De rol van aPC en steroiden Peter Pickkers Intensive Care, UMC St Radboud Nijmegen
NIVAS 2012
De controverse omtrent APC, Eli-Lilly en de Surviving Sepsis Campaign
• De studies • De sponsering • Het commentaar • Het antwoord • De afloop
Het Xigris-verhaal
ADDRESS, APACHE>25: Mortaliteit 24,7%
CCM 2005; 33, 2426
Veiligheid, bloedingen
Incidentie ernstige bloedingen 7 6 5 4 3 2 1 0 Control APC PROWESS
NNT
66
Control APC ENHANCE
22
Control APC ADDRESS
59
Dus,
• Een positieve trial (PROWESS) • Een open trial waar we niets aan hebben (ENHANCE) • Een negatieve trial (ADDRESS) bij minder zieke
•
patiënten, die het gunstige effect bij patiënten met APACHE>25 niet bevestigd Relevante bijwerkingen
De verkoop van Xigris blijft achter
• Lilly: “In Nederland krijgt slecht 1,1% van de patiënten die er recht op hebben Xigris toegediend”.
• Lilly: PR-bureau Belsito & Co (Manhattan, NY) “Het is onethisch om het middel niet voor te schrijven” Titel contract: “The Ethics, The Urgency and The Potential”
Tegelijkertijd start de
Surviving Sepsis Campaign Een wereldwijd initiatief met als doel de mortaliteit van sepsis in 5 jaar met 25% te verminderen Crit Care Med 2004;32:858-873 Intensive Care Med 2004;30:536-555 Available online at www.springerlink.com www.sccm.org www.sepsisforum.com
Sponsers:
…
Financial disclore: 12 van de 43 comittee members heeft geld voor presentaties of onderzoek van Eli-Lilly gekregen.
Commentaar
Het antwoord van de SSC
In de tussentijd
• 80% vergoeding • Nieuwe studie
Deel 2: Steroiden
De immuunrespons van de septische patient
• William Osler (1904):
“The patient appears to die from the body‟s response to infecion rather than from it.”
Eén groep middelen wordt al meer dan 50 jaar onderzocht:
“Het steroiden verhaal”
• Eerste gerandomiseerde studie in 1963. • Daarna persisterend conflicterende resultaten
Maar er is (mogelijk) een prijs te betalen
• Infecties • Polyneuropathie • Hyperglycemie
Bone: New Eng J Med 1987; 317: 654
• n=382 • High dose steroids (30 mg/kg) • Geen effect op mortaliteit • Bij subgroep met verhoogd kreatinine: Mortaliteit (%) 70 60 50 40 30
P<0.01
20 10 0
Steroids Placebo
Survival Probability
Bollaert et al. CCM 1998; 26: 645-650 P=0.007
Shock reversal
Prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie N=41 (…)
P=0.091
“Vasopressor behoefte”
Briegel et al. CCM 1999; 277: 723-732 P=0.005
Survival Probability
P=0.69
Prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie N=40 (…)
Annane, D. et al. JAMA 2002;288:862-871.
Prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie
Betere overleving bij patiënten met bijnierschorsinsufficientie (de non-responders op een synacthentest)
N=300 (dat begint erop te lijken)
Kaplan-Meier Analyse: Effect van corticosteroiden op de overleving van patienten met septische shock
Geen verschil bij patiënten zonder bijnierschorsinsufficientie (de responders op een synacthentest)
Controle
Steroïden
P-waarde
Aantal
115
114
Sterfte (28 D)
63
53
0.04
Sterfte (IC)
70
58
0.02
Sterfte (ZH)
72
61
0.04
Sterfte (1 jaar)
77
68
0.07
Abnormale bijnierfunctie (cortisolstijging < 0,25 nmol/l)
Annane D, et al. JAMA 2002;288:862-871
CORTICUS-trial, ter bevestiging
• Inclusieperiode 2002-2005 • 52 centra • 80% power met n=800 om 10% mortaliteitsreductie aan te tonen • 500 patiënten geincludeerd • Therapie: hydrocortison 4x50 mg (dag 1-5) 2x50 (dag 6-8) 1x50 (dag 9-11) (geen fludrocortison)
Waarom een afbouwschema?
Resultaten CORTICUS
28 dgn mortaliteit (%) 50
P=0.57
40 30 20 10 0 hydrocortison
placebo
N=251
N=248
Andere effecten
• Reversal of shock: geen significante effecten • Time to reversal of shock: significant sneller in steroiden-groep bij zowel responders (3 dgn, p=0.003) als non-responders (2 dgn, p=0.046)
„Super-infecties‟ 50
P=0.09
40 30 20 10 0 hydrocortison N=251
placebo N=248
Nieuwe septische shock: 6 vs 2% (p<0.05)
Conclusies CORTICUS-trial
• Geen effect op mortaliteit • Geen effect op shock-reversal • Wel kortere tijd tot shock-reversal • Toename van superinfecties en nieuwe sepsisperiodes • Geen toename polyneuropathie • Synacthentest niet van nut
Waarom de verschillen met de Annane-trial?
Inclusie SBP<90mmHg Therapie Praktijk/richtlijn SAPS II Overlijdensrisico % bijnierschorsinsuff
Annane <8 uur >1 uur FC/HC 59 21 61% 76%
Corticus <72 uur HC steroiden 49 17 31% 46%
Voldoet aan „Annane-criteria‟
Data van CORTICUS-trial Systole >90 mmHg binnen 30 uur
P=0.28
28-dgn mortaliteit
56
60 50 40
45 30
24
30 20
10 0 Steroiden
Placebo
Surviving Sepsis Campaign guidelines:
“We suggest that intravenous hydrocortisone be given only to adult septic shock patients after it has been confirmed that their blood pressure is poorly responsive to fluid resuscitation and vasopressor therapy (grade 2C).”
Wat is „poorly
responsive‟ ?
Voorstel: Opname IC-afdeling
Overweeg APC, stricte glc-regulatie, beademing met kleine teugen
Septische shock
Check toepasbaarheid antibiotica/versmalling?
Respiratoire support T=0 uur
Geen nut om nu nog steroiden te starten
T=6 uur
T=24-48 uur
T=7 dgn
Antibiotica/chirurgie Herstel shock Hemodynamische resuscitatie Volume-therapie
Volume-therapie
Afbouw van vasopressor en andere therapieen? Stop steroiden
Refractaire shock Normale bijnierfunctie
Vasopressor-therapie
Synacthen-test (?) Start steroiden
Stop steroiden
Conclusies
• One size fits all?: NEE! • Bij wie: Patiënten met refractaire septische shock • Gedefinieerd als: Systole <90 mmHg? • Noradrenaline-infusie >0.3 ug/kg/min?
• Synacthentest: ? • Wanneer: Vroeg • Hoelang: 7 dagen • Afbouwen: ?
Dank voor uw aandacht
