Derde Masterclass Thoracale Oncologie

22/04/2016

Derde Masterclass Thoracale Oncologie Bijwerkingen van het opstarten van immunotherapie en targeted therapie Managing toxicity

Thomas Malfait – Longziekten (7K12IE) – endoscopische eenheid (3K12IE) [email protected] Brigitte Beque – verpleegkundig consulent – Zorgprogramma Oncologie (pneumo –en urologie) [email protected]

© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent

Outline - Agenda Targeted therapy – TKI’s Immunotherapy Real life casussen Discussie – eigen ervaringen


2

1

22/04/2016


3

Golden bullet / bull’s eye Paul Erlich (1854 - 1915) Histological chemist

Concept (+/- 1900) : Selectively staining tissues for histological examination, and in particular, selectively staining bacteria. If a compound could be made that selectively targeted for a disease -causing organism then a toxin for that organism could be delivered along with the agent of selectivity. Hence, a "magic bullet" would be created that killed only the organism targeted.

Result : Salvarsan : first drug targeted against a specific pathogen (syphilis).

1970 – 1980 => +/- 2000 The concept of a "magic bullet" was to some extent realized by the invention of monoclonal antibodies as they provide a very specific binding affinity.


4

4

2

22/04/2016



5

6

3

22/04/2016

Targeted therapy

Immuno-oncology


7

Bijwerkingen van het opstarten van immunotherapie en targeted therapie - Managing toxicity

TYROSINE KINASE INHIBITOREN


8

4

22/04/2016

‘DRIVER’ mutation A mutation that gives a selective advantage to a clone in its microenvironment, through either increasing : survival reproduction.

Driver mutations tend to cause clonal expansions.



9

10

5

22/04/2016


© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 22/04/2016

11

12

12

6

22/04/2016

© 2010 Universitair Ziekenhuis Gent 22/04/2016

13

13

‘‘Mab’s’’

‘‘Nib’s’’

22/04/2016 © 2010 Universitair Ziekenhuis Gent

14

14

7

22/04/2016



15

16

8

22/04/2016

TKI : therapeutische effecten Iressa (Gefitinib) Tarceva (Erlotinib) Geotrif (Afatinib)


Body System

Infections and infestations Metabolism and nutrition disorders

17

Very common (≥1/10)

Common (≥1/100 to <1/10)

Paronychia1

Cystitis

Decreased appetite

Dehydration Hypokalaemia

Nervous system disorders

Dysgeusia

Eye disorders

Conjunctivitis Dry eye

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Gastrointestinal disorders

Epistaxis

Rhinorrhoea

Diarrhoea Stomatitis2

Dyspepsia Cheilitis Alanine aminotransferase increased Aspartate aminotransferase increased

Hepatobiliary disorders

Skin and subcutaneous tissue disorders

Musculoskeletal and connective tissue disorders Renal and urinary disorders General disorders and administration site conditions ©Investigations 2010 Universitair Ziekenhuis Gent

Rash3 Dermatitis acneiform4 Pruritus5 Dry skin6

Uncommon (≥1/1,000 to < 1/100)

Keratitis Interstitial lung disease

Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome Muscle spasms Renal impairment/ Renal failure Pyrexia Weight decreased

18

9

22/04/2016

EGFR-receptoren zijn aanwezig in andere weefsels dan de tumor

EGFR-remmers

Bijwerkingen

Huidcellen

Cellen van het maag-darmstelsel

Bijwerkingen1: • Acneïforme dermatitis (tot 80%) • Pruritus • Droge huid • Paronychia • Alopecia • Hypertrichose


Gastro-intestinale bijwerkingen2: • Diarree (meest voorkomend) • Braaknijgingen • Braken • Stomatitis • Slijmvliesontsteking • Uitdroging

1. Lacouture et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(6):721-8. 2. Yang et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(6):729-36.

19

Expression of EGFR in healthy epidermis. EGFR is expressed on the cell membrane of the basal cells and in the more superficial cells that are undergoing terminal differentiation. http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470204509 700348/images?imageId=gr1§ionType=green&hasDownload ImagesLink=true © 2010 Universitair Ziekenhuis Gent

http://oncologypro.esmo.org/Guidelines-Practice/EGFRIRelated-Skin-Toxicity/HealthcareProfessionals/Background-Research/Pathophysiology 20

10

22/04/2016



21

22

11

22/04/2016

Acneïforme rash Meest voorkomende huidreactie onder de doelgerichte therapieën met EGFR inihibitoren. Mannelijke patiënten en/of patiënten jonger dan 50 jaar groter risico om een acneïforme rash te ontwikkelen 7-10 dagen na starten Oppervlakkige huidinflammatie in de huidregio’s met veel talgklieren (hoofdhuid, gezicht, borststreek en bovenrug). Acneïforme rash onderscheidt zich van de klassieke acné door de afwezigheid van meeëters Dosisafhankelijk, regressie spontaan op of na stopzetten van de behandeling. © 2010 Universitair Ziekenhuis Gent


23

24

12

22/04/2016

Grade

Description

Grade 1

Papules or pustules, or both, covering less than 10% of body surface area, which may or may not be associated with symptoms of pruritus or tenderness

Grade 2

Papules or pustules, or both, covering 10%-30% of body surface area, which may or may not be associated with symptoms of pruritus or tenderness Associated with psychosocial impact Limits intrumental activities of daily living

Grade 3

Papules or pustules, or both, covering more than 30% of body surface area, which may or may not be associated with symptoms of pruritus or tenderness Limits self-care activities of daily living Associated with local superinfection, with oral antibiotics indicated

Grade 4

Papules or pustules, or both, covering any percentage of body surface area, which may or may not be associated with symptoms of pruritus or tenderness and which are associated with extensive superinfection, with intravenous antibiotics indicated Life-threatening consequences

Grade 5

Death

Adapted from the © 2010 Common Universitair Terminology Ziekenhuis Gent Criteria for Adverse Evens vs 4.03 2010


25

26

13

22/04/2016

Graad 1 Papels en/of pustels bedekken < 10% lichaamsoppervlak. Dit gaat al dan niet gepaard met symptomen van jeuk, gevoeligheid of een brandend gevoel © 2010 Universitair Ziekenhuis Gent

27

Graad 2 Papels en/of pustels bedekken 10-30% lichaamsoppervlak. Dit gaat al dan niet gepaard met symptomen van jeuk, gevoeligheid of een brandend gevoel; beperking van de instrumentele ADL © 2010 Universitair Ziekenhuis Gent

28

14

22/04/2016

Graad 3 Papels en/of pustels bedekken >30% lichaamsoppervlak. Dit gaat al dan niet gepaard met symptomen van jeuk, gevoeligheid of een brandend gevoel; beperking van de zelfzorg ADL © 2010 Universitair Ziekenhuis Gent

29

Acneïforme rash LOKAAL

SYSTEMISCH

Graad 1

• Metronidazol 1% crème 2 x daags* • Minocycline 100 mg/dag OF OF • Rozex crème 60g 2 x daags • Lymecycline 300mg/dag**

Graad 2

• Metronidazol 1% crème 2 x daags OF • Rozex crème 60g 2 x daags

Graad 3

• Metronidazol 1% crème 2 x daags OF • Rozex crème 60g 2 x daags


• Minocycline 100 mg 2 x daags OF • Lymecycline 2 x 300mg/dag

• Minocycline 100 mg 2 x daags OF • Lymecycline 2 x 300mg/dag 30

15

22/04/2016

Acneïforme rash Huidtoxiciteit

Graad 1

Aanpassing

Geen dosisaanpassing

Graad 2 Geen dosisaanpassing Graad 3 Overweeg onderbreking therapie , maar doorgaans snelle respons op dermatologische behandeling na 1 week. Indien geen respons, onderbreking therapie. Een doorverwijzing naar de dermatoloog is steeds aangewezen.



31

32

16

22/04/2016

Acneïforme rash Doorverwijzing? na 1 week geen respons op de behandeling tekenen van necrose, blaarvorming, purperen letsels, petechiën moeilijke classificatie/diagnose van de huidreactie Verergering van de symptomen onder behandelin Cave surinfectie: AB en evt hospitalisatie Jeuk en irritatie => Fenistil (cave sedatie). Pijn => Paracetamol (IN/6h) of Tradonal (IN/4h) © 2010 Universitair Ziekenhuis Gent

33

In de fase 2- en fase 3-studies werd een laag aantal definitieve stopzettingen van de behandeling met Giotrif® (afatinib) vastgesteld, dankzij preventieve maatregelen en een efficiënte opvolging van bijwerkingen. Aantal definitieve stopzettingen

Startdosis: 40mg/dag

Huiduitslag/acne

1.5%

Diarree

3.9%

Aantal en tijdstip van de dosisverlaging Vermindering van 40 naar 30mg: ∼ 40% van de patiënten De meerderheid van de eerste dosisverlagingen vonden plots plaats binnen de eerste twee maanden van de behandeling.

Vermindering van 30 naar 20mg: 25% van de patiënten (die gestart zijn met 40mg) * LUX-lung 3 en LUX-lung 6 studies

1.

Data on file (U12-1482-01). Boehringer Ingelheim 2012.,


2. 3.

Lacouture et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(6):721-8. Yang et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(6):729-36.

34

17

22/04/2016

Xerosis INCIDENTIE: 34% (CHEMO) – 100% (TARGET) (LACOUTURE, 2015)

ALGEMENE HUIDZORG HUIDBARRIÈRE INTACT HOUDEN GOEDE HYDRATATIE, MINDER JEUK, MINDER INFECTIES

OPTEER VOOR LOTION OF CRÈME IPV GEL OLIE IN WATER (MILDE DROGE HUID) WATER IN OLIE (MATIG TOT ERNSTIG DROGE HUID)



35

36

18

22/04/2016

Xerosis


37

Xerosis


38

19

22/04/2016

Xerosis



39

40

20

22/04/2016

Kloven / Fissuren Extreem droge huid → verdunde epidermis → ruptuur in de huid of kloof optreden. Vingertippen, de voethiel en knokels. Laattijdige nevenwerking - ten vroegste na enkele weken Pijnlijk en kunnen de dagelijkse levensactiviteiten zoals grijpen en wandelen ernstig beperken. Een graad 3 of meer stelt zich sporadisch (slechts 3%).


41

FISSUREN


42

21

22/04/2016


43

Kloven / Fissuren : preventie Neutrale handcrème op dagelijkse basis (bv. ureum 5% in lipofiele crème) wanneer xerose voorkomt Preventie van xerose Langdurig baden in warm water te mijden, Beschermend schoeisel te dragen, Handschoenen voor huishoudelijk werk in water, Blootstelling aan agressieve producten te voorkomen (bv. neutrale zeep of doucheolie gebruiken), Overmatige hyperkeratose (bv. op de hielen) preventief behandelen. Herhaaldelijke frictie op de vingertippen, tenen of hielen kan worden vermeden door middel van passend schoeisel of bescherming van de vingertippen. © 2010 Universitair Ziekenhuis Gent

44

22

22/04/2016

Kloven / Fissuren : curatie Herstel van de epidermis meermaals per dag vette anti-klovenzalf zoals uierzalf, lipofiele crème, Bariéderm® of Cicaplast Baume® (bv. na wassen handen). Ook verzachten door ’s avonds gedurende 30 minuten propyleenglycol 50% in water of cetomacrogol (magistraal) aan te brengen, afgedekt onder een folie. Vervolgens salicylzuur 10% in vaseline (echter niet aanbrengen op diepe fissuren omwille van erosief effect) om een afschilfering van de hoornlaag van de huid te bekomen met sneller herstel van de huid © 2010 Universitair Ziekenhuis Gent

45

Kloven / Fissuren : symptomatisch Hydrocolloïd verband voor het comfort van de patiënt (bv. Compeed® of Comfeel®). Beperkt echter wel de mogelijkheden om de huid te emolliëren. Katoenen sokken en goed passend schoeisel zijn aangewezen ingeval fissuren op de voet. De pijnbehandeling van fissuren verloopt volgens de stappen van de klassieke pijnladder.


46

23

22/04/2016

Nagelveranderingen


47

Paronychia Inflammatie laterale of proximale nagelwal of nagelriem. Roodheid en zwelling en kan subjectief bijzonder gevoelig en pijnlijk zijn Laattijdige en minder voorkomende (10%-20%) Na 2 of meerdere maanden Ingegroeide nagel al dan niet met de aanwezigheid van etter en dikwijls ook bloed. Kan aanleiding geven tot een pyogeen granuloom.


48

24

22/04/2016

Paronychia


49

Paronychia : preventie Algemene huidzorgmaatregelen Inspecteer de handen en voeten Knip de nagels steeds recht af (ipv rond) en niet te kort. Vermijd herhaaldelijk frictie of druk op de nagel. Een verstevigende, voedende nagellak is aanbevolen ingeval van broze nagels of mag preventief worden aangewend. Vermijd wondjes, het verwijderen of intrekken van de nagelriem. Draag goed passend, los schoeisel met katoenen kousen. Algemeen preventieve maatregelen tegen droge huid © 2010 Universitair Ziekenhuis Gent

50

25

22/04/2016

Paronychia : curatie Behandelingsmogelijkheden van paronychia zijn beperkt en dikwijls weinig bevredigend



51

52

26

22/04/2016



53

54

27

22/04/2016

Enkele maatregelen om de huid te beschermen Hydrateer de huid 1 keer per dag met hydraterende crèmes Gebruik overvette zeep en doucheolie

Vermijd te warm water, parfum en lotions met alcohol


55

Enkele maatregelen om de huid te beschermen Bescherm de huid tegen de zon en gebruik crèmes met een hoge beschermingsfactor (SPF ≥30)

Vermijd bepaalde behandelingen tegen acne → vraag advies aan de specialist


56

28

22/04/2016

Enkele maatregelen om de nagels te beschermen Knip de nagels niet te kort

Vermijd knellende schoenen


57

EGFR inhibitor skin toxicity treatment scheme Skin Toxicity

Treatment Recommendation

None

General measures (cfr supra)

Acneiform eruption

Mild (Gr I)

Metronidazol cream bid

Moderate (Gr II)

Metronidazol cream bid Minocyclinie100mg qd

Severe (≥ Gr III)

Saline compresses 15min bid Metronidazole cream up to 5/d Minocycline 200mg/d

Add cetirizine 10mg for itch Add cefuroxim axetil 500mg bid for S. aureus superinfection Xerosis

Eomllients

Eczema

Weak topical corticosteroids

Fissures

Propyleneglycol 50% in water 30 minutes under occlusion qd Salicylic acid 10% ointment qd

Paronychia

Antiseptic soaks bid Paste containing potent steroid, antiseptic and antifungal bid © 2010 Universitair Ziekenhuis Gent

Pyogenic granuloma -> local silver nitrate

58

29

22/04/2016

EGFR-receptoren zijn aanwezig in andere weefsels dan de tumor

EGFR-remmers

Bijwerkingen

Huidcellen Bijwerkingen1: • Acneïforme dermatitis (tot 80%) • Pruritus • Droge huid • Paronychia • Alopecia • Hypertrichose


Cellen van het maag-darmstelsel Gastro-intestinale bijwerkingen2: • Diarree (meest voorkomend) • Braaknijgingen • Braken • Stomatitis • Slijmvliesontsteking • Uitdroging

1. Lacouture et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(6):721-8. 2. Yang et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(6):729-36.

59

Diarree


60

30

22/04/2016

In de fase 2- en fase 3-studies werd een laag aantal definitieve stopzettingen van de behandeling met Giotrif® (afatinib) vastgesteld, dankzij preventieve maatregelen en een efficiënte opvolging van bijwerkingen. Aantal definitieve stopzettingen

Startdosis: 40mg/dag

Huiduitslag/acne

1.5%

Diarree

3.9%

Aantal en tijdstip van de dosisverlaging Vermindering van 40 naar 30mg: ∼ 40% van de patiënten De meerderheid van de eerste dosisverlagingen vonden plots plaats binnen de eerste twee maanden van de behandeling.

Vermindering van 30 naar 20mg: 25% van de patiënten (die gestart zijn met 40mg) * LUX-lung 3 en LUX-lung 6 studies

1.

Data on file (U12-1482-01). Boehringer Ingelheim 2012.,


2. 3.

Lacouture et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(6):721-8. Yang et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(6):729-36.

61

The pathophysiological mechanism of TKI drug-induced diarrhea remains unclear. A plausible explanation can be derived from the occurrence of secretory diarrhea excessive chloride secretion deficient sodium absorption. In the normal colon, sodium absorption and chloride secretion are stimulated directly by intracellular messengers such as cyclic AMP and intracellular calcium. EGFR is frequently overexpressed in gastrointestinal normal mucosa. There is evidence that EGFR is a negative regulator of chloride secretion. Uribe JM et al. (1996) Epidermal growth factor inhibits calcium-dependent chloride secretion in T84 human colonic epithelial cells. Am J Physiol Cell Physiol 271: 914-922


62

31

22/04/2016

Stephen J. Keely, Kim E. Barrett American Journal of Physiology - Cell Physiology Published 1 February 2003 Vol. 284 no. 2, C339-C348 DOI: 10.1152/ajpcell.00144.2002 © 2010 Universitair Ziekenhuis Gent

Grade

Description

Grade 1

Increase of fewer than 4 stools per day over baseline

Grade 2

Increase of 4 – 6 stools per day over baseline

Grade 3

Increase of 7 or more stools per day over baseline

63

Incontinence Hospitalization indicated Limits self-care activities of daily living Grade 4

Urgent intervention indicated Life-threatening consequences

Grade 5

Death

Adapted from the Common Terminology Criteria for Adverse Evens vs 4.03 2010


64

32

22/04/2016

Giotrif® (afatinib) en het behandelen van diarree

→

Afatinib kan diarree veroorzaken laxeermiddelen niet meer innemen vanaf de start van de behandeling met Giotrif® (afatinib) Een wijziging in het stoelgangspatroon is abnormaal: een toename van het aantal, meer vloeibare of een wijzigingen in het aspect van de ontlastingen men moet dus het aantal ontlastingen per dag kennen

Men moet steeds loperamide-tabletten bij zich hebben © 2010 Universitair Ziekenhuis Gent

65

Elke cirkel komt overeen met een (vloeibare) stoelgang → plaats een kruisje in de cirkel na elke stoelgang


66

33

22/04/2016

Wat te doen in geval van diarree? Veel water drinken 10 tot 12 glazen per dag

Gebruik de patiëntenbrochure om stoelgang te beoordelen

Na elke diarree dient een loperamidetablet (2mg) ingenomen te worden 2 tabletten de eerste keer • Vervolgens 1 tablet per vloeibare stoelgang • Maximum 8 tabletten per dag •


67

Geen bijwerkingen

Preventieve maatregelen Huidpreventie Stoelgangspatroon volgen

Bijwerking Gr I of Gr II

Gerichte behandeling Geen onderbreking Geen dosisaanpassing

Ondanks gerichte behandeling : Diarree: aanhoudende (>48 uur) graad 2 Huiduitslag: aanhoudende (>7 dagen) graad 2

Graad II onverdragelijk Bijwerking ≥ Gr III

Behandeling onderbreken + gerichte behandeling tot terug graad 0 of 1

• Hervat de behandeling met een dosisreductie van 10mg • Indien de patiënt de dosis van 20mg/dag niet verdraagt, moet de definitieve stopzetting overwogen worden © 2010 Universitair Ziekenhuis Gent

68

Giotrif® (afatinib) SPC

34

22/04/2016


IMMUNOTHERAPIE


69

PD-L1 Ab related toxicities

35

22/04/2016

PD-L1 Ab related toxicities Antibodies activating the immune system by inhibiting ‘immune checkpoint’ proteins: Benefits in several cancers Risk of autoimmune side-effects ← delayed!

PD-1 and PD-L1

PD-L1 Ab related toxicities

sarcoidosis diabetes mellitus myasthenia gravis auto-immune thyroiditis

Topalian et al. NEJM 2012

36

22/04/2016

PD-1 Ab related toxicities

colitis hepatitis hypophysitis auto-immune thyroiditis pneumonitis

Topalian et al NEJM 2012


74

37

22/04/2016

Immuungerelateerde bijwerkingen



75

76

38

22/04/2016



77

78

39

22/04/2016


79


REAL LIFE - CASUSSEN


80

40

22/04/2016

10 dagen na start erlotinib 150mg 1/d Diagnose? Wat te doen?


81



82

41

22/04/2016


*Image provided by F. Hoffmann-La Roche © 2010 Universitair Ziekenhuis Gent

83

Vrouw 53 jr – Afatinib 5 dagen gestart Diarree 5 maal daags


Diagnose? Wat te doen?

84

42

22/04/2016

Elke cirkel komt overeen met een (vloeibare) stoelgang → plaats een kruisje in de cirkel na elke stoelgang


85

Man – nivolumab Respons na 2 maand Belt consulent Hoest, koorts, wat dyspnee



86

43

22/04/2016

Vrouw nivolumab Goede respons Meer vermoeid, griep in familie Kleinkindjes ziek Geen koorts Sinds gisteren 3 tal keer diaree



87

44

Derde Masterclass Thoracale Oncologie

Recommend Documents