De emotionele respons bij de ziekte van Parkinson voor en na dubbelzijdige stimulatie van de nucleus subthalamicus

Onderzoeksverslag

De emotionele respons bij de ziekte van Parkinson voor en na dubbelzijdige stimulatie van de nucleus subthalamicus

Naam: Marjolein de Vos Studentnummer: 0213454 Supervisor UvA: Prof. Dr. B. Schmand Supervisor AMC: drs. H. M. M. Smeding

Voorwoord Tijdens mijn klinische stage op het AMC ben ik in aanraking gekomen met de ziekte van Parkinson en dubbelzijdige STN stimulatie vanwege het promotieonderzoek van mijn supervisor Harriet Smeding. Het was opvallend dat de ingreep invloed leek te hebben op de beleving van emoties. Zo waren sommige patiënten na de operatie sneller in tranen, anderen waren juist minder snel aangedaan. Echter, er is weinig onderzoek gedaan naar de emotionele gevolgen van de operatie. Gezien mijn interesse in de psychologie en fysiologie wilde ik beide disciplines combineren om de emotionele beleving voor en na de behandeling te onderzoeken. Bijna een jaar later is het onderzoek afgerond en presenteer ik met trots de resultaten. Allereerst wil ik Harriet bedanken voor de uitvoerige begeleiding, inzet, steun, de vele leermomenten en goede kritieken. Ook bedank ik Ben voor zijn kritische blik en hulp om het verslag ook voor psychologen leesbaar te maken. Bovendien stel ik het zeer op prijs dat mijn begeleiders mij zo vrij hebben gelaten in het bedenken van een onderzoeksopzet en de uitvoering daarvan. Mirte Bakker wil ik bedanken voor haar hulp bij het plakken van de elektrodes, het leren plaatsen van de markers, het gedeeltelijk overnemen van de onderzoeksetting, haar geduld bij het inplannen van de onderzoeksruimte en het begeleiden bij het schrijven van het verslag. Daarbij komen woorden van dank de afdeling Klinische Neurofysiologie van Hans Koelman toe voor het uitvoeren van het onderzoek op de afdeling en de medewerking. In het bijzonder wil ik Marina de Koning-Tijssen, Thijs Boeree en Lo Bour bedanken voor hun hulp. Verder bedank ik Hans Speelman voor het afnemen van de UPDRS en Hoehn & Yahr tijdens de drukke werkuren. Dit geldt ook voor Mignon Gerards en Bart Post. De respondenten verdienen naar mijn mening een aparte alinea voor hun medewerking. Allereerst de patiënten, die ondanks hun aandoening gewillig zijn geweest om zich in te zetten voor onderzoek naar de ziekte. Ik vond het bijzonder dat zij twee keer heen en weer naar het AMC zijn gereisd om de uitvoerige metingen te ondergaan. Daarnaast wil ik de respondenten uit de gezonde controlegroep bedanken. Ook zij hebben vrijwillig de twee uur durende meting ondervonden. Oma Bad, Rita, Dicky, Gea, Willemijn, Jan en Steef wil ik bedanken voor hun steun, de lieve berichten en interesse naar mijn onderzoek. Dit geldt uiteraard ook voor pappa, Ella, Hanny, Jan-Jaap, Arthur, Marja, en de fijne vrienden om mij heen. Ik betreur het dat mijn moeder dit niet mee kan maken; ze had dit geweldig gevonden. Tot slot wil ik Ken bedanken. Ondanks mijn prestatiedrang en soms gebrekkige stresstolerantie heeft hij de afgelopen vijf jaar voor me klaar gestaan en me de ruimte gegeven om m`n studie met succes af te ronden. Amsterdam, 22 mei 2007 Marjolein de Vos

1

Samenvatting Dubbelzijdige stimulatie van de nucleus subthalamicus (STN) is een neurochirurgische behandeling die bedoeld is om motorische symptomen bij de ziekte van Parkinson te reduceren. Er zijn echter ook emotionele veranderingen na de ingreep gerapporteerd. Een mogelijke verklaring voor deze bijwerking van de behandeling zou een verandering van de fysiologische en affectieve emotionele respons kunnen zijn. Twaalf Parkinson patiënten en 10 gezonde controles zijn onderzocht. Vier patiënten ondergingen een dubbelzijdige STN stimulatie. Parkinson patiënten werden tweemaal in de ‘on’ fase onderzocht met een interval van twee maanden, bij gezonde controles vond een eenmalige meting plaats. De auditieve en tactiele schrikreactie werden gemeten bij zeven spieren, waarbij de gegeneraliseerde schrikreflex en de oogknipperreflex zijn onderzocht. Eveneens is de psychogalvanische respons (PGR) vastgesteld. Verder werd de affectieve beleving bij emotionele afbeeldingen (International Affective Picture System; IAPS) onderzocht, waarbij ook de PGR is gemeten. De schrikreactie bestaat uit twee responsen; een snelle motorische respons en een latere respons, die ook wel de oriëntatiereflex genoemd wordt. Uit de resultaten is gebleken dat bij Parkinson patiënten sprake is van een verminderde eerste respons van de musculus orbicularis oculi (OO) bij de auditieve en tactiele schrikreactie. Verder is een verminderde oriëntatiereflex vastgesteld, welke zich uit in een verminderde tweede respons van de OO bij de tactiele stimulus en in een verminderde PGR bij de auditieve en tactiele schrikreactie. Met betrekking tot de affectieve beleving blijken Parkinson patiënten emotionele afbeeldingen en niet emotionele afbeeldingen minder verschillend te ervaren dan gezonde controles. Na dubbelzijdige STN stimulatie is enkel een verminderde amplitude van de OO bij de auditieve en tactiele schrikreactie vastgesteld. De resultaten wijzen op een verminderde arousal van de emotionele respons bij de ziekte van Parkinson. De gevonden hypoarousal duidt op een vervlakking van het affect welke doet denken aan apathie. Na dubbelzijdige STN stimulatie komt een verdere vervlakking van de emotionele respons naar voren. Geconcludeerd kan worden dat er sprake is van veranderingen van de fysiologische en affectieve emotionele respons bij de ziekte van Parkinson, die toenemen na dubbelzijdige STN stimulatie, waarbij arousal een grote rol speelt.

2

Inhoudsopgave Inleiding

4

Methode Proefpersonen Materialen Dubbelzijdige STN stimulatie IAPS: International Affective Picture System SAM: Self Assesment Manikin Schrikreactie Psychogalvanische respons (PGR) Tests Vragenlijsten Motorische functietests Procedure Analyses

15 16

Resultaten Parkinson patiënten vergeleken met gezonde controles Het effect van dubbelzijdige STN stimulatie op de emotionele respons

17 23

Discussie

28

Literatuur

35

Bijlage 1

44

Bijlage 2

45

Bijlage 3

47

Appendix A

48

3

10 10

Inleiding De ziekte van Parkinson is een progressieve neurodegeneratieve ziekte, die gekenmerkt wordt door bradykinesie, rigiditeit, rusttremor en posturale instabiliteit. Ook nonmotorische symptomen kunnen voorkomen, waaronder depressie, dementie, uitvoerende functiestoornissen, en andere psychiatrische stoornissen. Dopaminerge neuronen in de pars compacta van de substantia nigra (SNc) zijn primair aangedaan (Mandir & Vaughan, 2000). Patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium, die tevens onder langdurige dopaminerge behandeling zijn, hebben vaak last van responsfluctuaties en dyskinesieën. Zij hebben regelmatig wisselende episodes van ernstige invaliditeit (‘off’) en episodes met goede mobiliteit (‘on’) (Esselink, de Bie, Schuurman, Bosch & Speelman, 2006). Dubbelzijdige stimulatie van de nucleus subthalamicus (STN) is een mogelijkheid om de motorische symptomen te reduceren. Hierbij worden elektrische stimuli in de STN aangebracht, die een reversibele laesie teweegbrengen (Weaver, Follett, Hur, Ippolito, & Stern, 2005). Behalve motorische verbeteringen zijn er nadelige gevolgen, zoals lichte neuropsychologische achteruitgang. Hierover zijn echter wisselende resultaten gerapporteerd. In een recente meta-analyse kwam achteruitgang in de semantische en fonetische verbale fluency, uitvoerende functies, en verbaal geheugen naar voren (Parsons, Rogers, Braaten, Woods & Tröster, 2006). Naast neuropsychologische achteruitgang zijn ook emotionele veranderingen beschreven, zoals emotionele labiliteit, depressie, angst, manie, apathie, psychosen, hyperseksualiteit, agressiviteit, persoonlijkheidsveranderingen, pathologisch gokken, pathologisch huilen en pathologisch lachen (Krack et al., 2001; Houeto et al., 2002; Esselink et al., 2004; Funkiewiez et al., 2004; Okun et al., 2004; Anderson, Burchiel, Hogarth, Favre, & Hammerstad, 2005; Castelli et al., 2006, Erola et al., 2006; Esselink, de Bie, Schuurman, Bosch & Speelman, 2006; Smeding et al., 2006; Temel et al., 2006). Een mogelijke verklaring voor deze emotionele veranderingen zou een verandering van de fysiologische en affectieve emotionele respons ten gevolge van dubbelzijdige STN stimulatie kunnen zijn. Gecontroleerde studies zijn echter nog niet gerapporteerd. In dit onderzoek wordt getracht hier meer duidelijkheid over te krijgen. Bij de ziekte van Parkinson blijkt sprake van een verminderde herkenning van emotionele stimuli, zoals gezichtsexpressies, prosodie en muziek (Blonder, Gur & Gur, 1989; Caekebeke, Jennekens-Schinkel, van der Linden, Buruma & Roos, 1991; Jacobs, Shuren, Bowers & Heilman, 1995; Pell, 1996; Kan, Kawamura, Hasegawa, Mochizuki & Nakamura, 2002; Sprengelmeyer et al., 2003; Yip, Lee, Tsang & Li, 2003; Dujardin, 2004; Tricht et al., submitted 2007). In het bijzonder blijkt de herkenning van angst en walging aangedaan. Deze verminderde herkenning is overigens niet altijd bevestigd (Adolphs, 2002). Wel wordt verondersteld dat de mogelijk verminderde herkenning gerelateerd is aan degeneratie in de basale ganglia, welke waarschijnlijk van invloed is op de amygdala. Na dubbelzijdige STN stimulatie is enkel de herkenning van gezichtsexpressies bestudeerd, waarbij een verminderde herkenning van boosheid, walging en angst zijn gevonden (Dujardin et al., 2004; Schroeder et al., 2004; Biseul et al., 2005). Voorgaand onderzoek heeft zich vooral gericht op de herkenning van emotionele stimuli, maar er is weinig onderzoek gedaan naar de emotionele beleving bij de ziekte van Parkinson.

4

Emoties zijn volgens Frijda (1988) subjectieve ervaringen waarbij actiebereidheid centraal staat. Actiebereidheid is een neiging om in contact te komen met de omgeving, hetzij het benaderen of juist vermijden van een bepaalde stimulus. Deze komt tot uiting als gebeurtenissen als emotioneel relevant worden beschouwd, bijvoorbeeld wanneer zij positief zijn voor de belangen van een individu. Alle emoties ondergaan een verandering in die actiebereidheid. Zo is er bij blijheid een neiging naar uitbundigheid (springen, schreeuwen, rennen) en het zoeken naar contact (Frijda, Kuipers & Schure, 1989). Op een vergelijkbare manier beschouwen Lang, Bradley en Cuthbert (1990) emoties als producten van de evolutie. Emoties zijn ontstaan voor primitieve acties die de overleving van het soort en individu bevorderen. Emoties worden gezien als ‘actiedisposities’. Deze zijn georganiseerd volgens twee dimensies: een valentiedimensie en een arousaldimensie. De valentiedimensie bestaat uit twee motivationele systemen, een positief (appetitive) en een negatief (aversive) systeem. Emoties worden ofwel geassocieerd met gedrag dat toenadering, hechting of consumptie bevordert (positief), of met gedrag dat vermijding, vluchten of verdediging bevordert (negatief). Arousal, de tweede dimensie, is de mate van activatie van het positieve, of van het negatieve systeem, of van coactivatie van beide systemen. Arousal heeft dus betrekking op de sterkte van een bepaalde emotie. Volgens Lang (1969, aangehaald in Bradley & Lang, 1994) kan de emotionele respons onderzocht worden door het vaststellen van de affectieve beleving en het meten van de fysiologische respons. De affectieve beleving kan bepaald worden door personen te vragen in hoeverre men de mate van valentie en arousal bij een bepaalde stimulus ervaart. Bradley en Lang hebben een instrument ontwikkeld, het Self-Assesment Manikin (SAM), om de affectieve beleving vast te stellen. Het SAM blijkt effectief te zijn in het meten van emotionele responsen bij verschillende stimuli, zoals plaatjes, beelden, geluiden, advertenties en pijnlijke stimuli (Bradley & Lang, 1994). Recentelijk is bij de ziekte van Parkinson een verminderde arousalbeleving van negatieve emotionele stimuli gevonden (Bowers et al., 2006; Wieser et al., 2006). Onderzoek naar de affectieve beleving na dubbelzijdige STN stimulatie is nog niet gerapporteerd. Wel blijkt de STN een rol te spelen bij het verwerken van emotionele stimuli. Zo hebben Kühn et al. (2005) neuronale activiteit in de STN gemeten bij Parkinson patiënten die een dubbelzijdige STN operatie ondergingen. Zij vonden een significant grotere afname van activiteit tijdens het aanbieden van positieve en negatieve emotionele stimuli ten opzichte van neutrale stimuli. Deze afname van neuronale activiteit tijdens emotieverwerking is ook in eerder onderzoek gerapporteerd, zodat geconcludeerd kan worden dat de STN van belang is bij emotionele verwerkingsprocessen (Aftanas et al., 1996; Krause et al., 2000; Aftanas et al., 2002). Een andere manier, naast het vaststellen van de affectieve beleving, is het meten van de fysiologische respons, zoals de schrikreactie. De schrikreactie is gerelateerd aan de emotionele toestand van een individu, waarbij de mate van valentie een rol speelt. De respons kan versterkt worden wanneer een persoon in een negatieve emotionele toestand verkeerd, en verzwakt of geïnhibeerd worden als men in een positieve emotionele toestand verkeert. Daarnaast is uit onderzoek gebleken dat de respons verminderd is wanneer sprake is van een laesie in de rechter amygdala (Angrilli et al., 1996). Daarom wordt verondersteld dat de schrikreactie gerelateerd is aan emotionele verwerking (Lang, Bradley, & Cuthbert, 1998; Bakker, van Dijk, van den Maagdenberg, & Tijssen, 2006).

5

Bij de schrikreactie worden twee responsen onderscheiden (Bakker, van Dijk, van den Maagdenberg, & Tijssen, 2006). De eerste respons betreft een motorische reflex die voortkomt vanuit de hersenstam. Deze bestaat uit een patroon van schokkerige bewegingen, welke bilateraal over het lichaam loopt. De kenmerken zijn een krachtige sluiting van de ogen, het ophalen van gebogen armen over het hoofd, en flexie van nek, romp, ellebogen, heupen en knieën. Daaropvolgend vindt een tweede respons plaats, die Pavlov de “What-is-it?” reflex noemde. Later heeft Gogan (1970) dit als de oriëntatiereflex beschreven. Deze reflex bestaat uit een verandering van aandacht en perceptie, autonome veranderingen en aanpassingen van het lichaam en oriëntatie in de richting van de stimulus. Deze tweede respons is waarschijnlijk gerelateerd aan psychologische factoren. Zo is bijvoorbeeld bij patiënten met een posttraumatische stresstoornis een verhoogde frequentie van de oriëntatierespons gevonden, waarbij een hogere amplitude van de autonome respons is vastgesteld (Siegelaar et al., 2006). De schrikreactie kan opgewekt worden door auditieve, visuele en tactiele stimuli. Eerder onderzoek maakte dikwijls gebruik van een auditieve stimulus, meestal een harde toon. De kortste latentietijd van de schrikreactie kan gemeten worden bij de spier onder het oog, de musculus orbicularis oculi, oftewel de oogknipperreflex. Er is echter discussie over het vaststellen van de schrikreactie bij het oog, omdat er twee moeilijk onderscheidbare responsen voorkomen. Daarom is het van belang meerdere spieren te meten om met meer zekerheid de schrikreactie vast te stellen. Zo wordt er voorgesteld om het totale aantal geactiveerde spieren te gebruiken als maat voor de schrikreactie, welke ook wel de gegeneraliseerde schrikreflex genoemd wordt (Grillon & Baas, 2003; Bakker, van Dijk, van den Maagdenberg, & Tijssen, 2006). Een nadeel van het vaststellen van de schrikreactie is dat de respons sterk onderhevig is aan habituatie. Afhankelijk van de intensiteit van de stimulus kan de reactie bij normale individuen al na vier tot zes stimuli verdwenen zijn (Brown, Rothwell, Thompson, Britton, & Marsden, 1991). De basale ganglia lijken betrokken te zijn bij het genereren van de schrikreactie, waarbij waarschijnlijk een verbinding bestaat tussen de basale ganglia en kernen in de hersenstam (Delwaide, 2000). Er zijn echter geen eenduidige resultaten met betrekking tot de schrikreactie bij de ziekte van Parkinson gerapporteerd. Vilhaidet, Rothwell, Thompson, Lees en Marsden (1992) stelden het ontbreken van habituatie en een langere latentietijd van de respons vast. Ander onderzoek vond daarentegen een normaal habituatiepatroon en bij sommige spieren een kortere latentietijd (Kofler et al., 2001). Een recente studie vond een normale latentietijd (Bowers et al., 2006). Bij alle onderzoeken bleek de amplitude en duur van de auditieve schrikreactie niet te zijn aangedaan. Een verklaring voor deze tegenstrijdige resultaten zou het verschil in de onderzochte houding (liggend of zittend) kunnen zijn (Brown, Day, Rothwell, Thompson, & Marsden, 1991). Een andere verklaring kan het verschil in het aantal onderzochte spieren zijn. Bowers et al. onderzochten enkel oogknipperreflex van de musculus orbicularis oculi (OO), terwijl de andere onderzoeken meerdere spieren bestudeerden. Replicatieonderzoek is nodig om uitsluitsel te bieden of de auditieve schrikreactie bij de ziekte van Parkinson is aangedaan. Daarbij is de schrikreactie na dubbelzijdige STN stimulatie nog niet onderzocht.

6

Een andere fysiologische maat om de emotionele respons te onderzoeken is de psychogalvanische respons (PGR). Deze respons bestaat uit een verlaging van elektrische geleiding van de huid, die ontstaat als reactie op verschillende stimuli (Montagu, 1963). De PGR geeft de activiteit van het sympathische deel van het autonome zenuwstelsel weer, en is gevoelig voor emotionele stimuli. De PGR wordt gemakkelijk opgewekt door bedreigende stimuli, zoals een hard geluid of een eng gezicht, maar ook door andere emotionele stimuli die variëren in motivationele significantie, zoals beloningen, verlies, winst, liefde en haat. De PGR is gerelateerd aan de mate van arousal, waarbij geldt: hoe groter de mate van arousal, des te groter de PGR (Bradley, Lang & Cuthbert, 1993; Lang, Bradley, & Cuthbert, 1998; Critchley, 2002). Daarnaast kan de PGR onderzocht worden als maat voor de oriëntatiereflex, de tweede component van de schrikreactie, waarbij een verandering van de autonome respons plaatsvindt (Gogan, 1969). Bij Parkinson patiënten blijkt de PGR aangedaan, waarbij een langere latentietijd en een kleinere amplitude zijn gevonden. Er is zelfs afwezigheid van de respons gerapporteerd (Wang et al. , 1993; Bordet et al., 1996; Hirashima, Yokota, & Hayashi, 1996; Braune, Korchounov, & Schipper, 1997; Braune, Korchounov, & Schipper, Fusina et al., 1999; De Marinis, Stocchi, Gregori, & Accornero, 2000; Haapanimie et al. , 2000; Zakrzewska-Pniewska, & Jamrozik, 2003; Schestatsky, Ehlers, Rieder, & Gomes, 2006). Aangezien de PGR samenhangt met de beleving van arousal is de gevonden verminderde arousalbeleving wellicht gerelateerd aan de verminderde PGR. Onderzoek naar een mogelijke samenhang is echter nog niet bij de ziekte van Parkinson uitgevoerd. Daarnaast is het mogelijk dat de tweede respons van de schrikreactie, de oriëntatiereflex, bij de ziekte van Parkinson is aangedaan. Zo bestaat deze tweede respons onder andere uit een verandering van de autonome respons en een verandering van de aandacht en perceptie richting de stimulus. In dit onderzoek is de emotionele respons onderzocht door het vaststellen van de schrikreactie op auditieve en tactiele stimuli. Reden van onze keuze voor de auditieve schrikreactie is het veelvoudig gebruik van een auditieve stimulus in voorgaand onderzoek, zodat vergelijken met eerder gerapporteerde resultaten mogelijk wordt gemaakt. Een tactiele stimulus, waarbij lucht tegen de nek geblazen wordt, is gekozen omdat deze over het algemeen een sterkere schrikreactie teweegbrengt, dan een auditieve stimulus. Zo kan er onderscheid gemaakt worden tussen de intensiteit van de aangeboden stimuli. Daarnaast is de affectieve beleving van emotionele stimuli van het International Affective Picture System (IAPS; Lang, Bradley, & Cuthbert, 2005) onderzocht. De keuze voor het IAPS is een logisch vervolg op eerder verricht onderzoek, waarbij de emotionele respons bij Parkinson patiënten enkel is onderzocht met behulp van deze afbeeldingen (Wieser et al., 2006; Bowers et al., 2006). De PGR is gemeten tijdens het opwekken van de schrikreactie en tijdens het aanbieden van de IAPS plaatjes.

7

Het onderzoek bestaat uit twee delen. Het eerste deel betreft een vergelijking tussen Parkinson patiënten en een gezonde controlegroep. Dit heeft als reden dat eenduidige resultaten met betrekking op de schrikreactie bij de ziekte van Parkinson ontbreken. Bovendien is de PGR tijdens de schrikreactie en het aanbieden van emotionele stimuli nog niet eerder onderzocht bij Parkinson patiënten. Tot slot fungeert dit deel als replicatie van eerder onderzoek van Bowers et al. (2006) en Wieser et al. (2006), waarbij de valentie- en arousalbeleving wordt bestudeerd. De eerste onderzoeksvraag luidt: is er sprake van een verschil in emotionele respons bij Parkinson patiënten vergeleken met gezonde controles? Er zijn zes hypothesen opgesteld. Hypothese 1: Bij de ziekte van Parkinson is sprake van een verminderde eerste respons van de auditieve en tactiele schrikreactie. Deze uit zich in een verminderde gegeneraliseerde schrikreflex, en een vertraagde en verminderde eerste respons van de oogknipperreflex (OO). De duur van de OO is onveranderd. Hypothese 2: De tactiele schrikreactie brengt meer responsen teweeg ten opzichte van de auditieve schrikreactie, zowel bij Parkinson patiënten als bij gezonde controles. Hypothese 3: Bij de ziekte van Parkinson is sprake van een verminderde oriëntatiereflex, welke zich uit in een verminderde tweede respons van de oogknipperreflex (OO) en een verminderde autonome respons (PGR). Hypothese 4: Parkinson patiënten vertonen een verminderde autonome respons (PGR) bij hoog emotionele stimuli. Hypothese 5: Parkinson patiënten hebben een verminderde arousalbeleving van emotionele stimuli. De valentiebeleving is intact. Hypothese 6: Er is sprake van een positieve samenhang tussen de autonome respons (PGR) en de beleving van arousal bij emotionele stimuli. Het is aannemelijk dat na dubbelzijdige STN stimulatie een verandering van de schrikreactie plaats zal vinden, aangezien de basale ganglia een rol spelen bij het genereren van deze respons (Delwaide, 2000). Mogelijk kan het overstimuleren van de STN leiden tot een verminderde invloed van de basale ganglia op de hersenstamkernen, dat zich op zijn beurt mogelijk kan uiten in een verminderde schrikreactie. Hier is echter nog geen onderzoek naar gedaan. Naast de veranderingen in de schrikreactie wordt ook een verandering van de arousalbeleving verwacht. De STN blijkt namelijk betrokken te zijn bij de arousal van emotionele stimuli (Kühn et al., 2005). Eerder onderzoek heeft na de ingreep een verminderde emotieherkenning gerapporteerd. Daarom wordt in dit onderzoek ook een achteruitgang verwacht. De tweede onderzoeksvraag luidt: is er sprake van achteruitgang in de emotionele respons na dubbelzijdige STN stimulatie? Om deze onderzoeksvraag te beantwoorden zijn er vier hypothesen geformuleerd.

8

Hypothese 7: Na dubbelzijdige STN stimulatie is sprake van verminderde eerste respons van de auditieve en tactiele schrikreactie. Deze uit zich in een verminderde gegeneraliseerde schrikreflex, en een vertraagde en verminderde eerste respons van de oogknipperreflex (OO). De duur van de OO is onveranderd. Hypothese 8: Dubbelzijdige STN stimulatie leidt tot een veranderde oriëntatiereflex, welke waargenomen wordt bij de tweede respons van de oogknipperreflex (OO) en de autonome respons (PGR). Hypothese 9: Dubbelzijdige STN stimulatie leidt tot een vermindering van de autonome respons (PGR) bij emotionele stimuli. Hypothese 10: Dubbelzijdige STN stimulatie leidt tot een verminderde arousalbeleving van emotionele stimuli. De valentiebeleving blijft onveranderd. Om de hypothesen te toetsen zijn Parkinson patiënten en gezonde controles onderzocht. Parkinson patiënten zijn in de ‘on’ fase tweemaal onderzocht met een interval van twee maanden. Kort na de eerste meting ondergingen vier patiënten een dubbelzijdige STN stimulatie. De gezonde controlegroep is eenmalig onderzocht. Tijdens iedere meting werden de auditieve en tactiele schrikreactie gemeten bij zeven spieren, waarbij de gegeneraliseerde schrikreflex werd vastgesteld. Ook de frequentie, latentietijd, duur en amplitude van de eerste respons van de oogknipperreflex (OO) zijn onderzocht. Betreffende de oriëntatiereflex werd de frequentie, latentietijd, duur en amplitude van de tweede respons van de OO gemeten, ook werd de psychogalvanische respons (PGR) vastgesteld. Verder werd de affectieve beleving bij emotionele afbeeldingen (International Affective Picture System; IAPS) onderzocht, waarbij ook de PGR is gemeten. Reden voor het eenmalig onderzoeken van de gezonde controlegroep is dat de resultaten van deze groep niet van belang zijn voor het tweede deel van het onderzoek, aangezien gekeken wordt naar de gevolgen van de chirurgische ingreep ten opzichte van een vergelijkbare groep en niet zozeer ten opzichte van gezonde respondenten. Exploratief zijn angst-, depressie en algemene stemmingsvragenlijsten afgenomen om een mogelijke samenhang tussen angst, depressie, algemene kenmerken van de stemming en de emotionele respons te bestuderen. Bij de ziekte van Parkinson komen depressie en angst namelijk geregeld voor, depressie bij 20-40% (Cummings, 1992; Lieberman, 2006) en angststoornissen bij ongeveer 40% van de patiënten (Marsh, 2000). Tot slot is exploratief bestudeerd of het motorisch functioneren en het medicatiegebruik van Parkinson patiënten gerelateerd zijn aan de emotionele respons.

9

Methode Proefpersonen Parkinson patiënten, die geen operatie ondergingen, werden geworven uit een controlegroep van een eerdere studie (Smeding et al., 2006). Zij kregen een brief thuisgestuurd over het onderzoek. Aan STN patiënten werd veelal mondeling gevraagd om medewerking na de neuropsychologische screening voorafgaand aan de operatie. Tevens ontvingen zij een informatiebrief, waarbij het onderzoek gedetailleerd werd uitgelegd (Bijlage 1). STN patiënten ondergingen in oktober `06, november `06, december `06 of februari `07 een dubbelzijdige STN stimulatie in het AMC te Amsterdam. Respondenten in de gezonde controlegroep waren partners van de onderzochte patiënten of kennissen van vrienden of familie van de onderzoekster. Zij werden telefonisch op de hoogte gebracht van het onderzoek en kregen een informatiebrief thuisgestuurd. Een exclusiecriterium was dat de respondenten geen aandoening van het centraal zenuwstelsel of een psychiatrische ziekte mochten hebben. Een exclusiecriterium voor alle proefpersonen betreft de aanwezigheid van een dementie, dat vastgesteld is met behulp van de Mattis Dementia Rating Scale met een cut off van 120. Ook werden respondenten met andere ziektes van het centraal zenuwstelsel of ernstige lichamelijke aandoeningen uitgesloten. De onderzoeksgroepen werden zoveel mogelijk gematcht op leeftijd, sekse, opleidingsniveau en ziekteduur (> 5 jaar). Tevens werd rekening gehouden met medicatiegebruik, algemene schrikachtigheid, links/rechtshandigheid, problemen met horen en/of zien, en de aanwezigheid van verkoudheid in verband met het gehoor. Ook werd naar de lichaamslengte gevraagd, wellicht kan lengte van invloed zijn op de latentietijd van de schrikreactie. Respondenten werden bovendien verzocht om voor aanvang van het onderzoek geen koffie of thee te drinken om mogelijke invloeden op de fysiologische respons uit te sluiten. Respondenten kregen geen beloning voor het onderzoek. Materialen Dubbelzijdige STN stimulatie Kort na de eerste meting ondergingen vier patiënten een stereotactische operatie onder locale anesthesie. Hierbij werd ventriculografie, MRI of een CT scan gebruikt om het uiteindelijke doelgebied te lokaliseren. De coördinaten waren 0-3 mm achter het midcommissurale punt, 4-6 mm onder de intercommissurale lijn, en 11-13 mm lateraal aan de middenlijn van het derde ventrikel aan de hand van coördinaten die normaal in het AMC gebruikt worden. Een macro-elektrode werd gebruikt voor een teststimulatie over een gebied van 10 mm over elk traject om de uiteindelijke locatie te identificeren. Deze locatie was de plek waar de Parkinson symptomen verminderden met de laagste intensiteit van hoge frequentie stimulatie (100 µs en 130 Hz) en waar de minste bijwerkingen voorkwamen met hoge en lage frequentie stimulatie (maximum 6V, 100 µS, en 130Hz en 2 Hz). Er werd een elektrode met vier contacten geïmplanteerd, waarbij het tweede diepste contact de uiteindelijke locatie raakt (model DBS-3389, Medtronic, Minneapolis). Na een aantal dagen werden de elektrodes onder algehele anesthesie verbonden met een subcutaan geïmplanteerde pulse generator (Itrel II, Soletra, of Kinetra, Medtronic, Minneapolis) (Esselink et al., 2004; Smeding et al., 2006).

10

The International Affective Picture System (IAPS) Het IAPS is een set van ongeveer 900 plezierige, onplezierige en neutrale plaatjes ontwikkeld door het NIMH Center of Emotion and Attention (CSEA) op de Universiteit van Florida (Lang, Bradley & Cuthbert, 2005). In het huidig onderzoek werden in totaal 66 plaatjes gebruikt, waarvan 22 plezierige, 22 onplezierige en 22 neutrale plaatjes (zie figuur 1). Bij iedere meting werden 33 plaatjes gebruikt, waarvan 11 plezierige, 11 onplezierige en 11 neutrale plaatjes. Drie plaatjes, één van ieder soort, dienden als voorbeeld. Op basis van bestaande normen van het IAPS zijn de plaatjes uitgezocht. Plezierige plaatjes zijn geselecteerd aan de hand van een gemiddelde valentie van 7 of hoger, onplezierige plaatjes met 3 of lager, en neutrale plaatjes tussen de 4,5 en 5,5. De volgorde van de plaatjes is random en bepaald door middel van het trekken van lootjes met terugleg. Figuur 1. Voorbeeld-items

plezierig

neutraal

onplezierig

In Tabel 1 zijn de gemiddelden en standaarddeviaties van de positieve, neutrale en negatieve plaatjes op de mate van valentie en arousal weergegeven, aan de hand van de bestaande normen van 16 uitgevoerde studies. In de handleiding ontbreken echter de specifieke kenmerken van de normgroepen. De geselecteerde positieve plaatjes blijken inderdaad een hogere mate van valentie dan de neutrale plaatjes (U = 0.000, p < 0.005, eenzijdig) en de negatieve plaatjes (U = 0.000, p < 0.005, eenzijdig) te hebben. De negatieve plaatjes hebben daarbij een lagere valentie dan de neutrale plaatjes (U = 0.000, p < 0.005, eenzijdig). De mate van arousal blijkt ook te verschillen tussen de geselecteerde plaatjes, waarbij de negatieve plaatjes een hogere arousal hebben dan de positieve plaatjes (U = 84.500, p < 0.005, eenzijdig) en de neutrale plaatjes (U = 0.000, p < 0.005, eenzijdig). De positieve plaatjes hebben bovendien een hogere mate van arousal dan neutrale plaatjes (U = 8.000, p < 0.005, eenzijdig). Tabel 1 Gemiddelden (M), standaarddeviaties (SD) en range van de positieve, neutrale en negatieve plaatjes op valentie en arousal op basis van normen van Lang, Bradley en Cuthbert (2005) Positieve plaatjes Neutrale plaatjes Negatieve plaatjes M SD Bereik M SD Bereik M SD Bereik Valentie 7.6² ³ 0.4 7.0-8.2 5.0¹ ³ 0.2 4.6-5.3 2.4² ³ 0.3 1.8-2.9 Arousal 4.9² ³ 0.8 3.0-6.1 2.8¹ ³ 0.5 1.8-4.0 5.8² ³ 0.7 4.4-6.8 ¹ = verschil met positieve plaatjes p < 0.01 ² = verschil met neutrale plaatjes p < 0.01 ³ = verschil met negatieve plaatjes p < 0.01

11

Bij de voor- en nameting zijn verschillende plaatjes uitgezocht om hertest-effecten te reduceren. De plaatjes bij de nameting zijn ook random aangeboden. De plezierige, onplezierige en neutrale plaatjes verschillen niet significant tussen de voor- en nameting betreffende valentie (U = 542.5, p = 0.98, tweezijdig). Dit geldt ook voor de mate van arousal (U = 532.5, p = 0.88, tweezijdig). Self Assessment Manikin (SAM) Het SAM is een beoordelingssysteem, ontwikkeld door Bradley en Lang (1994), dat gebruikt kan worden voor het vaststellen van de emotionele beleving bij de plaatjes van het IAPS. Men moet bij ieder plaatje op een negenpuntsschaal een affectief oordeel over de mate van valentie en arousal geven. Voor de mate van valentie staan vijf gezichten afgebeeld, die variëren van een blij tot een verdrietig gezicht (zie Figuur 2). Men moet aangeven welk plaatje het meest overeenkomt met de emotionele beleving bij het aangeboden plaatje van het IAPS. Voor de mate van arousal staan ook vijf gezichten afgebeeld, variërend van een actief gezicht met wijde ogen tot een slaperig gezicht (zie Figuur 3). Ook hierbij geeft men aan welk gezicht het meest overeenkomt met de emotionele beleving bij het aangeboden plaatje van het IAPS. Figuur 2. Valentie schaal

9

8

7

6

5

4

3

2

1

7

6

5

4

3

2

1

Figuur 3. Arousal schaal

9

8

12

Schrikreactie Voor het opwekken van de schrikreactie werden een auditieve stimulus en een tactiele stimulus gebruikt. De auditieve stimulus is een harde toon (blockpulse, 1 msec, 107 dB), welke aan beide oren werd aangeboden via een koptelefoon. Deze werd acht maal gegeven met een Interstimulus Interval (ISI) van 90-150 seconden. De tactiele stimulus betreft het blazen van lucht in de nek door middel van een air blast administrator (50 msec, 3.5 Bar). Ook de tactiele stimulus werd acht maal aangeboden met een ISI van 90150 seconden. De schrikreactie is vastgesteld door het meten van EMG activiteit van de musculus orbicularis oculi (OO), musculus masseter, musculus sternocleidomastoideus, musculus deltoideus, musculus abductor pollicis brevis en musculus quadriceps, zie Figuur 4. Enkel de spieren aan de linkerzijde van het lichaam werden gemeten, met uitzondering van de musculus deltoideus. De EMG activiteit van de spieren werd bepaald door middel van 14 actieve Ag-AgCl huidelektrodes (Biosemi, Amsterdam; Active One System). Er werden twee elektrodes per spier gebruikt, waarbij de actieve elektrode over de spier zelf en de referentie elektrode over de pees werd geplaatst (ongeveer 3 Figuur 4. Locatie van de onderzochte spieren cm van elkaar). Uitzondering is de OO waarbij de actieve elektrode onder het m. orbicularis oculi oog werd aangebracht en de referentie m. masseter elektrode op de slaap. Aan de actieve elektrodes zijn kleine preamplifiers m. sternocleidomastoideus verbonden om het bewegingsartefact van m. deltoideus de EMG signalen te verwijderen, en de signaal-ruis verhouding te verbeteren (Metting et al., 1990, 1991, aangehaald m. abductor pollicis brevis in Siegelaar et al., 2006). De analoge data werden analoog gefilterd op 0.16Hz m. quadriceps high-pass (1e orde) en low-pass met een e 5 -orde Bessel filter (-3 dB bij 3200 Hz). De gefilterde data werd continu gedigitaliseerd met een frequentie van 16 kHz per kanaal en opgeslagen op de computer. De triggers van de auditieve en tactiele stimuli werden ook synchroon opgeslagen met de EMG data. De hoeveelheid EMG activiteit werd gescoord aan de hand van het totale aantal actieve spieren per auditieve of tactiele stimulus. Wanneer geen EMG activiteit werd gemeten, werd de waarde 0 toegekend. Wanneer wel EMG activiteit in een bepaalde spier werd waargenomen, werd een waarde van 1 toegekend. In totaal kon per stimulus een score tussen de 0 en 7 worden gehaald, waarbij geldt hoe hoger het getal hoe meer spieren actief waren. Ook werd de frequentie, latentietijd, duur en piek van de amplitude van de EMG activiteit bij de OO spier vastgesteld.

13

Psychogalvanische respons (PGR) De PGR werd vastgesteld door het meten van de huidweerstand van de palm en rug van de hand door middel van twee actieve Ag-AgCl elektrodes (zie ook beschrijving schrikreactie). De grootte van de PGR is het verschil tussen de minimum en maximum activiteit in een periode van 10 seconden na het aanbieden van de stimulus. Mattis Dementia Rating Scale (MDRS) Dit is een test die de algemene cognitieve status vaststelt (Mattis, 1988). De test bestaat uit vijf subschalen: aandacht, initiatie en perseveratie, visuospatiële constructie, conceptualisatie, en geheugen. De score is de som van de vijf subschalen met een maximum van 144. Een score van 119 of lager betekent dat er waarschijnlijk sprake is van cognitief disfunctioneren; deze grensscore is vastgesteld aan de hand van het CAPSIT-PD protocol (Core Assessment Program for Surgical Inteventional Therapies in Parkinson`s disease, Defer et al., 1999). Vragenlijsten Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) De HADS is een vragenlijst voor het vaststellen van de mate van angst en depressie (Zigmond & Snaith, 1983). De lijst bestaat uit 14 items, zeven gericht op angst en zeven op depressie, waarbij men aangeeft in hoeverre men zich de afgelopen week heeft gevoeld. De HADS kan gescoord worden door alle items bij elkaar op te tellen of door de scores van de items per subschaal op te tellen. Ieder item wordt gewaardeerd op een vierpuntsschaal, die van 0 tot 3 loopt. De totaalscore van de vragenlijst is maximaal 42, waarbij een hogere score meer angst- en/of depressieve problemen betekent. Positive Negative Affect Scale en Profile of Mood States (PANAS/POMS) Dit is een gecombineerde versie van de PANAS (Watson & Clark, 1988) en POMS (McNair, Lorr & Droppleman, 1981). Het is een lijst van 60 bijvoeglijke naamwoorden, waarbij men moet aangeven in hoeverre deze woorden de stemming van de afgelopen week beschrijven. Bij de PANAS hebben de woorden betrekking op positieve en negatieve affecten. Bij de POMS zijn de woorden verdeeld over vijf subschalen: depressie, boosheid, moeheid, vitaliteit en spanning. Motorische functietests Unified Parkinson`s Disease Rating Scale deel 3 (UPDRS) Deel 3 van de UPDRS betreft een beoordelingslijst voor het vaststellen van de ernst van de motorische symptomen (Fahn et al., 1987). De lijst bestaat uit 14 items. Elk item heeft betrekking op een bepaald symptoom, bijvoorbeeld rusttremor, gezichtexpressie en rigiditeit. De test wordt gescoord door alle items bij elkaar op te tellen. Elk item wordt gewaardeerd op een vijfpuntsschaal, die van 0 tot 4 loopt. De maximale score is 56. Hoehn & Yahr Staging Dit is een vijfpuntsschaal waarmee de ernst van de ziekte wordt vastgesteld (Hoehn & Yahr, 1967). Fase 1 betreft de lichtste fase met enkel unilaterale symptomen, terwijl fase 5 voor de ernstigste fase staat waarbij patiënten afhankelijk zijn van een rolstoel of niet meer uit bed komen

14

Procedure Respondenten van de gezonde controlegroep werden eenmalig onderzocht. Parkinson patiënten werden in de ‘on’ fase tweemaal onderzocht met een interval van twee maanden. De STN patiënten werden kort voor de operatie en twee maanden na de operatie gezien. Iedere groep onderging dezelfde metingen, enkel de plaatjes van het IAPS verschilden tussen de voor- en nameting. Bij aanvang van de eerste meting diende men het informed consent, waarop de procedure van het onderzoek is beschreven, te ondertekenen. Vervolgens werd de procedure van het onderzoek nogmaals mondeling uitgelegd. Daaropvolgend werden vragen met betrekking tot demografische gegevens gesteld. Vervolgens werd de affectieve beleving van het huidige moment aan de hand van het SAM gevraagd. Daarna nam de respondent plaats op een bed, waarna de huidelektrodes werden aangebracht. Men werd geïnstrueerd zich te ontspannen. Eerst werd de auditieve schrikreactie gemeten. Daarna werd gevraagd hoe men zich op dat moment voelde aan de hand van het SAM, in hoeverre men geschrokken was, en hoe hard men de tonen vond. Deze laatste twee vragen werden gesteld door middel van een vierpuntsschaal variërend van niet tot heel erg. Vervolgens werd de tactiele schrikreactie gemeten. Ook hierna werd gevraagd hoe men zich op dat moment voelde, in hoeverre men was geschrokken, en hoe hard men het blazen van de lucht vond. Daarna volgde een oefenblok waarbij drie plaatjes van het IAPS werden getoond op een 17 inch computerscherm. Daaropvolgend werd de taak met 30 plaatjes getoond. Na ieder plaatje werd de affectieve beleving gevraagd met behulp van het SAM (zie Bijlage 3 voor instructies). De presentatie per plaatje duurde 6 seconden met een ISI van 13 seconden. De PGR werd bij ieder plaatje vastgesteld. Na deze taak werd weer gevraagd hoe men zich op dat moment voelde, en hoe men het uitvoeren van de taak vond. Vervolgens was er een korte pauze. Daarna werden de Mattis DRS, PANAS/POMS en HADS afgenomen. Ook de Stroop, Trailmaking Test en Letterfluency zijn afgenomen, hierover wordt verder niet gerapporteerd in dit verslag. Tot slot stelde een neuroloog of assistent in opleiding tot neuroloog, gespecialiseerd in bewegingsstoornissen, de ernst van de motorische symptomen vast (UPDRS en H&Y). Respondenten konden aan het eind van het onderzoek aangeven of zij informatie wilden ontvangen over de uiteindelijke resultaten. Deze werd toegestuurd zodra het onderzoeksverslag definitief was beoordeeld door de supervisors. In Tabel 2 staat een overzicht van een meting weergegeven. Tabel 2. Overzicht meting Beschrijving Informed consent , biografische gegevens SAM: affectieve beleving op dat moment De elektrodes worden aangebracht. SAM: affectieve beleving op dat moment Auditieve schrikreactie SAM: affectieve beleving op dat moment. Geschrokken? Tactiele schrikreactie SAM: affectieve beleving op dat moment. Geschrokken? IAPS SAM: affectieve beleving op dat moment. Oordeel uitvoeren taak. De elektrodes worden verwijderd Afname Mattis DRS, PANAS/POMS, HADS UPDRS en Hoehn & Yahr staging Afronding onderzoek totaal

15

Tijd (in minuten) 5 1 20 1 10 2 10 2 10 1 5 30 5 107

Analyses Data-analyse van de spieractiviteit werd uitgevoerd door middel van Brain Analyser (Brain Products, GmbH). De 16 ruwe bipolaire signalen werden omgezet in 8 bipolaire afgeleiden. Om EMG artefacten te voorkomen werden de signalen digitaal gefilterd op 20 Hz high-pass, 12 dB/oct. Met als uitzonderingen de high-pass filter van het musculus orbicularis signaal (100 Hz) om het elektrische artefact van de beweging van het ooglid te onderdrukken. De PGR werd niet gefilterd. Bij de opnames van STN patiënten na de operatie is een MRI filter gebruikt om de artefacten van de stimulator te verminderen. Alle acht kanalen werden verdeeld over segmenten van 1000 milliseconden na de stimulus. Dit geldt voor de schrikreactie na aanbieding van de auditieve of tactiele stimulus, en bij de emotionele afbeeldingen na iedere aanbieding van een plaatje. Het corrigeren van de baseline werd toegepast. Na het aanpassen van het signaal werden markers geplaatst waarbij het begin, het einde en de amplitude van de respons werden gelokaliseerd. Het begin van de respons betreft de latentietijd van de eerste elektrische spanning boven het gemiddelde achtergrondniveau van EMG rustactiviteit. Het einde van de respons is het punt waarbij de EMG activiteit terug gaat tot op het achtergrondniveau. De amplitude is het hoogste punt boven het baselineniveau tussen het begin en het eind van de respons. Het begin van de tweede respons wordt beschouwd als het signaal tussen de eerste en tweede respons teruggaat naar het achtergrondniveau voor tenminste 20 milliseconden. Het einde van de tweede respons is gelijk aan het einde van de eerste respons. De habituatie van de respons werd berekend door het aantal waargenomen responsen van stimulus 1 en 2 te vergelijken met de stimulus 7 en 8. De habituatie is ook berekend voor de latentietijd, duur en amplitude van de eerste en tweede responsen van de OO, en de amplitude van de PGR. De gegeneraliseerde schrikreactie werd berekend door het totale aantal geactiveerde spieren bij de acht aangeboden stimuli te delen door het totale aantal mogelijke responsen, en te vermenigvuldigen met 100. Dit wordt ook wel gezien als een maat voor probability. De statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS, versie 14.0. Bij alle analyses werd een significantieniveau van α = 0.05 gehanteerd. Er is gekozen voor nonparametische tests vanwege de kleine onderzoeksgroepen. Wanneer geen richting werd verwacht, is tweezijdig getoetst. Wanneer wel een richting werd voorspeld, zoals bij het eerste deel van het onderzoek, is eenzijdig getoetst. Voor het vergelijken van medianen tussen groepen werd gebruik gemaakt van de Mann-Whitney U Test. De Wilcoxon Signed Rank Test is toegepast voor het vergelijken van medianen binnen dezelfde groep. Voor het onderzoeken van correlaties tussen variabelen werd Spearman`s rho toegepast. De Fischer Exact Test werd gebruikt voor het vaststellen van verschillen in verdelingen tussen de onderzoeksgroepen, zoals sekse. Bij het tweede deel van het onderzoek werd gebruik gemaakt van verschilscores tussen de voor- en nameting, waarbij de scores van de voormeting van de scores van de nameting werden afgetrokken (nameting – voormeting = verschilscore).

16

Resultaten 1. Parkinson patiënten vergeleken met gezonde controles Proefpersonen Bij een aantal proefpersonen is slechts een deel van het onderzoek afgenomen of zijn gedeeltelijke resultaten beschikbaar. Bij één Parkinson patiënte is de tactiele schrikreactie niet afgenomen vanwege tijdsgebrek. Bij een andere Parkinson patiënt zijn de gegevens van de tactiele en auditieve schrikreactie tijdens het analyseren verloren gegaan. Tot slot is bij een Parkinson patiënt de auditieve en tactiele schrikreactie niet gemeten vanwege technische problemen met de apparatuur. De overige onderdelen zijn bij alle proefpersonen afgenomen. In Tabel 3 staan de biografische gegevens van de onderzoeksgroepen van het eerste deel van het onderzoek weergegeven. Er blijkt geen sprake van verschillen in de verdeling van sekse en links- rechtshandigheid. Ook waren er geen verschillen in gemiddelde leeftijd, opleiding en lengte. Tabel 3. Biografische gegevens Parkinson groep en gezonde controles Parkinson patiënten Gezonde controles Aantal 12 10 Man/vrouw 3/9 4/6 Leeftijd 62.8 (10.4) 63.6(8.1) Rechts/links 12/0 8/2 Koffie ja/nee 3/9 1/9 Opleiding 5.1 (1.7) 5.9 (0.9) Lichaamslengte 175.4 (7.9) 176.1 (7.4) Ziekteduur 13.7 (4.7) UPDRS on 31.3 (25.1) Hoehn & Yahr on 2.8 (1.2) Levodopagebruik p/dag 1053 (433.8)

17

P waarden 0.65 0.72 0.20 0.37 0.30 0.92

Hypothese 1: De eerste respons van de auditieve en tactiele schrikreactie De probability van het totale aantal geactiveerde spieren bij de aangeboden stimuli, oftewel de gegeneraliseerde schrikreflex, is tussen de groepen vergeleken (Grafiek 1). Er is geen verschil in het totale aantal geactiveerde spieren tussen de groepen bij de auditieve en de tactiele schrikreactie gevonden. Bij beide groepen is geen habituatie waargenomen. Betreffende de eerste respons van de OO werden bij Parkinson patiënten significant minder responsen bij de auditieve en tactiele schrikreactie vastgesteld, zie Grafiek 2. In deze grafiek is te zien dat Parkinson patiënten bij ongeveer 85% van de aangeboden auditieve stimuli een respons van de OO vertonen, terwijl bij gezonde controles in 98% van de gevallen een respons is waargenomen. Grafiek 1. De probability van het aantal geactiveerde spieren bij de auditieve en tactiele schrikreactie Auditieve schrikreactie

Tactiele schrikreactie

Grafiek 2. De probability van het aantal responsen van de eerste respons van de OO

P = 0.03

P = 0.04

18

Bij de auditieve en tactiele schrikreactie is de latentietijd van de eerste respons van de OO langer bij Parkinson patiënten (Tabel 5). Naar verwachting is geen verschil in duur van de respons gevonden. De amplitude van de OO is bij de auditieve en tactiele stimuli lager bij Parkinson patiënten. Er is bij de OO geen verschil in habituatie van de latentietijd, duur en amplitude gevonden. Zie voor een uitgebreide tabel van alle spieren Appendix A. Tabel 5. Auditieve en tactiele schrikreactie met latentietijd, duur en amplitude van de OO, MA en SC Auditieve schrikreactie Parkinson Gezonde controles Spier Med (bereik) Med (bereik) P waarden Latentie (ms) OO 45 (34-120) 36 (26-46) 0.01

48 (43-65)

45 (32-57)

0.02

Duur (ms) OO

73 (50-532)

Amplitude (µV) OO 104 (33-427)

Parkinson Med (bereik)

Tactiele schrikreactie Gezonde controles Med (bereik) P waarden

110 (58-268)

0.10

136 (74-888)

142 (101-411)

0.33

362 (54-690)

0.02

391(102-705)

527 (212-815)

0.05

Hypothese 2: De tactiele schrikreactie versus de auditieve schrikreactie Het totale aantal waargenomen eerste responsen blijkt hoger te zijn bij de tactiele stimulus ten opzichte van de auditieve stimulus; dit is vastgesteld bij beide groepen (p < 0.01). In de grafische weergave is het verschil tussen de auditieve en tactiele schrikreactie duidelijk te zien (Grafiek 1, p. 18). Hypothese 3: De tweede respons van de schrikreactie, de “orientatiereflex” De tweede respons van de OO is tussen de groepen onderzocht, zie Tabel 6. Er is geen verschil in frequentie (15% vs. 29%, p = 0.32), latentietijd, duur en amplitude bij de auditieve stimulus waargenomen. Bij de tactiele schrikreactie is daarentegen sprake van een verminderde frequentie (15% vs 34%, p = 0.04), kortere latentietijd en een lagere amplitude van de tweede respons bij Parkinson patiënten. Tabel 6. Latentietijd, duur en amplitude van de tweede respons van de OO Auditieve schrikreactie Tactiele schrikreactie Parkinson Gezonde controles Parkinson Gezonde controles Spier Med (bereik) Med (bereik) P waarden Med (bereik) +Med (bereik) P waarden Latentie (ms) OO 614 (200-761) 517 (170-751) 0.30 286 (195-393) 541 (484-880) 0.02 Duur (ms) OO

79 (20-773)

Amplitude (µV) OO 20 (0-77)

110 (77-161)

0.14

72 (52-462)

108 (81-366)

0.19

31 (0-148)

0.31

4 (118-201)

45 (0-83)

0.02

19

Naast de tweede respons van de OO is ook de PGR tijdens de schrikreactie tussen de groepen vergeleken. Bij Parkinson patiënten is sprake van een lagere PGR tijdens de auditieve en tactiele schrikreactie (zie Tabel 7, p. 20). Er is geen habituatie van de amplitude bij beide groepen waargenomen. In grafiek 2 en 3 zijn grafische weergaven van de PGR bij de auditieve en tactiele schrikreactie afgebeeld. Grafiek 2. Gemiddelde amplitude en standaard error van de PGR bij de auditieve schrikreactie

Grafiek 3. Gemiddelde amplitude en standaard error van de PGR bij de tactiele schrikreactie

20

Hypothese 4: PGR en IAPS afbeeldingen Er zijn geen verschillen in PGR tijdens aanbieding van de plezierige, neutrale en onplezierige plaatjes tussen de groepen gevonden (Tabel 7). Er zijn eveneens geen verschillen in PGR tussen de afbeeldingen bij de Parkinson patiënten en gezonde controles apart (p > 0.05). Dit wijst er op dat de PGR niet differentieert tussen de soorten afbeeldingen. Tabel 7. PGR (µV) bij de auditieve en tactiele schrikreactie en de IAPS afbeeldingen Parkinson patiënten Gezonde controles Med (bereik) Med (bereik) Schrikreactie Auditief 1747 (332-5524) 4573 (1158-14451) Tactiel 2837 (177-4411) 4012 (1321-17823)

P waarden 0.000 0.01

Plaatjes IAPS Plezierig Neutraal Onplezierig

0.39 0.50 0.34

980 (168-2340) 910 (178-2339) 825 (183-2376)

1117 (104-2953) 923 (92-3755) 1031 (138-1813)

Hypothese 5: Valentie- en arousalbeleving bij IAPS afbeeldingen Naar verwachting is er geen verschil in valentiebeleving van de plezierige, neutrale en onplezierige plaatjes tussen de groepen gevonden, weergegeven in Tabel 8. Dit geldt ook voor de arousalbeleving van de plezierige en neutrale plaatjes. Onverwacht zijn er geen verschillen gevonden bij arousalbeleving van onplezierige plaatjes. Tabel 8. Gemiddelden (M) en standaarddeviatie (SD) van valentie- en arousalbeleving bij IAPS Parkinson patiënten Gezonde controles M (SD) M (SD) P waarden Plezierig Valentie 7.2 (1.0) 7.4 (1.0) 0.32 Arousal 3.5 (1.4) 3.6 (1.9) 0.37 Neutraal

Valentie Arousal

6.5 (1.1) 2.8 (1.4)

6.0 (1.5) 2.3 (1.1)

0.12 0.18

Onplezierig Valentie Arousal

3.0 (1.6) 4.7 (1.8)

2.7 (1.7) 5.7 (1.8)

0.21 0.11

Om te onderzoeken of de mate van arousalbeleving tussen de verschillende soorten plaatjes verschilt, zijn verschilscores tussen plezierige en neutrale, onplezierige en plezierige, en onplezierige en neutrale plaatjes bij beide groepen berekend (Tabel 9). Vervolgens zijn de verschilscores tussen de groepen vergeleken. Bij Parkinson patiënten is de verschilscore tussen onplezierige en plezierige plaatjes significant kleiner in vergelijking met gezonde controles. Dit geldt ook voor de verschilscore tussen negatieve en neutrale plaatjes. Hieruit blijkt dat Parkinsonpatiënten de arousalbeleving van plaatjes met een hoge arousal en de arousalbeleving van plaatjes met een lagere arousal minder verschillend ervaren dan gezonde controles. Tabel 9. Verschilscores tussen de arousalbeleving van plezierige, neutrale en onplezierige plaatjes Parkinson patiënten Gezonde controles Verschilscores M (SD) M(SD) P waarden Plezierig-neutraal 0.7 (0.8) 1.3 (1.2) 0.10 Onplezierig-plezierig 1.2 (1.9) 2.2 (0.9) 0.05 Onplezierig-neutraal 1.9 (1.8) 3.4 (1.2) 0.02

21

Hypothese 6: samenhang arousalbeleving en PGR Er zijn geen significante correlaties gevonden tussen de arousalbeleving en PGR bij Parkinson patiënten. Dit geldt eveneens voor de gezonde controles. Exploratieve analyses Exploratief is de samenhang tussen de maten voor angst, depressie, stemming, motorisch functioneren, medicatiegebruik en de emotionele respons bij Parkinson patiënten onderzocht. Enkel de maten voor de emotionele respons die significante resultaten opleverden bij het toetsen van de hypothesen zijn in de analyses opgenomen. In totaal zijn twee significante correlaties gevonden (Tabel 10). Bij de auditieve schrikreactie is een positieve correlatie tussen anticholinergicagebruik en de latentietijd van de OO vastgesteld. Dit houdt in dat patiënten die anticholinergica gebruiken een langere latentietijd van de OO hebben. Bij de tactiele schrikreactie blijkt de PGR positief samen te hangen met scores op de schaal angst van de HADS. Naarmate een hogere PGR wordt waargenomen, worden meer angstsymptomen gerapporteerd. Tabel 10. Spearman rho (p-waarde) correlaties tussen maten van stemming, en medicatiegebruik HADS angst Anticholinergica Auditieve schrikreactie OO_latentie 0.72 (0.02) PGR 0.72 (0.01)

22

2. Het effect van dubbelzijdige STN stimulatie op de emotionele respons Proefpersonen Bij het tweede gedeelte van het onderzoek is tevens bij een aantal patiënten het onderzoek niet in zijn geheel afgenomen. Bij een STN patiënte is de auditieve schrikreactie niet onderzocht vanwege tijdsgebrek. Bij een andere STN patiënt is de auditieve en tactiele schrikreactie niet vastgesteld vanwege technische problemen met de apparatuur. Tot slot zijn de resultaten van de auditieve en tactiele schrikreactie van een Parkinsonpatiënt uit de controlegroep niet beschikbaar vanwege verlies van data tijdens het analyseren. De overige onderdelen zijn bij alle patiënten afgenomen. In Tabel 11 staan de biografische gegevens van de STN patiënten en Parkinson controles bij de voormeting weergegeven. Er zijn geen verschillen met betrekking op de sekseverdeling en verdeling van links- en rechtshandigheid vastgesteld. Tevens zijn er geen verschillen tussen de gemiddelde leeftijd, opleiding, lengte, ziekteduur, UPDRS on, Hoehn & Yahr scores en levodopagebruik per dag. Tabel 11. Biografische gegevens STN groep en Parkinson controles bij de voormeting STN Patiënten Parkinson controles P waarden Aantal 4 8 Man/vrouw 3/1 6/2 1.00 Leeftijd 56.0 (8.3) 66.3 (10.1) 0.13 Opleiding 4.5 (2.4) 5.4 (1.4) 0.60 Rechts/links 4/0 8/0 1.00 Koffie ja/nee 2/2 1/7 0.24 Lichaamslengte 172.3 (3.9) 177.0 (9.1) 0.35 Ziekteduur 12.0 (2.5) 14.5 (5.5) 0.39 UPDRS on 23.8 (13.3) 26.0 (15.1) 0.85 Hoehn & Yahr on 2.4 (0.5) 3.0 (1.4) 0.85 Levodopagebruik p/dag 1128 (370) 1016 (482) 0.35

23

Hypothese 7a: De eerste respons van de auditieve schrikreactie De probability van het totale aantal geactiveerde spieren, oftewel de gegeneraliseerde schrikreflex, bij de voor- en nameting bleek niet tussen de groepen te verschillen (p > 0.05). Bij de voor- en nameting is geen verschil in habituatie wat betreft het aantal geactiveerde spieren. Bij de voor- en nameting is geen verschil in het aantal responsen van de OO gevonden (Tabel 12). Tabel 12. Aantal geactiveerde spieren bij de voormeting en verschilscores van de auditieve schrikreactie Auditieve schrikreactie STN Controle Spier Freq (%) Freq (%) P waarden OO Voormeting 88 84 1.00 Verschilscore 0 -6 0.33

Bij de voormeting zijn geen verschillen in latentietijd, duur en amplitude van de OO tussen de groepen vastgesteld, weergegeven in Tabel 13. Na STN stimulatie is sprake van een lagere amplitude van de OO. Er is geen verschil in habituatie van de OO tussen de groepen waargenomen, dit geldt bij de voor- en nameting. Tabel 13. Voormeting en verschilscores van latentietijd, duur en amplitude van de OO bij de auditieve schrikreactie bij STN patiënten en gezonde controles Auditieve schrikreactie STN patiënten Parkinson controles Spier Med (bereik) Med (bereik) P waarden Latentie (ms) OO Voormeting 44 (36-51) 45 (34-120) 0.29 Verschilscore -7 (-12 - -1) 1 (-60-5) 0.23 Duur (ms) OO Voormeting Verschilscore

83 (59-107) -16 (-35-4)

73 (50-532) 14 (-257-109)

1.00 0.38

Amplitude (µV) OO Voormeting Verschilscore

185 (158-211) -172(-201- -143)

67 (33-427) -5 (-180-53)

0.12 0.04

24

Hypothese 7b: De eerste respons van de tactiele schrikreactie Bij de voormeting is het aantal responsen van de spieren bij de tactiele stimulus vergeleken tussen de groepen, zie Tabel 15. Betreft de gegeneraliseerde schrikreflex bleken er bleken geen verschillen in het totale aantal geactiveerde spieren bij de voor- en nameting. Tevens was geen sprake van verschillen in habituatie van de frequentie van het totaal geactiveerde spieren. Verder zijn er geen verschillen gevonden in het aantal responsen van de OO bij de voor- en nameting. Tabel 14. Aantal geactiveerde spieren bij de voormeting en verschilscores van de tactiele schrikreactie Tactiele schrikreactie STN Controle Spier Freq (%) Freq (%) P waarden OO Voormeting 100 95 0.20 Verschilscore 0 0 0.10

Bij de voormeting was geen sprake van verschillen in latentie, duur en amplitude van de auditieve schrikreactie (Tabel 16). Na STN stimulatie is enkel een verminderde amplitude van de OO gevonden. Er zijn geen verschillen in habituatie bij de voor- en nameting. Tabel 15. Voormeting en verschilscores van de latentietijd, duur en amplitude van de tactiele schrikreactie Tactiele schrikreactie STN patiënten Parkinson controles Spier Med (bereik) Med (bereik) P waarden Latentie (ms) OO Voormeting 48 (48-49) 46 (43-65) 0.56 Verschilscore -8 (18-3) -4 (-22-3) 0.15 Duur (ms) OO Voormeting Verschilscore

124 (74-150) 43 (-9-43)

166 (92-888) 4 (-256-83)

0.31 0.57

Amplitude (µV) OO Voormeting Verschilscore

428 (331-435) -397 (-412- -303)

354 (102-705) 18 (-280-47)

0.23 0.04

25

Hypothese 8: De tweede respons van de schrikreactie, de oriëntatiereflex Bij de voor- en nameting zijn geen significante verschillen in het aantal tweede responsen van de OO bij de auditieve en tactiele schrikreactie tussen de groepen waargenomen. Opmerkelijk is het ontbreken van tweede responsen bij STN patiënten na de ingreep. De latentietijd, duur en amplitude konden niet vergeleken worden vanwege het ontbreken van responsen bij de STN groep. Naast de tweede respons van de OO is eveneens de PGR tijdens de schrikreactie tussen de groepen vergeleken. Bij de voor- en nameting was geen sprake van significante verschillen in PGR bij de auditieve en tactiele schrikreactie tussen de groepen, zie Tabel 16). Tabel 16. Mediaan en bereik bij voormeting en verschilscores van de PGR bij auditieve en tactiele schrikreactie STN patiënten Parkinson controles Med (bereik) Med (bereik) P waarden Auditieve schrikreactie Voormeting 2973 (423-5524) 1747 (332-3300) 0.77 Verschilscore 701 (372-1041) -107 (-707-894) 0.09 Tactiele schrikreactie Voormeting Verschilscore

3487 (398-4411) 243 (-4976-5736)

2775 (177-4194) -267 (-2156-1979)

0.57 0.40

Hypothese 9: PGR en IAPS afbeeldingen Bij de voor- en nameting zijn geen verschillen in PGR tijdens aanbieding van de plezierige, neutral en onplezierige plaatjes gevonden, zie Tabel 17. Tabel 17. Mediaan en bereik bij voormeting en verschilscores van de PGR bij auditieve, tactiele schrikreactie en IAPS plaatjes STN patiënten Parkinson controles Med (bereik) Med (bereik) P waarden Plaatjes IAPS Plezierig Voormeting 757 (168-2340) 1072 (354-2232) 0.84 Verschilscore -498 (-568-1413) -225 (-1913-2246) 0.28 Neutraal

Voormeting Verschilscore

431 (178-2017) 282 (-145-844)

994 (257-2339) -237 (-2075-2010)

0.41 0.21

Onplezierig

Voormeting Verschilscore

2095 (183-2376) -243 (-1951-1564)

802 (385-1952) -20 (-1384-5640)

0.41 0.15

26

Hypothese 10: Valentie- en arousalbeleving en IAPS afbeeldingen Er zijn geen significante verschillen betreffende de valentie- en arousalbeleving bij de voor- en nameting tussen de groepen gevonden (Tabel 17). Wanneer echter gekeken wordt naar de ruwe scores blijkt bij drie van de vier STN patiënten sprake van een afname in arousalbeleving bij onplezierige plaatjes van 2.4 tot hoger. Eén patiënt toont geen afname. Bij de controle groep is daarentegen sprake van afname bij drie van de acht respondenten van 0.1 tot 3.5. Tabel 18. Gemiddelden (M) en standaarddeviaties (SD) van de voormeting en verschilscores van valentie- en arousaloordeel bij plaatjes IAPS STN patiënten Parkinson controles M (SD) M (SD) P waarden Plezierig Valentie Voormeting 6.7 (1.0) 7.5 (0.9) 0.35 Verschilscore 0.3 (1.4) -0.5 (0.9) 0.44 Arousal Neutraal Valentie Arousal Onplezierig Valentie Arousal

Voormeting Verschilscore

3.1 (1.8) -0.7 (2.4)

3.7 (1.3) -0.7 (1.2)

0.55 0.73

Voormeting Verschilscore

6.6 (0.9) -0.7 (1.5)

6.5 (1.3) -0.5 (0.9)

0.50 0.87

Voormeting Verschilscore

3.3 (1.8) -0.7 (2.8)

2.6 (1.2) -0.4 (1.4)

0.44 0.61

Voormeting Verschilscore

2.5 (1.0) 1.4 (0.3)

3.3 (1.9) 1.2 (0.7)

0.61 0.86

Voormeting Verschilscore

5.9 (1.5) -2.0 (2.0)

4.1 (1.7) -0.15 (1.9)

0.11 0.23

27

Discussie In dit onderzoek is een afname van de eerste respons van de oogknipperreflex op auditieve en tactiele stimuli bij de ziekte van Parkinson gevonden. Deze uit zich in een lagere frequentie, langere latentietijd en een lagere amplitude van de reflex bij de musculus orbicularis oculi (OO). Het totale aantal geactiveerde spieren bij de auditieve en tactiele schrikreactie, oftewel de gegeneraliseerde schrikreflex, bleek niet tussen de groepen te verschillen. Naar verwachting blijkt de tactiele stimulus meer responsen dan de auditieve stimulus teweeg te brengen. De auditieve en tactiele schrikreactie habitueren noch bij Parkinson patiënten noch bij gezonde controles. De tweede respons van de schrikreactie, ook wel ‘de oriëntatiereflex’ genoemd, blijkt bij de ziekte van Parkinson verminderd te zijn. Zo is er een verminderde tweede respons van de oogknipperreflex bij de tactiele stimulus en een lagere autonome respons bij de auditieve en tactiele schrikreactie vastgesteld. Met betrekking tot de affectieve beleving blijken Parkinson patiënten emotionele afbeeldingen en niet emotionele afbeeldingen minder verschillend te ervaren dan gezonde controles Een verminderde PGR bij emotionele afbeeldingen is niet gevonden. Ook een samenhang tussen de PGR en arousalbeleving ontbreekt. Na dubbelzijdige STN stimulatie wordt bij Parkinson patiënten een verder afgenomen amplitude van de eerste respons van de oogknipperreflex bij de auditieve en tactiele schrikreactie gevonden. Er is geen verandering in habituatie, totaal aantal geactiveerde spieren, en de oriëntatiereflex gevonden. Evenmin is er een afname aangetoond in de autonome respons en affectieve beleving bij de IAPS afbeeldingen. De emotionele respons bij de ziekte van Parkinson De eerste respons van de schrikreactie Overeenkomend met eerder onderzoek is bij de ziekte van Parkinson een vertraagde eerste respons van de oogknipperreflex bij de auditieve schrikreactie gevonden (Vilhaidet, Rothwell, Thompson, Lees & Marsden, 1992; Kofler et al. 2001). Enkel Bowers et al. (2006) hebben een normale latentietijd gerapporteerd. In de huidige studie zijn eveneens een verminderde frequentie en lagere amplitude van de oogknipperreflex gevonden, welke in eerder onderzoek nog niet zijn gerapporteerd. Verder is het opvallend dat het aantal waargenomen responsen bij de auditieve stimulus een stuk lager is in vergelijking met voorgaand onderzoek. Een plausibele verklaring voor deze bevindingen zou een verschil in ziekteduur, levodopagebruik en UPDRS 3 on scores kunnen zijn. In de huidige studie liggen de waarden van deze variabelen een stuk hoger (ziekteduur: 13 vs. ± 7 jaar, levodopa: 1053 vs. ± 700, UPDRS 3 on scores: 31 vs. ± 22). De onderzochte houding (liggend), leeftijd en Hoehn & Yahr scores waren wel vergelijkbaar met eerdere studies. Het lijkt erop dat patiënten in dit onderzoek aan een ernstigere vorm van de ziekte lijden of zich in een verder stadium van de ziekte bevinden dan patiënten in voorgaande studies. Wellicht duiden de gevonden verschillen op een verdere achteruitgang van de schrikreactie. Een suggestie voor vervolgonderzoek is om in een longitudinaal design te bestuderen of de schrikreactie werkelijk vermindert in frequentie, amplitude en latentietijd naarmate de ziekte in ernst toeneemt.

28

De tactiele schrikreactie is nog niet eerder bij Parkinson patiënten onderzocht. In deze studie is naar voren gekomen dat de tactiele stimulus vergelijkbare resultaten oplevert ten opzichte van de auditieve stimulus. Wel blijkt de tactiele stimulus meer responsen teweeg te brengen, zodat wellicht meerdere spieren vergeleken kunnen worden in latentie, duur en amplitude. Bij de auditieve schrikreactie blijkt het gebruik van anticholinergica gerelateerd aan een langere latentietijd van de OO. Dit komt overeen met eerder onderzoek waarbij is vastgesteld dat anticholinergica de respons kunnen vertragen (Sipos, Burchnell & Galbicka, 2001). De tweede respons van de schrikreactie: de oriëntatiereflex Bij Parkinson patiënten is een verminderde tweede respons van de schrikreactie, oftewel ‘de oriëntatiereflex’, vastgesteld. Deze uit zich in een lagere frequentie, langere latentietijd en een lagere amplitude van de tweede respons van de oogknipperreflex bij de tactiele stimulus. Daarnaast is een lagere autonome respons bij de auditieve en tactiele schrikreactie gevonden. Reden voor het ontbreken van een verminderde tweede respons van de OO bij de auditieve schrikreactie zou het verschil in intensiteit kunnen zijn. De tactiele stimulus brengt namelijk overwegend een sterkere respons met zich mee, waardoor verschillen tussen Parkinson patiënten en gezonde proefpersonen duidelijker naar voren komen. Wellicht is een auditieve stimulus te licht om een verschil aan te tonen. De autonome respons bij de tactiele schrikreactie blijkt gerelateerd aan angst, waarbij geldt dat een hogere autonome respons samenhangt met een hogere gerapporteerde angst. Eerder onderzoek bevestigt deze bevinding bij posttraumatische stressstoornis, welke echter alleen bij een auditieve stimulus is vastgesteld (Shalev et al., 1997; Pole et al., 2003; Siegelaar et al., 2006). Affectieve beleving Overeenkomend met eerder onderzoek is bij de ziekte van Parkinson geen verandering in valentiebeleving bij emotionele afbeeldingen vastgesteld (Bowers et al., 2006; Wieser et al., 2006). Wel blijkt bij nadere analyses een minder grote discrepantie tussen de arousalbeleving van afbeeldingen met een hoge arousal en afbeeldingen met een lagere arousal, waaruit blijkt dat Parkinson patiënten emotionele stimuli en niet emotionele stimuli minder verschillend ervaren dan gezonde controles Dit is overeenkomend met eerdere studies waarbij een verminderde arousalbeleving van negatieve stimuli is vastgesteld (Bowers et al.; Wieser et al.). Met betrekking tot de autonome respons zijn geen verschillen tussen de verschillende afbeeldingen waargenomen. Dit was het geval bij Parkinson patiënten, maar ook bij gezonde controles. Het zou kunnen zijn dat de afbeeldingen niet effectief genoeg zijn om een autonome respons teweeg te brengen. Een andere verklaring zou kunnen zijn dat verwerking van de emotionele afbeeldingen via een expliciet emotioneel systeem verloopt, waarbij de autonome respons minder van belang is (Williams et al., 2001). Bij de bespreking van de theoretische achtergrond zal hier verder op worden ingegaan.

29

De emotionele respons na dubbelzijdige STN stimulatie De eerste respons van de schrikreactie Na dubbelzijdige STN stimulatie is een verdere afname van de amplitude van de oogknipperreflex bij de auditieve en tactiele schrikreactie gevonden. Er is echter geen sprake van een verdere afname van de frequentie en latentietijd. Ook is geen verandering van de gegeneraliseerde schrikreflex waargenomen. Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat de STN gerelateerd is aan de mate van arousal (Kühn, 2006). Dit heeft tot gevolg dat de respons wel vervlakt, maar niet tot een afname in hoeveelheid of snelheid van de respons hoeft te leiden. De tweede respons van de schrikreactie: de oriëntatiereflex Na STN stimulatie is geen achteruitgang van de oriëntatiereflex gevonden. Opvallend is dat bij alle STN patiënten geen tweede responsen van de OO zijn gemeten, terwijl dit voor de ingreep wel het geval was. Wellicht verklaren het lage aantal responsen en de kleine onderzoeksgroepen het ontbreken van significante resultaten. Na dubbelzijdige STN stimulatie ontbreken eveneens verschillen in PGR. Redenen hiervoor zijn echter minder voor de hand liggend. Wanneer gekeken wordt naar de gemiddelden is hier geen achteruitgang te vinden, eerder een vooruitgang. Een verklaring zou kunnen zijn dat dubbelzijdige STN stimulatie een klein effect heeft op de oriëntatiereflex aangezien er al sprake is van een zeer lage respons voor de operatie. Een meer voor de handliggende verklaring is dat het overstimuleren van de STN weinig invloed heeft op de oriëntatiereflex. Affectieve beleving Na dubbelzijdige STN stimulatie is geen achteruitgang in arousalbeleving vastgesteld. Dit was wel verwacht omdat de mate van arousal bij emotionele afbeeldingen gerelateerd is aan activiteit van de STN (Kühn et al., 2006) Wanneer echter gekeken wordt naar de ruwe scores is een behoorlijke achteruitgang in arousalbeleving van onplezierige afbeeldingen bij drie van de vier STN patiënten gevonden. Het ontbreken van significante verschillen is waarschijnlijk te wijten aan de kleine onderzoeksgroepen. Theoretische verklaring Hoe kunnen de verminderde schrikreactie en verminderde arousalbeleving verklaard worden? Vanuit theoretisch oogpunt worden twee neurale systemen onderscheiden bij het verwerken van bedreigende of beangstigende stimuli (Bechara et al., 1995; LeDoux, 1998; LeDoux, 2000). Ten eerste is er een impliciet emotioneel systeem waarbij sprake is van een directe verbinding tussen de thalamus en de amygdala, waarbij output via de mediale frontale cortex en hersenstamkernen verloopt. Zo ontstaat een snelle reactie waarbij subjectieve gevoelens van angst tot stand komen en veranderingen in de motorisch en autonome respons plaatsvinden (Williams, 2001). Dit impliciete systeem vertoont sterke gelijkenissen met de schrikreactie waarbij eveneens snelle veranderingen in de motoriek en autonome respons worden waargenomen. Veranderingen van de tweede respons kunnen eveneens hieruit verklaard worden, gezien er vanuit het impliciete systeem ook een reactie plaatsvindt ter oriëntatie van de bedreigende stimulus (LeDoux).

30

Bij de arousalbeleving van de emotionele afbeeldingen lijkt echter sprake van een ander emotioneel verwerkingssysteem, waarbij veranderingen in de autonome respons ontbreken, zelfs bij gezonde controles. Het klinkt aannemelijk dat er sprake is van een minder snelle, maar uitvoerige verwerking. Dit aangezien de afbeeldingen voorspelbaar en voor een redelijk lange periode (6 sec) worden aangeboden. Daarbij zouden de afbeeldingen niet angstaanjagend genoeg kunnen zijn om een snelle, impliciete reactie teweeg te kunnen brengen. Deze veronderstelde verwerking komt overeen met een tweede, expliciet, emotioneel systeem welke trager verloopt waarbij het contextueel verwerken van de bedreigende stimulus van belang is. Dit systeem blijkt ook afhankelijk te zijn van de amygdala, maar bovendien van de hippocampus en de laterale cortex (LeDoux, 2000). De autonome respons is hier minder van belang (Williams et al., 2001). De gevonden resultaten duiden op een verminderde arousal van de emotionele respons bij de ziekte van Parkinson, waarbij het impliciete en expliciete systeem een rol spelen. Gezien de amygdala van belang is bij beide systemen wordt verondersteld dat de input vanuit de basale ganglia naar de amygdala verminderd is. Bij de ziekte van Parkinson is sprake van degeneratie van de substantia nigra dat een verminderde dopaminerge output tot stand brengt. Normaal is de amygdala onder inhibitoire invloed van de neurotransmitter GABA. Echter onder emotionele omstandigheden wordt deze invloed opgeheven door disinhibitie vanwege een verhoogde input van dopamine (Marowsky, Yanagawa, Obata, & Vogt, 2005). De verminderde dopaminerge input zou wellicht de vervlakte reactie op emotionele stimuli bij de ziekte van Parkinson kunnen verklaren. Ook zijn er directe verbindingen tussen de basale ganglia en hersenstamkernen en reticulospinale banen, die eveneens de aangedane emotionele respons kunnen verklaren (Delwaide et al., 2000), als gevolg van degeneratie van de substantia nigra. De verminderde oogknipperreflex en arousalbeleving na dubbelzijdige STN stimulatie veronderstellen een rol van de STN binnen het emotionele systeem. Dit komt overeen met eerder onderzoek waarbij arousal van stimuli geassocieerd wordt met activiteit in de STN (Kühn et al., 2006). Daarbij zijn verbindingen tussen de STN en limbische gebieden van de basale ganglia beschreven (Alexander & Crutcher, 1990; Parent & Hazrati, 1995; Baron, Wichmann, Ma & DeLong, 2002). Het is echter onduidelijk welk systeem, hetzij het impliciete, expliciete of beiden, zijn aangedaan. Verder onderzoek zou hierover uitsluitsel moeten bieden.

31

Apathie De verminderde arousal doet denken aan vervlakking van het affect, dat kenmerkend is voor apathie. Apathie wordt beschouwd als een syndroom dat zich manifesteert in een gedrags-, cognitief en affectief domein (Marin, 1991). In het bijzonder het affectieve domein, waarbij sprake is van een vervlakt affect en een verminderde respons op emotionele gebeurtenissen, toont overeenkomsten met de gevonden hypoarousal in dit onderzoek. Depressie zou ook een verklaring kunnen zijn, hiervoor zijn echter geen aanwijzingen gevonden gezien significante correlaties met de subtest Depressie van de HADS ontbreken. Daarbij blijkt apathie veel voor te komen bij de ziekte van Parkinson, onafhankelijk van depressieve aandoeningen (Isella et al., 2002; Pluck & Brown, 2002; Kirsch-Darrow, Fernandez, Marsiske, Okun & Bowers, 2006). Een suggestie voor vervolgonderzoek is om te bestuderen of apathie mogelijk correleert met de verminderde arousal en of dit in alle drie de domeinen van apathie naar voren komt. Methodologie Er moet echter wel een aantal kanttekeningen ten aanzien van de onderzoeksopzet geplaatst worden. Ten eerste zijn kleine onderzoeksgroepen bestudeerd, die de generaliseerbaarheid van de onderzoeksresultaten moeilijker maakt. Echter, bij eerder onderzoek naar de schrikreactie zijn eveneens groepen van ongeveer tien respondenten bestudeerd, waarbij overeenkomstige resultaten zijn gerapporteerd (Vilhaidet et al., 1992; Kofler et al., 2001; Siegelaar et al., 2006). Bij het tweede deel van het onderzoek is wel aan te raden om grotere patiëntengroepen te werven, gezien de experimentele groep enkel uit vier patiënten bestond. Toch zijn ondanks de kleine groepen grote veranderingen na de ingreep gevonden. Dubbelzijdige STN stimulatie lijkt dus te leiden tot veranderingen in het emotioneel functioneren. De precieze verandering zal echter bij grotere onderzoeksgroepen gerepliceerd moeten worden. Een ander kritiekpunt is dat de onderzoeksgroepen voornamelijk uit mannen bestaan. Sekseverschillen kunnen voorkomen bij de auditieve schrikreactie (Kofler, Müller, Reggiani & Valls-Solé, 2001). Daarbij schijnen mannen over het algemeen een andere uitingsvorm van de ziekte van Parkinson te hebben dan vrouwen; wellicht treedt er dan een andere verandering in emotionele respons op (Lyons, Hubble, Troster, Pahwa & Koller, 1998). Het is daarom aan te raden om in vervolgonderzoek mannelijke en vrouwelijke patiënten te vergelijken om sekseverschillen bij de ziekte van Parkinson en de emotionele respons te bestuderen. Een derde kanttekening is dat Parkinson patiënten enkel in de ‘on’ fase zijn bestudeerd, waardoor het niet mogelijk is om met zekerheid te concluderen dat de gevonden effecten enkel door de aandoening en/of door dubbelzijdige STN stimulatie zijn veroorzaakt. Daarbij krijgen patiënten na dubbelzijdige STN stimulatie vaak minder medicatie dan daarvoor. Echter, in het alledaagse leven zijn Parkinson patiënten voornamelijk in de ‘on’ fase, waardoor de gevonden resultaten wel een realistischer beeld geven ten aanzien van het functioneren van een patiënt. Toch is het aan te raden om in vervolgonderzoek patiënten in de ‘on’ en ‘off’ fase te bestuderen om effecten van medicatie uit te sluiten. Een nadeel van deze opzet is dat het ethische aspect in het geding komt, gezien patiënten onder onaangename omstandigheden worden onderzocht.

32

Een vierde kritiekpunt is dat STN patiënten kort voor de operatie zijn onderzocht, veelal maar één dag van tevoren. Dit kan ervoor hebben gezorgd dat deze patiënten zich wellicht angstiger en meer aroused hebben gevoeld ten tijde van de eerste meting. Er zijn echter geen verschillen tussen STN patiënten en Parkinson controles bij de eerste meting gevonden, waaruit geconcludeerd kan worden dat het tijdstip geen invloed heeft gehad op de gevonden resultaten. Opvallend is het grote bereik bij fysiologische maten, zoals bij de amplitude van de schrikreactie en de autonome respons. Zeker bij de tweede meting is sprake van veel variatie van de verschilscores bij beide groepen. Echter de resultaten tussen de voor- en nameting bij de Parkinson controlegroep bleken niet significant te verschillen. Hieruit kan opgemaakt worden dat de variabelen overwegend stabiel zijn over tijd. Ook eerder onderzoek bevestigt deze stabiliteit van de fysiologische variabelen (Faulstich et al., 1986; Jacobs et al., 1994; Willot et al., 2003, Koch & Fendt, 2003). In dit onderzoek is een gemiddeld lagere frequentie van responsen bij de auditieve schrikreactie ten opzichte van eerdere studies gevonden. Deze lage frequentie heeft wellicht voor een bodemeffect gezorgd, dat het ontbreken van verschillen bij de gegeneraliseerde schrikreflex kan verklaren. Echter, bij de tactiele schrikreactie werden overwegend meer responsen waargenomen, waarbij bovendien verschillen bij de gegeneraliseerde schrikreflex ontbreken. Bovendien kan het bodemeffect gezorgd hebben voor het ontbreken van een significante habituatie van de respons. Op het oog is namelijk wel een afname van de auditieve schrikreactie te zien. De resultaten van de tactiele schrikreactie komen overwegend overeen met de resultaten van de auditieve schrikreactie. Maakt dit de tactiele stimulus overbodig? Een nadeel van het meten van de tactiele schrikreactie zou een te sterke respons kunnen zijn, zodat er sprake is van een plafondeffect. Dit verklaart wellicht het ontbreken van een habituatiepatroon. Desondanks is er toch reden om voor het onderzoeken van tactiele schrikreactie te pleiten. Zo blijkt de tactiele stimulus beter te differentiëren tussen Parkinson patiënten en gezonde controles als gekeken wordt naar de tweede respons van de schrikreactie (de oriëntatiereflex). Wellicht is de intensiteit van de stimulus van belang bij het opwekken van de oriëntatiereflex, zodat verschillen duidelijker worden waargenomen. Over het algemeen zijn verschillen bij de OO gevonden, en niet bij de gegeneraliseerde schrikreflex. Dit is opvallend gezien er discussie is over het meten van de schrikreactie enkel bij de OO, omdat de oogknipperreflex uit twee moeilijk onderscheidbare responsen bestaat (Bakker et al., 2006). Onbedoeld kan zo de respons te vroeg gemeten worden. In dit onderzoek zijn echter, naast verschillen in latentietijd, ook verschillen in amplitude en frequentie naar voren gekomen. Dit maakt het waarschijnlijker dat de gevonden verschillen ook werkelijk een verandering van de oogknipperreflex betekenen. Bovendien wordt de oogknipperreflex in de psychologische literatuur als een betrouwbare maat beschouwd, waarbij cognitieve en emotionele processen een rol spelen (Fillion, Dawson & Shell, 1998).

33

Suggesties vervolgonderzoek Samenvattend wordt aangeraden om voor vervolgonderzoek grotere onderzoeksgroepen te bestuderen om de generaliseerbaarheid van de resultaten te bevorderen. Daarbij kan het waardevol zijn om verschillen in ernst van de ziekte van Parkinson en sekseverschillen mee te nemen in onderzoek naar de emotionele respons. Ook is het aan te raden om Parkinson patiënten in de ‘on’ en ‘off’ fase te onderzoeken om mogelijke invloeden van medicatie uit te sluiten. Bovendien is het nuttig om in vervolgonderzoek een maat voor apathie toe te voegen om een mogelijke samenhang met de verminderde emotionele respons te bestuderen. Tot slot is het interessant om te onderzoeken of de verminderde respons wordt gevonden bij andere soorten stimuli. Het is aannemelijk dat de verminderde emotionele beleving ook voorkomt bij bijvoorbeeld videobeelden, prosodie en muziek (van Tricht et al. ter publicatie aangeboden). Conclusie Er is sprake van een verminderde arousal van de emotionele respons bij de ziekte van Parkinson, waarbij impliciete en expliciete processen van belang zijn (LeDoux, 2000). De afgenomen schrikreactie lijkt gerelateerd aan een direct impliciet emotioneel verwerkingssysteem, waarbij mediale frontale structuren, de amygdala en thalamus van invloed zijn. De verminderde arousalbeleving duidt daarentegen op veranderingen van een expliciet emotioneel systeem waarbij laterale frontale structuren en de hippocampus van belang zijn. De verminderde emotionele respons doet denken aan vervlakking van het affect, welke kenmerkend is voor apathie. Na dubbelzijdige STN stimulatie komt een verdere vervlakking van de emotionele respons naar voren. Het is echter onduidelijk welk emotiesysteem, hetzij impliciet of expliciet, hierbij van belang is. Geconcludeerd kan worden dat er sprake is van veranderingen van de fysiologische en affectieve emotionele respons bij de ziekte van Parkinson, die toenemen na dubbelzijdige STN stimulatie, waarbij arousal een grote rol speelt.

34

Literatuurlijst Aftanas, L. I., Varlamov, A. A., Pavlov, S. V., Makhnev, V. P., & Reva, N. V. (2002). Time-dependent cortical asymmetries induced by emotional arousal: EEG analysis of event-related synchronization in individually defined frequency bands. International Journal of Psychophysiology, 44, 67-82. Alexander, G. E., & Crutcher, M. D. (1990). Functional architecture of basal ganglia circuits: neural substrates of parallel processing. Trends in Neurosciences, 14 (2), 55-59. Anderson, V. C., Burchiel, K. J., Hogarth, P., Favre, J., & Hammerstad, J. P. (2005). Pallidal vs. Subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson disease. Arch Neurology, 62, 554-560. Angrilli, A., Mauri, A., Palomba, D. la, Flor, H., Birbaumer, N., Sartoril, G., & Paola, F. di (1996). Startle reflex and emotion modulation impairment after a right amygdala lesion. Brain, 119, 1991-2000. Baas, J. M., Grillon, C., Böcker, K. B., Brack, A. A., Morgan, C. A., Kenemans, L. J., & Verbaten, M. N. (2002). Benzodiazepines have no effect on fear-potentiated startle in humans. Psychopharmacology, 161 (3), 233-247. Bakker, M. J., van Dijk, J. G., van den Maagdenberg, M. J. M., & Tijssen, M. A. (2006). Startle syndromes. Lancet Neurology, 5, 513-524. Baron, M. S., Wichmann, T., Ma, D., & DeLong, M. R. (2002). Effects of Transient Focal Inactivation of the Basal Ganglia in Parkinsonian Primates. Journal of Neuroscience, 22 (2), 592-599. Bechara, A., Tranel, D., Damasio, H., Adolphs, R., Roxkland, & Damasio, A. R. (1995). Double dissociation of conditioning and declarative knowledge relative to the amygdala and hippocampus in humans. Science, 269 (5227), 1115-1118. Biseul, I., Sauleau, P., Haegelen, C., Trebon, P., Drapier, D., Raoul, S., Drapier, S., Lallement, F., Rivier, I., Lajat, Y., & Verin, M. (2005). Fear recognition is impaired by subthalamic nucleus stimulation in Parkinson’s disease. Neuropsychologia, 43, 10541059. Blonder, L. X., Gur, R. E., & Gur, R. C. (1989). The effects of right and left hemiparkinsonism on prosody. Brain and language, 36, 193-207. Bordet, T., Benhadjali, J., Destee, A., Hurtevent, J. F., Bourriez, J. L., & Guieu, J. D. (1996). Sympathetic skin response and R-R interval variability in multiple system atropy and idiopathic Parkinson`s disease. Movement disorders, 11 (3), 268-272.

35

Bowers, D., Miller, K., Mikos, A., Kirsch-Darrow, L., Springer, U., Fernandez, H., Foote, K., & Okun, M. (2006). Startling facts about emotion in Parkinson`s disease: blunted reactivity to aversive stimuli. Brain, 129, 3356-3365. Bradley, M. M., Codispoti, M., Cuthbert, B. N., & Lang, P. J. (2001). Emotion and motivation I: Defensive and appetitive reactions in picture processing. Emotion, 1 (3), 276-298. Bradley, M. M., & Lang, P. J. (1994). Measuring emotion: The self-assement manikin and the semantic differential. Journal of Behavioral Therapy & Experimental Psychiatry, 25 (1), 49-59. Bradley, M. M., Lang, P. J., & Cuthbert, B. N. (1993). Emotion, novelty, and the startle reflex: Habituation in humans. Behavioral Neuroscience, 107 (6), 970-980. Braune, H. J., Korchounov, A. M., & Schipper, H. I. (1997). Autonomic dysfunction in Parkinson`s diseas assessed by sympathetic skin response: a prospective clinical and neurophysiological trial on 50 patients. Acta Neurologica Scandinavica, 95 (5), 293-297. Brown, P., Day, B. L., Rothwell, J. C., Thompson, P. D., & Marsden, C. D. (1991). The effect of posture on the normal and pathological auditory startle reflex. Journal of Neurology and Neurosurgery Psychiatry, 54, 892-897. Caekebeke, J. F., Jennekens-Schinkel, A., van der Linden, M. E., Buruma, O. J., & Roos, R. A. (1991). The interpretation of dysprosody in patients with Parkinson`s disease. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry, 54, 145-148. Castelli, L., Perozzo, P., Zibetti, M., Crivelli, B., Morabito, U., Lanotte, M., Cosca, F., Bergamasco, B., & Lopiano, L. (2006). Chronic deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for Parkinson`s disease: effects on cognition, mood, anxiety, and personality traits. European Neurology, 55, 136-144. Critchley, H. D. (2002). Electrodermal responses: What happens in the brain. The Neuroscientist, 8 (2), 132-142. Cummings, J. L. (1992). Depression and Parkinson`s disease: A review. American Journal of Psychiatry, 149, 443-454. Cuthbert, B. N., Schupp, H. T., Bradley, M. M., Birbaumer, N., & Lang, P. J. (2000). Brain potentials in affective picture processing: covariation with autonomic arousal and affective report. Biological Psychology, 52, 95-111. Davis, M. (1979). Diazepam and flurazepam: Effects on conditioned fear as measured with the potentiated startle paradigm. Psychofarmacology, 62 (1), 1-7.

36

De Marinis, A., Stocchi, F., Gregori, B., & Accornero, N. (2000). Sympathetic skin response and cardiovascular autonomic function tests in Parkinson`s disease and Multpile System Atrophy with autonomic failure. Movement Disorders, 6, 1215-1220. Defer, G.-L., Widner, H., Marié, R.-M., Rémy, P., Levivier, M., and the Conference Participants (1999). Core Assessment Program for Surgical Interventional Therapies in Parkinson`s disease (CAPSIT-PD). Movement Disorders, 14 (4), 572-584. Delwaide, P. J., Pepin, J.-L., Pasqua, V. de, & Noordhout, A. M. de (2000). Projections from basal ganglia tot tegementum: a subcortical route for explaining the pathophysiology of Parkinson`s disease signs? Journal of Neurology, 247 (2), 75-81. Dujardin, K., Blairy, S., Defebvre, L., Krystkowiak, P., Hess, U., Blond, S., & Destée, A. (2004). Subthalamic nucleus stimulation induces deficits in decoding emotional facial expression in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 75, 202-208. Ekman, P., & Friesen, W. V. (1971). Constants across cultures in the face and emotion. J Pers Soc Psychol, 17 (2), 124-129. Erola, T., Heikkinen, E. R., Haapaniemi, T., Tuominen, J., Juolasmaa, A., & Myllylä, V. V. (2006). Efficacy of bilateral subthalamic nucleus (STN) stimulation in Parkinson`s disease. Acta Neurochirurgy, 148, 389-394. Esselink, R. A. J., de Bie, R. M. A., de Haan, R. J., Lenders, M. W. P. M., Nijssen, P. C. G., Staal, M. J., Smeding, H. M. M., Schuurman, P. R., Bosch, D. A., & Speelman, J. D. (2004). Unilateral pallidotomy versus bilateral subthalamic nucleus stimulation in PD. Neurology, 62, 201-207. Esselink, R. A. J., de Bie, R. M. A., Schuurman, P. R., Bosch, D. A., & Speelman, J. D. (2006). Parkinson`s disease and deep brain stimulation. Aging Health, 2 (3), 473-487. Fahn, S. Elton, R. L., & Members of the UPDRS Development Committee. Unified Parkinson`s Disease Rating Scale. In: Fahn, S., Marsden, C. D., Clane, D. B., e.a. (1987). Recent developments in Parkinson`s disease. Florham Park, NJ: Macmillan Healthcare Information, 153-163. Faulstich, M. E., Williamson, D. A., McKenzie, S. J., Duchmann, E. G., Hutchinson, K. M., & Blouin, D. C. (1986), Temporal stability of psychophysiological responding: a comparative analysis of mental and physical stressors. The International journal of neuroscience, 30 (1-2), 65-72. Fields, J. A., & Tröster, A. I. (2000). Cognitive outcomes after deep brain stimulation for Parkinson`s disease: a review of initial studies and recommendations for future research. Brain and Cognition, 42, 268-293. Filion, D. L., Dawson, M. E., & Schell, A. M. (1998). The psychological significance of human startle eyeblink modification : a review. Biological Psychology, 47, 1-43. 37

Frijda, N. H. (1988). The laws of emotion. American Psychologist, 43(5), 349-358. Frijda, N. H., Kuipers, P., & Schure, ter E. (1989). Relations among emotion, appraisal, and emotional action readiness. Journal of Personality and Social Psychology, 57 (2), 212-228. Funkiewiez, A., Ardouin, C., Caputo, E., Krack, P., Fraix, V., Klinger, H., Charbardes, S., Foute, K., Benabid, A-L., & Pollak, P. (2004). Long term effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation on cognitive function, mood, and behaviour in Parkinson`s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 75, 834-839. Fusina, S., Conte, S., Bertolasi, L., Fincati, E., Nardelli, E., & Bongiovanni, L. G. (1999). Sympathetic skin response asymmetry in early stage idiopathic Parkinson`s disease. Clinical Neurophysiology, 110, 358-366. Grillon, C., & Baas, J. (2003). A review of the modulation of the startle reflex by affective states and its application in psychiatry. Clinical Neuropsychiology, 114, 15571579. Haapaniemi, T. H., Korpelainen, J. T., Tolonen, U., Suominen, K., Sotaniemi, K. A., & Myllylä, V. V. (2000). Suppressed sympathetic skin response in Parkinson disease. Clinical Autonomic Research, 10, 337-342. Hirashima, H., Yokota, T., & Hayashi, M. (1996). Sympathetic skin response in Parkinson`s disease. Acta Neurologica Scandinavica, 93 (2-3), 127-132. Hoehn. M. M., & Yahr, M. D. (1967). Parkinsonism : onset, progression and mortality. Neurology, 17, 427-442. Houeto, J. L., Mesnage, V., Mallet, L., Pillon, B., Gargiulo, M., Tezenas du Moncel, S., Bonnet, A. M., Pidoux, B., Dormont, D., Cornu, P., & Agid, Y. (2002). Behavioural disorders, Parkinson`s disease and subthalamic nucleus stimulation. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 72, 701-707. Isella, V., Melzi, P., Grimaldi, M., Iurlaro, S., Piolti, R., Ferrarese, C., Frattola, L., Appollonio, I. (2002). Clinical, neuropsychological, and morphometric correlates of apathy in Parkinson's disease. Movement Disorders, 17 (2), 366-371. Jacobs, S. C., Friedman, R., Parker, J. D., Tofler, G. H., Jimenez, A. H., Muller, J. E., Benson, H., & Stone, P. H. (1994). Use of skin conductance changes during mental stress testing as an index of autonomic arousal in cardiovascular research. American heart journal, 128, 1170-1177. Jacobs, D. H., Shuren, J., Bowers, & Heilman, K. M. (1995). Emotional facial imagery, perception, and expression in Parkinson`s disease. Neurology, 45(9), 1696-1702.

38

Kan, Y., Kawamura, M., Hasegawa, Y., Mochizuki, S., & Nakamura, K. (2002). Recognition of emotion from facial, prosodic, and written verbal stimuli in Parkinson`s disease. Cortex, 38(4), 623-630. Kirsch-Darrow, L., Fernandez, H. F., Marsiske, , M., Okun, M., & Bowers, D. (2006). Dissociating apathy and depression in Parkinson disease. Neurology, 67 (1), 33-38. Koch, M., & Fendt, M. (2003). Startle response modulation as a behavioral tool in neuropharmacology. Current Neuropharmacology, 1 (2), 175-185. Kofler, M., Müller, J., Reggiani, L., & Valls-Solé, J. (2001). Influence of gender on auditory startle responses. Brain Research, 921 (1-2), 206-210. Kofler, M., Müller, J., Wenning, G. K., Reggiani, L., Hollosi, P., Bösch, S., Ransmayr, G. , Valls-Solé, J., & Poewe, W. (2001). The auditory startle reaction in Parkinson disorders. Movement Disorders, 16 (1), 62-71. Krack, P., Kumar, R., Ardouin, C., Dowsey, P. L, McVicker, J. M., Benabid, A-L., & Pollak, P. (2001). Mirthful laughter induced by subthalamic nucleus stimulation. Movement Disorders, 16 (5), 867-875. Kucera, P., Goldenberg, Z., & Kurca, E. (2004). Sympathetic skin response: review of the method and its clinical use. Bratisl Lek Listy, 105 (3), 108-116. Kühn, A. A., Hariz, M. I., Silberstein, P., Tisch, S., Kupsch, A., Schenider, G.-H., Limousin-Dowsey, P., Yarrow, K., & Brown, P. (2005). Activation of the subthalamic region during emotional processing in Parkinson`s disease. Neurology, 65, 707-713 Lane, R. D., Chua, P. M-L., & Dolan, R. J., (1999). Common effects of emotional valence, arousal and attention on neural activation during visual processing of pictures. Neuropsychologia, 37, 989-997. Lang, P. J., Bradley, M. M., & Cuthbert, B. N. (1990). Emotion, attention and the startle reflex. Psychological Review, 97 (3), 377-395. Lang, P. J. (1995). The emotion probe. American Psychologist, 50 (5), 372-385. Lang, P. J., Bradley, M. M., & Cuthbert, B. N. (1998). Emotion and motivation: Measuring affective perception. Journal of Clinical Neurophysiology, 15 (5), 397-408. Lang, P. J., Bradley, M. M., & Cuthbert, B. N. (1998). Emotion, motivation, and anxiety, Brain mechanisms and psychophysiology. Biological Psychiatry, 44, 1248-1263. Lang, P.J., Bradley, M.M., & Cuthbert, B.N. (2005). International affective picture system (IAPS): Affective ratings of pictures and instruction manual. Technical Report A6. University of Florida, Gainesville, FL.

39

LeDoux, J. (1998). The neural circuits underlying anxiety and fear. Fear and the brain: where have we been, and where are we going? Biological Psychiatry, 44, 1229-1238. LeDoux, J. (2000). Emotion circuits in the brain. Annual Review of Neuroscience, 23, 155-184. Liberzon, I., Taylor, S. F., Fig, L., M., Decker, L., Koeppe, R. A., & Minoshima, S. (2000). Limbic activation and psychophysiologic responses to aversive visual stimuli: Interaction with Cognitive Task. Neuropsychopharmacology, 23 (5), 508-516. Lieberman, A. (2006). Depression in Parkinson`s disease- a review. Acta Neurologica Scandinavica, 113 (1), 1-8. Lyons, K. E., Hubble, J. P., Troster, A. I., Pahwa, R., & Koller, W, C. (1998). Gender differences in Parkinson's disease. Clinical Neuropharmacology, 21 (2), 118-121. Mandir, A. S., & Vaughan, C. (2000). Pathophysiology of Parkinson`s disease. International Review of Psychiatry, 12, 270-280 Marin, R. S. (1991). Apathy: a neuropsychiatric syndrome. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, 3, 243-254. Marowsky, A., Yanagawa, Y., Obata, K., & Vogt, K. E. (2005). A specialized subclass of interneurons mediates dopaminergic facilitation of amygdala function. Neuron, 48, 10251037. Marsh, L. (2000). Anxiety disorders in Parkinson`s disease. International Review of Psychiatry, 12 (4), 307-318. Mattis, S (1988). Dementia Rating Scale. Odessa, Florida: Psychological Assessment Recources Inc. McNair, D. M., Lorr, M., & Droppleman, L. F. (1981). EDITS manual for the Profile of Mood States. San Diego, CA: Educational and Industrial Service. Meloni, E. G., & Davis, M. (1999), Enhancement of the acoustic startle response in rats by the dopamine D1 receptor agonist SKF 82958. Psychofarmacology, 144 (4), 373-380. Montagu, J. D. (1963). Habituation of the psycho-galvanic reflex during serial tests. Journal of Psychosomatic Research, 7, 199-214. Okun, M. S., Raju, D. V., Walter, B. L., Jungas, J. L., DeLong, M. R., Heilman, K., McDonald, W. M., & Vitek, J. L. (2004). Pseudobulbair crying induced by stimulation in the region of the subthalamic nucleus. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 75, 921-923.

40

Parent, A., Hazrati, L. N. (1995). Functional anatomy of the basal ganglia. I. The corticobasal ganglia-thalamo-cortical loop. Brain research. Brain research reviews, 20 (1), 91127. Parsons, T. D., Rogers, S. A., Braaten, A. J., Woods, S. P., & Tröster, A. I. (2006). Cognitive sequelae of subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson`s disease: a meta-analysis. Lancet Neurology, 5, 578-588. Pell (1996). On the receptive prosodic loss in Parkinson`s disease. Cortex, 32 (4), 693704. Pissiota, A., Frans, Ö., Michelgård, Å., Appel, L., Långström, B., Flaten, M. A., & Fredrikson, M. (2003). Amygdala and anterior cingulate cortex activation during affective startle modulation: a PET study of fear. European Journal of Neuroscience 18 (5), 1325–1331. Pluck, G. C., & Brown, R. G. (2002). Apathy in Parkinson’s disease. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry, 73, 636-642. Pole, N., Neylan, T. C., Best, S. R, Orr, R. P., & Marmar, C. R. (2003). Fear-Potentiated Startle and Posttraumatic Stress Symptoms in Urban Police Officers. Journal of Traumatic Stress, 16 (5), 471-479. Riba, J., Rodríguez-Fornells, A., Urbano, G., Morte, A., Antonijoan, R., & Barbanoj, M. J. (2001). Differential effects of alprazolam on the baseline and fear-potentiated startle reflex in humans: a dose-response study. Psychopharmacology, 154 (4), 358-367. Rodríguez-Fornells, A., Riba, J., Gironell, A, Kulisevsky, J, & Barbanoj, M. J. (1999). Effects of alprazolam on the acoustic startle response in humans. Psychopharmacology, 143 (3), 280-285. Schestatsky, P., Ehlers, J. A., Rieder, C. R. M., & Gomes, I. (2006). Evaluation of sympathetic skin response in Parkinson`s disease. Parkinsonism and Related Disorders, 8 (12), 486-491. Schroeder, U., Kuehler, A., HEnnenlotter, A., Haslinger, B., Tronnier, V. M., Krause, M., Pfister, R., Sprengelmeyer, R., Lange, K. W., & Ceballos-Baumann, A. O. (2004). Facial expression recognition and subthalamic stimulation. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 75, 648-650. Shalev, A. Y., Peri, T., Orr, S. P., Bonne, O., & Pitman, R. K. (1997). Auditory startle responses in help-seeking trauma survivors. Psychiatry Research, 69 (1), 1-7. Sipos, M. L. Burchnell, V. & Galbicka, G. (2001). Effects of selected anticholinergics on acoustic startle in rats. Journal of Applied Toxicology, 21 (S1), S95-S101.

41

Smeding, H. M. M., Speelman, J. D., Koning-Haanstra, M., Schuurman, P. R., Nijssen, P., van Laar, T., & Schmand, B. (2006). Neuropsychological effects of bilateral STN stimulation in Parkinson disease: A controlled study. Neurology, 66, 1830-1836. Sprengelmeyer, R., Young, A. W., Mahn, K., Schroeder, U., Woitalla, D., Büttner, T., Kuhn, W., & Przuntek, H. (2003). Facial expression recognition in people with medicated and unmedicated Parkinson’s disease. Neuropsychologia, 41, 1047-1057. Temel, Y., Kessels, A., Tan, S., Topdag, A., Boon, P., & Visser-Vandewalle, V. (2006). Behavioural changes after bilateral subthalamic nucleus stimulation in advanced Parkinson disease: A systematic review. Parkinsonism and Related Disorders, 12, 265272. Tryon, W. W. (1982). A simplified time-series analysis for evaluating treatment interventions. Journal of applied behavior analysis, 15, 423-429. Vertrugno, R., Liguori, R., Cortelli, P., & Montagna, P. (2003). Sympathetic skin response. Clinical Autonomic Research, 13, 256-270. Vilhaidet, M., Rothwell, J. C., Thompson, P. D., Lees, A. J., & Marsden, C. D. (1992). The auditory startle response in the Steele-Richardson-Olszewski syndrome and Parkinson`s disease. Brain, 115 (4), 1181-1192. Wang, S. J., Fuh, J. L. , Shan, D. E., Liao, K. K., Lin, K. P., Tsai, C. P., Wu, Z. A. (1993). Sympathetic skin response and R-R interval variation in Parkinson`s disease. Movement Disorders, 8 (2), 151-157. Watson, D., & Clark, L. A. (1988). Development and validation of brief measures of positive and negative affect: the PANAS scaled. Journal of Personality and Social Psychology, 54, 1063-1070. Williams, L. M., Phillips, M. L., Brammer, M. J., Skerrett, D., Lagopoulos, J., Rennie, C., Bahramali, H., Olivieri, G., David, A. S., Peduto, A., & Gordon, E. (2001). Arousal dissociates amygdala and hippocampal fear responses: evidence from simultaneous fMRI and skin conductance recording. NeuroImage, 14, 1070-1079. Willot, J. F., Tanner, L., O`Steen, J., Johnson, K. R., Boque, M. A., Gagnon, L. (2003). Acoustic startle and prepulse inhibition in 40 inbred strains of mice. Behavioral Neuroscience, 117 (4), 716-727. Woods, S. P., Fields, J. A., & Tröster, A. I. (2002). Neuropsychological sequelae of the subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson` s disease: a critical review. Neuropsychology Review, 12 (2), 111-126.

42

Yip, J. T. H., Lee, T. M. C., Ho, S-L., Tsang, K-L., & Li, L. S. W. (2003). Emotion recognition in patients with idiopathic parkinson`s disease. Movement disorders, 18 (10), 1115-1122. Zakrzewska-Pniewska, & Jamrozik, Z. (2003). Are electrophysiological autonomic tests useful in the assessment of dysautonomia in Parkinson`s disease? Parkinsonism and Related Disorders, 9, 179-183. Zigmond, A. S., & Snaith, R. P. (1983). The Hospital Anxiety and Depression Scale. Acta Psychiatrica Scandinavia, 67, 361-370.

43

Bijlage 1 Voorbeeldbrief voor STN patiënten Geachte heer of mevrouw, Bij de ziekte van Parkinson kunnen veranderingen in het gevoelsleven optreden. Daarom wordt op de afdeling Neurologie van het AMC wetenschappelijk onderzoek gedaan naar de emotionele beleving bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Hierbij wordt in het bijzonder gekeken naar de gevolgen van een stereotactische operatie. Wij zouden het erg op prijs stellen als u mee wilt doen aan dit onderzoek. Het onderzoek heeft als doel de kennis over de ziekte van Parkinson en behandelwijzen te vergroten. Wij denken dat een stereotactische operatie de beleving van emoties kan veranderen. Zo zijn sommige mensen na de operatie sneller in tranen, anderen zijn juist minder snel aangedaan. We weten niet wat de oorzaak hiervan is. Met behulp van dit onderzoek hopen we daar meer duidelijkheid over te krijgen. Het onderzoek bestaat uit twee delen. Gedurende het eerste deel wordt de schrikreactie getest. Om te kijken in welke mate u schrikt wordt op onverwachte momenten tonen aangeboden of lucht tegen uw nek geblazen. De lichamelijke reactie die deze stimuli teweegbrengen worden gemeten door middel van elektrodes. Dit zijn plakkers die wij op spieren van uw hand, bovenarm, wang, nek en bovenbeen aanbrengen. Daaropvolgend zult u gaan kijken naar plaatjes, welke plezierig, onplezierig of neutraal op u over kunnen komen. Na dit onderdeel volgt een korte pauze. Tijdens het tweede deel zullen verschillende tests en vragenlijsten aan u voorgelegd worden. Tot slot zal een neuroloog de ernst van de Parkinson symptomen vaststellen. Het onderzoek zal ongeveer 2 uur duren. Twee maanden na de operatie willen we het onderzoek herhalen. Dan kunnen we kijken of er een verandering heeft plaats gevonden. Dit onderzoek is identiek aan de meting vóór de operatie. Het onderzoek is niet pijnlijk en heeft geen schadelijke gevolgen voor uw gezondheid. Deelname aan het onderzoek is vrijwillig. Als u deelname weigert, dan heeft dit geen enkel gevolg voor uw behandeling in het AMC. Indien u besluit deel te nemen aan het onderzoek, dan hebt u het recht elk moment te stoppen. Uw gegevens zullen vertrouwelijk worden behandeld. Mocht u liever niet deel willen nemen, dan kunt u de bijgevoegde antwoordstrook terugsturen door middel van de bijgevoegde envelop. Indien wij geen antwoordstrook ontvangen, zal de onderzoekster u over een week bellen. In de tussentijd kunt u er nog even rustig over nadenken. Mocht u nog vragen hebben, dan kunt u deze stellen aan de onderzoekster. We hopen dat u mee wilt doen aan het onderzoek. Met vriendelijke groeten, Marjolein de Vos, onderzoekster Tel. 020-5666288

Drs. H. Smeding, neuropsycholoog tel. 020-5668632

44

Bijlage 2 Voorbeeld informed consent voor STN patiënten Informatie voor patienten over het onderzoek naar de emotionele respons bij de ziekte van Parkinson en stimulatie van de nucleus subthalamicus toestemmingsverklaring Geachte heer/mevrouw, Bij de ziekte van Parkinson kunnen veranderingen in het gevoelsleven optreden. Daarom wordt op de afdeling Neurologie van het AMC wetenschappelijk onderzoek gedaan naar de emotionele beleving bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Hierbij wordt in het bijzonder gekeken naar de gevolgen van een stereotactische operatie. Wij zouden het erg op prijs stellen als u mee wilt doen aan dit onderzoek. Hieronder staat kort wat het onderzoek voor u inhoudt Doel van het onderzoek Het onderzoek heeft als doel de kennis over de ziekte van Parkinson en behandelwijzen te vergroten. Wij denken dat een stereotactische operatie de beleving van emoties kan veranderen. Zo zijn sommige mensen na de operatie sneller in tranen, anderen zijn juist minder snel aangedaan. We weten niet wat de oorzaak hiervan is. Met behulp van dit onderzoek hopen we daar meer duidelijkheid over te krijgen Opzet van het onderzoek Het onderzoek bestaat uit twee delen. Gedurende het eerste deel wordt de schrikreactie getest. Om te kijken in welke mate u schrikt wordt op onverwachte momenten tonen aangeboden of lucht tegen uw nek geblazen. De lichamelijke reactie die deze stimuli teweegbrengen worden gemeten door middel van elektrodes. Dit zijn plakkers die wij op spieren van uw hand, bovenarm, wang, nek en bovenbeen aanbrengen. Daaropvolgend zult u gaan kijken naar plaatjes, welke plezierig, onplezierig of neutraal op u over kunnen komen. Na dit onderdeel volgt een korte pauze. Tijdens het tweede deel zullen verschillende tests en vragenlijsten aan u voorgelegd worden. Tot slot zal een neuroloog de ernst van de Parkinson symptomen vaststellen. Het onderzoek zal ongeveer 2 uur duren. Twee maanden na de operatie willen we het onderzoek herhalen. Dan kunnen we kijken of er een verandering heeft plaats gevonden. Dit onderzoek is identiek aan de meting vóór de operatie. Het is mogelijk dat wij na afronding van het onderzoek u opnieuw kunnen benaderen, voor bijvoorbeeld vervolgonderzoek.

45

Risico`s? Het onderzoek is niet pijnlijk en heeft geen schadelijke gevolgen voor uw gezondheid. Vrijwilligheid en vertrouwelijkheid Deelname aan het onderzoek is vrijwillig. Als u deelname weigert, dan heeft dit geen enkel gevolg voor uw behandeling in het AMC. U hebt het recht elk moment te stoppen. Uw gegevens zullen vertrouwelijk worden behandeld. Meer vragen? Indien u vragen heeft over het onderzoek kunt u deze stellen aan de onderzoekster M. de Vos (tel 020-5666288). Desgewenst kunt u ook contact opnemen met een arts van de afdeling neurologie die niet bij het onderzoek is betrokken, namelijk dr. R. de Bie (tel. 020-5663842).).

Toestemming Ik heb deze informatiefolder (patient informed consent) gelezen en begrepen, en ik stem toe in deelname aan deze studie. Ik ga ermee akkoord dat een kopie van deze verklaring bij mijn medische gegevens wordt bewaard. Ik heb een kopie van dit formulier gekregen.

Datum:

________________________

Naam patiënt: ________________________ Handtekening: ________________________

46

Bijlage 3 Instructie plaatjes U krijgt straks plaatjes te zien. De plaatjes kunnen prettig, onprettig of neutraal overkomen. Het is de bedoeling dat u na ieder plaatje aangeeft hoe u zich voelde tijdens het kijken naar het plaatje. Valentieschaal Dit is een schaal met gezichtjes. Dit is de “positief versus negatief schaal”. Zodra u een plaatje hebt gezien, komt deze schaal als eerste te voorschijn. Het is een schaal van 1 tot 9. Het meest linker plaatje staat voor blij, ingenomen, tevreden, hoopvol. Als u zich helemaal blij voelde tijdens het kijken naar het plaatje dan zegt u ‘9’. Het meest rechter plaatje staat voor ongelukkig, geërgerd, ontevreden, zwaarmoedig, wanhopig, verveeld. Als u zich helemaal niet blij voelde tijdens het kijken naar het plaatje, dan zegt u ‘1’. Het middelste plaatje staat voor een neutraal gevoel. Als u zich helemaal neutraal voelde, dus niet blij maar ook niet negatief, dan zegt u ‘5’. Gevoelens ertussen kunt u ook aangeven. U voelde zich bijvoorbeeld wel blij, maar niet helemaal blij dan kun u ‘8’ zeggen. Of u voelde zich neutraal, maar meer richting een negatief gevoel, dan zegt u ‘4’. Arousalschaal Na deze schaal verschijnt nog een schaal. Dit is de “opgewonden versus kalm schaal”. Het meest linker plaatje staat voor dat u zich gestimuleerd, opgewonden, gejaagd, klaar wakker, gewekt voelde. Als u zich compleet opgewonden voelde tijdens het kijken naar het plaatje, dan zegt u ‘9’. Het meest rechter plaatje staat voor ontspannen, kalm, lui, dof, slaperig, onbewogen. Als u zich compleet kalm voelde tijdens het kijken naar het plaatje, dan zegt u ‘1’. Voelde u zich niet opgewonden, maar ook niet kalm, dan kunt u ‘5’ zeggen. Ook bij deze schaal kunt u gevoelens ertussen aangeven. U voelde zich bijvoorbeeld wel opgewonden, maar niet helemaal, dan kunt u bijvoorbeeld ‘7’zeggen. Of u voelde zich kalm, maar niet helemaal, dan kunt u bijvoorbeeld ‘2’ zeggen. U gaat nu eerst kijken naar een voorbeeldblok. Dan kunt u even oefenen. - voorbeeldblok – Nu gaat de taak beginnen. Bent u klaar?

47

Appendix A Tabel 18. Auditieve schrikreactie en tactiele schrikreactie met latentietijd, duur en amplitude van zeven spieren bij Parkinson patiënten en gezonde controles Auditieve schrikreactie Tactiele schrikreactie Parkinson Gezonde controles Parkinson Gezonde controles Spier Med (bereik) Med (bereik) P waarden Med (bereik) Med (bereik) P waarden Latentie (ms) OO 45 (34-120) 36 (26-46) 0.01 48 (43-65) 45 (32-57) 0.02 MA 175 (63-327) 111 (0-228) 0.15 47 (37-124) 59 (42-163) 0.12 SC 112 (31-168) 110 (73-129) 0.34 69 (46-246) 59 (37-93) 0.10 DR 231 (-) 167 (90-245) 0.50 71 (30-92) 99 (86-143) 0.03 DL 82 (48-208) 77 (72-207) 0.30 42 (32-67) 43 (33-70) 0.48 AP 62 (60-91) 196 (39-423) 0.09 89 (33-141) 84 (44-98) 0.30 QU 159 (89-228) 150 (-) 0.50 45 (39-94) 109 (36-205) 0.12 Duur (ms) OO MA SC DR DL AP QU

73 (50-532) 87 (41-767) 112 (54-266) 66 (-) 101 (63-118) 42 (35-95) 89 (64-113)

110 (58-268) 109 (0-255) 146 (67-217) 94 (84-104) 95 (44-102) 45 (24-258) 86 (-)

0.10 0.92 0.67 0.22 0.48 0.44 0.50

136 (74-888) 73 (10-818) 132 (46-215) 90 (50-154) 24 (2-107) 57 (31-523) 24 (3-109)

142 (101-411) 120 (46-196) 102 (61-272) 98 (74-161) 37 (12-152) 35 (12-152) 47 (15-106)

0.33 0.14 0.28 0.23 0.32 0.13 0.23

Amp (µV) OO 104 (33-427) 362 (54-690) 0.02 391(102-705) 527 (212-815) 0.05 MA 0 (0-79) 0 (0-31) 0.50 60 (29-227) 24 (0-76) 0.01 SC 0 (0-60) 6 (0-85) 0.15 74 (43-316) 67 (12-270) 0.20 DR 0 (0-8) 0 (0-9) 0.30 5 (0-134) 0 (0-48) 0.13 DL 0 (0-13) 0 (0-21) 0.24 85 (0-122) 21 (0-96) 0.01 AP 0 (0-116) 4 (0-100) 0.33 3 (0-466) 9 (0-197) 0.47 QU 0 (0-11) 0 (0-3) 0.20 19 (0-32) 3 (0-45) 0.04 OO = musculus orbicularis oculi, MA = musculus masseter, SC, = musculus sternocleidomastoideus, DR =musculus deltoideus rechts, DL = musculus deltoideus links, AP = musculus abductor pollicis brevis en QU = musculus quadriceps

48