De laatste jaren worden er steeds meer specifieke. zijn antistoffen tegen muscle-specific kinase (MuSK), aquaporine-4 en N-methyl-Daspartate-receptor

NMZ-BULLETIN Uitgave van de Stichting Interuniversitair Steunpunt Neuromusculair Onderzoek

Jaargang 19 Nummer 29 December 2010

Antistoffen tegen ganglioside-complexen bij immuungemediëerde neuropathie Bart Jacobs, Christa Walgaard en Pieter van Doorn Afdeling Neurologie en Immunologie, Erasmus MC, Universitair Medisch Centrum Rotterdam

In dit nummer: 1. Antistoffen tegen ganglioside complexen bij immuun-gemediëerde neuropathie 4. De Neuroloog in het Lab 5. De Neuromuscular Disease Impact Profile (NDIP): een nieuw meetinstrument voor mensen met een NMZ 6. Regeerakkoord 2010 en expertcentra 7. Het Dysferline eiwitcomplex reguleert spiermembraan onderhoud en herstel 14. De niet-dystrofische myotonieën

En verder:

3. Van de bestuurstafel 6. Aankondiging Symposium Neuromusculaire ziekten 8. Lopend en bijna gestart patiënt gebonden onderzoek in Nederland 12. Bijdragen 89e vergadering Belgisch Nederlandse studieclub 12. Toegekend wetenschappelijk onderzoek Prinses Beatrix Fonds 2010 13. Uitkomst afgesloten trials en patiëntgebonden onderzoek 15. Aanmelden patiënten met neuromusculaire aandoeningen

14 januari 2010

De laatste jaren worden er steeds meer specifieke autoantistoffen ontdekt bij neuroimmunologische ziekten. Bekende voorbeelden zijn antistoffen tegen muscle-specific kinase (MuSK), aquaporine-4 en N-methyl-Daspartate-receptor (NMDA-R) bij patiënten met respectievelijk myasthenia gravis, neuromyelitis optica en limbische encefalitis. Het aantonen van deze antistoffen bij patiënten kan in de kliniek worden gebruikt bij het stellen van de diagnose of het monitoren van de ziekteactiviteit. Veel van deze autoantistoffen spelen waarschijnlijk ook een rol bij het ontstaan van deze ziekten. Daarom zijn deze autoantistoffen en hun targets ook van groot belang voor het begrijpen van de pathogenese en het ontwikkelen van nieuwe vormen van therapie. Recent is er een nieuw type antistof ontdekt bij patiënten met het Guillain-Barré syndroom (GBS), een acute post-infectieuze immuungemediëerde neuropathie. Bijzonder is dat deze antistoffen zijn gericht tegen combinaties of complexen van twee verschillende gangliosiden (Kaida et al. Ann Neurol 2004). Gangliosiden zijn gesialideerde glycolipiden die in hoge concentraties voorkomen in perifere zenuwen, zowel in myeline als axonen. Gangliosiden bestaan uit een ceramide-staart waarmee gangliosiden zijn verankerd in celmembranen en een extracellulair gelegen suikerdeel waar antistoffen aan kunnen binden (figuur 1A - pagina 2). Er zijn bij de mens tientallen verschillende gangliosiden bekend, elk met een eigen suikerstructuur. Voorbeelden van gangliosiden die voorkomen in perifere zenuwen zijn GM1, GD1a, GD1b en GQ1b. Deze gangliosiden zijn geclusterd

in speciale gebieden van de celmembranen, waar ze in contact staan met elkaar en met membraaneiwitten. Deze georganiseerde en dynamische ‘lipid rafts’ spelen een belangrijke rol bij onder andere het contact tussen cellen en bij signaaltransductie. In 1988 werd voor het eerst beschreven dat antistoffen tegen enkelvoudige gangliosiden kunnen voorkomen in het serum van patiënten met GBS. De titers van deze antistoffen zijn het hoogst in de acute fase van de ziekte en dalen met het klinische herstel. De antistoffen kunnen zijn gericht tegen diverse gangliosiden, waarbij de specificiteit van de antistoffen soms sterk is gerelateerd met de aard van de neurologische uitval. Antistoffen tegen GM1 en GD1a worden bijvoorbeeld vooral gevonden bij patiënten met een puur motore GBS, dus met ernstig krachtsverlies zonder sensibele uitvalsverschijnselen. Antistoffen tegen GQ1b zijn sterk geassocieerd met oogbolmotoriekstoornissen, zoals bij patiënten met het Miller Fisher syndroom, een variant van GBS. In een proefdiermodel voor GBS werd aangetoond dat antistoffen tegen GM1, GD1a en GQ1b een direct toxisch effect hebben op perifere zenuwen en op de neuromusculaire overgang. Bij patiënten met GBS wordt de aard van de neurologische uitval waarschijnlijk bepaald door de plaats van de gangliosiden op de zenuw en de plaats waar antistoffen aan deze gangliosiden kunnen binden. De klinische diversiteit bij GBS kan dus deels worden toegeschreven aan deze verschillen in antistofspecificiteit. Antistoffen tegen enkelvoudige gangliosiden worden echter slechts bij 40% van de patiënten

symposium neuromusculaire ziekten Inschrijving: www.boerhaavenet.nl ISNO | NMZ - BULLETIN | DEF_NMZ_Bulletin_Nr29_dec_2010.indd 1

1 15-12-10 10:21

- vervolg artikel pagina 1. Jacobs, Walgaard en van Doorn.

gevonden en dan vooral bij de axonale vormen van GBS. Deze antistoffen zijn zeldzaam bij patiënten met de demyeliniserende vorm van GBS, die in Nederland juist het meest frequent voorkomt. Nieuw is de ontdekking dat antistoffen bij patiënten met GBS vaak binden aan combinaties van twee verschillende gangliosiden in plaats van aan één enkelvoudig ganglioside. Sommige patiënten hebben bijvoorbeeld antistoffen die kunnen binden aan het complex van GM1 en GD1a, maar niet aan GM1 of GD1a afzonderlijk (figuur 1B). Omgekeerd zijn er ook antistoffen die wel binden aan GM1, maar waarbij de binding juist verdwijnt als er een ander ganglioside als GD1a aan wordt toegevoegd. Blijkbaar wordt de conformatie van gangliosiden sterk beïnvloed door de nabijheid van andere gangliosiden. Door deze zogenaamde ‘cis-interacties’ kunnen nieuwe confirmaties ontstaan die specifiek herkend kunnen worden door antistoffen van de patiënt. Het is aannemelijk dat deze interacties tussen gangliosiden ook voorkomen in de bovengenoemde ‘lipid rafts’ van zenuwmembranen. Recent onderzoek heeft laten zien dat serum van GBS patiënten met antistoffen tegen ganglioside-complexen inderdaad neurotoxische effecten kan vertonen (Dr. Jaap Plomp, afdeling Neurologie en Neurofysiologie, Leids Universitair Medisch Centrum). Antistoffen tegen ganglioside complexen spelen mogelijk dus ook een directe rol bij het ontstaan van de zenuwbeschadiging bij GBS. De vraag is hoe deze antistoffen tegen gangliosiden-complexen kunnen ontstaan. GBS is een typische post-infectieuze ziekte die in Nederland vaak ontstaat na een infectie met de darmbacterie Campylobacter jejuni. Deze bacteriën die werden geïsoleerd bij patiënten met GBS hebben vaak lipo-oligosacchariden met eenzelfde suikerstructuur als die van gangliosiden. Deze “moleculaire mimicry” veroorzaakt bij patiënten en proefdieren na blootstelling aan C. jejuni een kruisreactieve

antistofrespons, zoals werd aangetoond voor enkelvoudige gangliosiden. Recent onderzoek heeft echter laten zien dat sommige C. jejuni bacteriën afkomstig van GBS patiënten niet één maar verschillende soorten lipooligosaccharides produceren. Daardoor kan het lipo-oligosaccharide van een C. jejuni lijken op zowel GM1 als GD1a. Bij GBS patiënten die werden geïnfecteerd met een C. jejuni die mimicry vertoonde met zowel GM1 als GD1a werden in het serum kruisreagerende antistoffen gevonden tegen het GM1/ GD1a-complex (Kuijf et al. J Neuroimmunol 2007). Het lijkt dus aannemelijk dat bij deze patiënten de antistoffen tegen gangliosidecomplexen worden veroorzaakt door een infectie met deze specifieke voorafgaande C. jejuni bacterie. Eerste studies laten zien dat antistoffen tegen diverse ganglioside-complexen worden gevonden bij minstens 15% van de GBS patiënten, vooral bij degenen met een ernstige vorm van GBS (Kaida et al. J Neuroimmunol 2007). Tot nu toe is er echter slechts een zeer beperkte set van combinaties van gangliosiden getest. De verwachting is dat het percentage positieve patiënten zal toenemen als het aantal gangliosiden wordt uitgebreid. In dat geval neemt het aantal combinaties van gangliosiden echter zo snel toe dat het moeilijk wordt om de antistoffen te kunnen bepalen in een ELISA, de techniek die meestal wordt gebruikt om deze antistoffen te bepalen. Zo zijn er bij testen met 9 verschillende gangliosiden al 36 verschillende complexen mogelijk. Recent werd een nieuwe methode ontwikkeld om in één test antistoffen tegen een groot aantal ganglioside-complexen te kunnen bepalen. Deze zogenaamde “glycoarray” bestaat uit een membraan waar kleine spotjes van combinaties van gangliosiden zijn opgebracht (figuur 2) (Rinaldi et al. Glycobiology 2009). Dit membraan wordt vervolgens in contact gebracht met het serum van de patiënt waarna de antistoffen tegen ganglioside-complexen zichtbaar worden gemaakt. Deze veelbelovende manier van testen benadert ook beter de fysiologische

Fig. 1A

Fig. 1. (A) Schematische structuur van de gangliosiden GM1 en GD1a. (B) Antistoffen die binden aan het complex van GM1 en GD1a, maar niet aan GM1 of GD1a afzonderlijk.

2

| ISNO | NMZ - BULLETIN

DEF_NMZ_Bulletin_Nr29_dec_2010.indd 2-3

Van de ISNO bestuurstafel

Fig. 2. Serum van een patiënt met GBS dat werd getest met een glyco-array van 9 verschillende gangliosiden (Rinaldi et al. Glycobiology 2009). Deze patiënt heeft onder andere antistoffen tegen het complex van GM1 en GD1a, maar niet tegen GM1 of GD1a afzonderlijk.

situatie, omdat gangliosiden in het celmembraan van zenuwen ook altijd in combinaties voorkomen. Toekomstig onderzoek zal moeten leren hoe vaak en bij wie antistoffen tegen ganglioside-complexen kunnen worden gevonden. Belangrijkste uitdaging bij GBS is om uit te zoeken of deze autoantistoffen ook worden gevonden bij patiënten met de demyeliniserende vorm van GBS. Daarnaast is het belangrijk om vast te stellen of er een relatie bestaat tussen de specificiteit van deze antistoffen en de klinische diversiteit van GBS. Mogelijk zijn antistoffen tegen ganglioside-complexen ook aanwezig bij patiënten met andere vormen van neuropathie, zoals de multifocale motore neuropathie, chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie en paraproteïne-gerelateerde polyneuropathie. Daarmee zou de diagnostiek van deze neuropathieën kunnen worden verbeterd, maar ook worden gezocht naar een meer specifieke en rationele vorm van behandeling, bijvoorbeeld door deze schadelijke antistoffen te neutraliseren of weg te vangen.

Beste Lezer, Dit NMZ Bulletin sluit weer een jaar af met veel interessante neuromusculaire activiteiten. Het jaarlijkse Prinses Beatrix Fonds symposium neuromusculaire ziekten, de ISNO website en de CRAMP database zijn inmiddels vertrouwde activiteiten. Alle nieuws is uiteraard nog een keer na te lezen op de ISNO website. Wie door de Sint of Kerstman verblijd is met een iPad of andere elektronische gadget kan de pdf’s downloaden om onderweg nog eens het een en ander na te lezen, of zelfs direct online te raadplegen. Het afgelopen jaar heeft het ISNO bestuur veel gesproken over de toekomst van neuromusculaire centra en de rol van expert centra. Naast een rol bij het neuromusculair onderzoek zou ISNO ook graag een goede verdeling van expert zorg in het land ondersteunen en bevorderen. De organisatie van de zorg is nauw verbonden met die van topklinisch onderzoek en we hopen in 2011 concrete stappen te zetten om dit verder uit te werken.

Symposium neuromusculaire ziekten Op de tweede vrijdag van het jaar vond op 8 januari 2010 zoals gebruikelijk het ISNO Symposium plaats. Dit door het Prinses Beatrix Fonds gesteunde symposium is een trefplaats om aan het begin van het jaar de neuromusculaire collegae een goed “spierenjaar” te wensen en elkaar bij te scholen over de diverse neuromusculaire onderwerpen. De Jaarprijs neuromusculaire ziekten werd in 2010 gewonnen door Susan Mulders voor haar werk aan dystrofia myotonica en uitgereikt door Ivo Niehe, die het geheel met een passende tekst omlijstte. We begroeten u graag op 14 januari 2011 in Amsterdam voor de volgende editie (www.boerhaavenet.nl)!

European Neuromuscular Centre Prof. dr. Baziel van Engelen werd benoemd tot ‘Research Director’ van European Neuromuscular Center (ENMC), en volgde hiermee Kate Bushby op. Hij kan bogen op een ruime ervaring als actief lid van het ENMC Executive Committee en organisator van diverse workshops. Het ENMC is een internationale onderzoeksorganisatie voor neuromuscu-

laire aandoeningen die de communicatie tussen wetenschappers en clinici in het veld van de neuromusculaire aandoeningen tracht te bevorderen. Het beschikt over een groot netwerk van neuromusculair geïnteresseerde artsen en onderzoekers in Europa en daarbuiten. De ENMC workshops, waarvan de verslagen verschijnen in het blad “‘Neuromuscular Disorders”, is een van de belangrijkste activiteiten (www.enmc.org).

Benoemingen en onderscheiding Op 29 april ontving prof. dr. Gert-Jan van Ommen uit handen van de burgemeester van Amsterdam de onderscheiding als ‘Ridder in de Orde van de Nederlandse Leeuw’. Hij ontving deze hoge onderscheiding voor zijn baanbrekende werk op genetisch gebied, onder andere voor de ontwikkeling van de antisense therapie voor Duchenne spierdystrofie. De voordracht werd ondersteund door de actieve patiëntenvereniging “Duchenne Parent Project”. Per 1 april werd Ivo van Schaik benoemd tot hoogleraar en hoofd van de afdeling Neurologie in het AMC. Per 1 september werd Jan Verschuuren benoemd tot bijzonder hoogleraar spierziekten in het LUMC. De leerstoel is tot stand gekomen dankzij financiële steun van het Prinses Beatrix Fonds.

PBF fellowship In 2011 zal alweer de 17e fellow starten met de opleiding tot neuromyoloog. Dit concept, dat financieel wordt gesteund door het Prinses Beatrix Fonds, heeft inmiddels zijn waarde bewezen. De helft van deze neurologen met de extra kwalificatie “neuromyoloog” is blijven werken in een academisch ziekenhuis, de andere helft heeft een aanstelling in een nietacademisch ziekenhuis verspreid over het land. Zij verzorgen samen een waardevolle bijdrage aan het onderzoek, de verspreiding van de neuromusculaire kennis en de activiteiten van de commissies binnen het ISNO.

Nationale Conferentie Zeldzame Aandoeningen Op vrijdag 19 november vond in Den Haag een conferentie plaats over de 8000 verschillende zeldzame aandoeningen die 6-8% van de bevolking treft. De bijeenkomst stond in het teken van de aanbevelingen voor het Nationale Plan Zeldzame Aandoeningen, waartoe de Nederlandse overheid zich per uiterlijk 2013 heeft verplicht. Het ISNO discussieerde mee over zorgstandaarden en expertise centra. De dagen werden georganiseerd door de VSOP (www.VSOP.nl).

Werkgroep Nederlandse vereniging voor Neurologie Het ISNO participeert nu een jaar in de werkgroep neuromusculaire ziekten van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Iedere belangstellende neuroloog of neuromusculaire onderzoeker is welkom op de bijeenkomsten die tweemaal per jaar plaatsvinden en uiteraard ook op het jaarlijkse Prinses Beatrix Fonds symposium in januari (www.neurologie.nl).

Fig. 1B

Verder in dit bulletin vindt u weer artikelen over verschillende neuromusculaire en aangrenzende onderwerpen. Wij hebben getracht een mix te maken van inhoudelijk nieuws over neuromusculair onderzoek, heel praktische feiten over verwijsmogelijkheden en patiëntgebonden onderzoek en achtergronden over beleid en politiek.

We wensen u veel lees plezier en een goed 2011! Jan Verschuuren Voorzitter stichting ISNO

ISNO | NMZ - BULLETIN |

3 15-12-10 10:21

De Neuroloog in het Lab Leonard van den Berg, Afdeling Neurologie, UMC Utrecht

Onderzoek naar de oorzaak van neuromusculaire ziekten is belangrijk om uiteindelijk te komen tot een betere behandeling van deze ziekten. Eén van de manieren om dit te bereiken is middels het zogenaamde translationeel onderzoek. Met gegevens en materiaal van patiënten wordt getracht met behulp van allerlei laboratoriumtechnieken meer te weten te komen over welke mechanismen een rol spelen bij een bepaalde ziekte, zodat hierop met therapie ingegrepen kan worden. De combinatie van hoogwaardige patiëntenzorg en klinisch/preklinisch onderzoek is hierbij de uitdaging. Om dit te stimuleren heeft de afdeling Neurologie van het UMC Utrecht al jaren haar eigen laboratorium (het laboratorium voor neuromusculaire ziekten) met aan het hoofd geen bioloog maar een neuroloog, Prof. dr. Leonard H. van den Berg. Samen met de neurologische staf, in het bijzonder de neurologen Jan Veldink en Ludo van der Pol, wordt het translationele onderzoek naar ALS, polyneuropathie en spinale atrofie bij kinderen vorm gegeven. De laatste jaren is het accent van het onderzoek steeds meer komen te liggen op genetica en biomarker onderzoek. De enorme ontwikkeling van de biotechnologische mogelijkheden bij genetisch onderzoek is hiervoor een stimulans. Tot 5 jaar geleden werd er één gen onderzocht in 3 tot 6 maanden: 5 jaar geleden werd het mogelijk alle 25.000 genen op genetische variatie te screenen met behulp van zogenaamde DNA-chips. Vanaf heden is het mogelijk het gehele genoom te screenen (whole exome/genome sequencing) op variatie geassocieerd met ziekte, een ongelooflijk snelle ontwikkeling. Dit brengt met zich mee dat het accent steeds meer is komen te liggen op bio-informatische analyse, waardoor een deel van de microscopen vervangen zijn door enorme computers. Per patiënt worden er soms wel een miljoen genotypen gevonden, die geanalyseerd worden bij duizenden patiënten, waardoor soms miljarden gegevens verkregen worden. Deze worden vervolgens onderzocht op associatie met allerlei klinische kenmerken en gegevens over mogelijke risicofactoren in de omgeving of levensstijl van de patiënt.

2 4



De laatste jaren zijn successen geboekt bij het identificeren van genen geassocieerd met ALS, zowel de sporadische als familiaire vorm. Om de functie van deze genen verder te onderzoeken wordt nauw samengewerkt met andere preklinische onderzoeksgroepen in het ziekenhuis. Een nieuwe ontwikkeling van translationeel onderzoek is de mogelijkheid om fibroblasten verkregen middels een huidbioptje van een patiënt, te transformeren tot stamcellen door het toevoegen van allerlei groeifactoren. Deze stamcellen kunnen vervolgens weer uitgroeien tot motorische zenuwcellen in kweek. Dit is een fantastische nieuwe ontwikkeling, waardoor het mogelijk wordt te beschikken over humane motorische zenuwcellen, die vervolgens onderzocht kunnen worden op specifieke afwijkingen en gebruikt kunnen worden voor grootschalige drugscreening.

Bestuursleden Stichting ISNO Prof. dr. J.J.G.M Verschuuren, voorzitter en moderator Prof. dr. B.G.M. van Engelen, vice-voorzitter Dr. C.G. Faber, secretaris Drs. D. van der Meer, penningmeester Prof. dr. E. Bakker Prof. dr. L.H. van den Berg Mw. S. Goemans, namens VSN Dr. B.C. Jacobs Prof. dr. F. Nollet Drs. M. Timmen, namens VSN

Colofon Het NMZ-bulletin is een uitgave van: Stichting ISNO Postbus 85810 2508 CM Den Haag Tel.: 070-3029722 Fax.: 070-3648450 e-mail: [email protected] www.isno.nl Postbank: 516464 Oplage: 1500 Redactie: Jan Verschuuren Ellen Sterrenburg Mogelijk gemaakt door:

Het onderzoek in het laboratorium voor neuromusculaire ziekten heeft zich de afgelopen 5 jaar volledig gericht op voorhoorn aandoeningen, zoals ALS en spinale spieratrofie bij kinderen, en polyneuropathie. De basis is optimale expertise voor het stellen van de juiste diagnose en hoogwaardige patiëntenzorg op de neuromusculaire polikliniek. Vervolgens wordt in het laboratorium met gegevens en materiaal van patiënten onderzocht welke ziektenmechanismen een rol spelen bij de ziekte, waarna vervolgens mogelijk werkzame therapie in trials onderzocht kunnen worden om zo uiteindelijk onze patiënten een betere behandeling te

Prinses Beatrix Fonds

kunnen bieden. De drukste dagen in het laboratorium zijn dan ook de dagen dat er volop polikliniek gedaan wordt. Op dezelfde dag wordt bloed voor DNA, RNA, serum en urine, maar ook huidbioptjes van de polikliniek naar het laboratorium overgebracht, waar dit vervolgens goed opgeslagen moet worden of het materiaal verwerkt moet worden. Met veel enthousiasme werken, grotendeels in het laboratorium, 3 biologen, maar ook ongeveer 10 artsen in opleiding tot neuroloog aan hun promotieonderzoek. Dezelfde onderzoekers nemen ook deel aan de polikliniek voor neuromusculaire ziekten, zodat goede kennis verkregen wordt over de klinische symptomen, nagedacht wordt over hoe deze ziekte kan ontstaan en mogelijk behandeld kan worden. Een goede samenwerking met kliniek, prekliniek en de diverse onderzoeksgroepen in het buitenland is hierbij van essentieel belang.

De Neuromuscular Disease Impact Profile (NDIP): een nieuw meetinstrument voor mensen met een NMZ Isaäc Bos 1, Klaske Wynia 1, 2, Berry Middel 2, Jan BM Kuks 1 1. Universitair Medisch Centrum Groningen, Universiteit van Groningen, Afdeling Neurologie

Universitair Medisch Centrum Groningen, Universiteit van Groningen, Afdeling Gezondheidswetenschappen

2.

Op de afdeling Neurologie van het UMCG wordt gewerkt aan de ontwikkeling van een nieuw meetinstrument: de Neuromucular Disease Impact Profile (NDIP). De NDIP heeft tot doel dat patiënten met een NMZ de gevolgen van hun ziekte op eenvoudige wijze in kaart kunnen brengen. Het meetinstrument is een algemeen hulpmiddel bij het inventariseren van problemen bij neuromusculaire aandoeningen. Het is gebaseerd op de Internationale Classificatie van het menselijk Functioneren (ICF), van de World Health Organization (WHO). Het meetinstrument heeft het karakter van een screeningsinstrument gericht op stoornissen in lichaamsfuncties, beperkingen in activiteiten, belemmeringen in (maatschappelijke) participatie en ondersteuning van omgevingsfactoren. Naast de aandacht voor de aanwezigheid en ernst van functioneringsproblemen wordt ook gevraagd naar de beleving van deze functioneringsproblemen. Ondanks de vele onderwerpen die aan de orde komen zal de vragenlijst een beperkte omvang hebben met ongeveer 40 vragen die in ongeveer 20 minuten te beantwoorden zijn.

herhaalde metingen. Daarmee sluit de NDIP goed aan bij ontwikkelingen richting geïntegreerde zorg.

Een ingevulde NDIP helpt NMZ patiënten inzicht te krijgen in de gevolgen van hun ziekte. Tevens kan men zich met de NDIP beter voorbereiden op een consult met een hulpverlener door de verschillende assen van mogelijke problemen af te gaan. Hulpverleners krijgen dan snel en op eenvoudige wijze een goed beeld van de individuele gevolgen van de NMZ en de wijze waarop de patiënt die beleeft. Dat een dergelijk instrument nuttig is blijkt onder meer uit onderzoek met een soortgelijk instrument, de Multiple Sclerosis Impact Profile (MSIP), dat eerder vanuit het UMCG ontwikkeld werd.

De tweede fase van het onderzoek zal nu tot doel hebben om de validiteit en betrouwbaarheid van de NDIP uitgebreid te testen. In een ‘dwars doorsnede’ onderzoek wordt met behulp van een vragenlijst gegevens verzameld onder patiënten die gediagnosticeerd zijn met een NMZ en bekend zijn bij het Universitair Medisch Centrum Groningen. Er wordt gewerkt met vier subgroepen: motorneuron aandoeningen, spieraandoeningen, overgangsaandoeningen en perifere zenuw aandoeningen.

Doordat met behulp van de NDIP de gevolgen van de NMZ snel en volledig duidelijk worden moet het ook eenvoudiger worden om door samenspraak tussen patiënt en hulpverlener een samenhangend zorgaanbod samen te stellen. De NDIP kan bijvoorbeeld dienen als instrument voor een casemanager (revalidatiearts of verpleegkundig specialist), maar ook als evaluatie instrument bij

De eerste fase van het onderzoek bestond uit het selecteren van de meest relevante onderwerpen uit de ongeveer 1500 onderwerpen tellende ICF. In een schriftelijk ‘Delphi onderzoek’ (hierbij wordt de mening van een groot aantal experts gevraagd) werd in twee rondes consensus bereikt over 68 onderwerpen uit de deelclassificaties lichaamsfuncties, activiteiten, participatie en omgevingsfactoren zoals die gedefinieerd zijn in de ICF. Het Delphi panel bestond uit 98 experts: 38% patiënten en mantelzorgers, 28% medischeen 34% niet-medische experts. Vervolgens zijn de onderwerpen vertaald in patiënt gerichte vragen om de geobjectiveerde mening over het vóórkomen en de ernst van de functioneringsproblemen te schatten. Na herbeoordeling van de conceptvragenlijst door 24 experts (methodologen, hulpverleners en patiënten) werd de toepasbaarheid in de praktijk getest.

De gegevensverzameling is in volle gang: in de eerste ronde voor gegevensverzameling reageerden 235 patiënten (respons 75%). Van deze patiënten participeerden er 181 (91%) in een herhaalde meting met de vragenlijst, dit is om de betrouwbaarheid van de vragenlijst te testen. Een tweede ronde voor gegevensverzameling wordt voorbereid. We hopen binnen de vier subgroepen voldoende respondenten te kunnen includeren zodat een

betrouwbare vergelijking tussen de groepen gemaakt kan worden om zo uiteindelijk een instrument te verkrijgen dat nuttig zal zijn voor patiënt, hulpverlener en wetenschappelijk onderzoeker.

Lichaamsfuncties Is er bij u sprake van krachtsverlies in de spieren? (b730) q Kan ik niet beoordelen q Nee, helemaal niet q Ja, een beetje q Ja, behoorlijk q Ja, ernstig q Ja, zeer ernstig Activiteiten Zijn er voor u beperkingen in het handhaven van uw lichaamshouding? (bijv. het kunnen blijven staan of zitten) (a415) q Nee q Ja, maar hulpmiddelen en/of aanpassingen zijn niet nodig q Ja, hulpmiddelen en/of aanpassingen zijn wel nodig q Ja, hulpmiddelen en/of aanpassingen én hulp van anderen zijn nodig Participatie Zijn er belemmeringen in uw omgeving die het werken bemoeilijken? (bijv. een niet aangepaste werkplek, de houding van uw collega’s en/of leidinggevende) (p850) q Niet van toepassing q Nee q Ja, werken kost mij hierdoor enige moeite q Ja, werken kost mij hierdoor moeite q Ja, werken kost mij hierdoor veel moeite q Ja, werken is hierdoor (vrijwel) niet mogelijk Omgeving Zijn de gezondheidszorgvoorzieningen ondersteunend voor u? (bijv. ziekenhuiszorg, huisartsenzorg, WMO) (e580) q Ja, (zeer) ondersteunend q Ja, enigszins ondersteunend q Nee, niet ondersteunend Aan elke functionerings-/omgevingsvraag is een vraag naar de beleving van een voorkomend probleem gekoppeld. Indien ja, Ervaart u dit als een probleem? Antwoordmogelijkheden: 0 = nee, nooit 1 = ja, soms 2 = ja, vaak 3 = ja, altijd

Figuur: vragen uit de NDIP.


35 15-12-10 10:21

Regeerakkoord 2010 en expertcentra Jan Verschuuren en Baziel van Engelen Afdeling Neurologie, LUMC Leiden en Afdeling Neurologie, UMC St Radboud Nijmegen

Op 30 september 2010 bereikten de Tweede Kamerfracties van VVD en CDA het veelbesproken regeerakkoord met als motto ‘Vrijheid en verantwoordelijkheid’. Het kabinet vindt dat een kwalitatief hoogstaande, toegankelijke en betaalbare gezondheidszorg cruciaal is voor een samenleving: “Mensen hebben recht op de beste zorg die er is”. Ze geven aan dat de zorg in Nederland over het algemeen goed toegankelijk is, maar dat de kwaliteit van de zorg nog beter kan, en de kosten beter moeten worden beheerst. Het regeerakkoord is uiteraard vrij globaal en “spierziekten” worden niet genoemd, maar er zijn wel een aantal trends zichtbaar die mogelijk van invloed zijn op de zorg voor patiënten met een spierziekte. Het kabinet wil betere basiszorg dichter bij huis. Zorg moet zoveel mogelijk (terug) naar de eerste lijn en het kabinet wil zorg stimuleren die in samenhang (“ketenzorg”) geleverd wordt. Dit benadrukt dat een goede multidisciplinaire samenwerking tussen neuroloog, cardioloog, revalidatiearts en paramedici belangrijk is voor de chronische zorg. Voor veel patiënten met een spierziekte is een dergelijk traject de hoeksteen van de behandeling en de Vereniging Spierziekten Nederland (VSN) is dan ook actief in het onderhouden van het netwerk van paramedici.

Een goede thuiszorg lijkt hier dus bij uitstek bij te horen. Men zou verwachten dat thuisbehandelingen met bijvoorbeeld intraveneus immunoglobuline hier goed in passen. Helaas woedt momenteel een discussie tussen de verzekeraars en de ziekenhuizen over de betaling. In veel regio’s heeft dit momenteel tot gevolg dat de patiënten nu weer naar het ziekenhuis moeten reizen voor hun immunoglobuline behandeling. Het kabinet streeft ook naar concentratie van topzorg. Recent was de concentratie van de kinderoncologie in één centrum in Nederland al in het nieuws. Het idee is dat artsen hierdoor meer ervaring opdoen met het behandelen van zeldzame ziekten en dat dure apparatuur doelmatiger gebruikt kan worden. Volgens het akkoord zal dit resulteren in kwalitatief betere topzorg. Als de nadruk komt te liggen op een sterke eerste lijn enerzijds en aan de andere kant expert centra, moeten we ervoor waken dat ervaring met zeldzame ziekten, zoals spierziekten, in kleinere (nietacademische) ziekenhuizen niet verdwijnt. In het streven naar concentratie van topzorg in expertcentra moet ook het belang van goede en bereikbare diagnostiek betrokken worden. De huidige definitie van expertcentra

gaat er vanuit dat de diagnose al is gesteld, terwijl juist voor zeldzame aandoeningen het bijtijds en juist stellen van de diagnose geen sinecure is en brede expertise vraagt. Het huidige ISNO model met optimale diagnostische mogelijkheden in de verschillende neuromusculaire universitaire centra, die daarnaast ieder hun eigen specialiteit op het vlak van klinisch onderzoek en behandeling hebben, heeft een goede structuur die de vraag om expertcentra en optimale en toegankelijke diagnostiek in zich verenigd.

Wat zijn de functies van Dysferline?

Antoine de Morrée en Silvère van der Maarel Humane Genetica, LUMC Leiden

Wij hebben de functie(s) van Dysferline onderzocht door te bestuderen aan welke eiwitten het zich bindt. We hebben het Dysferline-eiwitcomplex geïsoleerd uit spierweefsel en gekweekte spiercellen en onderzocht welke eiwitten zich aan Dysferline binden. Dit bleken er meer dan 100 te zijn, terwijl er voorheen slechts 9 bekend waren (figuur 2). Door middel van computeranalyses hebben we vervolgens gekeken naar veelvoorkomende functies in al deze eiwitten. Hieruit bleek dat Dysferline zich bindt aan eiwitten die betrokken zijn bij het transport van membraanblaasjes. Dit past bij het idee dat Dysferline membraanpakketjes aflevert bij membraanschadepunten. Interessant is echter dat Dysferline zich ook bindt aan eiwitten die betrokken zijn bij aanhechting van de cel, bij energiehuishouding (in mitochondriën, de energiefabrieken van de cel) en bij eiwitvouwing. Dit duidt erop dat Dysferline zelf ook een rol speelt in deze processen. Uiteindelijk konden we concluderen dat Dysferline betrokken is bij membraanonderhoud en dat dit eiwit tijden locatieafhankelijk werkt.

Kortom, de samenwerkende neuromusculaire centra verenigd in het ISNO zijn stuk voor stuk expertcentra voor verschillende neuromusculaire ziekten, maar delen kennis en ervaring (een website, het NMZ bulletin, de Boerhaave cursus en de CRAMP database) zodat alle expertcentra ook diagnostische centra, dicht bij huis zijn. Het ISNO wil deze structuur graag beter zichtbaar maken, voert overleg met diverse partijen en wil constructief bijdragen aan de discussie over de expertcentra in Nederland. Om verder te lezen Regeerakkoord. www.rijksoverheid.nl/regering/het-kabinet/ regeerakkoord/gezondheid Expert centra. Consultatiedocument Stuurgroep weesgeneesmiddelen. www.weesgeneesmiddelen.nl Europese raad over zeldzame ziekten. http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:32009H0703(02):NL:NOT

Aankondiging Prinses Beatrix Fonds Symposium Neuromusculaire ziekten

In januari 2011 houdt ISNO weer haar jaarlijkse symposium voor (kinder)neurologen, klinisch neurofysiologen, revalidatieartsen, genetici en kinderartsen met als interessegebied neuromusculaire ziekten. Titel : Neuromusculaire ziekten: Houd het simpel, herken de patronen Datum : 14 januari 2011 Locatie : ABN-AMRO hoofdgebouw Gustav Mahlerlaan 10 1082 PP Amsterdam Organisatie : Boerhaave Inschrijving : www.boerhaavenet.nl

Het Dysferline eiwitcomplex reguleert spiermembraan onderhoud en herstel

Het symposium biedt ook dit jaar weer een zeer gevarieerd programma waarbij vooral ingegaan zal worden op situaties in de praktijk. Aan de hand van de meest voorkomende klinische presentaties van neuromusculaire ziekten – zoals oogbewegingstoornissen, bovenbeenzwakte, onwillekeurige bewegingen en (pijnlijke) gevoelsstoornissen zullen de belangrijkste regels voor diagnostiek en behandeling worden besproken. De Prinses Beatrix Fonds jaarprijs Neuromusculaire ziekten zal worden uitgereikt en de prijswinnaar zal een lezing geven over het winnende onderzoek.

Fig. 1. Dysferline repareert de spiermembraan.

Het ziektebeeld van Limb Girdle Spier Dystrofie Limb Girdle Spier Dystrofie (LGMD) is een spierziekte die bij 1 op de miljoen mensen voorkomt. LGMD wordt meestal rond het 25ste levensjaar zichtbaar. De spiergroepen van de heup- en schoudergordel (de Limb-Girdle) verliezen hierbij geleidelijk hun spierkracht. Later volgen ook andere spieren. Uiteindelijk worden de meeste patiënten rolstoelafhankelijk. Hoewel de ziekte niet dodelijk hoeft te zijn, drukt deze wel een groot stempel op het leven van de patiënt. Genezing is helaas niet mogelijk.

Het bestaande model voor LGMD2B, veroorzaakt door Dysferlinemutaties LGMD2B wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor het eiwit Dysferline. Dysferline komt veel voor in de spier, maar wordt ook gevonden in immuuncellen, bloedvaten, de nieren en de hersenen. In de spier maakt Dysferline deel uit van het spiermem-

braanherstelsysteem. Doordat spiervezels voortdurend bloot staan aan grote fysieke krachten, treedt er continu minuscule schade op aan het spiermembraan (de spiercelwand). Bij lichamelijke inspanning ontstaan microscopisch kleine scheurtjes in het spiermembraan. Dit is niet schadelijk, want de spier beschikt over een efficiënt systeem waarmee de scheurtjes direct weer worden gedicht. Dit is te vergelijken met een lekke fietsband die zichzelf weer plakt (figuur 1). Dysferline is hierbij noodzakelijk. Dysferline brengt kleine membraanpakketjes (blaasjes) naar de membraanscheurtjes toe om het lek te dichten. Zonder Dysferline zal er geen of minder spierherstel optreden en de schade ophopen. Het was uit eerder onderzoek niet duidelijk hoe Dysferline dit spiermembraanherstel precies realiseert. Het was evenmin bekend of membraanreparatie de belangrijkste of misschien wel de enige functie van Dysferline is. Dit laatste is niet waarschijnlijk, omdat een gebrekkige spiermembraanreparatie niet kan verklaren waarom de ziekte pas op latere leeftijd zichtbaar wordt. De schade zou in dit geval immers al van kinds af aan moeten optreden.

Dysferline en spieronderhoud Voor effectief membraanonderhoud is goede coördinatie van twee processen vereist. Allereerst moeten ontstane gaten gedicht worden. Daarnaast moet er ruimte gemaakt worden om de membraanblaasjes door te laten naar de schadepunten. Dysferline lijkt bij beide processen betrokken te zijn en als het ware beide processen te kunnen coördineren.

Fig. 2. Aantallen geïdentificeerde eiwitten die zich aan Dysferline binden, per herkomst.

Uitreiking van de Prinses Beatrix Fonds jaarprijs tijdens het symposium in 2010. Susan Mulders ontvangt de cheque van Ivo Niehe, ambassadeur van het Prinses Beatrix Fonds

2 6




37 15-12-10 10:21

Lopende trials en patiëntgericht onderzoek in Nederlandse neuromusculaire centra

Vervolg lopende trials en patiëntgericht onderzoek

Ziekte

Eventuele behandeling

Centrum

Startdatum

Inclusie criteria

Contactgegevens

Ziekte


Centrum

Startdatum

Inclusie criteria

Contactgegevens

ALS

RCT. Lithium vs placebo

ALS centrum (AMC, UMCN, UMC Utrecht)

01-09-2008

Ziekteduur < 3 jaar

[email protected] [email protected] [email protected]

CMT (HMSN)

AMC

1-6-2009

Patiënten met genetisch bevestigde CMT1A

[email protected]

UMC Utrecht

01-01-2006

De invloed van genetische modificerende factoren op de ernst van aan PMP22 gerelateerde neuropathieën

Dermato-

UMCN

doorlopend

Dematomyositis of polymyositis

[email protected]

/polymyo-

Natuurlijk beloop en effect Rituximab

sitis

Pathogenese

AMC

doorlopend

Dermatomyositis of polymyositis

[email protected]

Duchenne

1. RCT. Exon skipping PRO051 Fase 3

LUMC

Voorjaar 2011

Jongens met Duchenne spierdystrofie

www.lumc.nl/duchenne

01-01-2008

Jongens met Duchenne die al enige tijd in een rolstoel zitten en de arm niet meer zelf kunnen heffen.

[email protected]

1. Genetisch onderzoek naar familiaire ALS

ALS

2. Biomarkers in bloed 1. Corticale modulatie bij ALS middels “transcranial direct current stimulation (TDCS) and theta burst stimulation (TBS)”

01-01-2008

Ziekteduur < 2 jaar

2. RCT. Botuline vs radiotherapie behandeling van speekselklieren

01-01-2007

ALS en speekselvloed

3. Diagnostische ECHO spierenstudie en beloopstudie

01-01-2008

Patiënten met verdenking op voorhoornlijden/ALS

Gedragsveranderingen bij ALS

ALS en PSMA

UMCN

01-05-2008

Ruggenmerg en hippocampus pathologie bij ALS

AMC

01-05-2009

COMO studie. neuropsych. ond. en fMRI

AMC

Verwijzing van ALS patiënten naar het CTB

AMC, UMC Utrecht

ALS, ALS-FTD

Becker

4. MRI spieren 5. MRI hersenen en cognitie [email protected]

1. TRIAL met elektrische armondersteuning voor training van de armfunctie (NUD studie)

ALS, ALS-FTD

[email protected] [email protected]

01-01-2007

ALS of PSMA

EMC

01-02-2009

01-08-2008

ALS, PSMA

ALS of PSMA

[email protected] [email protected] m.j.kampelmacher@ umcutrecht.nl [email protected] [email protected] [email protected]


01-12-2006

1. Epidemiologie en natuurlijk beloop

LUMC

doorlopend

Dunne vezelneuropathie

Onderzoek naar pathogenese en klinimetrie

AMC

UMCN


01-10-2006

> 18 jaar, (verdenking op) dunne vezelneuropathie

[email protected]

o.a. patiënten met Fabry, Gaucher, etc. en verdenking op ISFN

[email protected]

01-04-2008

FSHD


doorlopend

[email protected]

[email protected]

UMCN LUMC

doorlopend

FSHD


1. Immunologisch en genetisch onderzoek

EMC

doorlopend

GBS/MFS

01-06-2008

Alle GBS/MFS patiënten



CIDP

1. TRIAL IVIg dose finding studie bij CIDP

EMC

01-01-2011

CIDP

[email protected]


MUMC

Kinderen met Duchenne

(epi)genetische factoren

CIAP


Onderzoek naar oorzaken en klinimetrie

01-04-2010

[email protected]

01-07-2008

8

EMC

[email protected]

UMC Utrecht

[email protected]

FSHD

GBS

2. Prognostische factoren gerelateerd aan ziekteduur, kans op beademing, ernst en herstel

[email protected] EMC en GBS study group

01-01-2010

Inclusie: alle GBS patiënten, randomisatie: GBS patiënten met een slechte prognose

[email protected]

[email protected]

3. TRIAL multicenter. SID-studie 2e IVIg behandeling bij patiënten met een slechte prognose

01-01-2008

GBS/MFS

[email protected]

www.perinoms.org

4. ENIGMA-studie; EMG studie naar motorunit afwijkingen

EMC

- nieuwe patiënten met CIDP, GBS, MGUS of MMN - stabiele (> 2 mnd) patiënten met restverschijnselen

[email protected]

Neuropathofysiologisch onderzoek

LUMC

doorlopend

GBS/MFS met antiganglioside antistoffen

[email protected]

doorlopend

CIDP behandeld met IVIg

doorlopend

CIDP behandeld met corticosteroïden

[email protected]

01-03-2007

Hartfalen bij kinderen met Duchenne. Prognostische factoren

Becker spierdystrofie

Voorkomen metabool syndroom bij idiopathische polyneuropathie

MUMC, EMC, UMC Utrecht

Jongens met Duchenne die nog net niet rolstoelgebonden zijn of sinds kort in de rolstoel zitten en die nog de armen kunnen heffen.

RCT. Gerandomiseerd onderzoek naar effect van fietstraining vs cognitieve gedragstherapie

CIAP

CIDP, GBS, Evalueren betrouwbaarheid en responsiviteit uitkomstmaten. MGUSP, MMN, SFN (PeriNomS study)

[email protected]

www.alsonderzoek.nl [email protected] m.h.b.huisman-3@ umcutrecht.nl

2. Oorzaken en diversiteit in beloop

AMC

UMCN

Alle patienten met ALS, PLS, PSMA in Nederland (population based studie)

01-11-2010

2. Prognostische factoren t.a.v. IVIg effect, dosering en behandelingsduur

LUMC / Kempenhaege

2. RCT. Studie naar trainingseffecten met een electromotorisch ondersteunde fietstrainer voor armen en benen (NUD studie)


PAN studie prospectief epidemiologisch en genetisch onderzoek

Prognostische factoren t.a.v. corticosteroïd effect

[email protected]

2. Exon skipping PRO044, Fase 1/2a, open label, systemisch

[email protected]

2. Nieuwe KNF technieken bij voorhoornlijden relatie met prognose ALS, PLS, PSMA

[email protected]

3. RCT Idebenone

AMC, ALS centrum

1. STIMULUS-studie. Motor unit tracking met EMG

[email protected] [email protected] m.m.vanBlitterswijk-2@ umcutrecht.nl

[email protected]

[email protected]


9 15-12-10 10:21



Ziekte


Centrum

Startdatum

Inclusie criteria

Contactgegevens

Ziekte


Centrum

Startdatum

Inclusie criteria

Contactgegevens

IBM

Pathogenese

LUMC

doorlopend

Spierzwakte en spierbioptafwijkingen


Myotone dystrofie

1. Follow-up onderzoek myotone dystrofie en cardiale betrokkenheid

MUMC

doorlopend

> 18 jaar

Myotonedystrofie.neurologie@ mumc.nl

Pathogenese: immunogenetische UMCN en degeneratieve mechanismen

doorlopend

IBM

[email protected]

LEMS

Pathogenese, Tumor vs idiopathische vormen

LUMC

doorlopend

EMG of anti-VGCC positief


MGUS

1. Rituximab (geen RCT)

UMC Utrecht

01-01-2007

IgM MGUS patiënten

01-01-2010

Polyneuropathie en gammapathie


Natuurlijk beloop

2. Immunologische en neurofysiologische studies MGUS

[email protected] DM1

2. Natuurlijk beloop en uitkomstmaten

[email protected]

Neural-

[email protected]

RCT. Groepsconsulten vs reguliere behandeling fenotype en natuurlijk beloop

UMCN

doorlopend

DM1 of DM2


Immunologie en genetica

UMCN, EMC

doorlopend

Alle patiënten met neuralgische amyotrofie

[email protected]

Herstel en revalidatie

UMCN

doorlopend

Alle patiënten met neuralgische amyotrofie

[email protected]

gische amyotro-

[email protected]

fie

Miller Fisher Syndroom

Immunologisch en klinisch onderzoek

EMC

doorlopend

Alle MFS patiënten


MUMC

doorlopend

LUMC

doorlopend

Alle MFS patiënten

[email protected]

NMZ en zwangerschap

Follow-up

Neuropathofysiologisch onderzoek

Vrouwen met NMZ die zwanger zijn/willen worden


Mitochon-

1. Epigenetische factoren bij ziekte van Leber (LHON)

EMC

doorlopend

Patiënten met LHON

[email protected]

Non dystrofe

Natuurlijk beloop en EMG karakteristieken

UMCN

doorlopend

Nondystrofe myotonieen

[email protected]

OPMD

Genotype-fenotype studie

UMCN,LUMC

doorlopend

OPMD of mimic

[email protected] [email protected] [email protected], [email protected]

PLS

Genetische en follow-up studie

UMC Utrecht

01-01-2006

PLS

[email protected]

Postpoliosyndroom

(CARPA-II studie); beloop met 5 jaar follow-up

AMC VUmc

01-05-2002

18-70 jaar

[email protected]

3 behandelarmen: - fysieke training + reguliere zorg - cogn.gedragsther.+ reg.zorg - reguliere zorg


01-03-2008

18-70 jaar

[email protected]

PSMA en DSMA

Onderzoek naar klinische kenmerken en biomarkers

UMC Utrecht

01-03-2010

Patiënten met een spinale spieratrofie (niet erfelijke vorm)

[email protected]

SMA

1. Onderzoek naar genetische en klinische kenmerken en biomarkers bij SMA

UMC Utrecht

Alle SMA patiënten met een deletie of punt-mutatie van het SMN1gen.

[email protected]

driale ziekten

[email protected]

2. Interval training bij mitochondriele aandoeningen

Klinische, biochemische en genetische karakterisatie

1. Genotype en fenotype van CPEO

MUMC, EMC

UMCN

doorlopend

doorlopend

3. Voedingsonderzoek en interventie

bert.smeets@

Patiënten met CPEO

[email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected]

UMC Utrecht

01-01-2007

MMN

01-04-2010

3. Vgl. intraveneus vs subcutaan IVIg Corticosteroïden en conductieblok, neurofysiologisch onderzoek

AMC, UMC Utrecht

Zomer 2010

1. Epidemiologisch en genetisch onderzoek

LUMC

doorlopend

[email protected]

MMN

[email protected]

MG of LEMS


LUMC, MUMC

10



MUMC

2. RCT. Internationaal olesoxime (TRO19622) of placebo Vasculitis

[email protected]

doorlopend

18-50 jaar AChR positief

Immunologisch onderzoek

UMC Utrecht

01-03-2010

01-01-2011

SMA patiënten in de leeftijd van 3-25 jaar

01-01-2007

Vasculitis polyneuropathie

[email protected]



Ziekte van Kennedy

Onderzoek naar genetische en klinische kenmerken en biomarkers

UMC Utrecht

Ziekte van Pompe

1. Natuurlijk beloop studie, incl. o.a. cardiale en pulmonale afw. bij volwassenen

EMC

[email protected]

m.debaets@ maastrichtuniversity.nl

Thymectomy via minimal invasive robotic surgery

myotonieen

[email protected] [email protected] [email protected] [email protected]

2. RCT. Thymectomie 3. Pathogenese MUSK MG

molcelb.unimaas.nl

Kinderen en volwassenen met mitochondriele ziekten

2. Behandeling met IVIg (geen RCT)

MG

Patiënten met mtDNA of nDNA afwijkingen - Europees consortium voor met name ook familie onderzoek

Kinderen met mitochondriele ziekten

4. Depressie bij mitochondriele aandoeningen 1. Immunologisch en neurofysiologisch onderzoek

[email protected]

Patienten met mtDNA of nDNA afwijkingen en POLG mutaties – Europese databank

2. Klinische, biochemische en genetische karakterisatie

MMN

Patienten met exercise intolerance door een mitochondriele ziekte

01-03-2010

doorlopend

Patiënten met de ziekte van Kennedy

[email protected]

Volwassenen met de ziekte van Pompe

[email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected]

2. Studie naar het klinisch effect en het effect op spierweefsel na Myozyme behandeling 3. Idem bij kinderen

[email protected]

4. Genetica en optimaliseren van de laboratorium diagnostiek

m.debaets@ maastrichtuniversity.nl

5. Internationale studie (vragenlijsten) naar klachten en beloop ziekte van Pompe

Kinderen met de ziekte van Pompe

[email protected]


Alle patiënten met de ziekte van Pompe



11 15-12-10 10:21

Bijdragen van de 89e Belgisch Nederlandse Neuromusculaire Studieclub Neurophysiological and histological study of small fibre neuropathy in an experimental model of reversible denervation and in diabetic patients Innate and adaptive immunity in amyotrophic lateral sclerosis (ALS): evidence of complement activation M.Sta et al. AMC, Amsterdam

Er is een mogelijke rol voor het immuunsysteem bij de pathogenese van ALS. Onderzoek van de motor cortex en ruggenmerg liet actieve microglia, macrofagen, T-cellen en complement zien. Dit wijst mogelijk op een persisterende activatie van een immunologische of inflammatoire respons in ALS.

From rationing to rationality: an n-of-one trial service for off-label medicines for rare (neuromuscular) diseases Stephanie Weinreich et al. VSN en VUmc

Dure medicijnen worden in Nederland niet vergoed voor off-label gebruik, tenzij er voldoende bewijs voor effectiviteit is. Vooral voor toepassing bij zeldzame ziekten vormt dit een probleem. Een ZonMw project, uit het programma Doelmatigheidsonderzoek Far-

macotherapie en Dure- en weesgeneesmiddelen, start om een “n=1 trial service” te ontwikkelen die in vervolgonderzoek kan worden gebruikt voor geneesmiddelen onderzoek bij zeldzame aandoeningen.

Enzyme Replacement Therapy and prognostic factors for response to treatment in adults with Pompe Disease in The Netherlands

Waardoor zijn FSHD spieren zwak? Een nieuwe rol voor sarcomeer-eiwitten UMC St Radboud Nijmegen en VUmc Amsterdam Prof. dr. B.G.M. van Engelen en Dr. C.A.C. Ottenheijm 4 jaar, € 249.013,-

2 12|

|ISNO ISNO| |NMZ NMZ - BULLETIN - BULLETIN


Dunne vezel neuropathie is een heterogene groep van aandoeningen. Doel van de studie was om de validiteit en betrouwbaarheid van nociceptieve testen na te gaan en te correleren met de dichtheid aan intra-epidermale zenuwuiteinden. Huidbiopten, maar ook CO2 laser evoked potentials, bleken bruikbaar voor een vroege diagnose bij patiënten met diabetes mellitus.

Juna M. de Vries et al. Erasmus MC, Rotterdam

De ziekte van Pompe is een langzaam progressieve limb-girdle myopathie veroorzaakt door een deficiëntie van het α-glucosidase. In 2006 werd enzymvervangende therapie voor klinische toepassing goedgekeurd. Deze studie probeerde factoren te vinden die de respons op therapie voorspellen. Er werden 71 volwassen patiënten gevolgd. De behandeling met α-glucosidase verbeterde spierkracht en stabiliseerde de longfunctie in zittende positie. Gunstig voorspellende factoren waren vrouwelijk geslacht en een goede longfunctie bij start van de behandeling.

Toegekend wetenschappelijk onderzoek Prinses Beatrix Fonds 2010

Toxisch RNA in myotone dystrofie: van aanmaak tot (geïntroduceerde) afbraak UMC St Radboud Nijmegen Dr. D.G. Wansink en Prof. dr. B. Wieringa 4 jaar, € 250.000,-

Michael Ragé et al. Antwerpen, Brussel

Moleculaire analyse van nieuwe eiwit-eiwit interacties in ALS UMC Utrecht Dr. R.J. Pasterkamp en Prof. dr. L.H. van den Berg 4 jaar, € 240.013,- Hersennetwerken betrokken bij essentiële tremor: de pathofysiologie van tremor ontrafeld met EMG-fMRI UMC Groningen en AMC Amsterdam Prof. dr. ir. N.M. Maurits en Dr. A.F. van Rootselaar 2 jaar en 6 maanden, € 178.239,-

Myopathy with lipofuscin-like inclusions and autophagic vacuoles A. Meinhardt et al. RWTH University Hospital Aachen, Aken

De auteurs presenteerden een 42-jarige man met sinds zijn 33e jaar een progressieve proximale spierzwakte. Op basis van uitgebreid aanvullend onderzoek werd uiteindelijk myopathie met lipofuscin-like inclusies en autophagie vacuolen gediagnosticeerd. De differentiële diagnose van deze aandoening werd besproken.

Hoe sterk is onze fundering: manueel testen van de spierkracht door de glazen van rasch analyse bekeken

cular Reference Center, Ghent University Hospital, Belgium

Els K. Vanhoutte et al. Maastricht UMC, Maastricht, namens de PeriNomS study group

De auteurs bestudeerden de expressie en verdeling van chemokines, induceerbare NO synthase (iNOS), en heat shock proteins in dermatomyositis, polymyositis and sporadische inclusion body myositis spierweefsel, middels immunofluorescentie, in situ hybridisatie en western blotting. De resultaten gaven meer inzicht in de inflammatoire cascade in deze myositiden, ook al blijft het uitlokkende antigen onbekend.

De studie demonstreert de tekortkomingen van de ordinale schaal van de MRC gradering aan de hand van data van 1065 patiënten met verschillende neuromusculaire aandoeningen. Voor de analyses was gebruikt gemaakt van de Rasch methode. Het maximale aantal categorieën dat door neurologen en artsen kon worden onderscheiden is 4. Een modificatie naar 4 antwoordopties (0=paralyse, 1=ernstige zwakte (>50%), 2=lichte zwakte (<50%), en 3=normaal) liet een sterke verbetering zien. Dit model ontrafelt de duidelijke tekortkomingen van de MRC gradering, maar draagt tegelijkertijd oplossingen aan ter verbetering van de meting van kracht in de dagelijkse praktijk en voor toekomstige studies.

Invasion of nonnecrotic muscle fibers in polymyositis and sporadic inclusion body myositis: the interplay of chemokines and stress proteins Boel De Paepe et al. Dept. Neurology & Neuromus-

Differentiating EDMD2 and collagen VI-related myopathies using a specific CT scanner pattern. N. Deconinck et al. Hôpital Universitaire des Enfants Reine Fabiola, Université Libre de Bruxelles

Bethlem myopathy (BM) en Ullrich congenital muscular dystrophy (UCMD) zijn deel van een groep heterogene collageen-6 aandoeningen, veroorzaakt door mutaties in collageen VI (ColVI) genen. LMNA mutaties veroorzaken autosomaal dominante Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD2). Alle drie de aandoeningen worden gekenmerkt door spierdystro-

fie en contracturen. De auteurs laten zien dat het mogelijk is om EDMD2 te onderscheiden van ColVI-gerelateerde spierziekten: rectus femoris vet infiltratie was alleen aanwezig in BM/UCMD patiënten, terwijl posterieure bovenbeen spier infiltratie juist meer gevonden werd in EDMD2 patiënten.

Muscle ultrasonography: a new diagnostic tool for amyotrophic lateral sclerosis Ilse M.P. Arts et al. Radboud University MC, Nijmegen

De auteurs onderzochten de diagnostische waarde van ultrasonography om onderscheid te maken tussen amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/ progressive spinal muscular atrophy (PMA) en de “mimics”. Een prospectieve geblindeerde studie werd verricht bij 59 patiënten. De spier ultrasound techniek kon differentiëren tussen ALS/PSMA en de mimics met een hoge sensitiviteit en specificiteit op basis van metingen van spierdikte, echo intensiteit en fasciculaties.

Uitkomst afgesloten trials en patiëntgebonden onderzoek De spinocerbelellaire ataxieën: van gen identificatie naar eiwit functie UMC Groningen Dr. D.S. Verbeek 2 jaar, € 249.342,Verbetering van polyGlutamine afbraak door het proteasoom in de ziekte van Huntington AMC Amsterdam Dr. E.A.J. Reits 4 jaar, € 250.000,Loop- en balansstoornissen bij de ziekte van Parkinson: vaak samen, maar niet dezelfde oorzaak UMC St Radboud Nijmegen Prof. dr. B.R. Bloem 2 jaar, € 248.038

Ziekte


Centrum

Conclusie

Paper

CIDP

Kiovig vs. Gammagard S/D

EMC / UMC Utrecht

Kiovig en Gammagard zijn even effectief

J Neurol. 2009:66(2):227-34

Geen verschil in uitkomst (effectiviteit)

Neuromusc. Disorders

maar dexamethason heeft beter

2010:2 382-9

/ AMC Dermato/

Dexamethason/prednison

AMC

polymyositis

bijwerkingenprofiel LEMS

-3.4-DAP = pyridostigmine

LUMC

vs placebo

Intraveneuze toediening van 3.4-DAP

Clin Pharmacol Ther. 2009

superieur boven pyridostigmine. Effect

Jul;86(1):44-8

pyridostigmine was minimaal Ziekte van

Alglucosidase alpha vs.

EMC (als deel van

Significant verschil tussen de alglucosidase

N Engl J Med. 2010 Apr

Pompe

placebo

internationale

alpha en placebo groep m.b.t. longfunctie en

15;362(15):1396-406

multicenter trial)

6-minuten looptest

ISNO ISNO| |NMZ NMZ - BULLETIN - BULLETIN| |13 3 15-12-10 10:21

De niet-dystrofische myotonieën Jeroen Trip, Maastricht Universitair Medisch Centrum

Vanaf 2005 tot en met 2009 werd door het Maastrichts Universitair Medisch Centrum in samenwerking met het UMC St Radboud onderzoek verricht naar de niet-dystrofische myotonieën. In januari 2010 promoveerde Jeroen Trip in Nijmegen op dit onderwerp. Hieronder vindt u de belangrijkste bevindingen van het onderzoek. De niet-dystrofische myotonieën bestaan uit de zogenaamde chloorkanaal-aandoeningen (dominante en recessieve myotonia congenita) en de natriumkanaal-aandoeningen (paramyotonia congenita, ‘sodium-channel myotonias’ en hyperkaliëmische periodieke paralyses met myotonie). De eerste groep wordt veroorzaakt door een mutatie in het CLCN1-gen en de tweede groep door een mutatie in het SCN4A-gen. Allereerst werd een genetische analyse van achtereenvolgens CLCN1 en SCN4A bij 54 index patiënten met een niet-dystrofische myotonie uitgevoerd. Als resultaat werden bij 32 patiënten (59%) CLCN1 mutaties en bij 22 patiënten (41%) SCN4A mutaties gevonden. Dit betekent dat er een diagnostische opbrengst is van 100%. Onder alle mutaties werden 13 nieuwe CLCN1 en drie nieuwe SCN4A mutaties gevonden. Het vervolgonderzoek bestaat uit een descriptieve cross-sectionele studie waarin bij 62 genetisch bewezen patiënten met een niet-dystrofische myotonie, 32 chloor- en 30 natrium-kanalopathieën, gestandaardiseerde klinische bedside tests werden afgenomen. Deze tests toonden bij patiënten met een chloor-kanalopathie een hogere incidentie en langere relaxatie tijden van myotonie in de beenspieren en bij patiënten met een natrium-kanalopathie een hogere incidentie en langere relaxatie tijden van myotonie in de ooglidspieren aan. Een transiënte parese komt alleen voor bij chloor-kanalopathieën en paradoxe myotonie komt alleen voor bij natrium-kanalopathieën. Met behulp van multivariate logistische regressie analyse werden klinische vuistregels voor het gerichter aanvragen van genetisch onderzoek ontwikkeld. Het komt er op neer dat, met een sensitiviteit van 91% en een specificiteit van 97%, op basis van klinische uitkomstmaten geadviseerd kan worden om eerst het CLCN1 of eerst SCN4A gen te analyseren.

ISNO | | NMZ NMZ- -BULLETIN BULLETIN 14 2 | | ISNO DEF_NMZ_Bulletin_Nr29_dec_2010.indd 14-15

Check voor meer informatie over activiteiten van ISNO, het laatste nieuws en lopende trials op het gebied van neuromusculaire ziekten onze website:

Non-dystrophic myotonic syndrome

Paramyotonia

+

First screen SCN4A

-

Transient paresis

+

www.isno.nl

First screen CLCN1

U kunt zich hier ook aanmelden voor de digitale nieuwsbrief

-

Eyelid myotonia

van ISNO die elk kwartaal verschijnt.

+

First screen SCN4A

-

First screen CLCN1 Figuur. 1. Stroomdiagram diagnostiek

Als laatste werd in een cross-sectionele studie de gezondheidsstatus van bovengenoemde patiënten onderzocht. Alle patiënten vulden een gestandaardiseerde vragenlijst, de Fatigue Assessment Scale (FAS) en de 36-item Short-Form health survey (SF36) in. De belangrijkste resultaten toonden dat alle fysiek georiënteerde SF-36 domeinen in zowel chloor- als natrium-kanalopathieën en sociaal functioneren in natriumkanalopathieën significant lager (slechtere

gezondheidsstatus) zijn in vergelijking met de overeenkomstige domeinscores van de Nederlandse bevolking. Regressie analyse binnen de patiëntengroep met niet-dystrofische myotonieën toonde aan dat vermoeidheid de sterkste voorspeller was van een lage score op het SF-36 domein general-health perception en dat pijnlijke myotonie de sterkste voorspeller was van een verlaagde score op het SF-36 domein physical-component summary.

Aanmelden patiënten met neuromusculaire ziekten Centrum

Speciale expertise

Contactgegevens

Contactpersonen

Amsterdam AMC

Erfelijke neuropathie, ALS en motor neuron ziekten Postpoliosyndroom Spierdystrofie Myositis Complexe neuropathieën

Polikliniek neurologie, AMC Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam Tel: 020-5662500 of 020-5663442

Prof. dr. M. de Visser, neuroloog [email protected] Dr. A.J. van der Kooi, neuroloog [email protected] Prof. dr. I.N. van Schaik, neuroloog [email protected] Kinderspiercentrum Amsterdam [email protected] Prof.dr. B.T. Poll-The, kinderneuroloog: [email protected]

Polikliniek neurologie PB 90.001, 9700 RB Groningen Tel: 050-3613500

Prof.dr. J.B.M. Kuks, neuroloog Drs. J.C.H. van Oostrom, neuroloog Aanmelding kinderen via afdeling Kinderneurologie Drs. J.M. Fock, kinderneuroloog Prof. dr. O.F. Brouwer, kinderneuroloog

Myasthenia gravis Lambert-Eaton myastheen syndroom Inclusion body myositis Duchenne/Becker spierdysrofie

Polikliniek Neurologie J3Q secretariaat Postbus 9600, 2300 RC Leiden Tel. 071-5262111

Kinderen met NMZ: Duchenne spierdystrofie, SMA, LGMD

www.lumc.nl/duchenne [email protected]

Aanmelden volwassen patiënten: Prof. dr. J.J.G.M. Verschuuren, neuroloog [email protected] Drs. C.S.M. Straathof, neuroloog [email protected] Mw. A. Pels, NMZ-verpleegkundige Aanmelden kinderen: Drs. E.H.Niks, kinderneuroloog, [email protected]

Kinderen met NMZ: Duchenne spierdystrofie, SMA, LGMD, CMT, Mitochondriele myopathie Groningen UMC

Myasthenia gravis, Amyloïdotische PNP Kinderen met NMZ: Duchenne spierdystrofie, SMA

Leiden LUMC

Figuur. 2a en b. Het vertraagd openen van de hand bij myotonie

ISNO ISNO| |NMZ NMZ - BULLETIN - BULLETIN| |15 3 15-12-10 10:21

Vervolg Aanmelden patiënten met neuromusculaire ziekten Centrum

Speciale expertise

Contactgegevens

Contactpersonen

Maastricht UMC

Dunne vezelneuropathie Myotone dystrofie Niet-dystrofische myotonie Mitochondriele myopathie Myasthenia Gravis

Neuromusculair Centrum Afdeling Neurologie Maastricht UMC Postbus 5800, 6202 AZ Maastricht Tel. 043-3876500

Dr. C.G. Faber, neuroloog [email protected] Prof.dr. M. De Baets [email protected]

Kinderen met NMZ: myotone dystrofie, Duchenne spierdystrofie Nijmegen UMC St Radboud

Myotone dystrofie type 1,2 Niet-dystrofische myotonie, IBM, dermatomyositis, polymyositis FSHD, OPMD, ALS en motor neuron ziekten Mitochondriële myopathieën Neuralgische amyotrofie

Kinderen met NMZ: Duchenne spierdystrofie, SMA

Aanmelding kinderen: Prof.dr. J.S.H. Vles, kinderneuroloog, [email protected] Polikliniek Neurologie Huispost 901 Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen Tel. 024-3616600

Prof.dr. B.G.M. van Engelen, neuroloog [email protected] Prof. dr. G.W. Padberg, neuroloog Dr. H.J. Schelhaas, neuroloog Dr. G. Drost, neuroloog Dr. N. van Alfen, neuroloog Drs. N. Voermans, neuroloog

Polikliniek Kinderneurologie Huispost 788 Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen

Aanmelden kinderen: Dr. L.T.L. Sie, kinderneuroloog [email protected]

Polikliniek NMZ Erasmus MC Rotterdam Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam Tel: 010-7040130 Polikliniek Kinderneurologie Erasmus MC Sophia Postbus 2060, 3000 CB Rotterdam Tel: 010-7036343

Prof.dr. P.A. van Doorn, neuroloog Drs. E. Brusse, neuroloog [email protected]

Rotterdam Erasmus MC

GBS/CIDP Immuungemedieerde Polyneuropathie Ziekte van Pompe

Erasmus MC Sophia

Kinderen met NMZ: Mitochondriële myopathie, Ziekte van Pompe, Dystrofinopathie, Cardiomyopathie

Utrecht UMC

Motor neuron ziekten: ALS, PSMA, PLS, SMA, ziekte van Kennedy Immuungemedieerde polyneuropathie, i.h.b. MMN, CIDP en MGUS polyneuropathie Andere polyneuropathieën

Polikliniek NMZ, NMZ centrum Utrecht Afdeling Neurologie HP nr. G03.228, UMC Utrecht Postbus 85500, 3508 GA Utrecht Tel: 088-7557939, 088-7551546 [email protected] ALS centrum Utrecht 088-7555555 (sein 3796) [email protected]

Neurologen: Prof. dr. L.H. van den Berg ([email protected]) Dr. J.E. Hoogendijk Dr. N.C. Notermans ([email protected]) Dr. W. L. van der Pol Dr. J.H. Veldink Prof. dr. J.H.J. Wokke Verpleegkundig specialist volwassenen: Mw. N. de Goeijen, 088-7551546

Kinderen met NMZ: diagnostiek van alle neuromusculaire aandoeningen bij kinderen. Multidisciplinaire spreekuren voor Duchenne/Becker, HMSN, myopathie en SMA

Spieren voor Spieren kindercentrum 06-27744304 [email protected]

Aanmelden kinderen: Dr. W.L. van der Pol ([email protected]) Dr. F.M.C. van Berkestijn, kinderneuroloog Verpleegkundig specialist kinderen: Mw. A. Verhoef, 06-27744304 [email protected]

Aanmelden kinderen: Dr. I.F.M. de Coo, kinderneuroloog [email protected]

14 januari 2010 symposium neuromusculaire ziekten Inschrijving: www.boerhaavenet.nl

16| 2

|ISNO ISNO| |NMZ NMZ - BULLETIN - BULLETIN

DEF_NMZ_Bulletin_Nr29_dec_2010.indd 16

15-12-10 10:21

De laatste jaren worden er steeds meer specifieke. zijn antistoffen tegen muscle-specific kinase (MuSK), aquaporine-4 en N-methyl-Daspartate-receptor

Recommend Documents