De invloed van alcoholgebruik op de ontwikkeling van hoogopgeleide jongeren Bachelorthesis Cognitieve Neurowetenschappen Departement Cognitieve Neurowetenschappen, Tilburg University
Auteur: Ruben van der Mijl ANR:827243 Begeleider: A. van Boxtel Augustus, 2011
1
Samenvatting
Dit literatuuronderzoek onderzocht de invloed van alcohol op de neurale en cognitieve ontwikkeling van hoogopgeleide jongeren. In Nederland en in de westerse wereld is alcoholgebruik onder jongeren hoog, 89% van de Nederlandse 15-jarigen heeft al eens alcohol gedronken en een derde van de middelbare scholieren drinkt enkele keren per week meer dan vijf glazen alcohol. De adolescentie is een periode waarin het brein van de tiener een grote verandering doormaakt en dit zorgt voor een grotere kwetsbaarheid voor alcohol dan volwassenen. Het gebruik van alcohol resulteert op niet-pathologisch niveau in neurologische schade bij adolescenten en deze schade vinden we voornamelijk in de hippocampus, de frontale cortex en verbindingen van witte stof. De consequenties voor hoogopgeleide jongeren worden behandeld, evenals de implicaties voor de maatschappij. Tot slot worden er aanbevelingen gedaan voor toekomstig onderzoek.
2
Inhoudsopgave
1. Het alcoholgebruik onder adolescenten 1.1 Het huidige alcoholgebruik onder adolescenten
4
1.2 De trends in de laatste decennia
5
1.3 De redenen van het drankgebruik
6
2. De ontwikkeling van het brein bij adolescenten
3
4
8
2.1 De adolescentie
8
2.2 De neurale ontwikkeling tot in de volwassenheid
8
2.3 De cognitieve functies die in de adolescentie ontwikkelen
13
De invloed van ethanol
16
3.1 De invloed van ethanol op het brein
16
3.2 Het effect van ethanol bij adolescenten
17
3.3 De invloed van alcohol op de neurogenese
18
3.4 De invloed van alcohol op het adolescente brein bij een nietpathologisch gebruiksniveau
19
4
De mechanismen van het effect van ethanol
23
5
De consequenties voor hoogopgeleide jongeren
26
5.1 De schade in de adolescentie werkt door in de volwassenheid
26
5.2 De consequenties op cognitief gebied
27
6
Discussie
30
7
Samenvatting
35
8
Referenties
36
3
1. Alcoholgebruik
1.1 Het huidige alcoholgebruik onder adolescenten Zowel in Nederland als in andere westerse landen is alcoholgebruik een geaccepteerd verschijnsel. De meeste Nederlandse jongeren komen tussen hun 12de en 16de levensjaar voor het eerst in aanraking met alcohol. De frequentie van gebruik en de hoeveelheid alcohol die genuttigd wordt, stijgt tot de leeftijd van 25 jaar en neemt daarna sterk af (Poelen, Scholte, Engels, Boomsma, & Willemsen, 2005). Ondanks het feit dat alcohol verboden is voor jongeren onder de leeftijd van 16, heeft 89% van de jongeren op hun 15de al ooit alcohol gedronken en drinkt een derde van de middelbare scholieren op meerdere avonden per week vijf of meer glazen alcohol. Er zijn weinig verschillen te vinden tussen de opleidingsniveaus op de middelbare school (Monshouwer et al., 2007), dus jongeren op havo/vwo-niveau drinken evenveel als jongeren met een vmbo-opleiding. Ongeveer 75% van de drinkende middelbare scholieren drinkt volgens het binge-drinken-patroon (Van Dorsselaer, Zeijl, van den Eeckhout, Ter Bogt, & Vollebergh, 2007). De term binge-drinken is in de jaren negentig ontstaan en houdt in dat er binnen een korte tijd een relatief grote hoeveelheid alcohol wordt ingenomen. Volgens het Amerikaanse NIAAA (National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism) komt dit voor mannen neer op vijf glazen alcohol binnen twee uur, terwijl dit niveau bij vrouwen al na vier glazen wordt bereikt (Courtney & Polich, 2009). Dit gebruik wordt in de gezondheidszorg niet per definitie aangeduid als alcoholmisbruik of –afhankelijkheid. De DMS-IV TR (American Psychiatric Association, 2000) stelt dat voor een diagnose van alcoholmisbruik een persoon 12 maanden lang een patroon moet hebben van onaangepast alcoholgebruik dat leidt tot lijden of beperkingen. Dit moet blijken uit het voldoen aan een van de volgende vier criteria: de persoon kan niet meer voldoen aan belangrijke verplichtingen, de persoon gebruikt alcohol in situaties waarin het fysiek gevaarlijk is, de persoon komt door alcohol herhaaldelijk in aanraking met justitie, de persoon blijft alcohol gebruiken ondanks schadelijke gevolgen op sociaal terrein. Voor deze diagnose mag er niet voldaan zijn aan de criteria voor alcoholafhankelijkheid. Iemand met een diagnose van alcoholmisbruik kan binge-drinken, maar iemand die binge-drinkt heeft niet per definitie een alcoholverslaving volgens de DSM- IV TR.
4
De percentages van Nederland in de prevalentie van alcoholgebruik en dronkenschap liggen dicht bij het Europees gemiddelde (Hibell et al., 2009). Ook in de Verenigde Staten is alcoholgebruik onder jongeren aanwezig. De ‘Monitoring the Future’ studie (Johnston, O'Malley, Bachman, & Schulenberg, 2010) liet zien dat 72% van de 17-jarigen ooit alcohol heeft gebruikt. 25% van de Amerikaanse 17-jarigen heeft in de twee weken voor het onderzoek vijf of meer glazen op een willekeurige avond gedronken. Zowel in Europa als in de Verenigde Staten is er een hoge mate van alcoholgebruik van studenten op universiteiten en hogescholen. Ongeveer 37% van de Amerikaanse studenten doet aan binge-drinken (Johnston, et al., 2010), tegen 43% van studenten in Europa (Hibell, et al., 2009).
1.2 De trends in de laatste decennia Het gebruik van alcohol onder jongeren in Nederland is vanaf de jaren tachtig gestegen. Tot 2003 was vooral te zien dat jongeren steeds jonger begonnen met drinken en dat de frequentie en de hoeveelheid van alcoholgebruik in de groep 12- tot 14-jarigen steeg. In 2007 is dit bij de 12- tot 14-jarigen gedaald, maar bij de oudere leeftijdsklassen is de prevalentie en de hoeveelheid alcohol gelijk gebleven. Ook de frequentie van binge-drinken is gelijk gebleven (Monshouwer, et al., 2007). Desondanks is het aantal jongeren dat in het ziekenhuis met alcoholvergiftiging wordt opgenomen gestegen. Ook zijn de patiënten jonger, en hebben ze meer alcohol gedronken. Deze jongeren wijken niet af van het gemiddelde op sociaal economische status, schoolniveau, of dagelijks alcoholgebruik (van Hooft, van der Lely, Bouthoorn, van Dalen en Pereira, 2010). In de meeste andere landen van Europa is de frequentie van het binge-drinken constant gestegen van 1993 tot 2007. Gemiddeld wordt er in Europa meer alcohol per gelegenheid gedronken. Recent is hier een stijging bij meisjes te zien: het percentage meisjes dat de afgelopen maand een avond vijf glazen of meer heeft gedronken is tussen 2003 en 2007 gestegen van 35% naar 42 (Hibell, et al., 2009). In de Verenigde Staten is te zien dat er sinds 1998 een daling is ingezet in de maandelijkse prevalentie van alcoholgebruik en de keren waarin er sprake was van binge-drinken. Opvallend is dat studenten deze trend niet sterk volgen. De gemiddelden blijven hoger vergeleken met de 17-jarigen en niet-studenten, en percentueel is er een minder sterke daling (Johnston, et al., 2010). Studenten in de VS houden dus een relatief hoge mate van alcoholgebruik. 5
1.3 De redenen van het drankgebruik Alcohol inhibeert het centraal zenuwstelsel. Hierdoor ontstaan zowel dempende als stimulerende effecten (Pohorecky, 1977). Onder invloed van alcohol wordt sociaal gedrag van mensen extremer, hun zelfevaluatie verbetert en eventuele angst en depressie vermindert (Steele & Josephs, 1990). De redenen van drankgebruik bij jongeren zijn te verdelen in sociale motieven, motieven met betrekking tot coping, en versterkingsmotieven. Het grootste deel van de jongeren drinkt met een sociale reden, het faciliteren van sociale interactie of de norm van leeftijdsgenoten volgen. Een deel geeft aan dat ze drinken om versterkingsredenen, zoals het in feeststemming komen en een goed gevoel te krijgen. Enkele jongeren gaven aan te drinken om coping-redenen, het verlagen van stress, het verminderen van een slecht gevoel (Kuntsche, Knibbe, Gmel, & Engels, 2005). De resultaten van deze meta-analyse zijn gebaseerd op zelfrapportage van jongeren en dus zijn vertekeningen mogelijk als gevolg van een gebrekkige introspectie en sociale wenselijkheid. Sociale interactie blijkt een belangrijke factor te zijn bij drankgebruik bij jongeren. Dit gedrag wordt ook gezien bij ratten: adolescente ratten drinken vrijwillig meer alcohol dan volwassen ratten (Doremus-Fitzwater, Brunell, Rajendran, & Spear, 2005). Ook heeft alcohol op hen een sterker sociaal faciliterend effect en zijn de adolescente ratten onder invloed van alcohol in vreemde omgevingen minder geremd (Varlinskaya & Spear, 2002). Concluderend, het alcoholgebruik onder adolescenten wordt in de westerse wereld geaccepteerd en komt al enkele decennia onder een groot percentage jongeren voor. Een hoog percentage van de studenten in Europa en in de Verenigde Staten drinkt alcohol volgens het binge-drinking-patroon. Adolescenten drinken vooral vanwege sociale motieven.
6
2. De ontwikkeling van het brein van adolescenten
2.1 De adolescentie De adolescentie is een periode van overgang van kind naar volwassene. Het wordt niet gekenmerkt door een specifiek start- of eindpunt en dit zorgt ervoor dat er geen exacte overeenstemming is gedurende welke tijdspanne de adolescentie plaatsvindt. Over het algemeen wordt in de literatuur voor mensen 12 jaar tot 20 of 25 jaar aangegeven (Spear, 2000). Het kind maakt in deze periode grote fysieke, hormonale en mentale veranderingen door. Dit zorgt ervoor dat diens gedrag anders is dan dat van jongere en oudere mensen. Kenmerkend voor adolescenten is risicovol en exploratief gedrag, het zoeken naar nieuwe en sensatieopwekkende stimuli, een hoge mate van sociale interactie met leeftijdsgenoten en een hoge activiteit (Spear, 2000). Deze gedragingen worden bij mensen, maar ook bij andere zoogdieren gezien wanneer ze van een status van afhankelijkheid naar een status van onafhankelijkheid gaan (DoremusFitzwater, Varlinskaya, & Spear, 2010). In het licht van de evolutietheorie doet dit vermoeden dat dit gedrag een adaptieve functie heeft in het zoeken naar nieuwe voedselbronnen, territoria, of seksuele partners (Spear, 2007). De sociale interactie wordt door adolescente mensen als erg belonend ervaren (Douglas, Varlinskaya, & Spear, 2004) en kan ze helpen om sociale vaardigheden te ontwikkelen die bij een volwaardige rol horen (Crews, He, & Hodge, 2007).
2.2 De neurologische ontwikkeling tot in de volwassenheid Vanaf de start van de ontwikkeling van de hersenen bij de foetus komt het brein in een dynamisch proces dat tot in de volwassenheid duurt. Het proces berust op de aanmaak van nieuwe stamcellen, differentiatie in verschillende soorten cellen, reorganisatie en migratie van cellen en het ‘snoeien’ van ongebruikte cellen en synapsen. Bij de geboorte heeft het brein ongeveer een vierde van het gewicht van het volwassen brein, toch zijn al wel alle belangrijke structuren aanwezig. Rond het zesde jaar is 95% van het maximale hersenenvolume bereikt, maar het volume van de hersenen piekt voor vrouwen op de leeftijd 10,5 en bij mannen op 14,5 jaar (Giedd, 2008). Hierna neemt de hoeveelheid grijze stof af, en blijft de hoeveelheid witte stof stijgen (Giedd & Rapoport, 2010). Na de geboorte is de ontwikkeling van het brein voornamelijk toegespitst op een verbetering van de connectiviteit. Dit proces is te verdelen in drie subprocessen. 7
Allereerst worden er veel nieuwe verbindingen gemaakt, synaptogenese genoemd. Dit begint al tijdens de zwangerschap, maar loopt door tot in de adolescentie. In de vroege puberteit is er een sterke toename in synaptogenese, er ontstaat een grote overproductie van uitlopers van axonen en synapsen. De hoeveelheid grijze stof neemt in deze periode sterk toe, vandaar dat er in deze periode een piek te zien valt in het maximale hersenvolume (Giedd & Rapoport, 2010) . Tegenover de synaptogenese staat het proces van pruning of snoeiing. Een overschot aan verbindingen zorgt voor een inefficiëntie informatieoverdracht en daardoor moeten weinig gebruikte verbindingen worden weggehaald. In de midden- tot late adolescentie vindt er een belangrijke snoeiing plaats. Dit gebeurt onder invloed van ervaringen uit de omgeving (Guerri & Pascual, 2010). Het hersenvolume neemt af doordat ongebruikte cellen en verbindingen worden weggehaald, wat zorgt voor een effectievere overdracht van informatie (Crews, et al., 2007). De herstructurering die de synaptogenese en pruning teweeg brengen, maakt het brein van de adolescent flexibel en in staat zich aan te passen aan eisen van de (nieuwe) omgeving (Blakemore, 2008). Het derde proces dat zorgt voor een verbeterde connectiviteit is myelinisatie. De axonen worden door oligodendrocyten omgeven met vettige myelineschedes. Deze myelinisatie zorgt niet alleen voor een vergroting van transmissiesnelheid, maar stemt de timing en de synchroniciteit van verschillende signalen op elkaar af (Fields & Stevens-Graham, 2002). De hoeveelheid witte stof blijft vanaf de vroege kinderjaren tot in late adolescentie stijgen en wordt als de basis gezien van een verbeterde connectiviteit en de integratie van neuronale circuits (Giedd, 2008). Deze verbeterde efficiëntie is te zien op fMRI-scans. Bij een inhibitietaak was bij zowel kinderen als volwassenen activiteit te zien in de frontale cortex, de anterior cingulate en de orbitofrontale cortex. De kinderen lieten diffuse activiteit in de prefrontale cortex zien, waar volwassenen dezelfde taak specifiek leken uit te voeren met het ventrale deel van de prefrontale cortex. Hieruit concludeerden de onderzoekers dat tijdens de adolescentie een meer gespecificeerd, effectiever systeem om acties te onderdrukken ontstaat (Casey et al., 1997). Deze resultaten zijn ook gevonden op woordproductie-taken, kinderen presteerden minder goed dan volwassenen, maar lieten bovendien 60% meer activiteit zien in de linker-inferieure frontale cortex en de dorsolaterale prefrontale cortex (Gaillard et al., 2000). Door de myelinisatie en de
8
snoeiing van onnodige verbindingen is er minder activiteit nodig om een beter resultaat te behalen. Er bestaat een hiërarchie in de volgorde waarin corticale hersengebieden beginnen te rijpen. In de visuele cortex is er een overproductie van synapsen tot de vierde maand na de geboorte, en wordt het aantal synapsen binnen vier jaar teruggebracht naar het niveau van volwassenheid. In de dorsale pariëtale gebieden en de primaire sensomotorische cortex vind deze snoeiing tussen het 4de en 8ste jaar plaats, en in pariëtale gebieden die betrokken zijn bij taal en ruimtelijke oriëntatie tussen 11 en 13 jaar (Gogtay et al., 2004; Toga, Thompson, & Sowell, 2006). De frontaalkwab heeft een piek in het aantal neuronen rond het 10de jaar, maar deze blijft snoeien in synapsen tot in de late adolescentie. De prefrontale gebieden die verantwoordelijk zijn voor de uitvoerende functies komen relatief laat op het niveau van volwassenheid, vermoedelijk omdat deze vooral werken op basis van het functioneren van visuele en somatosensorische cortexgebieden (F. Crews, et al., 2007; Toga, et al., 2006). Minstens even belangrijk is een verbeterde connectie van de prefrontale cortex met andere hersengebieden. Deze verbindingen worden in midden- tot late adolescentie ook sterk gemyeliniseerd. Dit zorgt voor een effectievere informatieoverdracht en voor een verbetering van prefrontale cognitieve vaardigheden (Luna et al., 2001). Ook subcorticale systemen zoals de basale ganglia en het limbisch systeem ondergaan een reorganisatie tijdens de adolescentie. Het volume van de hippocampus groeit lineair van het 4de jaar tot het 18de jaar. Tijdens de adolescentie wordt een substantieel deel van alle axonen en synapsen in de hippocampus gesnoeid (Swann, Pierson, Smith, & Lee, 1999). Ook in de amygdala (Zehr, Todd, Schulz, McCarthy, & Sisk, 2006), nucleus accumbens (Tarazi, Tomasini, & Baldessarini, 1998), en de hypothalamus (Choi & Kellog, 1992)vindt tijdens de adolescentie een grote vermindering van het aantal synapsen plaats. Niveaus van diverse neurotransmitters en aminozuren veranderen ook van de kindertijd tot in de volwassenheid. In de vroege adolescentie piekt het aantal NMDA(N-methyl-Dasparaginezuur)-receptoren waaraan de corticale transmitter glutamaat zich bindt (Insel, Miller, & Gelhard, 1990). Glutamaat is de belangrijkste excitatoire neurotransmitter in het brein en heeft invloed op menselijk leren en het geheugen (Nixon, Morris, Liput, & Kelso, 2010). De NMDAreceptoren spelen een belangrijke rol in het long-term-potentiation-proces (LTP), het vermogen van synapsen om onderlinge verbindingen te versterken. Dit mechanisme wordt verondersteld de 9
onderliggende neuronale basis te zijn van het vermogen tot lange-termijnleren (F. Crews, et al., 2007). Verder stijgt het aantal dopamine-receptoren exponentieel in de frontale cortex, entorinale cortex en de hippocampus van adolescente ratten en dit aantal blijft in volwassenheid op dit niveau (Tarazi & Baldessarini, 2000). Wanneer de rijping van hersengebieden grotendeels voltooid is, wordt er slechts een fractie van het eerdere aantal nieuwe neuronen aangemaakt. In twee gebieden vindt nog wel neurogenese plaats. Dit zijn de subgranulaire zone (SGZ) in de gyrus dentatus - een gebied dat zich in de hippocampus bevindt- en de subventriculaire zone (SVZ) die zich in de laterale ventrikels bevindt (He & Crews, 2006). In deze gebieden worden tot in de volwassenheid nieuwe neuronen, ofwel progenitorcellen aangemaakt. Veel van deze cellen sterven vroegtijdig, maar een percentage wordt opgenomen in het nabije celweefsel (He & Crews, 2006). In de adolescentie wordt een grotere hoeveelheid progenitorcellen aangemaakt dan in de volwassenheid. Dit geldt voor zowel de SGZ als de SVZ (He & Crews, 2006). Doordat de hippocampus een sleutelrol speelt in het geheugen kan de link tussen een grotere neurogenese en een grotere neuroplasticiteit eenvoudig gelegd worden. Tot op heden is het echter nog niet gelukt een duidelijk verband te vinden tussen leren en neurogenese (Leuner, Gould, & Shors, 2006). Wel zijn er correlaties gevonden die erop wijzen dat neurogenese op zijn minst voor een deel is betrokken bij het geheugen en leren (Kempermann, Kuhn, & Gage, 1997; Shors et al., 2001). Ook blijkt uit onderzoek van Shors et al. (2001) dat de inhibitie van neurogenese het associatief geheugen blokkeert.
2.3 De cognitieve functies die in de adolescentie ontwikkelen Voor het ingaan van adolescentie heeft een kind al een aantal cognitieve vaardigheden ontwikkeld. Tijdens de basisschooltijd leert het kind zijn aandacht controleren. In de eerste jaren van de basisschool ontwikkelt het de selectieve aandacht en vanaf het 11de jaar leert het de aandacht langdurig op eenzelfde stimulus te houden (Swaab, 2011). Vanaf het 9de jaar leert het zich af te sluiten voor afleidingen en het succesvol onderdrukken van impulsen kan een kind gemiddeld vanaf 10-jarige leeftijd (Swaab, 2011). Tot slot ontwikkelt strategisch gedrag zich sterk tussen het 8e en 12e jaar (Culbertson & Zillmer, 1998). Veel van de cognitieve functies die zich in de periode hierna ontwikkelen, vallen onder het construct ‘uitvoerende functies’. Deze parapluterm omvat inhoudelijk verschillende 10
vaardigheden die gebaseerd zijn op de regulatie van gedrag en emotie, planning en beoordeling, die ervoor zorgen dat deze persoon onafhankelijk doelgericht gedrag kan laten zien. Deze vaardigheden berusten zwaar op de ontwikkeling van de prefrontale cortex. Deze heeft in de volwassenheid intensieve verbindingen met bijna alle delen van de cortex en subcorticale structuren zoals het limbisch systeem en de basale ganglia. Dit kenmerkt ook de overkoepelende eigenschappen van uitvoerende functies, ze combineren of reguleren andere functies en emoties. In de vroege - tot middenadolescentie groeit de vaardigheid om abstract, hypothetisch en multidimensionaal te denken (Steinberg, 2005). In deze periode groeit ook de effectiviteit en capaciteit van informatieverwerking en valt er een grote vooruitgang in redeneren te zien (Steinberg, 2005). Kwalitatief andere gedrags- en gedachtevormen ontstaan in de middenadolescente, zoals metacognitie, zelfevaluatie, zelfregulatie, lange termijnplanning en de coördinatie van emotie en cognitie (Keating, 2004). Uit een onderzoek van Luciano en Nelson (2002) blijkt dat kinderen van 12 jaar nog niet op volwassen niveau zitten op het gebied van werkgeheugen en ruimtelijk geheugen. Dit strookt met de late rijping van de dorsolaterale prefrontale cortex - die geassocieerd wordt met werkgeheugen- die pas in de middenadolescentie begint. De ontwikkeling van de ventromediale prefrontale cortex wordt geassocieerd met een verbeterde afstemming tussen risico en beloning. Bij het vergelijken van de prestaties op de Iowa Gambling Task tussen vier verschillende leeftijdsgroepen, ( 6-9 jaar, 10-12 jaar, 13-15 jaar en 18-25 jaar ) bleek dat de jongste kinderen scoorden op het niveau van ventromediale laesiepatiënten. Tussen 10 en 15 jaar ontstaat er een langzame verbetering in het inschatten van risico’s en beloning. Bij de groep van 18 tot 25 jaar is de prestatie pas op volwassen niveau (Crone & Van der Molen, 2004). De ontwikkeling van dit inschattingsvermogen loopt parallel aan de myelinisatie en snoeiing in de prefrontale cortex (Steinberg, 2005). De prefrontale cortex en het limbisch systeem hebben een dynamische relatie, die in adolescentie erg relevant wordt wanneer we kijken naar impulsiviteit en impulscontrole. Steinberg (2005) bespreekt een model van drie periodes in adolescentie, waarbij de eerste gekenmerkt wordt door een ontwikkeling van het limbisch systeem en het beloningssysteem. Dit leidt bij de jongadolescent tot sensatiebelustheid en een verhoging van de arousal en de oriëntatie op beloning. In de laatste periode rijpt de frontale kwab, waardoor de zelfregulering en de zelfcontrole van de adolescent ontwikkelen. In de tussenliggende periode ontstaat er een discrepantie tussen enerzijds impulsief, risicovol gedrag en daarnaast het gebrek aan zelfregulatie 11
en controle. Steinberg stelt dat deze periode ervoor zorgt dat de ontwikkeling minder gekanaliseerd is dan die van de periode voor de adolescentie. De adolescent moet het hoofd bieden aan een aantal sociale verleidingen zonder daarvoor het nodige gereedschap te hebben. Deze periode biedt daarom ruimte voor suboptimale ontwikkelingstrajecten, zoals alcohol- en drugsmisbruik. De adolescentie is de periode waarin de mens van een afhankelijke naar een onafhankelijke positie verschuift. Om de benodigde vaardigheden voor volwassenen te ontwikkelen ontstaat er in de vroege adolescentie vaak risicovol gedrag en behoefte naar nieuwe stimuli en sociale interactie. Regulering en controle van deze behoeftes en het inschatten van risico’s worden geassocieerd met de prefrontale cortex, die zich pas in late adolescentie ontwikkeld. Dit zorgt voor een discrepantie tussen motivatie en regulering, wat mogelijk de adolescent aan gevaarlijk gedrag kan blootstellen.
12
3
De invloed van ethanol
3.1 De invloed van ethanol op het brein Zoals al eerder is vermeld heeft ethanol (de chemische benaming van de drinkbare vorm van alcohol) bij acuut gebruik zowel een inhiberend als exciterend effect op het centraal zenuwstelsel. Ethanol stimuleert de werking van gamma-aminobutyric acid (GABA), de voornaamste inhiberende neurotransmitter. Daarnaast onderdrukt ethanol de werking van glutamaat, de voornaamste exciterende neurotransmitter in het brein. Deze combinatie zorgt voor onderdrukkende effecten op motorische vaardigheden en cognitie (Zeigler et al., 2005). In andere hersengebieden zorgt ethanol voor een stimulerend effect. Ethanol stimuleert de aanmaak van endorfine, die voor een korte staat van euforie zorgen. Daarnaast wordt ook de productie van dopamine gestimuleerd. Dopamine speelt een belangrijke rol in het beloningssysteem in de hersenen en ligt ook ten grondslag aan conditionering van gedrag (Zeigler, et al., 2005). Tot slot heeft ethanol ook een effect op leren en geheugen. De aanwezigheid van ethanol in het brein zorgt voor een dempend effect op NMDA-receptoren, die verondersteld worden de basis te zijn van het proces van lange termijnleren (Zeigler, et al., 2005). Dat overmatig gebruik van alcohol op de langere termijn neurotoxische effecten heeft is al enige decennia bekend. Mensen met een verleden van alcoholisme laten een verminderde prestatie zien op een scala van neurocognitieve gebieden, zoals leren, geheugen, abstract denken, probleemoplossend vermogen, informatieverwerkingssnelheid en efficiëntie (Parsons, 1998). Deze cognitieve effecten zijn terug te vinden in de hersenen. Alcoholisten hebben vergrote ventrikels en een vermindering van witte stof in het corpus callosum en het cerebellum (Harper, 2009; Zeigler, et al., 2005). Daarnaast wordt er onder andere neurodegeneratieve schade gevonden in de hippocampus en entorinale cortex, het cerebellum en de frontale cortex (Obernier, White, Schwartzwelder, & Crews, 2002). Alcoholgebruik dat volgens de DSM-criteria pathologisch is, leidt na enkele jaren tot aanwijsbare schade in het brein.
3.2 Het effect van ethanol bij adolescenten De effecten van ethanol op het adolescente brein zijn in een paar opzichten anders dan de effecten op het volwassen brein. In de eerste plaats zijn adolescenten minder gevoelig voor de 13
directe verdovende en motorisch beperkende effecten van alcohol (Witt, 2010). Deze ongevoeligheid kan er toe leiden dat adolescenten meer drinken zonder daar direct de effecten van te ondervinden. Echter lijken andere neurologische effecten sterker te zijn bij adolescenten. Een lage hoeveelheid ethanol heeft wel invloed op de LTP van de adolescente rattenhippocampus, maar niet op de LTP van de volwassen rat. Uit onderzoek bij ratten bleek dat adolescente dieren met een lage ethanoldosis ten opzichte van hun volwassen soortgenoten onder dezelfde condities een grotere verslechtering van hun ruimtelijk geheugen lieten zien (Markwiese, Acheson, Levin, Wilson, & Swartzwelder, 1998). Deze adolescente kwetsbaarheid kan voortduren tot in de late adolescentie. Dit geldt ook voor mensen. Een groep jongvolwassenen tussen 21 en 24 jaar presteerde namelijk significant minder op geheugentaken na alcoholinname dan de leeftijdsgroep van 25 tot 29 jaar (Acheson, Stein, & Swartzwelder, 1998). Bij pathologisch alcoholgebruik is er bij adolescenten sprake van meer neurodegeneratie in de prefrontale cortex en delen van het limbische systeem dan bij volwassenen(Crews, Braun, Hoplight, Switzer, & Knapp, 2000), evenals een kleiner prefrontaal volume en een vermindering van witte stof in de prefrontale gebieden (De Bellis et al., 2000; De Bellis et al., 2005). MRIscans tonen dat adolescenten met een alcoholverslaving een kleinere hippocampus hebben. Ook correleert het hippocampaal volume positief met de aanvang van alcoholgebruik en negatief met de periode waarin is gedronken (De Bellis, et al., 2000). Bij een onderzoek bij een groep van 489 eerstejaarsstudenten lieten de proefpersonen met een verleden van alcoholverslaving beperkingen zien op het gebied van visuospatiële vaardigheden en motorische snelheid (Sher, Martin, Wood, & Rutledge, 1997). In een groep van 15- en16-jarigen werden de adolescenten die (volgens DSM-III-R-criteria) alcoholafhankelijk waren, door middel van neurocognitieve testen vergeleken met een controlegroep. De controlegroep was gematcht op SES, opleidingsniveau en alcoholafhankelijkheid in de familiegeschiedenis. Alcoholgebruik had de grootste negatieve invloed op het herinneren van informatie (verbaal en non-verbaal) en op visuospatieel functioneren (Brown, Tapert, Granholm, & Delis, 2000).
14
3.3 De invloed van alcohol op de neurogenese Zoals al eerder vermeld maken volwassenen ratten minder progenitorcellen aan in de gyrus dentatus (GD)en subventriculaire zone(SVZ) dan hun adolescente soortgenoten (He & Crews, 2006). Crews et al. (2006) onderzochten de invloed van verschillende hoeveelheden alcohol op de neurogenese bij adolescente ratten. Aan hen werd een dosis ethanol van 1.0, 2.5, of 5.0 g/kg toegediend. Dit resulteerde in ethanolwaarden in het bloed van 33mg/dl, 72 mg/dl en 131mg/dl. Na 30 minuten werden door BrdU+IR-kleuring de prolifererende cellen in de SVZ, GD en in de rostrale migratoire stroom(RMS) aangemerkt, en 5 uur na injectie werd de hoeveelheid van deze cellen vastgesteld. In de GD was een afname te zien van het aantal profilerende cellen die correleerde met de hoogte van de ethanolwaarden. In de voorhersenen was een grotere afname van prolifererende cellen te zien, waarbij ook een hoger promillage alcohol een grotere afname van progenitorcellen veroorzaakte. Het effect van ethanol op adolescente ratten was sterker dan op volwassen ratten. De vermindering van prolifererende cellen in de DG na de hoogste dosis is bij adolescente ratten (-73%) groter dan bij volwassen ratten(-40%) (F. T. Crews, et al., 2006; Nixon & Crews, 2002), terwijl adolescente ratten een hogere productie van cellen hebben. Er was sprake van enige mate van herstel na 28 dagen. Er bleef echter in de groep adolescente ratten bij de twee laagste doses nog steeds een vermindering te zien en bij de hoogste dosis een vermindering van 50% in overlevende cellen (F. T. Crews, et al., 2006). Er is groeiende consensus over het feit dat deze vermindering van overlevende cellen als een vorm van neurodegeneratie gezien kan worden (Nixon, et al., 2010). Het inhiberen van de neurogenese bij ratten zorgt voor een kleinere DG in vergelijking met controledieren, en de dieren met een geïnhibeerde neurogenese presteren minder op taken die een beroep doen op de hippocampus. Deze gegevens wijzen erop dat de neurogenese in de hersenen erg vatbaar is voor de inhiberende invloed van ethanol, zelfs al bij een enkele dosis.
3.4 De invloed van alcohol op het adolescente brein bij een niet-pathologisch gebruikspatroon Hoofdstuk 3.1 en 3.2 hebben betrekking op de schade bij het alcoholgebruik wanneer er een diagnose alcoholmisbruik of –afhankelijkheid bestaat. Voor dit onderzoek is het belangrijk om de schade van het alcoholgebruik los te koppelen van andere factoren die ook een negatieve 15
invloed hebben op het brein of het cognitief functioneren. Jongeren met een geschiedenis van alcoholmisbruik lijden bovengemiddeld vaak aan andere psychopathologische stoornissen. Uit een onderzoek onder 1507 adolescenten bleek dat 80% van de jongeren die als alcoholafhankelijk of alcoholmisbruikend werd geclassificeerd een comorbide stoornis had (Rhode, Lewinsohn, & Seeley, 1996). Vaak ging deze stoornis al aan het alcoholgebruik vooraf. Het huidige onderzoek legt de nadruk op de schade die kan ontstaan wanneer jongeren zonder psychopathologie alcohol gebruiken met de hoeveelheid en de frequentie van het binge-drinken. Een onderzoek naar de EEG-synchronisatie van 22 Nederlandse studenten tussen 22 en 27 jaar, vond functionele verschillen tussen lichte en zware alcoholgebruikers, respectievelijk met een gemiddelde van 20,5 en 53,5 eenheden alcohol (12g) per week. De groep zware drinkers vertoonde een verhoogde EEG-synchronisatie, die lijkt te wijzen op een verandering in de connectiviteit tussen de hippocampus en de neocortex. Er werd echter geen verschil gevonden op de prestatie tijdens een aantal geheugentaken (de Bruin et al., 2004). Een onderzoek van Scaife en Duka (2009) vond wel een verschil in cognitieve prestatie tussen binge-drinkende jongeren en lichte drinkers van gemiddeld 20,6 jaar. Geen van de proefpersonen had een neurologische aandoening of een diagnose of drugs- of alcoholverslaving. Zij vonden een slechtere prestatie van binge-drinkers op de ‘Spatial Working Memory’-taak, die een voorspeller is van disfunctie van de frontaalkwab en de uitvoerende functies. De scores van binge-drinkers op de ‘Paired Associates Learning’-taak waren ook lager dan die van de controlegroep. Deze test doet een beroep op prefrontaal functioneren, maar ook op de temporale kwab en de hippocampus. De onderzoekers vonden daarentegen een snellere reactietijd van binge-drinkers, die werd toegeschreven aan een verlaagde motorische inhibitie. De negatieve prestatie was niet gerelateerd aan het totale alcoholgebruik dat de proefpersonen in hun leven hadden gedronken, maar wees eerder op een invloed van het patroon van het alcoholgebruik waarin de maximale hoogte van het promillage belangrijk was. Een ander onderzoek vergeleek adolescente bingedrinkers met niet-binge-drinkers op een aantal cognitieve tests. De binge-drinkers scoorden lager op de PASAT test. Deze test meet volgehouden aandacht, werkgeheugen en de capaciteit om andere informatie te negeren. De binge-drinkers scoorden ook op een episodische geheugentaak lager en ze hadden significant meer tijd nodig om een planningtaak uit te voeren (Hartley, Elsabagh, & File, 2004)
16
In recent onderzoek kan gebruik gemaakt van moderne meetmethoden om non-invasieve wijze ontregelingen en schade te meten. Een voorbeeld hiervan is Diffusion Tensor Imaging (DTI), een MRI-techniek waardoor de bewegingen van waterstofcellen kunnen worden vastgesteld. Wanneer deze cellen relatief meer in een bepaalde richting bewegen, wijst dit op het bestaan van een structuur met een gericht patroon. De mate waarin de waterstofcellen zich in coherentie bewegen wordt aangeduid met ‘Fractional anisotropy’(FA) (McQueeny et al., 2009) en door de mate van FA te bekijken kan de integriteit van de witte stof worden vastgesteld. Het ontbreken van deze integriteit kan – wanneer er sprake is van alcoholgebruik- worden toegeschreven aan drie oorzaken: atrofie van axonen, het afbreken van cellulair membraan of het verlies van myeline (Harper, 1998). In de normale ontwikkeling vergroot de FA zich tijdens de adolescentie, waarschijnlijk door de voorkomende myelinisatie en synaptische snoeiing (Giorgio et al., 2008). Uit onderzoek naar de relatie tussen FA en cognitieve vaardigheden bleken correlaties te bestaan tussen de anisotropie in de temporale kwab en geheugencapaciteit, en tussen de anisotropie in de frontale kwab en verbale vaardigheid (Nagy, Westerberg, & Klingberg, 2004). In onderzoek van McQueeny et al. (2009) werden 14 adolescenten (leeftijd 16 -19 jaar) met een verleden van binge-drinken vergeleken met 14 jongeren die dit verleden niet hadden. De jongeren waren gekoppeld op leeftijd, geslacht, verbaal IQ, socio-economische status en opleiding. De onderzoekers maakten gebruik van DTI om zicht te krijgen op de volledigheid van de witte stof in belangrijke verbindingen in het brein. De FA van binge-drinkende jongeren bleek in 18 gebieden significant lager te zijn dan die van de controlegroep. Hiervan was onder andere sprake in de frontale, cerebellaire, pariëtale en temporale gebieden. De onderzoekers vonden schade in het frontocerebellaire circuit en de hippocampus. In deze context is het ook mogelijk dat er niet zozeer sprake is van een van de door Harper genoemde oorzaken, maar dat de ontwikkeling van witte stof uitgesteld of zelfs verhinderd wordt. De verlaagde coherentie van de jeugdige binge-drinkers zou dus ook het ontbreken van de normale myelinisatie of synaptische snoeiing kunnen weergeven. Uit de bovenstaande onderzoeken blijkt dat bij alcoholgebruik op niveau van bingedrinken functionele en anatomische veranderingen te vinden zijn, zonder dat de proefpersonen in aanmerking komen voor een DSM-diagnose op alcoholmisbruik of -afhankelijkheid, of lijden aan andere psychopathologische syndromen. 17
4. De mechanismen van het effect van ethanol
Hoewel al enige decennia is aangetoond dat ethanol neurodegeneratieve effecten heeft, is nog maar weinig bekend welk mechanisme hieraan ten grondslag ligt. Er is een aantal mogelijke verklaringen voorgesteld voor de schade die ethanol veroorzaakt. Een mogelijk mechanisme waarmee celsterfte zou kunnen worden veroorzaakt is overexcitatie. De NMDA-receptoren worden door ethanol geïnhibeerd en zorgen in eerste instantie voor een bescherming van de cel voor schade en sterfte (Lustig, Chan, & Greenberg, 1992). Wanneer de cellen voor langere duur met ethanol worden geconfronteerd, passen de NMDA-receptoren zich aan en worden verhoogd actief (Self, Smith, Mulholland, & Prendergast, 2005). Bij onttrekking van ethanol blijven de NMDA-receptoren overactief en zorgen voor een te grote calcium (CA²)-influx (Hunt, 1993). Tegelijkertijd vermindert de activiteit van het calbindin-D28K eiwit, dat als een intracellulaire buffer voor CA² functioneert. Deze combinatie zorgt voor een verhoogd CA²-niveau in de cel en belangrijke structuren binnen de cel worden hierdoor vernietigd. (Guerri & Pascual, 2010). Dus niet de aanwezigheid maar de onttrekking van ethanol zorgt voor celsterfte. Daarbij hebben onttrekkingen een cumulatief effect, zowel op gedragsmatig als op neuronaal niveau worden de gevolgen ernstiger (Becker, Diaz-Granados, & Weathersby, 1997). In de periode na het gebruik van alcohol stijgt het niveau van glucocorticoïden in het bloed sterk, vergelijkbaar met een stressreactie. Een langdurig overmatig niveau van glucocorticoïden kan schade toebrengen aan neuronen via Type II corticoïdereceptoren (Sapolsky, Uno, Rebert, & Finch, 1990). Dit kan allereerst veroorzaakt worden door een vergrote kwetsbaarheid voor andere neurologische insulten, zoals epileptische aanvallen of ischemie (Hunt, 1993). Glucocorticoïden inhiberen de opname van glutamaat in de postsynaptische cel (Horner, Packan, & Sapolsky, 1990) en dit kan twee negatieve consequenties hebben. Op de eerste plaats kunnen cellen worden verstoken van de noodzakelijke energie. Daarnaast kan de inhibitie van de glutamaatopname in de postsynaptische cel leiden tot een ophoping van glutamaat in de synaps. Dit zal bij de afname van het ethanolniveau de overexcitatie van de NMDA-receptoren versterken (Hunt, 1993). Gebieden die geassocieerd worden met geheugenfuncties bij mensen, zoals de hippocampus en de frontale cortex hebben een grotere 18
hoeveelheid Type II glucocorticoïden-receptoren en zijn daardoor kwetsbaarder voor de schadelijke gevolgen van glucocorticoïden (Prendergast & Little, 2007). Hunt (1993) vond echter wel dat de theorie over glucocorticoïden niet alle schade van hippocampale cellen kan verklaren. Er werd hippocampale schade gevonden zonder dat er sprake was van insults, verhoogde niveaus van glucocorticoïden, of veranderingen in glucocorticoïden-receptoren. Duidelijk is wel dat de schade door glucocorticoïden afhankelijk is van de werking van NMDAreceptoren; de inhibitie van NMDA blokkeert de schade die door glucocorticoïden wordt aangericht (Armanini, Hutchins, Stein, & Sapolsky, 1990). Een ander mechanisme dat mogelijk wordt geacht, is dat de schade door ethanol wordt veroorzaakt door neuronale ontsteking. Ethanol zorgt voor een activering van de gliacellen, waarvan de microglia en astrocyten verantwoordelijk zijn voor het immuunsysteem van het brein. De gliacellen zorgen voor de aanmaak van cytokines, zoals Il-1β en TNFα. Deze cytokines worden normaliter geproduceerd tijdens een immuunrespons en zorgen ervoor dat astrocyten nog meer cytokines gaan aanmaken(Blanco & Guerri, 2007). Daarnaast worden door de gliacellen ook de enzymen cyclooxygenase-2 (COX-2) en inducible nitric oxide synthase (iNOS) beïnvloed. Deze enzymen worden actief bij verschillende stimuli, zoals stress, ontstekingen en neurale schade(Heales et al., 1999; O'Banion, 1999). Waar deze onstekingsmediatoren normaliter een functie hebben bij ontstekingsreacties, zorgen ze bij deze activatie voor neuronale schade en celsterfte(Valles, Blanco, Pascual, & Guerri, 2004).Het lijkt erop dat activatie (door ethanol) van de gliacellen en het ingebouwde immuunsysteem de productie van giftige verbindingen opstart. Dit kan tot de hersenschade leiden die wordt gezien bij alcoholisten. Pascual et al. (2007) vonden dat de toediening van ethanol in het binge-drinken patroon een stijging van de onstekingsmediatoren COX-2 en iNOS veroorzaakt, evenals celsterfte. Daarnaast bleek uit hetzelfde onderzoek dat een stijging van de COX-2- en iNOS-niveaus samenging met het vóórkomen van korte en lange termijnbeperkingen op cognitief gebied. Er is ook enkele malen geopperd dat de combinatie van NMDA-overexcitatie en verhoogde niveaus glucocorticoïden de neuronale schade veroorzaakt (Hunt, 1993; Prendergast & Little, 2007). Deze verklaringen sluiten elkaar niet uit. Onderbouwing van deze stelling is bijvoorbeeld te vinden in een recent onderzoek op hippocampuscellen van ratten (Mulholland et al., 2005). Hierbij werden hippocampuscellen 10 dagen blootgesteld aan 50mM ethanol. Bij een aantal groepen werd het hormoon corticosteron toegevoegd. Terwijl bij de cellen zonder 19
corticosteron geen schade werd gevonden, was dit wel het geval bij de corticosterongroep. Dit geeft aanleiding - in combinatie met het onderzoek van Armanini et al. - vooral te kijken naar de combinatie tussen ethanol en glucocorticoïden, in plaats van beiden los van elkaar te bestuderen.
20
5. De consequenties voor hoogopgeleide jongeren
5.1 De schade in de adolescentie werkt door in de volwassenheid Onderzoek wijst erop dat alcoholgebruik in adolescentie voor cognitieve disfunctie in volwassenheid kan zorgen. Adolescente ratten werden vijf dagen geïnjecteerd met 2g/kg ethanol, voorgaande aan het uitvoeren van een ‘Morris Water Maze’-test, die het ruimtelijk geheugen test. Na deze vijf dagen werden de ratten na een periode van onthouding weer getest (Sircar & Sircar, 2005).Terwijl de ethanolratten het in de eerste periode al slechter deden dan de controlegroep, wisten ze dit verschil ook in de volgende 25 dagen niet in te halen. Ze hadden meer tijd nodig om het platform te vinden en dit bleef duren tot in volwassenheid. Deze leerafwijking werd niet gevonden bij volwassen ratten geïnjecteerd met ethanol, zij presteerden na 25 dagen niet minder dan de controlegroep. In een binge-drinking-model werden adolescente ratten (25 dagen oud) twee weken lang elke dag geïnjecteerd met 3g/kg ethanol (Pascual, et al., 2007). De ratten werden 24 uur na de laatste injectie in volwassenheid getest op cognitieve en motorische functies. De aanwezigheid van ethanol zorgde voor een verslechtering op de conditionele leertaak en de objectherkenningstaak. Beide taken toetsen of de leerprocessen van de ratten nog intact zijn. Deze verslechtering wijst op schade aan de hippocampus en de cortex door ethanol(Pascual, et al., 2007). Door de onderzoekers werd celsterfte gevonden in de neocortex, de hippocampus en het cerebellum. Toen de ratten in volwassenheid getest werden, presteerden ze op beide taken nog steeds significant minder dan de controlegroep. Korte periodes met de aanwezigheid van een hoge alcohol concentratie zorgen voor cognitieve achteruitgang en voor een blijvende achterstand in volwassenheid. Door ethische redenen zijn deze onderzoeken niet uit te voeren op mensen. We weten echter wel dat hooggeconcentreerd alcoholgebruik op korte termijn al voor veranderingen in het adolescente brein zorgt. Ook zien we dat dit gebruikspatroon bij ratten op lange termijn cognitieve verslechtering veroorzaakt. Deze bevindingen wijzen erop dat het alcoholpatroon van binge-drinken cerebrale schade kan veroorzaken en/of het normale ontwikkelingsproces in het brein kan verstoren, wat op de lange termijn resulteert in een slechter cognitief functioneren.
21
5.2 De consequenties op cognitief gebied De schade die alcohol in het adolescente brein veroorzaakt richt zich voornamelijk op de hippocampus, de entorinale cortex, de temporale kwab en de (pre-)frontale kwab. We zien aan de synchronisatie van de EEG-golven dat de connectiviteit tussen de hippocampus en de neocortex verandert als gevolg van alcoholgebruik. Uit DTI-metingen blijkt dat verbindingen van witte stof zijn aangetast, in het bijzonder in de hippocampus en het frontocerebellaire circuit. Daarnaast zien we dat de neurogenese bij adolescente ratten in de gyrus dentatus en de subventriculaire zone bij een enkele dosis van alcohol al wordt stilgezet. In binge-drinken-modellen zorgt dit ook voor lagere overleving van cellen. De schade aan de hippocampus en de temporale kwab is het duidelijkst naar voren gekomen in eerder onderzoek. Op basis hiervan valt te verwachten dat hoogopgeleide jongeren door alcoholgebruik minder gaan presteren op het gebied van geheugen en leerprocessen. De hippocampus speelt een belangrijke rol in het declaratief geheugen, voornamelijk de opslag en verwerking van informatie (Kolb & Whishaw, 2009). Dit strookt met de bevinding dat alcoholische adolescenten slechter scoren op het herinneren van verbale en non-verbale informatie (Brown, et al., 2000).Hierbij lijkt het erop dat lange termijninformatie wordt geconsolideerd in de temporale en pariëtale cortex, waardoor de schade in de temporale cortex ook een extra rol kan spelen. Daarnaast speelt de hippocampus een rol in de ruimtelijke oriëntatie en complexe navigatie (Kolb & Whishaw, 2009). Ook op het gebied van ruimtelijk functioneren vallen daarom defecten te verwachten bij binge-drinkende jongeren. De schade aan de prefrontale cortex bij alcoholafhankelijke jongeren strookt met de lagere scores van binge-drinkende jongeren op de ‘Paired Associates Learning’ –taak. Doordat dit gebied in adolescentie nog sterk in ontwikkeling is, lijkt het kwetsbaarder te zijn voor de invloed van alcohol dan andere gebieden. Op basis van de huidige onderzoeken wordt bij bingedrinkende jongeren in de eerste plaats een vermindering in het ruimtelijk werkgeheugen verwacht. Uit ander onderzoek bleek een slechtere planningscapaciteit en een slechtere prestatie op de PASAT-test. Dit wijst erop dat de uitvoerende functies ook al bij dit niveau van alcoholgebruik worden aangetast, voornamelijk op het gebied van planning en werkgeheugen. Er ontbreekt onderzoek over de invloed van binge-drinken op de ontwikkeling van de frontaalkwab en uitvoerende functies bij adolescenten, voor veel cognitieve functies is het nog niet duidelijk of ze worden beïnvloed door alcoholgebruik in adolescentie. 22
Tot slot is er aanleiding om te kijken naar diffuse schade in het brein. Bij binge-drinkers is de witte stof ook in een aantal andere gebieden dan de bovenstaande aangetast. Dit kan betekenen dat alcohol de witte stof, of de ontwikkeling daarvan, aantast. De consequenties hiervan kunnen liggen in een verminderde snelheid en capaciteit van informatieverwerking en een verslechtering van de connectiviteit tussen hersengebieden. Ook de verandering in EEGsynchroniteit geeft hier enige onderbouwing voor. Binge-drinkende adolescenten scoorden slechter op een volgehouden aandachtstaak. Omdat aandachtsprocessen meer globaal dan specifiek werken, kunnen ze daarom ook beïnvloed worden door een verlaging van de algemene connectiviteit in het brein. Concluderend kunnen we bij binge-drinkende hoogopgeleide en intelligente jongeren allereerst problemen verwachten met leerprocessen en het declaratief geheugen. Daarnaast is het mogelijk dat ook het ruimtelijk functioneren wordt aangetast. De frontaalkwab wordt ook aangetast door dit alcoholgebruik en dit kan leiden tot problemen met het werkgeheugen, visuospatieel vermogen, evenals enkele uitvoerende functies. Meer algemene problemen op het gebied van verwerkingssnelheid en aandacht kunnen ook het gevolg zijn van adolescent alcoholgebruik. Het is zeer waarschijnlijk dat deze achterstand niet meer wordt ingehaald, maar blijft voorduren tot in volwassenheid.
23
6. Discussie
Alcohol is een geaccepteerd en veelgebruikt consumptiemiddel in de westerse wereld. Jongeren komen in de middenadolescentie voor het eerst met alcohol in aanraking en tot 25 jaar stijgt het gebruik van alcohol. In de adolescentie is het brein sterk in ontwikkeling, wat het extra kwetsbaar maakt voor de negatieve effecten van ethanol. Er is al lange tijd bekend dat een grote consumptie van alcohol neurodegeneratie met zich meebrengt, echter blijkt uit recenter onderzoek dat dit bij adolescenten ook op niet-pathologisch gebruiksniveau plaatsvindt. De schade bevindt zich voornamelijk in de hippocampus, de temporale kwab, de frontale kwab en daarnaast is er sprake van diffuse schade aan wittestofverbindingen. Deze schade zorgt voor cognitieve beperkingen en deze kunnen blijven voortduren tot in volwassenheid. In verslagleggingen naar burgers en overheid wordt gewaarschuwd voor de negatieve effecten van alcohol op jonge leeftijd (<16 jaar) (Monshouwer, et al., 2007; Van Dorsselaer, et al., 2007). Deze nadruk lijkt terecht, aangezien jongere adolescenten kwetsbaarder zijn dan oudere. Daarnaast kan alcoholgebruik op jonge leeftijd pathologisch gebruik op latere leeftijd uitlokken (F. Crews, et al., 2007). Dit betekent echter niet dat het volwassen niveau met 16 jaar is bereikt. De ontwikkeling van het brein gaat namelijk door tot minstens het 24e jaar en dit is aantoonbaar door geheugentaken na alcoholgebruik. Dit kan erop duiden dat ook de NMDAreceptoren nog niet het volwassen niveau hebben bereikt, wat een blijvende kwetsbaarheid voor overexcitatie en celsterfte met zich meebrengt. In Nederland, Europa en in de Verenigde Staten blijft alcoholgebruik onder studenten hoog. De cognitieve consequenties die alcoholgebruik in adolescentie met zich meebrengt zijn negatief voor een academische carrière. Hierbij zijn vooral de lagere prestatie op declaratief geheugen, de verstoring in de volgehouden aandacht, grotere moeite met plannen en een lagere verwerkingssnelheid relevant. Dit is in de eerste plaats voor de student zelf problematisch, aangezien hij door het gebruik van alcohol niet zijn volle potentieel behaalt. Op de tweede plaats zorgt dit er ook voor dat alcoholgebruikende intelligente jongeren in onze maatschappij systematisch minder presteren. Dit kan tot problemen binnen Nederland leiden. Een voorbeeld hiervan is dat bedrijven meer moeite krijgen om capabele hoogopgeleiden te vinden. Met de huidige internationalisering ontstaat er ook een andere kwestie. De hoogopgeleiden van Nederland zullen de internationale competitie aangaan met landen waarin minder of zelfs geen alcohol gedronken wordt. Door het hoge gebruik bij hoogopgeleiden 24
verzwakt de Nederlandse concurrentiepositie. Op dit moment zien we dat de bevolkingsgroep die de meeste baat heeft bij een goed functionerend brein, relatief veel alcohol gebruikt en daar blijvende cognitieve problemen van ondervindt. Het is zaak om deze groep te informeren over de verhoogde kwetsbaarheid die hun brein voor de schadelijke gevolgen van alcohol heeft. Dit geldt juist wanneer deze alcohol in een patroon van binge-drinken wordt genuttigd. Er is overtuigend bewijs dat de hoeveelheid neurologische schade beter voorspeld wordt door te kijken naar de maximale hoeveelheid alcohol in het bloed, dan naar de totale hoeveelheid alcohol die in het leven van de gebruiker gedronken is. Bij ratten wordt al aanzienlijke schade gevonden bij korte binge-periodes (Obernier, et al., 2002) en cognitieve achteruitgang heeft geen relatie met de hoeveelheid alcohol die in deze periode is gebruikt, maar eerder met het patroon van drinken (Hartley, et al., 2004), en het aantal keer dat er langere tijd onthouden werd van alcohol (Scaife & Duka, 2009). Bekend is dat het binge-drinken in een relatief hoog promillage alcohol resulteert. Recent onderzoek heeft zich hier dan ook op gericht. De onderzoeken die voor dit verslag gebruikt zijn hanteren verschillende selectiecriteria voor binge-drinkers. Hierdoor bestaat de mogelijkheid dat onderzoeken niet vergelijkbaar zijn. Er valt terrein te winnen op het vaststellen van de definitie, zodat in onderzoeken dezelfde patronen worden gebruikt. Een goed voorbeeld is de volgende definitie van Courtney & Polich: “A pattern of drinking alcohol that brings BAC to 0.08 gram percent or above (>5/4 for men/women in 2 HR) on more than one occasion within the past 6 months.” (Courtney & Polich, 2009, p. 154) Het is van belang dat de definitie het minimale alcoholpromillage vaststelt. Daarnaast zorgt een aangegeven tijdsperiode ervoor dat er bij de selectie van binge-drinkers rekening wordt gehouden met de variatie in frequentie van gebruik. Hierdoor worden de juiste proefpersonen gebruikt in een relatief homogene groep. Er valt naast de juiste selectie ook terrein te winnen op het gebied van juiste matching. In de onderzoeken naar cognitieve verschillen tussen binge-drinkers en niet-binge-drinkers is gebruik gemaakt van het geschatte IQ als matching-instrument (Hartley, et al., 2004; Scaife & Duka, 2009). De vraag is echter of deze matching-methode valide is, aangezien nog niet is aangetoond dat IQ niet beïnvloed wordt door dit drankgebruik. Theoretisch is het mogelijk dat de binge-drinkers relatief sterker zijn achteruit gegaan op deze vaardigheden, of dat er ook andere verschillen gevonden kunnen worden. In dit geval hadden de binge-drinkers een hoger IQ voordat er begonnen werd met de consumptie van alcohol, en worden ze vergeleken met mensen 25
die voordien al minder presteerden. Om de daadwerkelijke invloed van dit alcoholgebruik te testen zijn longitudinale studies nodig, die in kaart brengen wat het intelligentieniveau van de adolescent was voordat deze alcohol gebruikte. Er is nog geen consensus over het mechanisme waarmee ethanol schade toebrengt aan neuronen. Huidige onderzoeken onderkennen de onduidelijkheid op dit gebied en melden slechts de mogelijke opties, zonder een definitief antwoord te geven (F. Crews, et al., 2007; Pascual, et al., 2007; Prendergast & Little, 2007). Verder onderzoek kan ervoor zorgen dat er opties kunnen worden verwijderd, of een geïntegreerd model voorstellen waarbij zowel overexcitatie, neuronale ontsteking en de stressreactie met glucocorticoïden een rol spelen. Neurogenese in onder andere de hippocampus en de subventriculaire zone is een populair gebied van onderzoek. Er is duidelijk bewijs dat bij adolescenten een grotere aanmaak van nieuwe profilerende cellen bestaat (He & Crews, 2006). Ook is de inhiberende invloed van ethanol op deze aanmaak in kaart gebracht (F. T. Crews, et al., 2006). De daadwerkelijke link tussen neurogenese in het volwassen brein en leerprocessen is evenwel nog niet gemaakt (Leuner, et al., 2006), want onderzoek baseert zich nog op correlaties en heeft geen causaal verband gevonden. Wanneer dit verband definitief vastgesteld is, is de invloed van alcohol op de neurogenese een erg interessant onderzoeksgebied. De gebruikte ethanolwaarden in het onderzoek van Nixon en Crews (2002) zijn namelijk relevant als we naar een aantal waarden in Nederland kijken. Volgens het NIAAA wordt bij een gemiddelde binge een promillage van 0.8mg/dl gehaald (Courtney & Polich, 2009). Op dit niveau daalt bij ratten het aantal delende cellen sterk in de gyrus dentatus en de subventriculaire zone. Daarnaast was het gemiddelde promillage van de jongeren die in 2008 in Nederlandse ziekenhuizen zijn opgenomen 1.88 mg/dl, dat is 40% meer dan de hoogste gebruikte dosis in het onderzoek van Nixon en Crews. Op dit niveau worden bij adolescente ratten geen prolifererende cellen meer gevonden in beide regionen. Ondanks dat de resultaten bij ratten niet direct zijn te generaliseren naar mensen, geven deze ontdekkingen toch aan hoe belangrijk het is om het verband tussen leerprocessen en neurogenese vast te stellen. Toekomstig onderzoek naar de neuronale schade van alcohol op intelligente adolescenten zou zich op twee gebieden moeten richten. Ten eerste is het belangrijk om de cognitieve ontwikkeling van binge-drinkende adolescenten in kaart te brengen door middel van longitudinaal onderzoek. Daarna kan het verschil in cognitieve vaardigheden en de oorzaak 26
daarvan tussen groepen met grotere zekerheid vastgesteld worden. Op de tweede plaats zal onderzoek zich meer moeten richten op de invloed van alcohol op gezonde intelligente jongeren. Er is een grote hoeveelheid onderzoeken naar adolescenten die alcohol misbruiken, omdat deze in een maatschappij voor problemen kunnen zorgen. Tot op heden ontbrak het aan de urgentie om ook de consequenties voor hoogopgeleiden te onderzoeken. Nu blijkt dat een aanzienlijk deel van de hoogopgeleiden schade oploopt door hun alcoholgebruik, wordt het tijd om hier een representatief deel van het onderzoeksgeld en –tijd in te stoppen.
27
7. Conclusie
Alcoholgebruik onder jongeren komt in de westerse wereld veel voor. Met name bingedrinken zorgt voor een hoog promillage alcohol en daarmee voor schade en celsterfte in het adolescente brein. Deze schade ontstaat vooral in de hippocampus, de temporale kwab, de prefrontale kwab. In veel verschillende plekken in het brein wordt de witte stof aangetast. De schade heeft zijn weerslag op cognitief gebied. Er zijn bij hoogopgeleide adolescenten defecten te verwachten op het gebied van declaratief geheugen en het ruimtelijk functioneren. Enkele uitvoerende functies worden ook aangetast. Ook globale processen zoals aandacht en de verwerkingssnelheid kunnen negatief worden beïnvloed. Het lijkt erop dat deze achterstand tot in volwassenheid blijft. Tot op heden ontbreekt er duidelijkheid over het mechanisme waarmee ethanol neurodegeneratieve schade veroorzaakt, evenals over de relatie tussen neurogenese en leren. Longitudinaal onderzoek kan exacter vaststellen wat de invloed van binge-drinken op de ontwikkeling van het adolescente brein is, daarnaast is verder onderzoek naar de gevolgen van alcoholgebruik bij hoogopgeleide gezonde jongeren nodig.
28
8. Referenties
Acheson, S.K., Stein, B.A., & Swartzwelder, H.S. (1998). Impairment of Semantic and Figural Memory by Acute Ethanol: Age-Dependent Effects. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 22(7), 1437-1442. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision. Washington DC, American Psychiatric Association, 2000 Armanini, M.P., Hutchins, C., Stein, B.A., & Sapolsky, R.M. (1990). Glucocorticoid endangerment of hippocampal neurons is NMDA-receptor dependent. Brain research, 532(1-2), 7-12. Becker, H.C., Diaz-Granados, J.L., & Weathersby, R.T. (1997). Repeated ethanol withdrawal experience increases the severity and duration of subsequent withdrawal seizures in mice Alcohol, 14(4), 319-326. Blakemore, S.J. (2008). Social brain in Adolescence. Neuroscience, 9, 267-277. Blanco, A.M., & Guerri, C. (2007). Ethanol intake enhances inflammatory mediators in brain: role of glial cells and TLR4/IL-1RI receptors. Frontiers in Bioscience, 12, 2616-2630. Brown, S.A., Tapert, S.F., Granholm, E., & Delis, D.C. (2000). Neurocognitive Functioning of Adolescents: Effects of Protracted Alcohol Use. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 24(2), 164-171. Casey, B.J., Trainor, R.J., Orendi, J.L., Schubert, A.B., Nystrom, L.E., Cohen, J.D. Noll, D.C., Giedd, J., Castellanos, X., Haxby, J., Forman, S.D., Dahl, R.E. & Rapoport, J. L. (1997). A pediatric funcional MRI study of prefrontal activation during performance of a Go-No-Go task. Journal of Cognitive Neuroscience, 9, 835-847. Choi, S., & Kellog. H. (1992). Norepinephrine utilization in the hyopthalamus of the male rat during adolescent developmen. Developmental Neuroscience, 14(5-6), 369-376. Courtney, K.E., & Polich, J. (2009). Binge drinking in young adults: Data, definitions, and determinants. Psychological Bulletin, 135(1), 142-156. Crews, F, He, J, & Hodge, C. (2007). Adolescent Cortical Development: A critical period of vulnerability to addiction. Pharmacology Biochemistry and Behaviour, 86, 189-199.
29
Crews, F. T., Braun, C.J., Hoplight, B., Switzer, R.C., & Knapp, D.J. (2000). Binge Ethanol Consumption Causes Differential Brain Damage in Young Adolescent Rats Compared With Adult Rats. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 24(11), 1712-1723. Crews, F. T., Mdzinarishvili, A., Kim, D., He, J., & Nixon, K. (2006). Neurogenesis in adolescent brain is potently inhibited by ethanol. Neuroscience, 137, 437-445. Crone, E.A., & Van der Molen, M.W. (2004). Developmental Changes in Real Life Decision Making: Performance on a Gambling Task Previously Shown to Depend on the Ventromedial Prefrontal Cortex. Developmental Neuropsychology, 25(3), 251-279. Culbertson, W.C., & Zillmer, E.A. (1998). The Tower of London: A Standardized Approach to Asseessing Executive Functioning in Children. Archives of Clinical Neuropsychology, 13(3), 285-301. De Bellis, M.D., Clark, D.B., Beers, S.R., Soloff, P.H., Boring, A.M., Hall, J., Kersch, A. & Keshavan, M.S. (2000). Hippocampal Volume in Adolescent-Onset Alcohol Use Disorder. American Journal of Psychiatry, 157, 737-744. De Bellis, M.D., Narasimhan, A., Thatcher, D.L., Keshavan, M.S., Soloff, P.H., & Clark, D.B. (2005). Prefrontal cortex, thalamus, and cerebellar volumes in adolescents and young adults with adolescent-onset alcohol use disorders and comorbid mental disorders. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 29(9), 1590-1600. de Bruin, E.A., Bijl, S., Stam, C.J., Bocker, K.B.E., Kenemans, J.L., & Verbaten, M.N. (2004). Abnormal EEG synchronisation in heavily drinking students. Clinical Neurophysiology, 115, 2048-2055. Doremus-Fitzwater, T.L., Brunell, S.C., Rajendran, P., & Spear, L.P. (2005). Factors Influencing Elevated Ethanol Consumption in Adolescent Relative to Adult Rats. Alcoholism, 29(10), 1796-1808. Doremus-Fitzwater, T.L., Varlinskaya, E.I., & Spear, L.P. (2010). Motivational systems in adolescence: Possible implications for age differences in substance abuse and other risktaking behaviors. Brain and Cognition, 72, 114-123. Douglas, L.A., Varlinskaya, E.I., & Spear, L.P. (2004). Rewarding properties of social interactions in adolescent and adult male and female rats: Impact of social versus isolate housing and partners. Developmental Psychobiology, 45, 153-162.
30
Fields, R.D., & Stevens-Graham, B. (2002). New Insights into Neuron-Glia Communication. Science, 298, 556-562. Gaillard, W.D., Hertz-Pannier, L., Mott, S.H., Barnett, A.S., LeBihan, D., & Theodore, W.H. (2000). Funcional anatomy of cognitive development: fMRI of verbal fluency in children and adults. Neurology, 54, 180-185. Giedd, J.N. (2008). The Teen Brain: Insights from Neuroimaging. Journal of Adolescent Health, 42, 335-343. Giedd, J.N., & Rapoport, J.L. (2010). Structural MRI of Pediatric Brain Development: What have we learned and where are we going? Neuron, 67, 728-734. Giorgio, A., Watkins, K.E., Douaud, G., James, A.C., James, S., De Stefano, N., Matthews, P.M., Smith, S.M. & Johanson-Berg, H. (2008). Changes in white matter microstructure during adolescence. NeuroImage, 39(1), 52-61. Gogtay, N., Giedd, J.N., Lusk, L., Hayashi, K.M., Greenstein, D., Vaituzis, A.C., Nugent, T.F., Herman, D.H., Clasen, L.S., Toga A.W., Rapoport, J.L. &Thompson, P.M. (2004). Dynamic mapping of human cortical development during childhood through early aduldhood. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 101(21), 8174-8179. Guerri, C., & Pascual, M. (2010). Mechanisms involved in the neurotoxic, cognitive and neurobehavioral effects of alcohol consumption during adolescence. Alcohol, 44, 15-26. Harper, C. (1998). The neuropathology of alcohol-specific brain damage, or does alcohol damage the brain? Journal of Neuropathol Exp Neurol., 57(2), 101-110. Harper, C. (2009). The neuropathology of Alcohol-Related Brain Damage. Alcohol and Alcoholism, 44(2), 136-140. Hartley, D.E., Elsabagh, S., & File, S.E. (2004). Binge drinking and sex: effects on mood and cognitive function in healthy young volunteers. Pharmacology Biochemistry and Behaviour, 78, 611-619. He, J., & Crews, F.T. (2006). Neurogenesis decreases during brain maturation from adolescence to adulthood. Pharmacology Biochemistry and Behaviour, 86, 327-333. Heales, S.J., Bolanos, J.P., Stewart, V.C., Brookes, P.S., Land, J.M., & Clark, J.B. (1999). Nitric oxide, mitochondria and neurological disease. Biochimica et Biophysica Acta Bioenergetics, 1410(2), 215-228. 31
Hibell, B., Guttormsson, U., Ahlstrohm, S., Balakireva, O., Bjarnason, T., Kokkevi, A., & Kraus, L. (2009). The 2007 ESPAD Report. Substance Use Among Students in 35 European Countries, Stockholm: The Swedish Council for Information on Alcohol and Other Drugs. Horner, H.C., Packan, D.R, & Sapolsky, R.M. (1990). Glucocorticods inhibit glucose transport in cultured hippocampal neurons and glia. Neuroendocrinology, 52(1), 57-64. Hunt, W. A. (1993). Are Binge Drinkers More at Risk of Developing Brain Damage? Alcohol, 10, 559-561. Insel, T.R., Miller, L.P., & Gelhard, R.E. (1990). The ontogeny of excitatory amino acid receptors in rat forebrain -I.N-methyl-D-aspartate and quisqualate receptors. Neuroscience, 35(1), 31-43. Johnston, L.D., O'Malley, P.M., Bachman, J.G., & Schulenberg, J.E. (2010). Monitoring the Future. Keating, D.P. (2004). Cognitive and brain development. In R.J. Lerner & L. Steinberg (Eds.), Handbook of Adolescent Psychology (Vol. 2, pp. 45-84). New Jersey: Wiley. Kempermann, G., Kuhn, H.G., & Gage, F.H. (1997). More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment. Nature, 386(6624), 493-495. Kolb, B, & Whishaw, I.Q. (2009). Fundamentals of Human Neuropsychology (6 ed.). New York: Worth Publishers. Kuntsche, E., Knibbe, R., Gmel, G., & Engels, Rutger C.M.E. (2005). Why do young people drink? A review of drinking motives. Clinical Psychology Review, 25(7), 841-861. Leuner, B., Gould, E., & Shors, T.J. (2006). Is There A Link Between Adult Neurogenesis and Learning? Hippocampus, 16, 216-224. Luciana, M., & Nelson, C. (2002). Assessment of neuropsychological function through use of the Cambridge Neuropsychological Testing Automated Battery: Performance in 4- to 12year-old children. Developmental Neuropsychology, 22, 595-624. Luna, B., Thulborn, K.R., Munoz, D.P., Merriam, E.P., Garver, K.E., Minshew, N.J., Keshavan, M.S., Genovese, C.R., Eddy, W.F. & Sweeney, J.A. (2001). Maturation of Widely Distributed Brain Function Subserves Cognitive Development. NeuroImage, 13, 786-793. Lustig, H.S., Chan, J., & Greenberg, D.A. (1992). Ethanol inhibits excitotoxicity in cerebral cortical cultures. Neuroscience Letters, 135, 259-261.
32
Markwiese, B.J., Acheson, S.K., Levin, E.D., Wilson, W.A., & Swartzwelder, H.S. (1998). Differential Effects of Ethanol on Memory in Adolescent and Adult Rats. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 22(2), 416-421. McQueeny, T, Schweinzburg, B.C., Schweinzburg, A.D., Jacobus, J., Bava, S., Frank, L.R., & Tapert, S.F. (2009). Altered White Matter Integrity in Adolescent Binge Drinkers. Alcohol Clin Exp Res., 33(7), 1278-1285. Monshouwer, K., Verdurmen, J., Van Dorsselaer, S., Smit, E., Gorter, A., & Vollebergh, W. (2007). Jeugd en Riskant gedrag 2007. Utrecht: Trimbos-Instituut. Mulholland, P.J., Self, R.L., Harris, B.R., Little, Hilary J., Littleton, J.M., & Prendergast, M. A. (2005). Corticosterone increases damage and cytosolic calcium associated with ethanol withdrawal in rat hippocampal slice cultures. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 29(5), 871-881. Nagy, Z, Westerberg, H, & Klingberg, T. (2004). Maturation of white matter is assocaited with the development of cognitive function during childhood. Journal of Cognitive Neuroscience, 26, 1227-1233. Nixon, K, & Crews, F.T. (2002). Binge ethanol exposure decreases neurogenesis in adult rat hippocampus. Journal of Neurochemistry, 83, 1087-1093. Nixon, K, Morris, S.A., Liput, D.J., & Kelso, M.L. (2010). Roles of neural stem cells and adult neurogenesis in adolescent alcohol use disorders. Alcohol, 44, 39-56. O'Banion, M.K. (1999). Cyclooxygenase-2:molecular biology, pharmacology, and neurobiology. Critical Reviews in Neurobiology, 13, 45-82. Obernier, J.A., White, A.M., Schwartzwelder, H.S., & Crews, F.T. (2002). Cognitive deficits and CNS damage after a 4-day binge ethanol exposure in rats. Pharmacology Biochemistry and Behaviour, 72, 521-532. Parsons, O.A. (1998). Neurocognitive Deficits in Alcoholics and Social Drinkers: A Continuum? Alcoholism, 22(4), 954-961. Pascual, M., Blanco, A.M., Cauli, O., Minarro, J., & Guerri, C. (2007). Intermittent ethanol exposure induces inflammatory brain damage and causes long-term behavioural alterations in adolescent rats. European Journal of Neuroscience, 25(2), 541-550.
33
Poelen, E. A.P., Scholte, R.H.J., Engels, R.C.M.E., Boomsma, D.I. & Willemsen, G. (2005). Prevalence and trends of alcohol use and abuse among adolescents and young adults in the Netherlands from 1993 to 2000. Drug and Alcohol Dependence, 79, 413-421. Pohorecky, L.A. (1977). Biphasic action of ethanol. Biobehavioral reviews, 1(4), 231-240. Prendergast, M.A., & Little, H. J. (2007). Adolescence, glucocorticoids and alcohol. Pharmacology Biochemistry and Behaviour, 86, 234-245. Rhode, P., Lewinsohn, P.M., & Seeley, J.R. (1996). Psychiatric Comorbidity with Problematic Alcohol Use in High School Students. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 35(1), 101-109. Sapolsky, R.M., Uno, H., Rebert, C.S., & Finch, C.E. (1990). Hippocampal damage associated with prolonged glucocorticoid exposure in primates. Journal of Neuroscience, 10(9), 2897-2902. Scaife, J.C., & Duka, T. (2009). Behavioural measures of frontal lobe function in a population of young social drinkers with binge drinking pattern. Pharmacology Biochemistry and Behaviour, 93, 354-362. Self, R.L., Smith, K.J., Mulholland, P.J., & Prendergast, M.A. (2005). Ethanol Exposure and Withdrawal Sensitizes the Rat Hippocampal CA1 Pyramidal Cell Region to β-Amyloid (25-35)-Induced Cytotoxicity: NMDA Receptor Involvement. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 29(11), 2063-2069. Sher, K.J., Martin, E.D., Wood, P.K., & Rutledge, P.C. (1997). Alcohol use disorder and neuropsychological functioning in first-year undergraduates. Experimental and Clinical Psychopharmacology, 5(3), 304-315. Shors, T.J., Miesegaes, G., Beylin, A., Zhao, M., Rydel, T., & Gould, E. (2001). Neurogenesis in the adult is involved in the formation of trace memories. Nature, 410, 372-376. Sircar, R, & Sircar, D. (2005). Adolescent Rats Exposed to Repeated Ethanol Treatment Show Lingering Behavioral Impairment. Alcoholism, 8(1402-1410). Spear, L.P. (2000). The adolescent brain and age-related behavioral manifestations. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 24, 417-463. Spear, L.P. (2007). The developing brain and adolescent-typical behavior patterns: An evolutionary approach. In Adolescent psychopathology and the developing brain: Integreting brain and prevention science (pp. 9-30). New York: Oxford University Press. 34
Steele, C.M., & Josephs, R.A. (1990). Alcohol Myopia: Its Prized and Dangerous effects. American psychologist, 45(8), 921-933. Steinberg, L. (2005). Cognitive and affective development in adolescence. Trends in Cognitive Sciences, 9(2), 69-74. Swaab, H. (2011). Klinische Ontwikkelingsneuropsychologie. In Klinische kinderneuropsychologie (pp. 71-90) C. Koning (Ed.), Amsterdam: Boom. Swann, J.W., Pierson, M.G. , Smith, K.L., & Lee, C.L. (1999). Developmental neuroplasticity: roles in early life seizures and chronic epilepsy. Advances in neurology, 79, 203-216. Tarazi, F.I., & Baldessarini, R.J. (2000). Comparative postnatal development of dopamine D1,D2 and D4 receptors in rat forebrain. International Journal of Developmental Neuroscience, 18(1), 29-37. Tarazi, F.I., Tomasini, E.C., & Baldessarini, R.J. (1998). Postnatal development of dopamine and serotonin transporters in rat caudate-putamen and nucleus accumbens septi. Neuroscience Letters, 254(1), 21-24. Toga, A.W., Thompson, P.M., & Sowell, E.R. (2006). Mapping brain maturation. Trends in Neurosciences, 29(3), 148-159. Valles, S.L., Blanco, A.M., Pascual, M., & Guerri, C. (2004). Chronic Ethanol Treatment Enhances Inflammatory Mediators and Cell Death in the Brain and in Astrocytes. Brain Pathology, 14(4), 365-371. Van Dorsselaer, S., Zeijl, E., van den Eeckhout, S., Ter Bogt, T., & Vollebergh, W. (2007). Roken, alcohol en cannabisgebruik. In HBSC 2005 Gezondheid en welzijn van jongeren in Nederland (pp. 63-74). H. Den Uijl,Utrecht: Trimbos-instituut. Varlinskaya, E.I., & Spear, L.P. (2002). Acute effects of ethanol on social behavior of adolescent and adult rats: Role of familiarity of the test situation. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 26(10), 1502-1511. Witt, E. D. (2010). Research on alcohol and adolescent brain development: opportunities and future directions. Alcohol, 44, 119-124. Zehr, J.L., Todd, B.J., Schulz, K.M., McCarthy, M.M., & Sisk, C.L. (2006). Dendritic pruning of the medial amygdala during pubertal development of the male Syrian hamster. Journal of Neurobiology, 66(6), 578-590.
35
Zeigler, D.W., Wang, C.C., Yoast, R.A., Dickinson, B.D., M.A., McCaffree, Robinowitz, C.B., & Sterling, M.L. (2005). The neurocognitive effects of alcohol on adolescents and college students. Preventive Medicine, 40, 23-32.
36
