar te wachten en € 500,- niet onmiddellijk mee te nemen. € 750,€ 1000,€ 1500,-

Vraag 2 Je hebt elke dag medicatie nodig. Je moet erg opletten wat je eet en het voedsel smaakt je niet meer. Je hebt dikwijls een droge mond en moet ook vaak naar toilet. Je bent moe en hebt regelmatig lichte hoofdpijn. Soms slaap je moeilijk in en je hebt ook wel eens nachtmerries. Seks interesseert je niet meer en is minder prettig dan vroeger. Je bent dikwijls prikkelbaar en verliest je concentratie. Je mag kiezen tussen twee behandelingen. Behandeling A zal je je volledige gezondheid teruggeven gedurende één jaar én vanaf het eerste moment dat je dit geneesmiddel neemt. Na dit ene jaar is de toekomst onduidelijk. Behandeling B zal je opnieuw volledig gezond maken gedurende een aantal jaren maar pas nadat je dit geneesmiddel gedurende één jaar genomen hebt. Kies het minimaal aantal jaren dat voor jou de moeite waard lijkt om voor behandeling B te kiezen en pas over één jaar terug gezond te zijn. 2 jaren

3 jaren

4 jaren

Of kies je behandeling A zodat je onmiddellijk gezond bent gedurende één jaar.

34


Adres voor correspondentie: Sportstraat 181, B-9000 Gent, België. Tel: +32-(0)478/63.49.74 E-mail: [email protected]

De vragen (zie kader) peilen naar je capaciteit om te verdisconteren: een onmiddellijke beloning kunnen uitstellen om hiervoor een hogere beloning te krijgen op een later moment. De verdisconteringswaarde wordt uitgedrukt in percentages. Kies je voor een bedrag van € 1000,- over een jaar in plaats van € 500,- nu, dan is je jaarlijkse verdisconteringsgraad 100% want je verhoogt het bedrag met 100%. Kies je voor de € 500,- nu onmiddellijk dan heb je een veel hogere beloning nodig dan de 150% verdiscontering voor de € 1500,om het de moeite waard te maken om te wachten. Stel deze vraag aan een groep mensen en je zal zien dat mensen heel verschillende keuzes maken.

Verdiscontering en diabeteseducatie In diabeteseducatie vragen we patiënten hetzelfde. We vragen hen nu inspanningen te doen en niet te kiezen voor een onmiddellijke beloning onder de vorm van bijvoorbeeld lekker maar ongezond eten. In ruil krijgen ze een betere glycemieregeling die op termijn, jaren verder, de kans op een leven zonder complicaties verhoogt. Je kan ook je verdisconteringsgraad bepalen voor gezondheid. De meeste analyses wijzen uit dat een verdisconteringswaarde van 5% de moeite loont om een beloning uit te stellen, zowel op financieel als op gezondheidsvlak. Maar verschillende studies tonen ook aan dat zeker bij jonge mensen de verdisconteringsgraad veel hoger is wat gezondheid betreft. Dit betekent dat langetermijndenken op gezondheidsvlak voor jonge mensen (of oudere mensen met een hoge verdisconteringswaarde) bijna niet haalbaar is. Zowat elk gedrag dat iemands gezondheid op lange termijn verbetert, zoals gewicht verliezen of stoppen met roken, zal zelden opgevolgd worden door jonge mensen, wiens verdisconteringswaarde zowat de hoogste is. Nù beginnen sporten en dit jaren volhouden loont voor hen pas de moeite wanneer de gezondheidstoestand elk jaar pakweg 2 maal zoveel waard wordt, elk jaar vanaf nu. Een onmogelijke opdracht dus. We kennen dit gedrag in de praktijk, zeker bij pubers met diabetes. Toch wordt met dit zeer menselijk fenomeen zelden echt rekening gehouden en zijn opmerkingen legio als “Ze zijn niet te motiveren om zich beter te regelen. Confronteren met latere complicaties doet ook al niets”. Het is dus aangewezen om te zoeken naar motiverende elementen op heel korte termijn. We nemen het voorbeeld van een kind met diabetes om aan te tonen hoe je dit kan gebruiken. Een jongen van 10 is absoluut niet te motiveren om zijn glycemie te meten, laat staan zijn insulinedosis aan te passen. De educator over-

haalt hem uiteindelijk om dit gedurende een maand toch nauwgezet te doen in ruil voor een nieuw model van testapparaat. Een beloning, kort in de tijd, die voor hem groot genoeg is om zich uiteindelijk in te zetten die vervelende prikken wel uit te voeren Na een maand is de grootste weerzin tegen het testen verminderd en verbetert de glycemieregeling gaandeweg sterk.

feest dichterbij komt, komt het onmiddellijke plezier van lekker eten en drinken veel meer in het vizier en verdwijnt zijn zorg voor zijn gezondheid naar de achtergrond. De curven in Figuur 1 kruisen wanneer de actuele voorkeur dichterbij komt. Op dat moment laat hij het langetermijndenken achterwege en kiest hij eerder voor het plezier op korte termijn.

Je kan je vragen stellen bij dit ‘omkopen’ zoals mensen het zouden kunnen noemen. Maar vanuit de achtergrond van het fenomeen van verdiscontering is het nodig om doelstellingen én op korte termijn én met een belangrijke beloning in te bouwen. De diabeteseducator in het voorbeeld denkt op lange termijn en wil de jongen behoeden voor acute en chronische complicaties. De jongen kan dit langetermijndenken nog niet aan en heeft een andere motivatie nodig om de nodige inspanningen te doen voor een betere diabetesregeling.

Ook dit fenomeen kennen we maar al te goed in het dagelijkse leven. Verleidingen doorkruisen continu onze goede voornemens. Dit heeft uiteraard belangrijke implicaties voor de behandeling van chronische patiënten die medicatie, voeding, beweging, aanpassingen enzovoort op lange termijn moeten volgen. Tijdens de consultatie zal de patiënt overtuigd zijn je raadgevingen te willen volgen. Maar wanneer de keuze echt moet gemaakt worden in het dagelijkse leven buiten het ziekenhuis, is de tegenwoordige tijd met haar keuzes veel explicieter aanwezig. De therapietrouw wordt opeens een minder vaststaand gegeven.

Huidige waarde

Figuur 1: De hyperbolische relatie tussen tijd en waardering van patiënten.

Grote beloning Lange termijn

Kleine beloning Korte termijn

Tijd

Het dilemma in de tijd Een tweede belangrijke kenmerk van verdiscontering is dat de curve die de waardering die patiënten geven aan een beloning, zowel op lange als op korte termijn een hyperbool volgt. Kiest een patiënt voor een optie op lange termijn, dan krijgt ze in zijn emotionele waardering een hoge waarde. De patiënt zal het bijvoorbeeld erg belangrijk vinden om voor het behoud van zijn gezondheid inspanningen te leveren, ook al ligt de beloning hiervan ver vooruit in de tijd. Komt hij op zijn weg een beloning tegen die minder hoog scoort maar wel korter in de tijd ligt, dan krijgt die opeens een veel hogere emotionele waarde. Deze curve in Figuur 1 toont het dilemma aan. Mensen zullen veel meer bekoord worden door de doelstellingen op korte termijn omdat ze daar meer plezier aan beleven, ook al zijn ze gemotiveerd op lange termijn. Een impulsieve keuze is zo snel gemaakt. Een man van 52 jaar, sinds 3 jaar gediagnosticeerd als type 2 patiënt, is erg gemotiveerd om op zijn voeding te letten en goed en gezond te eten. Hij is bang om complicaties te krijgen zoals hij bij zijn moeder heeft gezien en wil zijn gezondheid vrijwaren in de toekomst. Hij is ervan overtuigd dat hem dit zal lukken ook op speciale evenementen als feestjes of op reis. Zijn “toekomst” is uiteraard nog ver in de tijd. Maar volgende maand is er het jubileumfeest van zijn vroegere studentenclub waar hij ooit legendarische feestjes mee had. Wanneer het

Levensverhaal Het wordt duidelijk dat men in educatie steeds met verschillende doelstellingen werkt. Motivatie op lange termijn kan voor de één al wat gemakkelijker dan voor de ander, afhankelijk van zijn verdisconteringswaarde. Maar daarnaast komt het belang van het levensverhaal van de patiënt steeds meer op de voorgrond. In therapeutische patiënten educatie wordt hier zeer veel aandacht aan besteed. Waar is de patiënt mee bezig, welke evenementen staan er voor de deur, hoe is zijn (sociale) context, hoe ziet zijn familiale situatie eruit, enz. Door factoren die op de achtergrond spelen ook in de educatie te betrekken is het mogelijk samen met de patiënt te overlopen hoe hij met gebeurtenissen op korte termijn, de ‘verleidingen’, kan omgaan. Het feestje van het kleinkind, een citytrip, een verjaardag, noem maar op. Een veelgehoorde opmerking is dat diabeteseducatoren denken daarvoor geen tijd te hebben. In de anamnese kan hier anders best plaats voor zijn. Een babbeltje tussendoor geeft ook al heel wat informatie. En op lange termijn zal de educatie steeds beter aansluiten bij de patiënt. Het beoogde doel, zo gezond mogelijk kunnen blijven leven met diabetes, is dan ook realistischer. Maar soms is ook voor de educatoren zelf de verleiding van de beloning op korte termijn, het lijstje van educatiepunten afwerken bijvoorbeeld, groter dan het doel op lange termijn. Praktisch gezien werkt educatie dus steeds met dubbele doelen, de ‘preventieve’ op lange termijn én het aansluiten op gebeurtenissen die op korte termijn in het leven van de patiënt voor de deur staan. Een vrouw van 30 heeft sinds haar 8 jaar type 1 diabetes. In het begin is ze goed geregeld maar dat komt vooral omdat de ouders alles in de gaten houden. Eenmaal op eigen benen houdt ze zich steeds minder aan de adviezen. Ze begint veel uit te gaan, drinkt bij momenten zeer veel. Ze laat zich graag op sleeptouw nemen door vrienden en collega’s en “kan zich dan toch niet altijd met een watertje behelpen”. Eetbuien heeft ze niet echt maar ze laat zich graag wel eens gaan, vooral in snoep. Haar HbA1c is 10, ze heeft een beginnende retinopathie, overgewicht, ze rookt. Het team is bezorgd en probeert haar nog meer te overtuigen dat ze zich beter moet verzorgen anders riskeert ze zeker nog meer complicaties. In de educatie krijgt ze steeds de vraag naar hoe het met haar gaat en daar antwoordt ze steeds met “goed” op. De educatie volgt het gebruikelijke stramien over aanpassingen en mogelijkheden. Ze luistert er wel naar maar het blijft een “ver-van-haar-bedgebeuren”. Ze weet eigenlijk wel dat ze niet zo goed bezig is maar nú leven op haar manier is belangrijker dan over 20 jaar misschien complicaties krijgen. Ze is duidelijk een vrouw met een hoge verdisconteringswaarde.


35

De educatie wordt anders aangepakt. In de eerste twee gesprekken wordt er expliciet niet over diabetes gepraat, wel gaan we in op hoe haar leven is, wat ze graag doet, wat ze in de toekomst wil doen. Ze is enthousiast over haar sociaal leven, zou wel graag een beetje minder dik willen zijn, reizen is haar passie, haar scheiding speelt nog wel parten en ze zou graag kinderen willen. Ze is blij met de interesse en geleidelijk aan sluipen er opmerkingen over diabetes in het verhaal. En spontaan geeft ze aan op welke aspecten van de regeling ze zich wel zou willen richten. Het drinken is het eerste dat ze aanpakt, bier afwisselen met water, de chips maar even laten. Steeds wordt in de gesprekken uitgebreid ingegaan op hoe ze zich echt voelt, waar ze nu mee bezig en wat haar wensen zijn de volgende weken. Deze worden dan als kapstok gebruikt om educatie aan te koppelen. Ze heeft heel wat veranderingen aangepakt; zo vertelt ze hoe ze bij een hypo zich niet overeet om niet nog meer te verzwaren, hoe ze toch bijspuit bij een hoge waarde zodat ze zich minder moe voelt, hoe ze met traktaties op het werk kan omgaan, hoe ze is gaan joggen enz. Na enkele maanden staat haar HbA1c op 8 en voelt ze zich veel beter in haar vel, niet alleen omwille van de betere waarden, ook omdat ze haar leven meer in eigen handen heeft. Het respect voor haar doelstellingen op korte termijn en de interesse in haar achtergrond en wensen hebben de klik gemaakt.

Besluit We vragen aan diabetespatiënten om zich nu goed te verzorgen om over 20 jaren de vruchten te kunnen plukken, en met name complicaties zoveel mogelijk te vermijden. Gemotiveerd blijven door doelen op lange termijn is niet voor iedereen een haalbare kaart. Therapietrouw daalt met de jaren ook al beginnen mensen gemotiveerd. “Verdiscontering” is een

36


– zeer menselijk – fenomeen dat maar al te goed gekend is vanuit eigen ervaringen en in de praktijk. Toch verdient dit binnen diabeteseducatie meer aandacht omdat hier positief kan op ingespeeld worden. Soms moet er gezocht worden naar nabije externe beloningen om een bepaald gedrag aan te leren. Anderzijds zijn doelstellingen en beloningen op korte termijn altijd krachtiger dan die op lange termijn. Educatie zal zich daarom ook steeds moeten richten op nabije gebeurtenissen in het leven van de patiënt. Gebruik maken van een mix van doelen op zowel korte als lange termijn is aangewezen naast het verweven van het levensverhaal van de patiënt in de educatie.

REFERENTIES Arkes HR. Interactive Textbook on clinical symptom research. Chapter 4: the Psychology of Patient Decision Making. Online bron: [http://painconsortium.nih.gov/symptomresearch/chapter_4] Deze tekst kwam tot stand naar aanleiding van de workshop “Motivating people”, DESG symposium Sesimbra 2006.

EASD 2007 VOOR

F. Muylle

U GELEZEN

apr. Frederik Muylle Wetenschappelijk medewerker Vlaamse Diabetes Vereniging vzw

HbA1c on the move? Het is sommigen onder u misschien ontgaan, maar er komt zeer binnenkort wellicht verandering in de manier waarop de langetermijn glycemieregeling wordt gerapporteerd. De “HbA1c” is momenteel een hoeksteen in de diabeteszorg omdat deze waarde niet alleen een leidraad vormt voor het bijsturen van de behandeling, maar ook een maat is voor het risico op complicaties, zoals vastgelegd in mijlpaalstudies (DCCT, UKPDS). De rapportering van de HbA1c is momenteel nog steeds gebaseerd op een methode waarbij een mengsel van versuikerde hemoglobine species wordt bepaald volgens o.a. het NGSP (National Glycohemoglobin Standardization Program). Om wereldwijd te komen tot een verdere harmonisatie van de HbA1c rapportering werd binnen het IFCC (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) de afgelopen jaren een nieuwe referentiemethode ontwikkeld waarop alle bestaande bepalingen zullen worden op verankerd. Deze methode geeft echter een HbA1c dat zo’n 1.5 à 2% lager ligt dan de geharmoniseerde NGSP waarden die we gewoon zijn (4-6%). Bovendien stelde de IFCC werkgroep voor om de HbA1c waarden te rapporteren in de biochemisch correcte eenheid, namelijk mmol per mol. Hoewel de IFCC rapportering wetenschappelijk gezien veel accurater is, is dit natuurlijk voor de praktijk niet erg realistisch – denk maar aan het psychologische effect en de enorme gevolgen voor de educatie als we plots een streefwaarde van x aantal mmol/mol moeten vooropstellen. In de recente HbA1c consensus van verschillende betrokken organisaties, recent gepubliceerd in Diabetologia, wordt gesuggereerd om de HbA1c(streef)waarden voorlopig op drie manieren te vermelden: IFCC waarden (mmol/mol), de huidige gekende NGSP-gealigneerde waarden, en de “corresponderende” gemiddelde bloedglucosewaarde (mg/dl), omdat dit laatste iets is wat voor patiënten beter aansluit bij hun dagelijkse metingen. Hiermee werd alvast geanticipeerd op de gunstige resultaten van de ADAG (A1c Derived Average Glucose) studie, waarvan de eerste data op het EASD congres werden voorgesteld. De ADAG studie had tot doel – voor het eerst – een duidelijk en gevalideerd verband te leggen tussen het HbA1c en de gemiddelde bloedglucosewaarden, en dat over een breed spectrum van HbA1c waarden. Men recruteerde in totaal hiervoor al 643 personen van gemiddeld 46 jaar oud, waarvan 100 “gezonde vrijwilligers”. Van de diabetici die werden opgenomen in de studie, waren 30% type 2 patiënt. Per deelnemer werden in totaal zo’n 2700 puntmetingen gedaan, dat is toch 10x meer dan in de meeste vroegere studies. Er werd op basis van de volledige gegevens van 427 personen een robuuste correlatie gevonden tussen de gemiddelde bloedglucose en het HbA1c. De “master” formule die men op basis van deze resultaten kon afleiden was: eAG= 1.583 x HbA1c - 2,52 (eAG: berekende gemiddelde bloedglucosewaarde, in mmol/L). Hoe ruim kan dit worden toegepast in de praktijk? Er waren duidelijke beperkingen aan de uitgevoerde studie: te weinig oudere mensen, te weinig bloedglucosemetingen aan het hoogste einde van het HbA1c spectrum, geen zwangeren of kinderen, en jammer genoeg een ondervertegenwoordiging van de etnische minoriteiten, hoewel dit laatste een expliciete doelstelling was van de ADAG studie.

In de praktijk zal men er dus in afwachting van verdere studieresultaten rekening mee moeten houden houden dat de toepasbaarheid beperkt is door een aantal factoren die niet konden worden meegenomen in de ADAG studie. REFERENTIES: - ADA/EASD/IFCC/IDF. Consensus statement on the worldwide standardisation of the HbA1c measurement. Diabetologia 2007; 50:2042–3. - Kuenen J. How do the HbA1c values relate to mean blood glucose concentrations? Results of the A1c Derived Avarage Glucose Study (the ADAG Study). Presentatie op 43ste EASD congres 17-21 september 2007, Amsterdam.

IDF Richtlijn “Postmeal glucose” Op het EASD congres werd ook de IDF “Guideline for management of postmeal glucose” gelanceerd. Deze nieuwe IDF Richtlijn moet een houvast bieden bij de implementatie van strategieën voor de effectieve behandeling van de glycemische excursies na de maaltijd. Recente studies toonden een sterke correlatie tussen verhoogde postprandiale bloedglucosewaarden en het risico op diabetescomplicaties. Zelfs binnen de “normale” HbA1c waarden voorspelt een verhoogde postprandiale glycemie diverse complicaties zoals cardiovasculaire problemen. Het is bekend dat dergelijke problemen reeds voorafgaan aan wat klinisch als “diabetes” wordt gedefinieerd (dus stadium gestoorde glucosetolerantie). Er zijn ook aanwijzingen dat een behandeling die deze postmeal glucose aanpakt, een positief effect heeft op de cardiovasculaire risico’s. Voor een HbA1c tussen 7.3% en 8.4% is er ongeveer een gelijke bijdrage van de nuchtere glycemie en de postprandiale waarden. Wil men verder richting streefwaarden (< 7%) dan levert de postprandiale glycemie de grootste bijdrage. Bijgevolg is het voor een optimale diabetesregeling niet alleen noodzakelijk de nuchtere glycemie onder controle te krijgen, maar ook de hyperglycemische periode na een maaltijd (belasting met koolhydraten) te beperken. De 2-uurs (consensus)streefwaarde die men in de nieuwe IDF Richtlijn vooropstelt is <140 mg/dL. Een aantal medicaties die vooral op die postprandiale glycemiepieken inwerken, zijn reeds op de markt (snelwerkende insulineanalogen, menginsulines, alfaglucosidase inhibitoren...) en binnenkort kunnen we daar ook een aantal producten specifiek voor de behandeling van type 2 diabetespatiënten aan toevoegen die bijvoorbeeld inwerken op het incretinesysteem (zie ook artikel L. Van Gaal in dit nummer). Maar daarnaast moeten ook uiteraard ook niet-farmacologische strategieën in de therapie worden geïncorporeerd (fysieke activiteit, gezonde voeding bestaande uit o.a. verlaagde vetconsumptie, groenten, vezelrijke producten). REFERENTIES: - International Diabetes Federation. Guideline for Management of Postmeal Glucose, 2007. Beschikbaar op de IDF website: http://www.idf.org/webdata/docs/Guideline_PMG_final.pdf - Monnier L, Colette C, Dunseath GJ, Owens DR. The loss of postprandial glycemic control precedes stepwise deterioration of fasting with worsening diabetes. Diab Care 2007; 30:263-9.


37

www.glucoforum.org

Gluco-forum is een groep van Europese diabetesexperten die zich inzetten om meer bewustwording te creëren over prediabetes en type 2 diabetes, en zo miljoenen risicopersonen in Europa actief te helpen. Gluco-forum is een initiatief van de Internationale Diabetes Federatie (Europese regio).

Het IMAGE (Development and Implementation of a European Guideline and Training Standards for Diabetes Prevention) project werd opgezet om de mogelijkheden om in EU landen aan type 2 diabetespreventie te doen, te verbeteren. Dit drie jaar durend project is één van de grootste projecten die worden gesubsidieerd na de EU oproep voor projectvoorstellen in 2006. Effectieve primaire preventie is de sleutel tot het afremmen van de type 2 diabetesepidemie. Het IMAGE project zal hier op inspelen door het ontwikkelen van:

www.image-project.eu

1 2 3 4

Europese praktijkgeoriënteerde richtlijnen voor de primaire preventie van type 2 diabetes. Een Europees curriculum voor de opleiding van preventiemanagers. Europese standaarden voor de kwaliteitscontrole, -monitoring en rapporteren van type 2 diabetespreventie. Een Europees e-health trainingsportaal.

Voor meer informatie, gelieve de website van het IMAGE project te raadplegen: www.image-project.eu

Diabetologie. Expo. 3 de diabetesbeurs Vlaams tijdschrift voor. oktober. Brussels. Paleis 11. Editie beurs 2007

Recommend Documents