De computer als patiëntenvoorlichter en als cursusleider. Chronische gevolgen van routine electieve liesbreukchirurgie

Hoofdpijn, in het bijzonder migraine De computer als patiëntenvoorlichter en als cursusleider Chronische gevolgen van routine electieve liesbreukchirurgie

jaargang 36 nummer 1 2007

Inhoudsopgave

jaargang 36 - nummer 1 - 2007

Editorial

Kwartaaluitgave van de medische staf Máxima Medisch Centrum

2

Gemakkelijker kunnen wij het voor u niet maken M.J.K. de Kleine

Column

3

Samenwerking MMC en TU/e S.G. Oei

Observaties

4 hoofdredacteur

dr. M.J.K. de Kleine, kinderarts-neonatoloog

10

eindredacteur

dr. P.H.M. Kuijper, klinisch chemicus redactievoorzitter

dr. R.J.A.M. Verbunt, cardioloog redactie

mw. dr. S. Houterman, epidemioloog dr. E.J.A. Kroot, reumatoloog dr. M.R. Nijziel, internist prof.dr. S.G. Oei, gynaecoloog dr. O.J. Repelaer van Driel, chirurg dr. R.M.H. Roumen, chirurg dr. A.W.L. van den Wall Bake, internist

De rol van biotrauma in het ontstaan van neonatale chronische longziekte, een hypothese I.F.A. Tjeertes, S. Bambang Oetomo, M. Vaneker, F.J.J. Halbertsma

14

Tweede (primaire) maligniteit als toevalsbevinding bij FDG-PET I.H. Liem en R.M.H. Roumen

18

Overgevoelige sinus carotis: Een chirurgische oplossing R.J. Toorop, M.R.M. Scheltinga, M.C. Huige en M.H.M. Bender

23

Gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren (carcinoïde tumoren): definitie, kliniek, diagnostiek en therapie A.G.L. Bodelier en H.R. Haak

28

organisatie

mw. H.H.J.M. de Beer, coördinator

Hoofdpijn, in het bijzonder migraine. Diagnose volgens de classificatie van de International Headache Society A. Valkenburg

32

Abusievelijke infusie van kaliumchloride via een epiduraal katheter: symptomatologie, therapie en een overzicht van de literatuur H.J.J. van der Steeg, J.L.H. Beerens, J.P. van Akkeren en J. de Koning Het paratesticulaire leiomyosarcoom M.L.J.E. Paffen, P.F.C.M. Braam, Nanlohy-Manuhutu en W. Zwiers†

Beeldspraak redactiebureau

mw. H.H.J.M. de Beer secretariaat medische staf Máxima Medisch Centrum postbus 7777, 5500 MB Veldhoven telefoon 040 888 95 26 fax 040 888 95 29 e-mail: [email protected]

Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden overgenomen zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.

oplage 1725 exemplaren

34

Tuinboon aan een touwtje: Appendagitis epiploica S.A.F. Streukens en M.R.M. Scheltinga

35

ECG afwijkingen bij hyperkaliëmie A. van der Maas en A.W.L. van den Wall Bake

Onderzoeken 36

Een interactief computerprogramma als patiëntenvoorlichter: de toekomst? B.J. Keulers en P.H.M. Spauwen

40

Web-based cursus bloedtransfusie: een pilot om van te leren P.H.M. Kuijper en A. Leijte

44

Chronische gevolgen van routine electieve liesbreukchirurgie M.J.A. Loos, R.M.H. Roumen en M.R.M. Scheltinga

Proefschriften 49 druk

Verhagen Grafische Media bv Veldhoven e-mail: [email protected]

53

Actieve revalidatie voor chronische lage rugpijn: cognitieve gedragstherapie, fysieke training of beide? R.J.E.M. Smeets

Inductie van metabole acidose bij chronisch hypercapnische COPD-patiënten T.A.C. Nizet

56

Richtlijnen inzenden kopij Medisch Journaal

Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 1 - 2007

Editorial

Gemakkelijker kunnen wij het voor u niet maken

Het zal u niet zijn ontgaan, Medisch Journaal is vernieuwd. Na zestien jaar was het strenge grijze jasje toe aan vervanging. Full colour, een foto van een medische impressie en een glimp van de inhoud zijn aan de buitenkant de belangrijkste ingrediënten van het vernieuwde Medisch Journaal. Aan de binnenkant wordt gebruik gemaakt van een rustige steunkleur, een aangepaste lay-out, samenvattingen en trefwoorden. De nieuwe stijl is mogelijk gemaakt met hulp van Hanneke Keijers en Henk Dinnissen van de afdeling visuele presentatie. Medisch Journaal wordt gedrukt op FSC papier dat vervaardigd is uit hout afkomstig van goed beheerde bossen. Boven de tekst vermelden we de naam van de eerste auteur. Publiceren in Medisch Journaal is nog nooit zo leuk geweest. Het is ook nog nooit zo gemakkelijk geweest. De redactie is uitgebreid met Marten Nijziel en Erik-Jan Kroot, die samen met Ocker Repelaer van Driel dagelijks op locatie Eindhoven bereikbaar zijn voor advies. Bovendien maakt nu ook Saskia Houterman, epidemioloog en verbonden aan de MMC Academie, deel uit van de redactie. Zij kan u niet alleen helpen bij het schrijven van uw artikel, maar ook met het voorbereiden en analyseren van uw onderzoek. Gemakkelijker kunnen wij het voor u niet maken. Wat blijft is de inhoud: ‘eigen werk‘ van medewerkers van Máxima Medisch Centrum. ‘Eigen‘ in de breedste zin van het woord: eigen patiënten, eigen onderzoek, eigen ideeën, eigen werk. Ook over dubbelpublicaties valt met ons te praten. ‘Observaties’, ‘onderzoeken’ en ‘overzichten’ hebben wij de vernieuwde rubrieken genoemd. Wat telt is dat als u uw werk belangrijk vindt, wij u willen helpen daarover te schrijven, zodat ook anderen, binnen en buiten Máxima Medisch Centrum, van uw werk kennis kunnen nemen. Observaties van Valkenburg over hoofdpijn en van Tjeertes, Bambang Oetomo en Halbertsma over de rol van biotrauma in het ontstaan van neonatale chronische longziekte. Liem en Roumen observeerden een tweede (primaire) maligniteit als toevalsbevinding en Toorop, Scheltinga, Huige en Bender beschrijven een chirurgische oplossing voor een overgevoelige sinus carotis. Bodelier en Haak schrijven over hun observaties van gastroenteropancreatische neuro-endocriene tumoren en Van der Steeg, Beerens, Van Akkeren en De Koning over abusievelijke infusie van kaliumchloride via een epiduraalkatheter. Het artikel van Paffen, Braam, NanlohyManuhutu en Zwiers† over het paratesticulaire leiomyosarcoom heeft een bijzondere betekenis door het onverwachte overlijden van onze in velerlei opzichten bijzondere collega Wim Zwiers. In de rubriek Onderzoeken kunt u lezen hoe de computer ons werk kan verbeteren: onderzoek van Keulers en Spauwen over een interactief computerprogramma als patiëntenvoorlichter en van Kuijper en Leijte over een web-based cursus bloedtransfusie. Loos, Roumen en Scheltinga onderzochten de chronische gevolgen van liesbreukchirurgie en komen tot opmerkelijke conclusies. De rubriek Beeldspraak wordt door ons gekoesterd: het bijzondere zien we pas als we het kennen, maar ook voor het gewone moeten we soms weer leren zien, conform de bekende one-liner ‘Je ziet ‘t pas als je ’t doorhebt’ : Streukens en Scheltinga over een ‘tuinboon aan een touwtje’ en Van der Maas en Van den Wall Bake over ECGafwijkingen bij hyperkaliëmie. Ook onze gewoonte om extra aandacht te besteden aan Proefschriften van collegae uit Máxima Medisch Centrum blijft bestaan: Smeets promoveerde op ‘Actieve revalidatie voor chronische lage rugpijn: cognitieve gedragstherapie, fysieke training of beide?’ en Nizet op ‘Inductie van metabole acidose bij chronisch hypercapnische COPD-patiënten’. De redactie hoopt dat u met nog meer plezier leest dan ooit tevoren. Martin de Kleine.


Column

Samenwerking MMC en TU/e

Máxima Medisch Centrum (MMC) en de Technische Universiteit Eindhoven (TU/e) werken al meer dan vijftien jaar samen op het gebied van wetenschappelijk onderzoek en de opleiding van ingenieurs. Deze samenwerking heeft al geleid tot uitstekende afstudeerprojecten en enkele promoties. Door de opening van de MMC academie met kantoortuinen waar technische en medische studenten gezamenlijk kunnen werken aan hun onderzoeksprojecten zal de kruisbestuiving ongetwijfeld tot nog veel meer prachtige resultaten leiden. Een luxe probleem gaat zich daar echter ook bij voordoen. Wat moet er gedaan worden als er onverhoopt een bijzondere uitvinding wordt gedaan? Wie is dan de eigenaar: MMC waar de medische inbreng vandaan komt of de TU/e die de technische kennis levert? Om deze problemen te voorkomen zal dit voorjaar een samenwerkingsovereenkomst gesloten worden tussen MMC en de TU/e. Op verzoek van het college van bestuur van de TU/e en de raad van bestuur van MMC heeft het afgelopen jaar een team onderzoekers van MMC en de TU/e een plan opgesteld voor de komende tien jaar. De vraagstelling was om een visie te geven op het gezamenlijk wetenschappelijk onderzoek op het gebied van de topklinische functies: de perinatologie en neonatologie. Dit heeft geleid tot een ambitieus plan waar naast MMC vijf faculteiten van de TU/e bij betrokken zijn. Dit zijn de faculteiten elektrotechniek, technische natuurkunde, industrial design, technology management en biomedische technologie. Van deze faculteiten zullen de komende jaren tientallen studenten gaan afstuderen in MMC. Daarnaast zijn er ook 52 promoties voorzien en een aantal concrete producten. Nieuwe bewakingsmonitoren en high fidelity patiëntsimulatoren zullen binnenkort het levenslicht zien als eerste borelingen van deze unieke samenwerking tussen ziekenhuis en technische universiteit. In het kielzog van deze bundeling van medische en technische kennis zullen meer samenwerkingsverbanden volgen. Onderzoeksinstellingen en bedrijfsleven hebben serieuze belangstelling om aan te sluiten. Daarbij dient het zich niet te beperken tot samenwerking op het gebied van de topklinische functies. De vliegwielfunctie van deze functies is van essentieel belang. Maar de daadwerkelijke kracht van MMC ligt in het voor technologische vernieuwing toegankelijk maken van een compleet zorgpakket dat geleverd wordt door professionals met ambitie en innovatieve ideeën. De MMC academie biedt de infrastructuur om uw creatieve dromen op uw vakgebied te realiseren. Guid Oei, decaan MMC academie


Observaties

Hoofdpijn, in het bijzonder migraine. Diagnose volgens de classificatie van de International Headache Society (IHS) Auteur A. Valkenburg, neuroloog Samenvatting Hoofdpijn is een symptoom. Als hoofdpijn de hoofdklacht is en er zijn geen aanwijzingen voor een onderliggende aandoening, dan wordt dit primaire hoofdpijn genoemd. Ook kan er sprake zijn van een onderliggende aandoening waarbij hoofdpijn optreedt. Dit wordt secundaire hoofdpijn genoemd. Er zijn 4 categorieën primaire hoofdpijn en 10 categorieën secundaire hoofdpijn, welke zijn ingedeeld in een classificatiesysteem opgesteld door de International Headache Society (IHS). Van de primaire hoofdpijnvormen zijn migraine en spanningshoofdpijn de meest bekende. Elke categorie heeft weer zijn eigen diagnostische criteria om een objectieve diagnose te kunnen stellen. Van de patiënten met migraine heeft 85% migraine zonder aura en 15% migraine met aura. Ook deze diag noses moeten voldoen aan bepaalde criteria om met zekerheid te worden gesteld. Bij migraine met aura treden vrij karakteristieke auraverschijnselen op. Als deze in relatie met hoofdpijn optreden, is de diagnose gemakkelijk te stellen. Aura’s kunnen echter ook zonder hoofdpijn optreden en atypisch verlopen. De pathofysiologie van migraine is nog niet bekend, wel bestaan er theorieën over, waarbij neuropeptiden (Calcitonine-gen gerelateerd peptide en substantie P) een rol spelen. Een aura ontstaat door een verminderde bloeddoorstroming in de occipitale cortex en vandaar spreidend naar voren: cortical spreading depression. De therapie van migraine bestaat uit de behandeling van een acute aanval met eenvoudige pijnstillers of specifieke antimigraine middelen. Bij zeer frequente of langdurige aanvallen kan een preventieve behandeling worden overwogen. Trefwoorden Migraine, hoofdpijn, IHS classificatie

Inleiding Hoofdpijn is voor neurologen een zeer belangrijke klacht. Twintig procent van alle patiënten die een neuroloog ziet, heeft hoofdpijn. Hoofdpijn is een symptoom, dat geïsoleerd kan optreden zoals bij migraine, maar ook bij een groot aantal onderliggende aandoeningen, meestal neurologisch problemen, maar ook bij interne aandoeningen. Om meer duidelijkheid te verschaffen in de verschillende soorten hoofdpijn en om dit symptoom beter te kunnen classificeren, zijn er in 1988 criteria opgesteld die zijn vastgelegd in de International Headache Society (IHS) criteria (1). Hiermee wordt ook wetenschappelijk onderzoek naar hoofdpijnvormen uniformer en beter vergelijkbaar. Aan de hand van enkele casus worden diverse aspecten van hoofdpijn en in het bijzonder migraine belicht. Casus A Een 52-jarige man heeft al acht jaar last van hoofdpijn. Deze hoofdpijn komt in aanvallen opzetten. Hij staat er vaak ’s ochtends mee op. De hoofdpijn is meestal links frontaal gelokaliseerd en kloppend van aard en gaat vaak gepaard met misselijkheid en braken. Patiënt is daarbij overgevoelig voor licht en geluid. Hij blijft het liefste de hele dag in bed liggen. Hij heeft hierbij geen verdere autonome verschijnselen (geen traanoog, conjunctivale roodheid of Horner syndroom). Tot zes

maanden geleden heeft hij gemiddeld één aanval per 1-2 maanden, echter de laatste zes maanden gemiddeld eenmaal per twee weken. De voorgeschiedenis vermeldt een appendectomie en een hernia inguinalis. Als medicatie gebruikt hij rizatriptan 10 mg zonodig bij een aanval. De familieanamnese vermeldt dat zijn moeder bekend is met migraine. Bij neurologisch onderzoek is de bloeddruk 110/70 mmHg. De hersenzenuwen laten geen afwijkingen zien. De kracht, sensibiliteit en reflexen van armen en benen zijn normaal. De voetzoolreflex laat beiderzijds plantairflexie zien. Er is geen kloppijn op de sinussen. De diagnose migraine zonder aura wordt gesteld en er wordt geen aanvullend onderzoek verricht. Patiënt wordt gerustgesteld en tijdelijke profylaxe met topiramaat 2 dd 50 mg wordt gestart. Hierop heeft hij geen migraine meer gehad. (Diagnose volgens IHS classificatie: migraine zonder aura (A 1-1)). Casus B Een 38-jarige vrouw komt zonder verwijzing naar de spoedeisende hulp. Zij heeft sinds vier dagen last van hoofdpijn, beiderzijds frontaal. De hoofdpijn is ’s ochtends vrij acuut ontstaan, maar het is onduidelijk of deze peracuut is ontstaan. De hoofdpijn is aanvankelijk de eerste dag na een aantal uren minder geworden, maar neemt de derde dag weer toe. Is beiderzijds fronMedisch Journaal - jaargang 36 - nummer 1 - 2007

Valkenburg Tabel 1 International Headache Society (IHS) classificatiesysteem.

A Primaire hoofdpijnvormen 1. 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6

Migraine migraine zonder aura migraine met aura periodieke symptomen bij kinderen die meestal voorlopers van migraine zijn retinale migraine complicaties van migraine waarschijnlijke migraine

2. 2.1 2.2 2.3 2.4

Spanningshoofdpijn niet frequente episodische spanningshoofdpijn frequente episodische spanningshoofdpijn chronische spanningshoofdpijn waarschijnlijke spanningshoofdpijn

3.

Clusterhoofdpijn en andere trigeminale autonome cefalalgieën clusterhoofdpijn 3.1.1 episodische clusterhoofdpijn 3.1.2 chronische clusterhoofdpijn

3.1

B Secundaire hoofdpijnvormen 5. Hoofdpijn die samenhangt met een hoofd- en/ of nektrauma 5.1 acute posttraumatische hoofdpijn 5.2 chronische posttraumatische hoofdpijn 5.3 acute hoofdpijn die samenhangt met whiplashletsel 5.4 chronische hoofdpijn die samenhangt met whiplashletsel 5.5 hoofdpijn die samenhangt met een traumatisch intra craniëel haematoom 5.6 hoofdpijn die samenhangt met een ander hoofd- en/of nektrauma 5.7 hoofdpijn na craniotomie 6. 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.7 7. 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8

7.9 8.

Hoofdpijn die samenhangt met een craniële of cervicale vasculaire aandoening bij CVA of TIA niet traumatische intracraniële bloeding niet geruptureerde vasculaire malformatie arteriits pijn die samenhangt met de art carotis of art vertebralis cerebrale veneuze trombose samenhangend met andere intracraniële vasculaire aandoening Hoofdpijn die samenhangt met een niet-vasculaire intracraniële aandoening verhoogde druk in liquor cerebrospinalis verlaagde druk in liquor cerebrospinalis niet-infectieuze inflammatoire aandoening intracraniëel neoplasma samenhangend met intrathecale injecties samenhangend met epileptische insulten samenhangend met Chiari- malformatie type 1 syndroom van passagère hoofdpijn en neurologische uit valsverschijnselen met lymfocytose in liquor cerebrospinalis (HaNDL- syndrome of transient Headache and Neurological Deficits with cerebrospinal liquid Lymphocytosis) andere niet-vasculaire intracraniele aandoeningen

3.2 3.3

3.4

paroxysmale hemicrania kortdurende unilaterale neuralgiforme hoofdpijnaanvallen met conjunctivale injectie en traanvorming (SUNCTshortlasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing) waarschijnlijke trigeminale autonome cephalalgie

4. 4.1 4.2 4.3 4.4. 4.5 4.6 4.7 4.8

Andere primaire hoofdpijnvormen primaire stekende hoofdpijn primaire hoofdpijn na hoesten primaire inspanningshoofdpijn primaire hoofdpijn die samenhangt met seksuele activiteit slaaphoofdpijn primaire donderslaghoofdpijn hemicrania continua plotseling optredende dagelijkse hoofdpijn

10.3 10.4 10.5 10.6 10.7

samenhangend met arteriële hypertensie samenhangend met hypothyreoidie samenhangend met nuchter zijn cardiale cephalalgie samenhangend met een andere afwijking van de homeostase

11.

Hoofdpijn of aangezichtspijn die samenhangt met een aandoening van schedel, nek, ogen, oren, neus, sinussen, gebit, mond of andere faciale of craniële structuren samenhangend met een aandoening van craniaal bot samenhangend met een aandoening van de nek samenhangend met een aandoening van de ogen samenhangend met een aandoening van de oren samenhangend met rhinosinusitis samenhangend met een aandoening van het gebit, de kaken of daaraan gerelateerde structuren hoofdpijn of aangezichtspijn samenhangend met het kaakgewricht samenhangend met een andere aandoening van schedel, nek, ogen, oren, neus, sinussen, gebit, mond of andere faciale of craniële structuren

11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6 11.7 11.8

12. 12.1 12.2 13. 13.1 13.2 13.3 13.4 13.5 13.6 13.7 13.8 13.9 13.10 13.11 13.12

8.2 8.3 8.4

Hoofdpijn die samenhangt met stoffen of hun onthouding geinduceerd door acuut gebruik van of acute blootstelling aan stoffen als gevolg van overmatig medicatiegebruik als bijwerking van chronisch gebruikte medicatie samenhangend met onthouding van stoffen

9. 9.1 9.2 9.3 9.4

Hoofdpijn die samenhangt met een infectie samenhangend met een intracraniële infectie samenhangend met een systemische infectie samenhangend met HIV/aids chronische hoofdpijn na een infectie

13.16 13.17 13.18 13.19

10.

Hoofdpijn die samenhangt met een afwijking van de homeostase samenhangend met hypoxie en/of hypercapnie als gevolg van dialyse

14

8.1

10.1 10.2


13.13 13.14 13.15

14.1 14.2

Hoofdpijn die samenhangt met een psychiatrische stoornis samenhangend met een somatische aandoening samenhangend met een psychotische aandoening Craniële neuralgieën en centrale oorzaken van aangezichtspijn neuralgie van de nervus trigeminus neuralgie van de nervus glossopharyngeus neuralgie van de nervus intermedius neuralgie van de nervus laryngeus superior neuralgie van de nervus nasociliaris neuralgie van de nervus supraorbitalis neuralgie van de andere eindtakken neuralgie van de nervus occipitalis nek-tong-syndroom hoofdpijn als gevolg van externe compressie hoofdpijn als gevolg van een koude prikkel constante pijn veroorzaak doordat structurele laesies hersenzenuwen of de bovenste cervicale wortels comprimeren, irriteren of vervormen opticusneuritis oculaire diabetische neuropathie hoofd- of aangezichtspijn die samenhangt met herpes Zoster Tolosa-Hunt-syndroom ophtalmoplegische ‘migraine’ centrale oorzaken van aangezichtspijn andere craniële neuralgieën of andere centraal gemediëerde aangezichtspijn Andere hoofdpijn, craniële neuralgie, centrale of primaire aangezichtspijn niet elders geclassificeerde hoofdpijn niet gespecificeerde hoofdpijn

taal gelokaliseerd en is drukkend en kloppend van aard. De pijn straalt ook enigszins uit naar de nek. Patiënte is er misselijk bij. Zij vertoont geen braakneiging, maar is overgevoelig voor licht en geluid. Zij ligt het liefst in bed. De hoofdpijn is nu erger dan vier dagen geleden. Patiënte is niet recent verkouden geweest en heeft geen griepachtig beeld of diarree gehad. De voorgeschiedenis vermeldt dat zij tot twee jaar geleden frequent last had van migraine. Zij dacht ook nu weer een migraine aanval te hebben, maar de hoofdpijn ging niet over. De verdere voorgeschiedenis vermeldt geen bijzonderheden. Als medicatie gebruikt ze alleen orale anticonceptie. Zij rookt 10 sigaretten per dag en gebruikt weinig alcohol. Bij lichamelijk onderzoek wordt een bloeddruk van 140/85 mmHg gemeten, pols regulair equaal, temperatuur 37,1 gr C. Onderzoek van hart, longen en buik laat geen afwijkingen zien. Bij neurologisch onderzoek is zij niet nekstijf en tonen de hersenzenuwen geen afwijkingen. Bij onderzoek van de armen en benen zijn kracht, sensibiliteit en reflexen normaal en toont de voetzoolreflex beiderzijds plantairflexie. Differentiaal diagnostisch wordt gedacht aan een atypische migraine, mede gezien de voorgeschiedenis, echter de duur is te lang en het beloop atypisch. Spierspanningshoofdpijn wordt overwogen, echter foto- en fonofobie passen hier niet bij. Een subarachnoidale bloeding is zeker niet uitgesloten. Anamnestisch is niet duidelijk te krijgen of de hoofdpijn peracuut is ontstaan. Subarachnoidale bloeding is een diagnose die niet mag worden gemist. Meningitis lijkt, gezien het ontbreken van koorts en nekstijfheid, niet waarschijnlijk. Sinustrombose en een ruimte-innemend proces in de hersenen behoren ook tot de differentiaal diagnose. Er wordt aanvullend onderzoek verricht: het laboratoriumonderzoek is normaal. Er zijn normale nier- en leverfuncties en het glucose is 5,6 mmol/l. De leuko cyten zijn 6,9 x 109 /l, het CRP 6 mg/l, het hemoglobine 7,8 mmol/l, en de hematocriet 0,39 l/l. Een CT-schedel wordt verricht zonder en met contrast; deze toont geen aanwijzingen voor een ruimte-innemend proces en er zijn geen aanwijzingen voor een subarachnoidale bloeding. Vervolgens wordt liquoronderzoek verricht, die een druk toont van 18 cm H2O. De liquor bevat 100 kernhoudende cellen per microliter, een normaal eiwitgehalte en een normale glucose. Kweken worden ingezet die positief blijken te zijn voor enterovirus.

Concluderend is er bij patiënte een virale meningitis. De klachten verbeteren zonder verdere behandeling (behoudens pijnstilling) na enkele weken. (Diagnose volgens IHS classificatie: Hoofdpijn die samenhangt met een intracraniële infectie (B 9-1)). Casus C Een 30-jarige vrouw komt op de polikliniek. Zij bemerkte drie dagen tevoren plots gezichtsvelduitval links, die ongeveer 20 minuten duurde. Na vijf minuten voelde zij ook tintelingen in de linkergelaatshelft. Zij kan niet aangeven of deze direct met de visusklachten zijn ontstaan. Deze duurden ongeveer 10-15 minuten. Na deze klachten was zij weer klachtenvrij. Erna heeft zij geen hoofdpijn gekregen, ook niet een licht drukkend gevoel in het hoofd. Patiënte is rechtshandig. De voorgeschiedenis vermeldt sinds twee jaar een lichte hypertensie, die wordt gecontroleerd door de huisarts en waarvoor zij geen medicatie gebruikt. Als overige medicatie gebruikt zij alleen marvelon als anti conceptie. De familieanamnese vermeldt een myocard infarct van haar vader op de leeftijd van 60 jaar. Het neurologisch onderzoek is volledig ongestoord. De bloeddruk is 140/85 mmHg, pols regulair en equaal. Differentiaal diagnostisch wordt gedacht aan een Transiënt ischemic attack (TIA) rechts occipitaal, mede gezien het gebruik van orale anticonceptie en het bestaan van (lichte) hypertensie. Een andere mogelijkheid is migraineuze aura. Aanvullend onderzoek bestaat uit laboratoriumonderzoek, ECG, MRI schedel en Duplex-Doppleronderzoek van de carotiden. Deze zijn alle zonder afwijkingen. Vier weken later komt zij ter controle. Zij had nog twee aanvallen gehad: nu begon het met karteltjes zien voor het rechtergezichtsveld en dit werd enkele minuten later gevolgd door minder zicht en wazig zien in het rechtergezichtsveld. Dit duurde ongeveer 15 minuten, daarna ontstond een licht drukkende hoofdpijn, diffuus in het hoofd welke twee uur duurde. Migraine met aura wordt als diagnose gesteld. (Diagnose volgens IHS classificatie: migraine met aura, zowel typische aura met niet migraineuze hoofdpijn (IHS-classificatie A 1-2-2) als typische aura zonder hoofdpijn (IHS-classificatie A 1-2-3)).

Tabel 2. Diagnostische criteria migraine zonder aura

Tabel 3. Diagnostische criteria migraine met aura

A. Tenminste 5 aanvallen die voldoen aan B tot D B. Hoofdpijn aanvallen die 4 tot 72 uur duren (onbehandeld of zonder succes behandeld) C. De hoofdpijn heeft tenminste 2 van de volgende kenmerken 1. Unilateraal gelokaliseerd 2. Pulserend van aard 3. Matige tot hevige intensiteit 4. Toename door gewone lichamelijke inspanning (zoals lopen of traplopen) D. Tijdens de hoofdpijn tenminste een van de volgende symptomen: 1. Misselijkheid en/of braken 2. Fotofobie of fonofobie E. Niet toegeschreven aan een andere aandoening

A. Tenminste 2 aanvallen die voldoen aan B en C B. Tenminste 3 van de volgende vier kenmerken: 1. Volledig herstellende aura symptomen die zijn te verklaren door focale hersendysfunctie 2. Tenminste één aurasymptoom ontwikkelt zich geleidelijk gedurende tenminste 5 minuten of twee of meer symptomen ontwikkelen zich na elkaar 3. Elk symptoom duurt korter dan 60 minuten; als meer aurasymptomen zich na elkaar ontwikkelen, kan de totale duur proportioneel toenemen 4. Hoofdpijn begint tijdens de aura of (vaker) volgt op de aura met een symptoomvrij interval van minder dan 60 minuten. C. Niet toegeschreven aan een andere aandoening


Valkenburg

Discussie Hoofdpijn is een symptoom dat diverse oorzaken kan hebben. Het kan een op zichzelf staande hoofdpijn zijn (spanningshoofdpijn) of als onderdeel van een symptomencomplex optreden (migraine). Ook kan het een symptoom zijn dat secundair optreedt bij een onderliggende (neurologische) aandoening, bijvoorbeeld een hersentumor. Voor de verdere diagnostiek die wel of niet moet plaatsvinden en voor de behandeling is het derhalve noodzakelijk dat hoofdpijn op systematische wijze wordt ingedeeld en gediagnosticeerd. Hiervoor is in 1988 een classificatiesysteem opgesteld door de International Headache Society (IHS). Deze is gepubliceerd in het tijdschrift Cephalalgia1. In 2004 is deze classificatie gereviseerd (tabel 1)2. In dit systeem bestaan 14 categorieën voor hoofdpijn, die in twee hoofdgroepen worden ingedeeld: de primaire hoofdpijnvormen (categorie 1-4) en de secundaire hoofdpijnvormen (categorie 5-14). Bij primaire hoofdpijn is de hoofdpijn zelf het probleem. Bij secundaire hoofdpijn is er sprake van een onderliggende aandoening die de hoofdpijn veroorzaakt (symptomatische hoofdpijn). De classificatie is dus voor de secundaire hoofdpijn tevens een etiologisch systeem, waarbij de onderliggende oorzaak wordt aangegeven. Voor de primaire hoofdpijnen is het een meest beschrijvend systeem mede daar de onderliggende pathofysiologie van deze hoofdpijnen nog verre van duidelijk is. De laatste jaren is hier echter wel steeds meer inzicht in ontstaan. Iedere hoofdpijnvorm, zoals in tabel 1 is beschreven, heeft zijn eigen diagnostische criteria. Ik beperk mij nu tot de verschillende vormen van migraine (A 1). 85 Procent van de patiënten met migraine heeft migraine zonder aura (gewone migraine). Er zijn vijf criteria waaraan hoofdpijn moet voldoen om als ‘migraine zonder aura’ gediagnosticeerd te worden (tabel 2). Er zijn vijf aanvallen nodig die elk 4 tot 72 uur moeten duren. Deze aanvallen moeten tenminste twee van vier pijnkenmerken hebben en één van twee begeleidende verschijnselen. De pijnkenmerken zijn: unilateraal gelokaliseerd, pulserend van aard, matige tot hevige intensiteit en toename door gewone lichamelijke inspanning. Begeleidende verschijnselen zijn misselijkheid en/of braken of foto- en fonofobie. Daarbij moeten andere oorzaken van migraine zijn uitgesloten.

‘Migraine met aura’ (IHS classificatie A 1-2) wordt ook wel klassieke migraine genoemd. Een aura is een complex van neurologische symptomen, reversibel van aard, dat aan de hoofdpijn voorafgaat of tijdens de hoofdpijn optreedt. Ook kan een aura optreden zonder begeleidende hoofdpijn. De meeste auraverschijnselen ontwikkelen zich gedurende 5 tot 20 minuten en duren meestal korter dan 60 minuten. Bij 15% van de migrainepatiënten treedt een aura op. De meeste aura’s zijn visueel van aard en nemen specifieke vormen aan. Zij kunnen optreden als flikkerende beelden, heel bonte kleurschakeringen of zaagtandvormige figuren die langzaam komen opzetten en door het gezichtsveld heen trekken. Een aura kan een flikkerend puntje zijn, fotopsie genoemd, of als een waas optreden voor één of beide gezichtsvelden (wat ’s zomers als ‘zinderend asfalt’ aangegeven wordt) (figuur 1). Behalve visusklachten kunnen aura’s ook bestaan uit sensibele klachten, zoals tintelingen of doof gevoel, meestal rond de mond of in de arm optredend, soms in een gehele lichaamshelft. In zeldzame gevallen treedt een monoparese, hemiparese of dysfasie op. Als de diagnose ‘migraine met aura’ wordt gesteld, zijn tenminste twee aanvallen nodig die moeten voldoen aan drie van de volgende vier kenmerken (tabel 3): één of meer volledig passagère neurologische symptomen, te weten een aura die zich in ongeveer vijf minuten ontwikkelt of meerdere symptomen die zich na elkaar ontwikkelen. Een aura duurt korter dan 60 minuten en hoofdpijn na de aura met een symptoomvrij interval van minder dan 60 minuten of hoofdpijn al tijdens de aura optredend. Er zijn maar twee aanvallen nodig om de diagnose te kunnen stellen, omdat een typische aura zeer specifiek is voor migraine. De hoofdpijn van migraine met aura komt vaak overeen met die van migraine zonder aura. Patiënten die migraine met aura hebben, hebben vaak ook migraine zonder aura. Een aura duurt meestal 20-30 minuten, gaat meestal vooraf aan de hoofdpijn, maar kan ook tijdens de hoofdpijn optreden. In tegenstelling tot de verschijnselen bij een TIA (transient ischemic attack) ontwikkelen de verschijnselen van een aura zich meestal geleidelijk. De meeste aura’s hebben visuele kenmerken en er kan een combinatie van verschillende aura’s optreden zoals visuele symptomen, gevolgd door sensibele klachten.

Figuur 1. Enkele verschillende auravormen.


Migraine met aura wordt in de IHS classificatie weer onderverdeeld in verschillende vormen (tabel 4). Een aura kan worden gevolgd door hoofdpijn, die niet typisch is voor migraine. Dus ook lichte hoofdpijn kan bij een aura optreden. In principe kan elke soort hoofdpijn bij een aura optreden, ook clusterhoofdpijn, echter dit is zeldzaam. Ook kan een aura optreden zonder begeleidende hoofdpijn (migraine met aura zonder hoofdpijn) Pathofysiologie De onderliggende pathofysiologische mechanismen bij migraine zijn nog steeds niet goed bekend. Wel bestaan er verschillende theorieën. Bij 25% van de patiënten met migraine treden binnen 24 uur voorafgaand aan een migraine-aanval symptomen op van opgewondenheid, prikkelbaarheid, neerslachtigheid, sufheid, honger- of dorstgevoel. Dit worden ‘premonitory signs’ genoemd. Deze wijzen op een oorsprong in de hypothalamus. De nucleus suprachiasmaticus in de hypothalamus zorgt voor het dagen nachtritme en is mogelijk verantwoordelijk voor de periodieke terugkeer van migraine-aanvallen3. De migraine-aura ontstaat door een vermindering van de bloeddoorstroming (oligemie) in de cortex. Deze veranderde doorbloeding begint meestal in de occipi tale cortex en spreidt zich vervolgens uit naar voren. Dit wordt ‘cortical spreading depression’ genoemd. Dit is aangetoond met SPECT en PET onderzoek4,5. Klinisch hoeft dit niet te leiden tot symptomen, maar het zou de oorzaak van een visuele aura kunnen zijn. Onduidelijk is of dit mechanisme ook optreedt bij migraine zonder aura. Bij migraine met aura kan er sprake zijn van overmatige neuronale prikkelbaarheid, waarbij de aminozuren glutamaat en aspartaat betrokken zijn. Een lage concentratie magnesium kan de reactiviteit van een aspartaatreceptor verhogen die mogelijk betrokken is bij het ontstaan van een ‘spreading depression’6. Hoofdpijn ontstaat door activatie van het trigeminus systeem. Een eerste theorie is dat neuronen in het ganglion trigeminale substantie P en calcitonine-gen gerelateerd peptide (CGRP) bevatten. Deze stoffen worden afgegeven als het ganglion trigeminale wordt geactiveerd. Deze neuronen innerveren vervolgens de grote cerebrale arteriën en de dura mater. Deze vezels ontspringen uit de eerste tak, de n. ophthalmicus, van de n. trigeminus. Stimulatie van de craniële vaten veroorzaakt bij de mens pijn. Een andere theorie is dat de pijn bij migraine wordt veroorzaakt door een steriel neurogeen inflammatieproces. Bij stimulatie van de n. trigeminus komen substantie P en CGRP vrij uit de sensorische C-vezels, wat leidt tot neurogene inflammatie. Deze vrijgekomen neuropeptiden werken in op de vaatwand en veroorzaken dilatatie, extravasatie van plasma en steriele inflammatie. Dit leidt tot lekkage van plasmapro teïnen naar de dura mater, wat leidt tot hoofdpijn. Deze theorie kan ook de werking van de huidige triptanen verklaren. Dit zijn serotonineagonisten. Deze agonisten voorkomen lekkage van albumine. Neurogene extravasatie van plasma-eiwitten wordt ook geblokkeerd door ergotalkaloïden, indometha

cine, acetylsalicylzuur, GABA-agonisten (zoals valproaat en benzodiazepinen)7. Medicamenteuze therapie De behandeling van migraine bestaat uit enerzijds de behandeling van een acute aanval en anderzijds een profylactische behandeling, dus het voorkomen van nieuwe aanvallen. De medicamenteuze behandeling van een migraineaanval kan allereerst met eenvoudige pijnstillers worden geprobeerd zoals paracetamol of aspirine. Tevens is behandeling mogelijk met NSAID’s. Als er misselijkheidklachten en/of braken optreden kan een antiemeticum bijgegeven worden, bijvoorbeeld metoclopramide. Indien het effect van deze middelen onvoldoende is, kan worden besloten om specifieke antimigraine middelen te geven. Tot deze middelen behoren de ergotalkaloïden en de triptanen. Momenteel wordt de voorkeur gegeven aan de laatste groep middelen omdat deze een beter effect hebben en een gunstiger bijwerkingenprofiel. Er zijn tegenwoordig zeven verschillende triptanen op de markt, die wat betreft werkzaamheid niet veel van elkaar verschillen. Deze zijn almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan en zolmitriptan. Echter, indien een patiënt geen effect ervaart op een bepaalde triptan, is het de moeite waard een andere triptan te proberen daar deze dan wel effectief kan zijn. De toedieningsvorm is meestal oraal. Sumatriptan heeft ook een intranasale, rectale en subcutane toedieningsvorm. Triptanen hebben drie potentiële werkingsmechanismen: craniële vasoconstrictie, remming van perifere neuronen en remming van transmissie via tweedeorde Tabel 4. Subclassificatie migraine IHS criteria

1. 1.1 1.2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 1.2.4 1.2.5 1.2.6 1.3 1.3.1 1.3.2 1.3.3 1.4 1.5 1.5.1 1.5.2 1.5.3 1.5.4 1.5.5 1.6 1.6.1 1.6.2 1.6.3

Migraine Migraine zonder aura Migraine met aura Typische aura met migraineuze hoofdpijn Typische aura met niet-migraineuze hoofdpijn Typische aura zonder hoofdpijn Familiaire hemiplegische migraine Sporadische hemiplegische migraine Basilaris migraine Periodieke syndromen bij kinderen die vaak voorlopers zijn van migraine Cyclisch braken Abdominale migraine Benigne paroxysmale vertigo bij kinderen Retinale migraine Complicaties bij migraine Chronische migraine Status migrainosus Persisterende aura zonder herseninfarct Migraineus herseninfarct Door migraine uitgelokte insulten Waarschijnlijke migraine Waarschijnlijke migraine zonder aura Waarschijnlijke migraine met aura Waarschijnlijke chronische migraine


Valkenburg

neuronen van het trigeminocervicale complex. Het is nog niet bekend welk mechanisme het belangrijkste is. Wel is bekend dat deze mechanismen de effecten van geactiveerde nociceptieve afferente trigeminusvezels remmen, waardoor een acute migraine-aanval kan worden onderdrukt. Contra-indicaties voor deze groep middelen zijn ongereguleerde hypertensie, ischemische hartaandoeningen en cerebrovasculaire aandoeningen, daar triptanen constrictie van coronairvaten kunnen geven. Preventieve behandeling vindt plaats om de frequentie, duur of hevigheid van aanvallen te beperken. Een richtlijn is dat patiënten profylaxe gaan gebruiken als er sprake is van twee of meer aanvallen per maand, die gemiddeld 2-3 dagen aanhouden en waarbij de patiënt in hoge mate wordt belemmerd in zijn dagelijks functioneren. Ook kan hiervoor worden gekozen als acute medicatie niet werkt of gecontraindiceerd is, danwel overmatig wordt gebruikt. Over het algemeen wordt gestart met een lage dosis die geleidelijk kan worden opgevoerd totdat er een therapeutisch effect is. Deze behandeling kan dan enkele maanden worden voortgezet. Migraine kan in het verloop van de behandeling, onafhankelijk van deze behandeling, verbeteren. Derhalve is het zinvol profylactische behandeling na geleidelijke afbouw weer te stoppen Profylactische behandeling vindt plaats door het gebruik van bètablokkers (propranolol, atenolol, metoprolol), calciumantagonisten (flunarizine), anti-epileptica (valproaat en topiramate), serotineantagonisten (methysergide en pizotifeen) of tricyclische antidepressiva (amitriptyline).


Conclusie Hoofdpijn is een zeer veel voorkomende klacht. Het stellen van de diagnose ‘migraine’ is vaak niet moeilijk. Echter, regelmatig is er sprake van hoofdpijn, waarbij een duidelijke diagnose niet direct te stellen is. Met behulp van de International headache criteria wordt een diagnose eenduidiger gesteld, wat uiteindelijk leidt tot een nauwkeuriger diagnose en daaruit volgend een soms betere therapiekeuze. Het stellen van de diagnose migraine is zeer belangrijk daar dit tegenwoordig een goed behandelbare oorzaak van hoofdpijn is. Literatuur 1. Headache Classification Committe of the International Headache Society. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgia, and facial pain. Cephalalgia 1988; 8: 1-96. 2. The international classification of headache disorders. 2nd edition. Cephalalgia 2004; 24(suppl 1): 1-160. 3. Swaab DF, Hofman MA, Lucassen PJ et al. Functional neuroanatomy and neuropathy of the human hypothalamus. Anat Embryol 1993; 187 : 317-330. 4. Andersen AR, Friberg L, Skyhoj-Olsen T, Olesen J. SPECT demonstration of delayed hyperemia following hypoperfusion in classic migraine. Arch Neurol 1988; 45 : 154-159. 5. Woods RP, Iacoboni M, Mazziotta JC. Bilateral spreading cerebral hypoperfusion during spontaneous migraine headaches. N Eng J Med 1994; 331 :1689-1692. 6. Welch KM, Ramadan NM. Mitochondria, magnesium and migraine. J Neurol Sci 1995; 134 : 9-14. 7. Silberstein, Lipton, Goadsby. The pathophysiology of primary headache. In Silberstein, Lipton, Goadsby. Headache in clinical practice. 1st ed. Oxford University press 1998: 41-53.

Observaties

De rol van biotrauma in het ontstaan van neonatale chronische longziekte, een hypothese Auteurs I.F.A. Tjeertes, anios kindergeneeskunde, dr. S. Bambang Oetomo, kinderarts-neonatoloog, M. Vaneker, anesthesioloog* en F.J.J. Halbertsma, kinderarts-intensivist Samenvatting Mechanische ventilatie en nasale CPAP zijn de hoekstenen van intensieve zorg voor pasgeborenen. Kinderen geboren bij een zwangerschapsduur van minder dan 30 weken hebben in meer dan 75% van de gevallen een vorm van ademhalingsondersteuning nodig op één of ander tijdstip gedurende de opname. Mechanische ventilatie kan echter longschade induceren en verergeren. Een van de onderliggende mechanismen is biotrauma, een immunologische respons waarbij cytokines en leukocyten een cruciale rol spelen in de inflammatie die kenmerkend is voor Ventilator Induced Lung Injury (VILI). Cytokines blijken te kunnen worden geïnduceerd door mechanische ventilatie, waarbij vooral de intensiteit van beademing bepalend is voor de cytokine respons. In combinatie met een reeds geactiveerd immuun systeem - bijvoorbeeld chorioamnionitis - blijkt reeds minimale mechanische ademhalingsondersteuning te kunnen leiden tot klinisch belangrijke longschade. Daarbij blijkt de balans tussen pro-inflammatoire cytokines en anti-inflammatoire cytokines bij prematuur geboren kinderen door onrijpheid te neigen naar pro-inflammatie. Aan de hand van twee casus wordt de pathofysiologie van biotrauma en VILI geïllustreerd. Trefwoorden Neonatale chronische longziekten, beademingsschade, mechanische ventilatie

Inleiding Mechanische ventilatie kan longschade induceren en verergeren. Een van de onderliggende mechanismen is biotrauma, een immunologische respons waarbij cytokines en leukocyten een cruciale rol spelen1. Hoewel er een nauwe relatie bestaat tussen biotrauma en andere mechanismen die leiden tot beademingsschade, zoals barotrauma2 door beademing met hoge drukken en atelectrauma3 lijkt het om een op zich zelfstaand pathofysiologisch fenomeen te gaan. Immunomodulatie heeft invloed op biotrauma, zoals zowel uit experimenteel als klinische studies blijkt4,5. In experimenteel en klinisch onderzoek blijkt toediening van corticosteroïden de immunologische respons te dempen en de morbiditeit en mortaliteit gereduceerd te worden6,7. De longen en de borstkas van prematuren verschillen in meerdere opzichten van die van volwassenen: minder alveoli, geen interalveolaire connecties, een onrijpe anti-inflammatoire respons op stress, afgenomen compliance en relatief kleine rol van de zwaartekracht. Derhalve zijn pathofysiologische verschijnselen1,3 en longschade reducerende beademingsmodaliteiten uit de volwassen literatuur8 niet rechtstreeks te vertalen naar de neonatale intensive care unit (NICU). In dit artikel willen we biotrauma als mechanisme van beademingsgeïnduceerde longschade illustreren aan de hand van twee casus. * UMC St Radboud, Nijmegen

10

Casus Patiënt A is een immatuur (extreem prematuur) jongetje, geboren bij een zwangerschapsduur van 25 weken en 6 dagen (25+6). Moeder was voor de derde keer zwanger. Uit een eerdere zwangerschap was à terme een gezonde dochter geboren en ze had éénmaal een miskraam. Bij 25 weken en 3 dagen waren de vliezen gebroken. Er was geen koorts en er waren ook geen andere maternale tekenen van infectie. Er werd antepartum tweemaal corticosteroïden (Celestone®) gegeven. Weeënremming door middel van nifepidine (Adalat®) had geen effect. Apgar-scores waren 1, 4 en 8 na respectievelijk 1, 5 en 10 minuten. De patiënt werd direct postpartum kort met masker en ballon bijgeblazen en vervolgens met nasale Continuous Positive Airway Pressure (nCPAP) naar de NICU getransporteerd. Het geboortegewicht was 770 gram (P50-75). De respiratie werd twee dagen ondersteund met nCPAP. Vanwege progressieve respiratoire insufficiëntie, meest waarschijnlijk op basis van uitputting, werd besloten tot intubatie en mechanische ventilatie. Op de röntgenfoto werd het beeld van Respiratory Distress Syndrome (RDS) gezien (figuur 1). Na intubatie werd beademd met teugvolumina (Vt) van 5 ml/kg en er werd 4 cm H2O Positive End Expiratory Pressure (PEEP) gegeven. Maximale beademingsdruk was slechts 12 cm H2O. De zuurstof behoefte hierbij was 22 tot 25%. Ondanks deze beademingsinstelling waren er al op de 6e levensdag een fors pulmonaal overvullingsbeeld en radiologiMedisch Journaal - jaargang 36 - nummer 1 - 2007

Tjeertes et al.

sche kenmerken passend bij fulminante chronische longziekte, te weten een grofvlekkig beeld met meerdere sterk luchthoudende regio’s en enkele atelectases (figuur 1). Andere oorzaken voor pulmonale overvulling zoals open ductus Botalli of congenitale hartafwijkingen werden uitgesloten met echocardiografie. Hierop werd gestart met onderhoudsdiuretica. Het bleek niet mogelijk patiënt te weanen van de beademing. Pas na een aantal giften dexamethason kon hij worden gedetubeerd.

met onderhoudsdiuretica. Op de thoraxfoto’s werd een beeld van chronische longziekte gezien (figuur 2). Na acht weken werd de patiënt van de NICU ontslagen met onderhoudsdiuretica en continue zuurstofbehoefte van 30% met behulp van een neusbril met 1 liter flow/ min.

Patiënt B is een prematuur jongetje, geboren bij een zwangerschapsduur van 28 weken en 5 dagen. Moeder was voor de tweede maal zwanger. Ze was al eerder à terme bevallen van een zoon. Bij 27 weken zwangerschap braken de vliezen. Moeder was niet ziek, was niet contractiel en werd tien dagen met erytromycine behandeld i.v.m. een mogelijke onderliggende infectie. Er werd ante partum tweemaal betamethason toegediend. Bijna twee weken na het breken van de vliezen raakte moeder in partu en er vond een spontane stuitextractie plaats. Apgar-scores waren 7 en 9 na respectievelijk 1 en 5 minuten. Het geboortegewicht was 1180 gram (P50). Patiënt werd spontaan ventilerend naar de NICU overgebracht, alwaar enkele uren postpartum werd gestart met nCPAP op basis van kreunen. Op de thoraxfoto werd geen RDS gezien. De zuurstofbehoefte (FiO2: fractionale inspired oxygen) was 21%. Gedurende twee weken werd de respiratie door middel van CPAP ondersteund met een PEEP van 4 cm H2O. In de loop van de tweede week nam de FiO2 toe. Met een hogere PEEP (van 6-7 cm H2O) daalde de FiO2 weer tot 21%. Vanaf de derde levensweek was er een pulmonaal overvullingsbeeld en werd, na uitsluiten van andere oorzaken dan chronische longziekte, gestart

Bespreking Mechanische ventilatie en nasale CPAP zijn de hoekstenen van intensieve zorg voor pasgeborenen. Kinderen geboren bij een zwangerschapsduur van minder dan 30 weken hebben in meer dan 75% van de gevallen een vorm van ademhalingsondersteuning nodig op één of ander tijdstip gedurende de opname. De kans op respiratoire insufficiëntie, waarvoor mechanische ventilatie nodig is, neemt toe met de mate van prematuriteit. Respiratoire insufficiëntie ten gevolge van RDS wordt veroorzaakt door een surfactantdeficiëntie. Surfactant wordt pas in voldoende mate aangemaakt vanaf 28 weken zwangerschapsduur, maar wordt onder normale omstandigheden pas na 34 weken in voldoende mate in de alveoli uitgescheiden. Onrijpheid van het centrale zenuwstelsel leidt daarbij tot insufficiënte regulatie van de ademhaling. De onrijpe thoraxmusculatuur is een bijkomende ongunstige factor. In diverse studies is een relatie tussen beademingsdruk en chronische longziekte gebleken, zodat altijd met zo minimaal mogelijke druk wordt beademd9. Echter ook bij minimale ondersteuning treedt longschade op, zoals blijkt uit de twee gepresenteerde casus. Inflammatie blijkt een belangrijke rol te spelen. Hierin staan leukocyten en cytokines centraal10. Cytokines zijn oplosbare eiwitten met een laag moleculair gewicht die signalen overbrengen tussen cellen die zijn betrokken bij de immuunrespons11. Ze worden geproduceerd door bronchiale alveolaire epitheelcel-

Figuur 1. Op deze X-thorax van patiënt A is een grofvlekkig beeld te zien wat in combinatie met de kliniek geduid kan worden als chronische longziekte.

Figuur 2. Op de X-thorax van patiënt B is eveneens een grofmazig longbeeld zichtbaar. Bovendien zijn een beademings tube, een navelarterie- en een navelvenekatheter zichtbaar.


11

len, maar ook door alveolaire macrofagen en neutrofiele granulocyten12,13. Tijdens mechanische ventilatie zorgen verschillende mechanismen voor het uitscheiden van mediatoren: veranderingen in de structuur van het cytoskelet zonder schade aan de ultrastructuur (meccanotransductie); het door stress verloren gaan van de alveolaire barrièrefunctie (decompartimentalisatie); het door stress verloren gaan van de plasmamembraan (necrose); en de effecten op de vasculatuur onafhankelijk van rek of scheuring14. Dit proces begint al enkele minuten na aanvang van de mechanische ventilatie7 (figuur 3). Het activeren en aantrekken van leukocyten is een essentieel kenmerk van biotrauma. Experimentele studies met dieren die depleet zijn aan neutrofiele granulocyten laten een significante reductie van beademinggerelateerde longschade (ventilator induced lung injury = VILI) zien15. Voor de transcriptie van genen die nodig zijn voor de immuuncascade die uiteindelijk resulteert in activatie en extravasatie van neutrofiele granulocyten en andere immunoactieve cellen is activatie door tumor necrosis factor (TNF)-a en interleukine (IL)-1 een kritieke stap. De balans tussen pro-inflammatoire cytokines als TNF-a, IL-1, IL-8 en anti-inflammatoire cytokines zoals IL-6 en IL-10 is essentieel voor het sturen van de immuunrespons hierbij. Bij prematuren is de anti-inflammatoire respons nóg onrijper dan de pro-inflammatoire respons, wat tot gevolg heeft dat de balans meer geneigd is naar pro-inflammatie16. Hierbij geldt: hoe jonger het kind, des te onrijper de anti- inflammatoire respons. Een andere belangrijke, pathofysiologische relatie in VILI is die tussen cytokines en surfactant. Longschade wordt gekenmerkt door disfunctioneren of deficiëntie van surfactant. Inflammatie en, meer specifiek, cytokines zoals TNF-a en IL-1 verminderen surfactantcomponenten, hetzij direct17, hetzij indirect door middel van het induceren van alveolaire eiwitlekkage. Dit zorgt vervolgens voor remming van de surfactantfunctie18. Uit recente studies blijkt dat mechanische ventilatie van een gezonde long op zichzelf voldoende is voor het upreguleren van pulmonale cytokineproductie. 2500

*

concentraties (pg/ml)

2000

*

1500

1000

* *

500

* *

*

0

a

-1

IL

*

* b

-1

IL

a

F-

TN

* KC

Figuur 3. Cytokineconcentraties in longweefsel van gezonde muizen na 0, 1, 2, 4 uur mechanische ventilatie (Vt 8 ml/kg, PEEP 4 cm H2O, FiO2 0,4). * = p <0,05. KC = keratinocyte-derived chemokine

12

Deze cytokineproductie resulteert in een inflammatoire respons. Bij een reeds geactiveerd immuunsysteem, bijvoorbeeld door chorioamnionitis19, blijkt mechanische ventilatie eerder tot longschade te leiden20. Chorioamnionitis is een frequente oorzaak van vroegtijdig breken van de vliezen en vroeggeboorte. Bij 53% van de gevallen van vroegtijdig breken van de vliezen is er chorioamnionitis21. Dit was waarschijnlijk ook in beide casus het geval. Opvallend is dat de 2e patiënt niet werd beademd en toch chronische longziekte ontwikkelde. Waarschijnlijk heeft de onrijpe long een biotrauma geluxeerd dat resulteerde in inhomogene alveolaire ontplooiing. Inhomogene alveolaire ontplooiing leidt meestal enerzijds tot regionale collaps en anderzijds tot overrekking. Collaps en overrekking leiden tot een cytokinerespons die een inflammatoire cascade initieert en uiteindelijk resulteert in chronische longziekte. In de toekomst zal immunomodulatie waarschijnlijk een belangrijke rol gaan spelen in de reductie van beademinggerelateerde longschade. Corticosteroïden blijken in-vitro een belangrijke stap in cytokine upregulatie te remmen22. Experimentele IL-1-receptor blokkade en endotracheale toediening van TNF-a- antilichaam blijken longschade te reduceren4,5,23. Hoewel de plaats van antenatale steroïden inmiddels onomstreden is, zal de toekomst moeten uitwijzen of er een plaats is voor profylactisch gebruik van corticosteroïden tijdens mechanische ventilatie. Gezien de neurotoxische effecten van steroïden op het immature brein is terughoudendheid voorlopig gewenst. Conclusie Mechanische ventilatie kan leiden tot VILI en uiteindelijk tot chronische longziekte. Biotrauma, een inflammatoire reactie gekenmerkt door up-regulatie van cytokines en influx van leukocyten, blijkt hierin een rol te spelen. Zowel mechanische ventilatie als immaturiteit blijkt deze inflammatie te beïnvloeden. In de toekomst kan, naast optimaliseren van ademhalingsondersteuning, immunomodulatie mogelijk bijdragen aan het reduceren van het aantal patiënten dat chronische longziekte ontwikkelt. Literatuur 1. Halbertsma FJ, Vaneker M, Scheffer GJ, van der Hoeven JG. Cytokines and biotrauma in ventilator-induced lung injury: a critical review of the literature. Neth.J Med 2005; 63: 382-392. 2. Webb HH, Tierney DF. Experimental pulmonary edema due to intermittent positive pressure ventilation with high inflation pressures. Protection by positive end-expiratory pressure. Am Rev Respir Dis 1974; 110: 556-565. 3. Dreyfuss D, Saumon G. Ventilator-induced lung injury: lessons from experimental studies. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 294-323. 4. Imai Y, Kawano T, Iwamoto S, Nakagawa S, Takata M, Miyasaka K. Intratracheal anti-tumor necrosis factor-alpha antibody attenuates ventilator-induced lung injury in rabbits. J Appl Physiol 1999; 87: 510-515. 5. Narimanbekov IO, Rozycki HJ. Effect of IL-1 blockade on inflammatory manifestations of acute ventilator-induced lung injury in a rabbit model. Exp Lung Res 1995; 21: 239-254.


Tjeertes et al. 6. Jaarsma AS, Braaksma MA, Geven WB, van Oeveren W, Bambang Oetomo S. Antenatal glucocorticoids attenuate activation of the inflammatory reaction and clotting in preterm lambs. Biol Neonate 2004; 85: 82-89. 7. Jaarsma AS, Braaksma MA, Geven WB, van Oeveren W, Bambang Oetomo S. Activation of the inflammatory reaction within minutes after birth in ventilated preterm lambs with neonatal respiratory distress syndrome. Biol Neonate 2004; 86: 1-5. 8. No authors listed. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. N Engl J Med 2000; 342: 1301-1308. 9. Mariani G, Cifuentes J, Carlo WA. Randomized trial of permissive hypercapnia in preterm infants. Pediatrics 1999; 104: 1082-1088. 10. Tremblay LN, Slutsky AS. Ventilator-induced injury: from barotrauma to biotrauma. Proc Assoc Am Physicians 1998; 110: 482-488. 11. Strieter RM, Belperio JA, Keane MP. Cytokines in innate host defense in the lung. J Clin Invest 2002; 109: 699-705. 12. Pugin J, Dunn I, Jolliet P, Tassaux D, Magnenat JL, Nicod LP, Chevrolet JC. Activation of human macrophages by mechanical ventilation in vitro. Am J Physiol 1998; 275: L1040-L1050. 13. Pugin J, Verghese G, Widmer MC, Matthay MA. The alveolar space is the site of intense inflammatory and profibrotic reactions in the early phase of acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 1999; 27: 304-312. 14. Halbertsma F, Vaneker M, Scheffer G, Hoeven H. Cytokines and Biotrauma in Ventilator Induced Lung Injury: a critical review of the literature. Neth J Med 2005; 63: 382392.


15. Kawano T, Mori S, Cybulsky M, Burger R, Ballin A, Cutz E, Bryan AC. Effect of granulocyte depletion in a ventilated surfactant-depleted lung. J Appl Physiol 1987; 62: 27-33. 16. Oei J, Lui K, Wang H, Henry R. Decreased interleukin10 in tracheal aspirates from preterm infants developing chronic lung disease. Acta Paediatr 2002; 91: 1194-1199. 17. Rimensberger PC. Neonatal respiratory failure. Curr Opin Pediatr 2002; 14: 315-321 Review. 18. Kobayashi T, Nitta K, Ganzuka M, Inui S, Grossmann G, Robertson B. Inactivation of exogenous surfactant by pulmonary edema fluid. Pediatr Res 1991; 29: 353-356. 19. An H, Nishimaki S, Ohyama M, Haruki A, Naruto T, Kobayashi N, Sugai T, Kobayashi Y, Mori M, Seki K, Yokota S. Interleukin-6, interleukin-8, and soluble tumor necrosis factor receptor-I in the cord blood as predictors of chronic lung disease in premature infants. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: 1649-1654. 20. Choi CW, Kim BI, JD Park, Koh YY, Choi JH, Choi JY. Risk factors for the different types of chronic lung diseases of prematurity according to the preceding respiratory distress syndrome. Pediatr Int 2005; 47: 417-423. 21. Smith G, Rafuse C, Anand N, Brennan B, Connors G, Crane J, Fraser W, Gratton R, Moutquin JM, Scott H, Schneider C, Walker M. Prevalence, management, and outcomes of preterm prelabour rupture of the membranes of women in Canada. J Obstet Gynaecol Can 2005; 27: 547-553. 22. Held HD, Boettcher S, Hamann L, Uhlig S. Ventilation-induced chemokine and cytokine release is associated with activation of nuclear factor-kappaB and is blocked by steroids. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 711-716. 23. Wilson MR, Choudhury S, Takata M. Pulmonary Inflammation Induced by High Stretch Ventilation is Mediated by Tumor Necrosis Factor Signalling in Mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2005; 288: 599-607.

13

Observaties

Tweede (primaire) maligniteit als toevalsbevinding bij FDG-PET Auteurs I.H. Liem, nucleair geneeskundige en dr. R.M.H. Roumen, chirurg Samenvatting FDG-PET wordt in de oncologie steeds vaker uitgevoerd met als vraagstelling een stadiëring op basis van metabolismeactiviteit in tumorlokalisaties. In enkele gevallen wordt een afwijking gevonden, die schijnbaar niet aan de bekende maligniteit is gerelateerd. Bij nadere evaluatie blijkt deze bevinding soms te berusten op een tweede primaire tumor. Twee casus worden beschreven: In de eerste wordt bij een patiënt met een coloncarcinoom bij toeval een gedifferentieerd schildkliercarcinoom gevonden bij FDG-PET onderzoek. De andere patiënt, die een FDG-PET ondergaat vanwege een melanoom, blijkt daarnaast ook een coloncarcinoom te hebben. De differentiatie tussen een tweede maligniteit en een metastase van de -primaire- tumor heeft gevolgen voor het uiteindelijke stadium en daarmee ook voor de prognose. Derhalve is een verdere evaluatie van PETbevindingen, die kunnen wijzen op een tweede tumor van groot belang. Trefwoorden FDG-PET, oncologische diagnostiek, toevalsbevinding

Inleiding Fluor-18- fluoro-2-deoxyglucose positronemissietomo grafie, kortweg FDG-PET, heeft inmiddels een belangrijke plaats verworven bij het nader stadiëren en evalueren van patiënten met diverse soorten maligniteiten. Belangrijkste doel van dit onderzoek is om (al dan niet naast de conventiele technieken) te kijken of er aanwijzingen zijn voor nog niet vastgestelde ge dissemineerde ziekte, hetgeen het voorgestelde therapieplan zou beïnvloeden. Vanuit heelkundig oogpunt wordt FDG-PET frequent gebruikt om bij patiënten, die verwezen zijn voor een leverchirurgische ingreep, na te gaan of er aanwijzingen zijn voor extrahepatische ziekte. In het laatste geval zal dan van een in opzet curatieve resectie moeten worden afgezien. Ook bij de nadere stadiëring van patiënten met een melanoom of colorectale aandoening wordt door de afdeling heelkunde met enige regelmaat gebruik gemaakt van PET. In dit verband hebben we de laatste jaren twee patiënten gezien bij wie naar aanleiding van FDG-PET een bij toeval gevonden andere primaire tumor is gediagnosticeerd. We willen het beloop en de relevantie van deze twee casus nader met u bespreken. Casus Patiënte A is 61 jaar als zij in 2003 een hemicolectomie links ondergaat in verband met een T4 N0 M0 coloncarcinoom. Onder andere wegens de grootte en de doorgroei van de tumor is patiënte toen adjuvant met chemotherapie behandeld. Tijdens de follow-up werd in begin 2005 een grote, centraal in de lever gelegen, metastase vastgesteld. Het gebruikelijke preoperatieve opwerkingsbeleid bevat in een dergelijke situatie een CT thorax/abdomen en een coloscopie. Deze onderzoeken toonden allen geen aanwijzingen voor extrahepatische ziekte. In het kader van een gerandomiseerde 14

studie naar het nut van een preoperatieve FDG-PET bij patiënten die in opzet curatieve leverchirurgie zouden ondergaan, werd in samenwerking met het Academisch Ziekenhuis Nijmegen een dergelijk onderzoek uitgevoerd. De conclusie was dat er inderdaad sprake was van een grote levermetastase, maar ook een FDGstapelende haard in de linker schildklierregio. Verder bestonden er geen aanwijzingen voor extrahepatische ziekte. De schildklierlaesie diende nader onderzocht te worden, was het advies (figuur 1). Aanvullend onderzoek, onder andere met echogeleide punctie, toonde dat er sprake was van een papillair schildkliercarcinoom met een afmeting van ongeveer 1,6 cm. In maart 2005 vond een centrale leverresectie plaats die aanvankelijk ongecompliceerd verliep. Derhalve werd in mei 2005 een totale thyroïdectomie uitgevoerd vanwege de aanwezigheid van het bij toeval gevonden schildkliercarcinoom. In de fase hierna ontwikkelde patiënte complicaties van een geïnfecteerd biloom en pas na multidisciplinaire behandeling hiervan kon zij uiteindelijk haar ablatieve radio-actief jodium-therapie (als aanvullende therapie voor de schildkliermaligniteit) ondergaan. Tot juni 2006 is zij metastasevrij gebleven. Patiënt B is een 66-jarige man die bij de vaatchirurg onder controle stond wegens een aneurysma van de abdominale aorta. In oktober 2004 meldde hij terloops dat hij ook een zwelling aan zijn rechtervoet had, die snel zou groeien. Er bleek sprake van een fors nodulair melanoom, Breslow dikte 10 mm, met ulceratie, dat ruim werd verwijderd. In dezelfde zitting werd ook een schildwachtklierbiopsie in de rechterlies uitgevoerd. Nadat bleek dat het defect geen tumor in de snijranden meer bevatte, is dit in tweede instantie, in samenwerking met de plastisch chirurg, met een huidMedisch Journaal - jaargang 36 - nummer 1 - 2007

Liem et al.

transplantaat gesloten. Omdat in twee schildwachtklieren geïsoleerde tumorcellen voorkwamen, heeft nader overleg plaats gevonden. De kwestie is namelijk dat de schildwachtklierprocedure strikt genomen volgens Nederlandse richtlijnen nog steeds geen standaard ingreep is bij het melanoom en dat het doen van een aanvullende radicale complete liesklierdissectie in een dergelijke situatie ter discussie staat. Bovendien moet het reeds bestaande prognostische risico van een dergelijk dik primair melanoom met ulceratie meegewogen worden. Daarnaast is het vinden van losse tumorcellen in de schildwachtklier zelf weer een laag risico op de aanwezigheid van meerdere positieve klieren in de lies. In dit verband werd na uitgebreid overleg met patiënt en zijn familie besloten eerst te kijken of

er sprake zou kunnen zijn van gedissemineerde ziekte ten gevolge van het melanoom. Om deze reden werd een CT thorax/abdomen en een FDG-PET aangevraagd. De CT leverde geen afwijkingen op, doch op de FDG-PET werd een forse FDG-stapelende pathologische haard gezien die zich mogelijk in het colon zou kunnen bevinden (figuur 2). Op grond hiervan werd een coloscopie uitgevoerd, waarbij in het sigmoïd een primair coloncarcinoom werd aangetroffen. Na ampel beraad (januari 2005) is toen besloten een sigmoïdresectie uit te voeren met inspectie van het abdomen, lever en para-aortale klierregio. Dit laatste leverde geen afwijkingen op. Het sigmoïdcarcinoom bleek bij pathologisch onderzoek een T2 N1 M0 tumor te zijn, dat wil zeggen er waren enkele lymfekliermetastasen.

Figuur 1. Casus A: De coronale sneden van de FDG-PET tonen een evident pathologische stapeling in de lever (zwarte pijl). In de schildklierregio wordt een tweede intens aankleurende haard gezien (witte pijl), welke uiteindelijk bleek te berusten op een papillair schildkliercarcinoom.


15

Dit is op zich een indicatie tot adjuvante systemische chemotherapie. Gezien de bijzondere situatie is in overleg met patiënt toen afgezien van een - met veel morbiditeit samenhangende - oppervlakkige en diepe liesklierdissectie rechts. Na het voltooien van de chemotherapie is het beloop aanvankelijk ongecompliceerd geweest. In de verdere follow-up was er echter tweemaal sprake van een lokaal recidief in het rechter onderbeen net craniaal van de plaats waar het primaire melanoom was verwijderd. Dit bleken in-transit metastasen van het melanoom te zijn. In samenwerking met de plastisch chirurg werden deze wederom radicaal verwijderd, waarbij het grootste defect in zijn onderbeen werd gesloten met een zogenaamde Chinese vrij-gevasculariseerde lap afkomstig van de onderarm

links. Tot en met juni 2006 zijn er locoregionaal noch op afstand aanwijzingen voor recidiefziekte van beide tumoren. Beschouwing FDG-PET wordt routinematig verricht bij het stadiëren van diverse maligne aandoeningen, waarvan het niet-kleincellig longcarcinoom de meest bekende is. De vraagstelling betreft meestal nadere stadiëring van deze maligniteit opdat de optimale therapie kan worden gekozen. Voor de vakgroep heelkunde wordt FDG-PET voornamelijk aangevraagd voor stadiëring van patiënten met een melanoom of colorectale maligniteit, met als specifieke vraagstelling of er aanwijzingen zijn voor extrahepatische ziekte bij patiënten die

Figuur 2. Casus B: Patiënt met een melanoom van de voet en twee positieve schildwachtklieren. De FDG-PET voor stadiëring toont

een focale stapeling in de darm (pijlen). Gerichte diagnostiek leverde een coloncarcinoom op, dat chirurgisch werd behandeld.

16


Liem et al.

in aanmerking komen voor leverchirurgie. Andere indicaties zijn o.a. re-stadiëring na therapie of therapieresponsbepaling en beoordeling van vitaliteit in residu of recidief tumorweefsel. Er zijn echter ook niet-oncologische indicaties, zoals febris e.c.i. In grotere series met PET-onderzoeken werden bij toeval gedetecteerde maligniteiten gevonden in 1,2 - 1,7% van de gevallen, met uitschieters tot 5,5% 1-3. Het betrof hier voornamelijk gedifferentieerd schildkliercarcinoom, niet-kleincellig longcarcinoom, colorectaalcarcinoom, maar ook diverse andere tumoren zoals mammacarcinoom, prostaatcarcinoom, pancreas carcinoom, sarcoom, non-Hodgkin lymfoom, oesofaguscarcinoom en melanoom1-4. Coloncarcinoom als tweede maligniteit werd in een grotere serie in 0,8% van de PET-onderzoeken aangetoond en schildkliercarcinomen in 0,4% 5,6. De verdenking op een tweede primaire maligniteit ontstaat door een pathologische bevinding op een voor een metastase ongebruikelijke plaats zoals verwacht kan worden bij de bekende primaire tumor. Dit bleek het geval bij de eerste patiënte, bij wie strikt genomen de afwijking in de schildklier zou kunnen passen bij een metastase van het coloncarcinoom in een jugulaire lymfklier, maar waarbij een primair schildkliercarcinoom juist meer waarschijnlijk leek. Colonoactiviteit wordt zeer regelmatig gezien op FDG-PET. Een focale accumulatie in de darm met een hoge intensiteit is echter aanleiding tot verdere analyse. In de beginjaren van routinematig gebruik van FDG-PET werden in Leuven, bijvoorbeeld, zeer veel scopieën verricht naar aanleiding van de PET-bevindingen, maar deze leverden vrijwel zonder uitzondering geen afwijking op, waarna strenger werd geselecteerd voor een eventuele scopie. Bij de tweede patiënt was echter duidelijk sprake van een focale pathologische stapeling in het colon, mogelijk veroorzaakt door een darmmetastase of een primair coloncarcinoom. Een coloscopie en histologisch onderzoek bevestigde definitief de diagnose coloncarcinoom. Een andere aanwijzing voor een tweede primaire tumor kan zijn een sterk verschil in FDG-affiniteit tussen de primaire tumor en een van de andere haarden2. In het geval van een ‘PET alone’, zoals bij ons wordt gebruikt, betekent dit een duidelijk verschil tussen de primaire afwijking en de voor onafhankelijke maligniteit verdachte haard. Ook kan de afwijking waarvoor PET in eerste instantie werd verricht FDG-negatief zijn, terwijl een tweede afwijking een evident verhoogd glucose-metabolisme laat zien. In de beschreven casus was het verschil in FDG opname echter niet de aanleiding tot verder onderzoek.


De meest voorkomende indicatie voor FDG-PET is (re-)stadiëring. Hierbij is het differentiëren tussen een metastase en een tweede primaire tumor essentieel. Westreenen et al. beschreven een serie patiënten met oesofaguscarcinoom, waarin een aantal tweede maligniteiten werd gevonden. In twee gevallen leidde dit in eerste instantie tot een overschatting van het stadium, omdat de tweede tumor als metastase in respectievelijk de long en een halsklier werd beschouwd. Dit bleek uiteindelijk een primaire longtumor en een schildkliercarcinoom te zijn3. In de beide bovenstaande beschreven casus was er sprake van een foutieve upstaging, indien de tweede afwijking als een metastase zou zijn geïnterpreteerd. Na definitieve diagnostiek en behandeling, was de prognose gunstiger dan bij een gemetastaseerd proces in respectievelijk de schildklier en de darm. Ook was de therapiekeuze zuiverder te bepalen met een correcte stadiëring. Conclusie De beschreven casus bevestigen dat met FDG-PET de mogelijkheid bestaat om onverwacht geconfronteerd te worden met een nieuwe, tweede primaire maligniteit. Voor prognose en juiste behandeling is het van groot belang om tot een correcte stadiëring te komen en in geval van twijfel diagnostiek te verrichten naar bevindingen die kunnen berusten op een tweede primaire tumor. Literatuur 1. Agress H Jr, Cooper BZ. Detection of clinically unexpected malignant and premalignant tumors with whole-body FDG PET: histopathologic comparison. Radiology. 2004; 230: 417-422. 2. Even-Sapir E, Lerman H, Gutman M, Lievshitz G, Zuriel L, Polliack A, Inbar M, Metser U. The presentation of malignant tumours and pre-malignant lesions incidentally found on PET-CT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006; 33: 541552. 3. van Westreenen HL, Westerterp M, Jager PL, van Dullemen HM, Sloof GW, Comans EF, van Lanschot JJ, Wiggers T, Plukker JT. Synchronous primary neoplasms detected on 18F-FDG PET in staging of patients with esophageal cancer. J Nucl Med 2005; 46: 1321-1325. 4. Torii K, Kawabe J, Hayashi T, et al.. A case of small cell carcinoma of the esophagus detected incidentally by FDGPET. Ann Nucl Med. 2004;18: 699-702. 5. Gutman F, Alberini JL, Wartski M, et al.. Incidental colonic focal lesions detected by FDG PET/CT. AJR Am J Roentgenol 2005; 185: 495-500. 6. Kim TY, Kim WB, Ryu JS, Gong G, Hong SJ, Shong YK. 18F-fluorodeoxyglucose uptake in thyroid from positron emission tomogram (PET) for evaluation in cancer patients: high prevalence of malignancy in thyroid PET incidentaloma. Laryngoscope 2005; 115: 1074-1078.

17

Observaties

Overgevoelige sinus carotis: een chirurgische oplossing Auteurs R.J. Toorop, chirug, dr. M.R.M. Scheltinga, chirurg, dr. M.C. Huige, cardioloog en M.H.M. Bender, chirurg Samenvatting In de differentiaaldiagnostiek van een syncope e causa ignota blijkt het hypersensitief sinus carotis syndroom (HSCS) een redelijk onbekend en vaak vergeten diagnose. Vooral in de groep bejaarde patiënten kent het syndroom een hoge incidentie met veel comorbiditeit. Omdat er effectieve behandelingen bestaan voor de verschillende vormen van het HSCS, is het belangrijk dat patiënten correct worden gediagnosticeerd. Dit kan enkel gebeuren door een grondige, gerichte anamnese naar suggestieve symptomatologie en het uitvoeren van een sinus carotis massage op het moment dat de patiënt zich op de SEH presenteert. Volgens recente richtlijnen is pacemaker-implantatie de aanbevolen behandeling voor het syndroom. Aan de hand van drie casus wordt geïllustreerd dat de chirurgische carotisdenervatie een valide en veilig alternatief is voor pacemakerimplantatie, in het bijzonder bij de gemengde en de vasodepressieve vorm van het HSCS. Trefwoorden hypersensitief sinus carotis syndroom (HSCS), syncope, carotisdenervatie

Inleiding Vrijwel dagelijks melden zich patiënten op de spoed eisende hulp (SEH) wegens syncopale klachten. In veel gevallen kan een cardiovasculaire, cerebrovasculaire of neurologische aandoening als oorzaak van syncope achterhaald worden. Echter, in de helft van de gevallen blijft een classificerende diagnose uit1. Het hypersensitief sinus carotis syndroom (HSCS) is een onbekende oorzaak van syncope. Het syndroom is zeldzaam bij personen jonger dan 50 jaar, maar haar prevalentie neemt toe met gevorderde leeftijd. In een recente studie bij 272 patiënten ouder dan 65 jaar werd a

door middel van carotismassage bij maar liefst 16% het HSCS aangetoond2. Volgens recente richtlijnen is pacemakerimplantatie de aanbevolen behandeling voor het syndroom3. In de volgende drie casus wordt de succesvolle chirurgische behandeling door middel van carotisdenervatie gedemonstreerd. Casus Patiënt A was een 69-jarige gezonde man die zich op de SEH meldde, nadat hij ’s nachts in bed onwel was geworden na plotseling overeind komen wegens kuitb

Figuur 1. Sinus carotis massage. Bij de patiënt in liggende houding wordt gedurende 10 seconden een digitale massage van cutis en

subcutis juist onder de kaakhoek in caudo (a)- craniale (b)richting uitgevoerd. Hierbij wordt de sinus carotis gestimuleerd door rek ter hoogte van de carotisbifurcatie.

18


Toorop et al.

kramp. Volgens zijn echtgenote was hij vervolgens flauwgevallen en enige minuten niet aanspreekbaar geweest. Nadat de man weer bij zijn positieven was gekomen, voelde hij zich duizelig en misselijk, transpireerde hij hevig en bleek urineverlies opgetreden. Bij navraag bleek dat patiënt regelmatig flauwviel, telkens na draaien van het hoofd. Hij gebruikte geen medicatie. Tijdens het vervoer naar het ziekenhuis was de man hypotensief (systolische bloeddruk 70-80 mm Hg) en bradycard (hartfrequentie 37/min). Bij onderzoek op de SEH werd een adequate, niet-zieke patiënt gezien met een bloeddruk van 145/85 mm Hg en een hartfrequentie van 64/min. Auscultatie in de halsregio toonde geen souffle. Patiënt bewoog op verzoek alle ledematen en oriënterend neurologisch onderzoek toonden geen afwijkingen. Het ECG toonde een normaal sinusritme. Aanvullend laboratoriumonderzoek waaronder glucose en elektrolyten waren volledig normaal. Onder de diagnose ‘syncope e causa ignota’ werd patiënt op de afdeling cardiologie opgenomen. Een dag na opname kon bij massage van de rechter halsregio een asystolie van 7,5 seconden worden opgewekt. Tijdens deze manoeuvre (figuur 1a en 1b) ontstond een voor patiënt herkenbaar klachtenpatroon. Oprekken van de linker hals daarentegen gaf geen enkele reactie. Aanvullend echocardiografisch onderzoek bewees een normale linker- en rechterventrikelfunctie en ook holtermonitoring toonde een niet afwijkend 24-uurs hartritme. Ter uitsluiting van een orthostatische oorzaak van de syncope werd een tafeltilttest uitgevoerd die geen afwijkingen liet zien. Duplexonderzoek van de arteria carotis en arteria vertebralis toonde normale stroompatronen zonder vernauwingen. De waarschijnlijkheidsdiagnose ‘syncope door hypersensitief sinus carotis syndroom (HSCS)’ werd gesteld. Teneinde de diagnose zeker te stellen, werd de carotis massage herhaald met de patiënt in liggende positie onder ECG-controle en intra-arteriële bloeddruk monitoring. De bloeddruk bedroeg kort voor de procedure 155/85 mmHg en de hartfrequentie 97/min. Na massage van de rechterzijde van de hals kon wederom een asystolie van bijna 10 seconden worden opgewekt (figuur 2), waarbij de patiënt bewustzijnsverlies vertoonde. Ter blokkade van het parasympatische sys teem werd 1 mg atropine intraveneus toegediend en werd de carotismassage herhaald. De asystolie trad niet meer op, maar wel werd een systolische bloeddrukdaling van meer dan 50 mmHg gezien. Onder de diagnose ‘unilateraal HSCS van de gemengde vorm’,

onderging hij een chirurgische carotisdenervatie aan de rechterzijde. Bij deze ingreep werd onder narcose via een incisie in de hals een adventitiële stripping van de proximale 3 cm van de a. carotis interna uitgevoerd (figuur 3). Het postoperatieve beloop was behoudens een medicamenteus succesvol behandelde hypertensie ongestoord. Bij follow-up is patiënt nu meer dan twee jaar vrij van syncope. Hij is normotensief en gebruikt geen medicatie meer. Patiënt B was een 71-jarige man die bewusteloos op straat werd gevonden. Bij anamnese op de SEH bleek er een amnesie voor het gebeurde, maar hij kon wel vertellen dat hij verschillende malen per week flauwviel. Hij kon geen duidelijke provocerende factor aangeven. De voorgeschiedenis vermeldde een primaire hyperparathyreoïdie, een hernia diaphragmatica en een conservatief behandelde diverticulitis. Er werd een niet-zieke, adequate patiënt met een bloeddruk van 180/70 mmHg en een pols van 60/minuut gezien. Bij lichamelijk onderzoek waren er geen souffles over de carotiden hoorbaar. Het ECG toonde een normaal sinusritme met een linkerventrikelhypertrofie. Bij carotismassage werd beiderzijds een asystolie van 5 seconden geconstateerd. Aanvullende holtermonitoring, tafeltilttesting en duplexvaatonderzoek bleken normaal. Echocardiografie was behoudens een linkerventrikelhypertrofie en een graad 1 aorta-insufficiëntie niet afwijkend. Patiënt werd opgenomen en

a b

c d Figuur 3. Chirurgische carotisdenervatie. De adventitia van de proximale 3 cm van de a. carotis interna, welke de baro receptoren bevat, wordt gestript. a: a.carotis externa; b: a.carotis interna; c: sinus carotis; d: adventitia.

Figuur 2. Continue ECG-registratie (afleidingen II en V6, 25 mm/s) bij patiënt A. Sinus carotis massage (s.c.m.) veroorzaakt een asys-

tolie van bijna 10 seconden.


19

de volgende dag werd een sinus carotismassage onder continue hartritmeregistratie en intra-arteriële bloeddrukmeting uitgevoerd. Rechts zakte door massage de bloeddruk van 178/69 naar 72/34 mmHg, terwijl de hartfrequentie afnam van 60 naar 32/min. Bij massage aan de linkerzijde van de hals werden vergelijkbare dalingen in bloeddruk en hartfrequentie geconstateerd. Een asystolie kon niet meer worden opgewekt. De diagnose ‘bilateraal HSCS van de gemengde vorm’ werd gesteld en patiënt onderging een bilaterale carotisdenervatie. Het postoperatieve beloop werd gecompliceerd door een korte periode van atriumfibrilleren met snelle volgfrequentie, welke met goed resultaat kortdurend behandeld werd met een b-blokker. Patiënt is sinds de operatie twee jaar geleden syncopevrij. Patiënt C is een 56-jarige man met hypertensie en supraventriculaire tachycardie in de voorgeschiedenis. Als medicatie gebruikt hij co-renitec, adalat oros en atenolol. Hij vermeldde dat hij in de voorafgaande maanden progressief last had van duizelingen bij het draaien van zijn hoofd. Hij vermeed reeds enige jaren het dragen van strakke boorden. Tevens had hij sinds enige tijd een baard, omdat hij altijd onwel werd en flauwviel tijdens het scheren (figuur 4a). Na het optreden van weer een ernstige aanval van duizeligheid meldde hij zich op de SEH. Bij onderzoek werd een vitale, niet-zieke, normotensieve man met een forse baardgroei gezien. Souffles over de carotiden waren afwezig. Het ECG toonde een normaal ritme. Een carotismassage werd uitgevoerd waarbij bilateraal een asystolie van 5 seconden kon worden opgewekt. De bloeddruk bleef hierbij normaal. Tijdens de massage werd een voor patiënt herkenbaar klachtenpatroon geprovoceerd. Holtermonitoring, tilttests en duplexvaatonderzoek toonden geen afwijkingen. De diagnose ‘bilaterale cardio-inhibitoire vorm van HSCS’ werd gesteld. De patiënt onderging een bilaterale carotisdenervatie (figuur 4b). Postoperatief was de patiënt collapsvrij. Preoperatieve medicatie werd niet gewijzigd. Hij kon zich weer elke dag scheren zonder te collaberen (figuur 4c). a

Discussie Bij alle drie patiënten werd in verband met recidiverende syncope en een suggestieve anamnese de diagnose HSCS met behulp van aanvullende sinus carotis massage gesteld. De sinus carotis is een orgaantje met homeostatische eigenschappen dat gelokaliseerd is in het proximale deel van de arteria carotis interna. De werking van de sinus carotis verloopt via een reflexbaan, waarvan de afferente impulsen worden gevormd door verandering van de druk in de vaatwand. De afferente zenuwen vormen samen de nervus van Hering (nervus sinus carotis), die meeloopt met de nervus glossopharyngeus. Deze zenuw eindigt in het vasomotorisch centrum (VMC) van de hersenstam. De efferente zenuwen van deze reflexbaan verlopen vanuit het VMC via de nervus vagus naar het hart en veroorzaken daar bradycardie, geleidingsvertraging en verminderde myocardcontractiliteit. Tevens wordt het sympatisch zenuwstelsel geïnhibeerd met als gevolg een vasodilatie met overeenkomstig verlaging van de bloeddruk (figuur 5). Het HSCS kenmerkt zich door een pathologische baro receptorreflex vanuit de sinus carotis. Door uitwen dige rek ter hoogte van de halsregio -uitgelokt door bepaalde hoofdbewegingen of lokale druk- ontstaat een overmatige sinus carotisrespons, hetgeen kan leiden tot asystolie of extreme bloeddrukdalingen met geassocieerde duizeligheid en syncope. Er worden traditioneel drie vormen van het HSCS onderscheiden. De eerste is de cardio-inhibitoire vorm waarbij massage per definitie resulteert in een asystolie van meer dan drie seconden. De tweede vorm is de vasodepressieve vorm van HSCS waarbij een systolische bloeddrukdaling van tenminste 50 mmHg optreedt. Bij de gemengde HSCS zijn er zowel cardioinhibitoire als vasodepressieve elementen aanwezig4. Door toediening van een parasympaticolyticum, zoals atropine, worden cardio-inhibitoire elementen geblokkeerd, en kan de vasodepressieve component van de respons ontmaskerd worden5.

b

c

Figuur 4. Patient C liet zijn baard staan wegens frequente collaps tijdens scheren (a). Resultaat na bilaterale carotisdenervatie (b). Postoperatieve patiënt zónder baard (c).

20


Toorop et al. Nervus van Hering (n.IX)

VMC

Figuur 5. Schematische voorstelling van de sinus carotisreflex.

VMC = vasomotorisch centrum, n. IX = nervus glossopharygeus, PNS = parasympatisch zenuwstelsel, n vagus, SNS = sympatisch zenuwstelsel, ACh = acetylcholine, NE = noradrenaline, HR = hartfrequentie, BP = bloeddruk.

Deze pathologische reflex is niet altijd reproduceerbaar. Bij patiënt B kon bij herhaling van de sinus carotismassage, enige dagen na het onwel worden, geen asystolie meer worden opgewekt waar dat eerst wel lukte. Wel bleef beiderzijds het vasodepressieve effect aanwezig. Patiënten die zich met een syncope e causa ignota presenteren dienen derhalve zo snel mogelijk worden onderzocht op de aanwezigheid van een HSCS door middel van een sinus carotismassage6. Over het algemeen wordt het HSCS beschouwd als een zeldzaam ziektebeeld. Uit de recente literatuur echter blijkt deze aanname achterhaald, zeker in oudere populaties die bestaan uit patiënten. Een incidentie van het HSCS van maar liefst 45% werd aangetoond in een groep bejaarde patiënten die geëvalueerd werd voor duizelingen, syncope en herhaaldelijke vallen. Het vasodepressieve type werd het meest frequent gediagnosticeerd7. Een prospectieve case-control studie toonde een prevalentie van het HSCS aan van 46% bij een groep bejaarde patiënten met een val veroorzaakt door duizeligheid en syncope, vergeleken met 13% in de controlegroep8. Aangezien recidiverend vallen in deze patiëntenpopulatie gepaard gaat met een hoge morbiditeit (collumfracturen!) en zelfs mortaliteit, lijkt het gerechtvaardigd om het HSCS effectief te behandelen. Verschillende therapieën voor het HSCS worden gepropageerd, waaronder het vermijden van rek op de Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 1 - 2007

halsregio, medicatie en, in het verleden, zelfs bestraling. Al deze therapieën hebben wisselende resultaten. De laatste decennia wordt vooral gekozen voor pacemakerimplantatie. Volgens recente richtlijnen wordt het cardio-inhibitoire HSCS beschouwd als een klasse I indicatie voor pacemakerbehandeling3. Bij patiënten met dit type HSCS en recidiverende valepisoden werd na implantatie van een pacemaker een valreductie van 66% genoteerd in vergelijking met patiënten zonder pacemaker9. Bij de vasodepressieve of gemengde vorm, zoals gediagnosticeerd bij twee van onze patiënten, valt slechts een beperkt effect te verwachten van pacemakerimplantatie. Immers de werking van een pacemaker is in deze gevallen gebaseerd op het tegengaan van de bradycardie, maar zal geen effect hebben op de vasodilatatie. Bij vasodepressieve en gemengde vormen van HSCS moet derhalve een chirurgische carotisdenervatie worden overwogen10. Er bestaat slechts beperkte literatuur over de chirurgische behandeling van het HSCS. In een studie werd een chirurgische carotisdenervatie uitgevoerd bij acht HSCS patiënten, van wie zes met een gemengde vorm van het HSCS en twee met een cardio-inhibitoire vorm. Deze laatste twee patiënten vertoonden na implantatie van een pacemaker nog steeds ernstige symptomen. Alle acht patiënten waren na chirurgische carotisdenervatie tijdens een follow-up van 30 maanden syncopevrij11. De grootste serie (18 patiënten) werd beschreven door Trout et al.. Na chirurgische behandeling waren 17 patiënten syncopevrij12. Beide studies concluderen dat carotisdenervatie een veilige, simpele en effectieve behandeling is voor alle vormen van het HSCS. In enkele publicaties wordt twijfel uitgesproken over de veiligheid van de chirurgische carotisdenervatie. Een ernstig baroreflexdysfunctie met labiele hypertensie trad op na iatrogene carotisdenervatie na halsbestraling en na bilaterale resectie van een glomus caroticumtumor13. Eén patiënt had zelfs een fatale hypertensieve crisis na een unilaterale chirurgische denervatie ten gevolge van baroreflexfalen14. Bij onze patiënten bleek het postoperatieve verloop zonder grote complicaties. Na unilaterale denervatie werd slechts eenmaal hypertensie gezien die kortdurend medicamenteus behandeld diende te worden. Een periode van atriumfibrilleren na bilaterale denervatie werd met een βb-blokker snel geconverteerd in een sinusaal ritme. Bij beide patiënten kon de medicatie na een aantal weken worden gestopt. Het ligt in de lijn der verwachting dat na denervatie van de sinus carotis passagère bloeddrukverhoging en hartritmestoornissen kunnen optreden ten gevolge van manipulatie van de baroreceptorreflex. Echter een echt falen van de baroreceptorreflex werd bij onze patiënten niet gezien. Conclusie Het hypersensitief sinus carotis syndroom is een belangrijke oorzaak van syncope en recidiverend vallen in de oudere patiëntenpopulatie. Ter voorkoming van diagnostische vertraging is een onmiddellijke sinus carotis massage aangewezen. De chirurgische 21

carotisdenervatie moet gezien worden als een valide alternatief voor pacemakerimplantatie, in het bijzonder bij het gemengde en het vasodepressieve type van het HSCS. Chirurgische behandeling van het HSCS is simpel, veilig en effectief. Literatuur 1. Bacon M, Grunstein JAH. A diagnostic service for eliciting carotid sinus hypersensitivity and vasovagal symptoms in a district general hospital. AgeAgeing 2000; 29: 501-504. 2. Kerr SRJ, Pearce MS, Brayne C, Davis RJ, Kenny RA. Carotid sinus hypersensitivity in asymptomatic older persons: Implications for diagnosis of syncope and falls. Arch Intern Med 2006; 166: 515-520. 3. Brignole M, Alboni P, Benditt DG, Bergfeldt L, Blanc JJ, Thomsen PE et al. Guidelines on management (diagnosis and treatment) of syncope- update 2004; Executive Summary. Eur Heart J 2004; 25: 2054-2072. 4. Franke H. Uber das Karotis-Syndrom und den sogenannten hyperaktiven Karotissinus-Reflex. Stuttgart: Friedrich-Karl Schattauer-Verlag 1963; 149. 5. Stryer D, Friedensohn A, Schlesinger Z. Carotid sinus hypersensitivity: Diagnosis of vasodepressor type in the presence of cardioinhibitory type. Pace 1982; 5: 793-800. 6. Elshot SRE, Huige MC. Het sinus-carotissyndroom; van curiositeit tot klinisch syndroom? Ned Tijdschr Cardiol 1988; 2: 27-33.

22

7. McIntosh SJ, Da Costa D, Kenny RA. Outcome of an integrated approach to the investigation of dizziness, falls and syncope in elderly patients referred to a ‘syncope’clinic. Age Ageing 1993; 22: 53-58. 8. Davies AJ, Steen N, Kenny RA. Carotid sinus hypersensitivity is common in older patients presenting to an accident and emergency department with unexplained falls. Age Ageing 2001; 30: 289-293. 9. Kenny RA, Richardson DA, Steen N, Bexton RS, Shaw FE, Bond J.Carotid sinus syndrome: a modifiable risk factor for nonaccidental falls in older patients (SAFE PACE). J Am Coll Cardiol. 2001; 38: 1491-1496. 10. Shellack J, Fulenwider T, Olson RA, Smith III RB, Mansour K. The carotid sinus syndrome: a frequently overlooked cause of syncope in the elderly. J Vasc Surg 1986; 4: 376-383. 11. Fachinetti P, Bellocchi S, Dorizzi A, Forgione FN. Carotid sinus syndrome: a review of the literature and our experience using carotid sinus denervation. J Neurosurg Sci 1998; 42: 189-193. 12. Trout HH, Brown LL, Thompson JE. Carotid sinus syndrome: treatment by carotid sinus denervation. Ann Surg 1979; 189: 575-580. 13. Timmers HJLM, Wieling W, Karemaker JM, Marres HAM, Lenders JWM. Labiele hypertensie door iatrogene dener vatie van de sinus caroticus. Ned Tijdschr Geneeskund 2001; 145: 1413-1416. 14. Ford FR. Fatal hypertensive crisis following denervation of the carotid sinus for relief of repeated attacks of syncope. Bull Johns Hopkins Hosp 1957; 100: 14-16.


Observaties

Gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren (carcinoïde tumoren): definitie, kliniek, diagnostiek en therapie Auteurs A.G.L. Bodelier, aios interne geneeskunde en dr. H.R. Haak, internist Samenvatting Carcinoïde tumoren zijn zeldzame neuro-endocriene tumoren. In 2000 is een nieuwe WHO-classificatie ontwikkeld waarmee een betere beschrijving van de tumor en zijn biologisch gedrag mogelijk is. De daarin voorgestelde aanduiding is ‘gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumor’ (GEP-NET). Voor visualisatie van GEP-NET’s heeft somatostatinereceptorscintigrafie de hoogste sensitiviteit. De laatste jaren zijn nieuwe tracers voor positronemissietomografie (PET) ontwikkeld, waardoor PET in de toekomst een belangrijke rol zal kunnen spelen. De primaire behandeling van een patiënt met een GEP-NET blijft chirurgische resectie van de tumor. Bij gemetastaseerde ziekte zijn meerdere palliatieve behandelingen mogelijk. Chemotherapie is weinig effectief, maar slecht gedifferentieerde, agressieve tumoren reageren beter. Met somatostatineanaloga is meestal weinig objectieve tumorrespons waarneembaar, maar met radioactief gelabelde somatostatineanaloga (peptide-receptorradionuclidetherapie) zijn betere resultaten gezien. Trefwoorden Carcinoïde tumor, neuro-endocriene tumor, gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumor (GEP-NET)

Inleiding Carcinoïde tumoren zijn zeldzame neuro-endocriene tumoren die, zeker bij metastasering, leiden tot een sterk verhoogde morbiditeit en mortaliteit. In 1999 publiceerden Taal et al. een overzicht over diagnostiek en behandeling van deze tumoren1. De laatste jaren zijn er nieuwe ontwikkelingen op het gebied van diagnostiek, waarbij vooral de somatostatinereceptorscintigrafie verder is ontwikkeld, terwijl de positronemissietomografie (PET) in opkomst is. Op therapeutisch gebied worden met peptide-receptorradionuclidetherapie goede resultaten geboekt bij het gemetastaseerde carcinoïd. In 2000 is verder de klassieke indeling van de tumoren vervangen door een nieuwe WHO-classificatie. In dit artikel geven wij een overzicht van de huidige stand van zaken. Definitie en vóórkomen van carcinoïde tumoren Carcinoïde tumoren zijn langzaam groeiende maligniteiten met verscheidene biologische en klinische kenmerken. De term ‘carcinoïd’ werd voor het eerst in 1907 geïntroduceerd, met de beschrijving van een middendarmtumor die morfologisch anders en klinisch minder agressief was dan het intestinale adenocarcinoom2. Carcinoïden zijn neuro-endocriene tumoren die vooral ontstaan uit enterochroomaffiene cellen in de lamina submucosa van de darm en de hoofdbronchus3. Ze kunnen biologisch actief zijn door de productie van vasoactieve stoffen zoals aminen (serotonine, catecholaminen en histamine), polypeptiden (insuline, adrenocorticotroop hormoon (ACTH) en gastrine) en prostaglandinen. Serotonine is het beMedisch Journaal - jaargang 36 - nummer 1 - 2007

langrijkste product. Bij vrijkomen van deze stoffen in de systemische circulatie ontstaat het zogenaamde carcinoïdsyndroom, dat vooral bestaat uit diarree en opvliegers. De jaarlijkse incidentie van deze tumoren is 1 à 2 per 100.000 mensen in de algemene populatie. De piekincidentie ligt op de leeftijd van 45-75 jaar. Carcinoïden worden regelmatig als toevalsbevinding aangetroffen bij obductie en appendectomie. Analyse van meer dan 13.000 carcinoïde tumoren liet zien dat binnen de tractus digestivus de meeste vóórkomen in de dunne darm (42%), rectum (27%) en maag (9%). Bronchopulmonale lokalisaties werden gezien bij 25% van de patiënten4. De incidentie is de afgelopen 30 jaar gestegen, vooral van rectum- en maagcarcinoïden. Classificatie Carcinoïde tumoren werden in 1963 ingedeeld naar hun embryologische plaats van origine in voordarm (long, thymus, maag en duodenum), middendarm (jejunum, ileum, appendix en colon) en einddarm (sigmoïd en rectum), naar kleuringskenmerken en naar biologisch gedrag5. De moleculaire pathogenese van carcinoïde tumoren is genetisch heterogeen. Nieuwe inzichten in ontwikkeling en biologisch gedrag van de carcinoïde tumoren hebben in 2000 geleid tot een nieuwe WHO-classificatie, waarbij de termen ‘typisch’ en ‘atypisch’ carcinoïd worden verlaten6; de WHO beveelt aan niet meer te spreken van carcinoïd, maar van neuro-endocriene tumor en neuro-endocrien carcinoom, met een ruimere aanduiding: de gastroenteropancreatische neuro-endocriene tumoren (GEPNET’s). De drie hoofdcategorieën die nu worden onderscheiden, staan in tabel 1. 23

Tabel 1. Hoofdcategorieën in de indeling van gastro-entero

pancreatische neuro-endocriene tumoren (voorheen carcinoïde tumoren) volgens de WHO-classificatie uit 20006

Type Omschrijving 1a 1b 2

goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumor goed gedifferentieerd neuro-endocrien carcinoom slecht gedifferentieerd neuro-endocrien carcinoom

De goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren vertonen benigne gedrag waarbij het maligne potentieel onzeker is. De goed gedifferentieerde neuroendocriene carcinomen worden gekenmerkt door een lage maligniteitsgraad. De slecht gedifferentieerde neuro-endocriene carcinomen hebben een hoge maligniteitsgraad en zijn vaak kleincellig. Deze classificatie wordt onderverdeeld op grond van lokalisatie: maag, duodenum/proximale jejunum, distale jejunum/ileum, appendix, colon/rectum en pancreas. Verder kijkt men naar morfologische en biologische kenmerken van de tumor, zoals tumorgrootte, angio-invasie, proliferatie-index, metastasen op afstand of lokale invasie, hormonale activiteit en samenhang met bepaalde klinische syndromen (bijvoorbeeld multipele endocriene neoplasie type 1; MEN 1) om zo tot een prognostisch relevante indeling te komen6,7. Bronchus- en thymuscarcinoïden vallen niet binnen deze classificatie. Klinische symptomen GEP-NET’s kunnen afhankelijk van de lokalisatie zeer lang asymptomatisch blijven. Vaak treden de eerste symptomen pas op bij metastasering naar de lever, als het carcinoïdsyndroom ontstaat. Uitlokkende factoren van de symptomen zijn voedselconsumptie en alcoholgebruik, maar ook anesthesie en operaties. Typische klachten zoals diarree en opvliegers (‘flushing’) komen frequent voor. Waarschijnlijk worden de opvliegers veroorzaakt door bradykinine en speelt serotonine een belangrijke rol bij ontstaan van diarree8. Carcinoïde hartziekte treedt bij ongeveer 40% van de patiënten op en wordt veroorzaakt door zogenaamde carcinoïdplaques die de rechterharthelft en vooral de tricuspidalis- en pulmonalisklep aantasten, leidend tot klepinsufficiëntie en uiteindelijk hartfalen9. Verder komen bronchospasmen, pellagra, fibrosering van het mesenterium of het retroperitoneale gebied leidend tot abdominale pijn en hydronefrose en neuropsychologische symptomen voor9,10. Diagnostiek Biochemische aanwijzingen Biochemische analyse vindt plaats via bepaling van de uitscheiding in de urine van 5-hydroxy-indol-azijnzuur (5-HIAA). 5-HIAA ontstaat door afbraak van serotonine en de uitslag is vooral positief bij naar de lever gemetastaseerde middendarmtumoren. GEP-NET’s in de einddarm zijn zelden biochemisch actief, voor darmtumoren zijn niet in staat 5-hydroxytryptofaan om te zetten tot serotonine door het ontbreken van decarboxylaseactiviteit3,11. 24

De specificiteit van de 5-HIAA-test is nagenoeg 100%, de sensitiviteit is echter beduidend lager: 35% 12. Bepaalde voedingsproducten zoals bananen en tomaten, maar ook medicijnen zoals paracetamol kunnen de resultaten van de test namelijk verstoren. De bepaling van de concentratie serotonine in trombocyten heeft een sensitiviteit van 74% en een specificiteit van 91% (deze serotonine kan niet door de lever worden afgebroken) 13. De stof chromogranine A wordt geproduceerd door neuro-endocriene weefsels en wordt gebruikt voor het opsporen van GEP-NET’s14. In een studie werd een sensitiviteit van 63% met een specificiteit van 98% gevonden bij de functionele tumoren; lagere waarden werden gezien bij niet-functionele tumoren. Een sterkere correlatie werd gezien bij gemetastaseerde ziekte en betere concordantie van chromogranine A ten opzichte van serotonine bij tumorprogressie15. Chromogranine A lijkt vooral geschikt voor de follow-up van patiënten met een GEP-NET. Lokalisatie De lokalisatie van de primaire tumor is vaak lastig met de conventionele radiodiagnostische methoden in beeld te brengen. CT is weinig sensitief voor het detecteren van een GEP-NET in de dunne darm; lymfeklier- of levermetastasen zijn vaak wel goed zichtbaar. MRI en echografie lijken vooral geschikt voor detectie van metastasen in de lever. Somatostatinereceptorscintigrafie met 111In-octreotide is een belangrijke diagnostische techniek voor detectie van neuro-endocriene tumoren. GEP-NET’s, hypo fysetumoren en endocriene pancreastumoren brengen multipele somatostatinereceptoren tot expressie. Bij 90% van de GEP-NET’s is dat vooral receptor sub type-2 16. Scintigrafie met 111In-octreotide heeft een sensitiviteit van 67-100% voor het opsporen van neuro-endocriene tumoren, 80-100% van de GEP-NET’s kan op deze manier gedetecteerd worden17,18. Door gebruik te maken van ‘single photon emission’-CT (SPECT) kan de sensitiviteit toenemen en de lokalisatie van de afwijking beter gevisualiseerd worden. Met scintigrafie met 123I- of 131I-metajoodbenzyl guanidine (MIBG) kan men eveneens GEP-NET’s visualiseren. Deze methode is ontwikkeld voor detectie van feochromocytomen, waarbij een sensitiviteit en een specificiteit van respectievelijk 87 en 99% wordt gerapporteerd19. In een vergelijkende studie liet MIBG-scintigrafie een lagere sensitiviteit (50%) voor GEP-NET’s zien dan somatostatinereceptor scintigrafie20. PET wordt in toenemende mate gebruikt voor het opsporen en stadiëren van maligniteiten. De meest gebruikte tracer 68F-deoxyglucose (FDG) is bij neuroendocriene tumoren van beperkte waarde. Veelbelovend is PET met 68Ga-tetra-azacyclododecaan-tyrosine(3)-octreotide (68Ga-DOTATOC). In enkele kleine studies lijkt deze methode superieur te zijn aan somatostatinereceptorscintigrafie voor de detectie van GEPNET’s21,22. Het voordeel van 68Ga is dat de productie onafhankelijk is van een cyclotron en net als 99Tc een Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 1 - 2007

Bodelier et al.

generatorproduct is. Ook 18F-dihydroxyfenylalaninePET (18F-DOPA-PET) wordt gebruikt voor het lokaliseren van GEP-NET’s. In een Duitse studie bleek 18FDOPA-PET vooral geschikt voor visualisatie van de primaire tumor en lymfekliermetastasen23. Andere nieuwe PET-tracers zijn 11C-5-hydroxytryptofaan (5-HTP) en 11C-L-DOPA voor neuro-endocriene tumoren24. Een studie bij 42 patiënten met neuroendocriene tumoren, waaronder 28 aangeduid als carcinoïden, toonde dat 11C-5-HTP-PET superieur was aan somatostatinereceptorscintigrafie en CT25. Voor de productie van deze 11C-tracers is echter een cyclotron nodig. Een ander probleem is de korte halfwaardetijd, zodat transport nagenoeg niet mogelijk is. PET is derhalve in opkomst, maar de definitieve plaats bij het opsporen van neuro-endocriene tumoren moet nog blijken. Therapie De primaire behandeling van patiënten met een carcinoïde tumor bestaat uit radicale resectie van de tumor met meenemen van eventuele mesenteriale metastasen en van lymfekliermetastasen. Symptomatische behandeling van het carcinoïdsyndroom is mogelijk met somatostatineanaloga zoals octreotide. Daardoor wordt een vermindering van symptomen bereikt bij 50-90% van de patiënten en een biochemische respons, dat wil zeggen >50% reductie van markers in serum of urine bij 60-70% van de patiënten. Objectieve tumorregressie wordt zelden gerapporteerd. Bijwerkingen van somatostatineanaloga zijn vooral gastro-intestinale klachten, gestoorde glucosetolerantie en een verhoogd risico op galstenen26. H2-receptorblokkers H2-receptorblokkers geven vermindering van de opvliegers. Serotoninereceptorblokkade is een alternatief voor de behandeling van de diarree. Bij alle patiënten dient suppletie van vitaminen, met name nicotinezuur, plaats te vinden. Interferon alfa Interferon alfa geeft een subjectieve respons bij ongeveer 70% van de patiënten en een biochemische respons van 40-50%. Significante tumorreductie wordt bij 10-20% van de patiënten waargenomen12,27. Griepachtige verschijnselen van korte duur zijn daarbij de meest voorkomende bijwerkingen. Chronische vermoeidheid en lichte depressie treden op bij ongeveer 50% van de behandelden4. Chemotherapie De rol van chemotherapie bij de behandeling van patiënten met een gemetastaseerd carcinoïd is controversieel. De responspercentages van verschillende combinaties met onder andere streptozocine, fluorouracil, cyclofosfamide en doxorubicine zijn laag. Patiënten met een agressieve, slecht gedifferentieerde tumor lijken beter te reageren op chemotherapie28. De bijwerkingen zijn echter aanzienlijk en de prognose op termijn blijft slecht. Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 1 - 2007

Radioactief gelabelde somatostatineanaloga Een veelbelovende nieuwe behandeling is de peptidereceptorradionuclidetherapie met radioactief gelabelde somatostatineanaloga. Aanvankelijk werd vooral gebruik gemaakt van 111In-di-ethyleentriaminepentaazijnzuur(DTPA)-octreotide, waarmee echter weinig remissies werden geïnduceerd. Recentere studies met 90 Y-DOTATOC en 177Lu-DOTATOC tonen betere re sultaten29. Behandeling met 177Lu-DOTATOC van 131 patiënten met een inoperabele of gemetastaseerde GEP-NET, waaronder 70 aangeduid als carcinoïden, resulteerde in een partiële of complete remissie bij 35, geringe respons bij 24 en stabiele ziekte bij 44 patiënten. Bij de overige 22 patiënten was er ziekteprogressie (2 patiënten waren uit de follow-up verdwenen en 4 hadden geen meetbare uitslagen). De mediane tijd tot progressie bedroeg 36 maanden29. Deze behandelingsvorm zal worden geoptimaliseerd en mogelijk op bredere schaal toepasbaar worden. Palliatieve behandeling Al langere tijd wordt gebruik gemaakt van radioactief gelabeld MIBG voor palliatieve behandeling van patiënten met een gemetastaseerde GEP-NET. Vermindering van klachten wordt beschreven bij 60% van patiënten na behandeling met 131I-MIBG30. Voorbehandeling met niet-radioactief gelabeld MIBG lijkt een additief effect te hebben, ook bij patiënten die aanvankelijk een zwak positieve uitslag van de MIBGscintigrafie hadden31. Welke behandeling voor een patiënt het geschiktst is, zal individueel afgewogen moeten worden. I-MIBG-behandeling lijkt een goed alternatief voor behandeling van tumoren die geen somatostatinereceptoren tot expressie brengen. Chemo-embolisatie en embolisatie van de A. hepatica is een alternatief voor behandeling van levermetastasen van GEP-NET’s. Vermindering van klachten wordt beschreven bij 63-100% van patiënten na chemoembolisatie van levermetastasen, een biochemische respons bij 50-91% en een objectieve tumorrespons bij 33-80%. Radiofrequente ablatie is een nieuwe techniek die als monotherapie of in combinatie met chirurgische behandeling gebruikt kan worden. Deze methode lijkt vooral geschikt voor patiënten met een beperkt aantal levermetastasen (<5) van kleine omvang (diameter <35 mm)32. Veel patiënten overlijden aan de cardiale gevolgen van de langdurig verhoogde serotoninespiegels. Vroege detectie van carcinoïde hartziekte is essentieel. Bepaling van de natriuretische peptiden zoals het prohormoon van hersennatriuretisch peptide (proBNP) kan hierbij zinvol zijn33. Verkleining van tumormassa door bijvoorbeeld resectie van lever metastasen, embolisatie of radiofrequente ablatie leidt tot verlaging van serotoninespiegels en kan zo de ernst van de carcinoïde hartziekte verminderen en de levens verwachting vergroten. De prognose van patiënten met een GEP-NET is sterk afhankelijk van het stadium van de ziekte. Analyse van 619 patiënten in Nederland toonde een algehele vijfjaarsoverleving van 93% voor lokale ziekte, 74% voor 25

regionale ziekte en 19% voor ziekte met metastasen op afstand. Multivariate analyse in deze studie liet zien dat stadium van ziekte, leeftijd en appendixlokalisatie voorspellende factoren voor de overleving zijn34. De prognose van patiënten met een gemetastaseerde GET-NET is de laatste jaren verbeterd, de gemiddelde 5-jaarsoverleving is ongeveer 50% 35. Conclusie GEP-NET’s en het carcinoïdsyndroom zijn relatief zeldzame ziektebeelden. Herkennen en behandelen ervan kunnen de clinicus voor problemen stellen. Een multidisciplinaire aanpak is vereist voor een optimale begeleiding van de individuele patiënt. De prognose en de kwaliteit van leven van patiënten met een al dan niet gemetastaseerde GEP-NET zijn door uitbreiding en optimalisatie van de behandelingsmogelijkheden verbeterd. Bronvermelding Dit artikel is gepubliceerd in Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150: 1868-1872. Literatuur 1. Taal BG, Hoefnagel C, Boot H, Jong D de, Rutgers M. Carcinoïde tumoren van de darm: ontwikkelingen binnen Nederland in diagnostiek en palliatieve behandeling. Ned Tijdschr Geneesk 1999; 143: 445-451. 2. Oberndorfer S. Karzinoide Tumoren des Dünndarms. Frankf Z Pathol 1907; 1: 425-429. 3. Lips CJM, Lentjens EGWM, Höppener JWM. The spectrum of carcinoid tumours and carcinoid syndromes. Ann Clin Biochem 2003; 40(Pt 6): 612-627. 4. Öberg K. Diagnosis and treatment of carcinoid tumors. Expert Rev Anticancer Ther 2003; 3: 863-877. 5. Williams ED, Sandler M. The classification of carcinoid tumours. Lancet 1963; 1: 238-239. 6. Klöppel G, Perren A, Heitz PU. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO classification. Ann N Y Acad Sci 2004; 1014: 13-27. 7. Bordi C, d’Adda T, Pizzi S, Crafa P, Rindi G. The assessment of malignancy in endocrine tumours of the gastrointestinal tract. Curr Diagn Pathol 2002; 8: 421-429. 8. Vries H de, Verschueren RCJ, Willemse PHB, Kema IP, Vries EGE de. Diagnostic, surgical and medical aspect of the midgut carcinoids. Cancer Treat Rev 2002; 28: 11-25. 9. Horst-Schrivers ANA van der, Wymenga ANM, Links TP, Willemse PHB, Kema IP, Vries EGE de. Complications of midgut carcinoid tumors and carcinoid syndrome. Neuroendocrinology 2004; 80(Suppl 1): 28-32. 10. Caplin ME, Buscombe JR, Hilson AJ, Jones AL, Watkinson AF, Burroughs AK. Carcinoid tumour. Lancet. 1998; 352: 799-805. 11. Herder WW de. Tumours of the midgut (jejunum, ileum and ascending colon, including carcinoid syndrome). Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005; 19: 705-715. 12. Zuetenhorst JM, Taal BG. Metastatic carcinoid tumors: a clinical review. Oncologist 2005; 10: 123-131. 13. Meijer WG, Kema IP, Volmer M, Willemse PH, Vries EG de. Discriminating capacity of indole markers in the diagnosis of carcinoid tumors. Clin Chem 2000; 46: 1588-1596. 14. Peracchi M, Conte D, Gebbia C, Penati C, Pizzinelli S, Arosio M, et al. Plasma chromogranin A in patients with sporadic gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors or multiple endocrine neoplasia type 1. Eur J Endocrinol 2003; 148: 39-43.

26

15. Nehar D, Lombard-Bohas C, Olivieri S, Claustrat B, Chayvialle JA, Penes MC, et al. Interest of chromogranin A for diagnosis and follow-up of endocrine tumours. Clin Endocrinol (Oxf) 2004 60: 644-652. 16. Herder WW de, Lamberts SWJ. Somatostatin and somatostatin analogues: diagnostic and therapeutic uses. Curr Opin Oncol 2002; 14: 53-57. 17. Kaltsas G, Rockall A, Papadogias D, Reznek R, Grossman AB. Recent advances in radiological and radionuclide imaging and therapy of neuroendocrine tumours. Eur J Endocrinol 2004; 151: 15-27. 18. Kwekkeboom DJ, Krenning EP. Somatostatin receptor imaging. Semin Nucl Med 2002; 32: 84-91. 19. Öberg K, Eriksson B. Nuclear medicine in the detection, staging and treatment of gastrointestinal carcinoid tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005; 19: 265-276. 20. Kaltsas G, Korbonits M, Heintz E, Mukherjee JJ, Jenkins PJ, Chew SL, et al. Comparison of somatostatin analog and meta-iodobenzylguanidine radionuclides in the diagnosis and localization of advanced neuroendocrine tumors. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 895-902. 21. Hofmann M, Maecke H, Borner R, Weckesser E, Schoffski P, Oei L, et al. Biokinetics and imaging with the somatostatin receptor PET radioligand (68)Ga-DOTATOC: preliminary data. Eur J Nucl Med 2001; 28: 1751-1757. 22. Kowalski J, Henze M, Schumacher J, Macke HR, Hofmann M, Haberkorn U. Evaluation of positron emission tomo graphy imaging using [68Ga]-DOTA-D Phe(1)-Tyr(3)octreotide in comparison to [111In]-DTPAOC SPECT. First results in patients with neuroendocrine tumors. Mol Imaging Biol 2003; 5: 42-48. 23. Hoegerle S, Altehoefer C, Ghanem N, Koehler G, Waller CF, Scheruebl H, et al. Whole-body 18F-dopa PET for detection of gastrointestinal carcinoid tumors. Radiology 2001; 220: 373-380. 24. Sundin A, Eriksson B, Bergström M, Långström B, Öberg K, Örlefors H. PET in the diagnosis of neuroendocrine tumors. Ann N Y Acad Sci 2004; 1014: 246-257. 25. Örlefors H, Sundin A, Garske U, Juhlin C, Öberg K, Skogseid B, et al. Whole-body (11)C-5-hydroxytryptophan positron emission tomography as a universal imaging technique for neuroendocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and computed tomography. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 3392-3400. 26. Öberg K, Kvols L, Caplin M, delle Fave G, Herder WW de, Rindi G, et al. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol 2004; 15: 966-973. 27. Öberg K. Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumours. Ann Oncol 2001; 12(Suppl 2): S111-114. 28. Herder WW de, Krenning EP, Eijck CHJ van, Lamberts SWJ. Considerations concerning a tailored, individualized therapeutic management of patients with (neuro)endocrine tumours of the gastrointestinal tract and pancreas. Endocr Relat Cancer 2004; 11: 19-34. 29. Kwekkeboom DJ, Teunissen JJ, Bakker WH, Kooij PP, Herder WW de, Feelders RA, et al. Radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate in patients with endocrine gastroenteropancreatic tumors. J Clin Oncol 2005; 23: 2754-2762. 30. Taal BG, Hoefnagel CA, Valdes Olmos RA, Boot H, Beijnen JH. Palliative effect of metaiodobenzylguanidine in metastatic carcinoid tumors. J Clin Oncol. 1996; 14: 1829-1838. 31. Taal BG, Hoefnagel CA, Boot H, Valdes Olmos R, Rutgers M. Improved effect of 131I-MIBG treatment by predosing with non-radiolabeled MIBG in carcinoid patients, and studies in xenografted mice. Ann Oncol 2000; 11: 14371443.


Bodelier et al. 32. O’Toole D, Ruszniewski P. Chemoembolization and other ablative therapies for liver metastases of gastrointestinal endocrine tumours. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005; 19: 585-594. 33. Zuetenhorst JM, Korse CM, Bonfrer JMG, Bakker RH, Taal BG. Role of natriuretic peptides in the diagnosis and treatment of patients with carcinoid heart disease. Br J Cancer 2004; 90: 2073-2079.


34. Quaedvlieg PFHJ, Visser O, Lamers CBHW, Janssen-Heijen MLG, Taal BG. Epidemiology and survival in patients with carcinoid disease in the Netherlands. An epidemiological study with 2391 patients. Ann Oncol 2001; 12: 1295-1300. 35. Taal BG, Smits M. Developments in diagnosis and treatment of metastatic midgut carcinoid tumors. A review. Minerva Gastroenterol Dietol 2005; 51: 335-344.

27

Observaties

Abusievelijke infusie van kaliumchloride via een epiduraal katheter: symptomatologie, therapie en een overzicht van de literatuur Auteurs H.J.J. van der Steeg, aios heelkunde, J.L.H. Beerens, anesthesioloog-intensivist, J.P. van Akkeren en J. de Koning, internisten-intensivisten Samenvatting Een 73-jarige patiënt onderging een partiële leverresectie in verband met een solitaire metastase van een rectumcarcinoom. Op de eerste post-operatieve dag kreeg de patiënt per abuis een kaliumchloride-infusie (in totaal 29 mmol KCl) via de epiduraalkatheter. Na enkele uren ontstonden klachten van jeuk, snel toenemende spierspasmen, verminderd bewustzijn en vegetatieve symptomen als tachycardie en hypertensie. Patiënt werd in verband met respiratoire insufficiëntie geïntubeerd, beademd en op de afdeling Intensive Care opgenomen. Er werd eenmalig 40 mg dexamethason i.v. gegeven, ter voorkoming of vermindering van eventueel myelumoedeem, en gedurende enkele uren 100 ml NaCl 0,9% per uur via de epiduraalkatheter. Patiënt herstelde volledig, kon zeven uur na opname met succes worden gedetubeerd en is zonder restverschijnselen ontslagen. Trefwoorden Epiduraal, kaliumchloride, vegetatieve symptomen Inleiding De laatste jaren neemt het gebruik van epiduraalkatheter voor peri-operatieve analgesie toe. In 2003 werden in Máxima Medisch Centrum, locatie Veldhoven, 410 van in totaal 12669 patiënten (3,2%) behandeld met algehele narcose plus peri-operatieve epidurale pijnbestrijding, vergeleken met 207 van in totaal 11152 patiënten (1,8%) in 2000. Ondanks het feit dat verantwoordelijk personeel geschoold is in het gebruik van epiduraalkatheter, komt het voor dat een verkeerde infusievloeistof in een epiduraalkatheter wordt geïnfundeerd. In de volgende ziektegeschiedenis bespreken wij de symptomen en therapie van abusievelijke kaliumchloride-infusie via een epiduraalkatheter. Tevens wordt de literatuur besproken en getracht adviezen te geven ter preventie van dergelijke incidenten met mogelijk desastreuze gevolgen. Ziektegeschiedenis Een 73-jarige patiënt onderging een partiële leverresectie in verband met een solitaire levermetastase van een rectumcarcinoom. Ter pijnbestrijding kreeg patiënt peroperatief een epiduraalkatheter ingebracht ter hoogte van Th4-Th5. Bij de wisseling van de verpleegkundige dienst de volgende morgen was patiënt verward en niet corrigeerbaar. Bij controle van de infusiepompen ontdekte de verpleegkundige dat een spuit met kaliumchloride voor intraveneuze toediening op de epiduraalkatheter was aangesloten. De infusie werd onmiddellijk gestaakt. Op dat moment had de patiënt inmiddels 29 mmol kaliumchloride 7,45% (met een infusiesnelheid van 5 mmol/u = 5 ml/u) in de epiduraalruimte toegediend gekregen. Bij lichamelijk onderzoek viel op dat patiënt verward 28

was en ongecontroleerde, krabbende bewegingen maakte over thorax en armen. Zijn vitale functies waren op dat moment goed: een puls-oximetrisch gemeten zuurstofsaturatie (SpO2) van 99% bij 1 liter zuurstof, bloeddruk 140/55 mmHg, hartfrequentie 85 slagen per minuut. Het serumkalium, een uur eerder gemeten (na reeds 4 uur kaliumchloride-infusie) was 4,2 mmol/l (referentiewaarde: 3,5-5,0 mmol/l). Zijn bloeddruk en hartritme stegen in de volgende minuten tot 225/100 mmHg en 130 slagen per minuut, respectievelijk. Er bestond een opvallende marmering (ofwel cutis marmorata) van beide benen, die bovendien koud aanvoelden. Er ontwikkelde zich een progressief spastisch beeld van de benen en onderrug. Het bewustzijn daalde progressief. Naar aanleiding van één enkele episode van bradycardie (hartfrequentie tot 55 slagen per minuut), hypotensie (non-invasief gemeten 85/45 mmHg) en kort daarop een snurkende ademhaling, werd patiënt geïntubeerd. Patiënt werd voor verdere behandeling opgenomen op de afdeling Intensive Care. Het laboratoriumonderzoek leverde de volgende gegevens: bepaling uitslag eenheid referentie waarden hemoglobine 6,1 mmol/l 8,5-11 CRP 76 mg/l <8 4,0-10,0 leukocyten 14,1 x 109/l 150-400 trombocyten 319 x 109/l Na 140 mmol/l 135-145 K 3,6 mmol/l 3,5-5,0 Cl 110 mmol/l 100-105 ureum 3,5 mmol/l 3,0-6,3 creatinine 96 μmol/l 50-105 albumine 21,9 g/l 35-50 Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 1 - 2007

van der Steeg et al.

Een arteriële bloedgasanalyse toonde een ernstige metabole acidose: bepaling uitslag eenheid referentie waarden pH 6,96 PO2 172 mmHg 65-95 PCO2 35 mmHg 35-45 bicarbonaat 8 mmol/l 21-28 BE -23 mmol/l -2-2 sO2 98 % anion-gap 31,1 mmol/l lactaat 17,8 mmol/l 0,63-2,44 Na ontdekking van de fout en de zorgwekkende symptomatologie, werd, bij gebrek aan kennis over dit probleem, direct een literatuursearch via Pubmed (www. ncbi.nlm.nih.gov) verricht. Op basis van de vermelding door Kulka et al.1, werd patiënt behandeld met een eenmalige bolus van 40 mg dexamethason intra veneus, ter preventie of vermindering van eventueel myelumoedeem. Tevens werd besloten gedurende enkele uren 100 ml NaCl 0,9% per uur in de epiduraalruimte te infunderen, ter verdunning van de nog eventueel aanwezige hypertone kaliumoplossing. De metabole acidose werd geduid als het gevolg van de spierspasmen. Gezien de ernstige pH-daling werd, voordat het lactaatgehalte bekend was, eenmalig 100

ml natriumbicarbonaat 8,4% toegediend. De volgende arteriële bloedgasanalyse, ongeveer 2 uur later, toonde een pH van 7,23, een PCO2 van 34 mmHg en een bicarbonaat van 13 mmol/l. Het lactaat was gedaald naar 2,03 mmol/l. In het verloop van de opname op de afdeling Intensive Care keerde het bewustzijn langzaam terug. Ook de marmering van beide benen nam snel af. Patiënt kon, zeven uur na opname op de afdeling Intensive Care, zonder problemen worden gedetubeerd. Hij herstelde volledig. Discussie Epidurale toediening van loco-regionale anesthetica, eventueel met toevoeging van opioïden, is een manier van pijnbestrijding die in toenemende mate wordt gebruikt bij peri-operatieve en chronische pijnbestrijding. In Nederlandse ziekenhuizen wordt veelal gebruik gemaakt van combinatiepreparaten, in dit geval bupivacaïne 0,25% en sufentanil 0,1 μg/ml. Bij het gebruik van een epiduraalkatheter kunnen, ondanks adequate scholing en ervaring van verantwoordelijk personeel, verkeerde oplossingen geïnfundeerd worden. Deze fouten kunnen het gevolg zijn van op elkaar gelijkende ampullen (beschouwd als ‘een probleem inherent aan het materiaalgebruik’), verminderde aandacht, gebrek

Tabel 1 Beschreven casus van abusievelijke infusie van kaliumchloride via een epiduraal catheter

niveau

toediening

dosis (mg)

aanvang jeuk beademing

therapie epiduraal corticosteroiden herstel nadien i.v.

Kulka

L2-L3

7,45% perfusie

2680

1 uur

ja

nee

99 ml NaCl 0,9%/u

40 mg dexamethason

12 uur

Litz 1

Th8-Th9

7,45% perfusie

2830

enkele uren

ja

nee

nee

nee

3 uur

Litz 2

Th7-Th8

7,45% perfusie

745

?

nee

nee

nee

nee

6 uur

Do Nascimento

L3-L4

9,55% bolus 960

30 min.

ja

ja; longoedeem

nee

200 mg hydrocortison

24 uur

Liu 1

Th12-L1

15% bolus

1500

enkele min.

nee

ja; 100 mg uitputting methylpred.

10 mg dexamethason

14 uur

Liu 2

Th11-Th12 15% bolus

1500

enkele min.

nee

ja; 100 mg uitputting methylpred.

10 mg dexamethason

18 uur

Peduto

L3-L4

15% bolus

450

enkele min.

nee

nee

nee

2g hydrocortison

4 uur

Vercauteren Tessler

? L3-L4

7,45% bolus 370 15% bolus 1500

direct 2 uur

nee nee

nee nee

nee nee

nee 10 mg dexamethason

2 uur ± 24 uur

Lin

?

0,2% perfusie 1500

10 min.

nee

nee

10 ml NaCl 0,9% nee eenmalig

5,5 uur

Shanker

?

11,25% bolus 2250

niet compleet

80 mg triamci- nolonacetonide

8 mg dexamethason 1 g methylpred.

12 uur

40 mg dexamethason

7 uur

Van den Berg Th11-Th12 7,45% perfusie

895

2,5 uur

nee

nee

deze casus

1135

enkele uren

ja

ja; adem- 100 ml NaCl halings- 0,9%/u depressie

Th4-Th5

7,45% perfusie


29

aan opslag van gelijkende ampullen in verschillende ruimtes en vermoeidheid bij verantwoordelijken2. Er zijn in de literatuur enkele cases gepubliceerd over abusievelijk toediening van kaliumchloride via een epiduraalkatheter, gebruikt voor peri-operatieve of ambulante pijnbestrijding1-7,11-14. Bij onze patiënt ontstonden er door de infusie van 29 mmol KCl 7,45% (1 mmol = 39,1 mg; in totaal 1135 mg) via de epiduraalkatheter jeuk, agitatie, spierspasmen, hypertensie, tachycardie, verminderd bewustzijn en respiratoire insufficiëntie. Een van de eerste symptomen was jeuk. Deze bevinding komt overeen met de berichten in de literatuur1,3,4 (tabel 1), al is jeuk geen obligaat symptoom5,6. Naast de jeuk vielen de progressieve spasmen van benen en onderrug op. De reden hiervoor moet waarschijnlijk gezocht worden in enerzijds het hyperosmolaire karakter van de KCl-infusie (7,45% = 1752 mosmol/l) en anderzijds in het direct irriterende effect van de oplossing. In de beschreven cases is men verre van eenduidig betreffende de verklaring van de genoemde symptomen. Bovendien worden beschreven symptomen van hyperactiviteit (sympathische vegetatieve symptomen, spierspasmen)3 en hypoactiviteit (paralysis)1 verklaard vanuit dezelfde fysiologische beginselen. De literatuur laat geen eenduidige fysiologische verklaring toe. Het is voorstelbaar dat een te hoge extracellulaire kaliumconcentratie rond het myelum veranderingen in de rustpotentiaal, depolarisatie en repolarisatie veroorzaakt met bijvoorbeeld sensorische (jeuk) en motorische (spierspasmen) symptomen als gevolg. Naast jeuk en spierspasmen, wordt in de literatuur melding gemaakt van pijnsensaties in lichaamsdelen caudaal aan de plaats van de epiduraalcatheter1,3,5,6. Liu meldt zelfs dat de pijnsensaties een goede afspiegeling lijken te geven van de werkelijke plaats van de kathetertip, die bij het inbrengen van de epiduraalkatheter craniaal- dan wel caudaalwaarts migreert5. Onze patiënt maakte geen melding van pijn, mogelijk ten gevolge van zijn agitatie en verminderd bewustzijn. Pijn is overigens geen obligaat symptoom4 en kan verminderd of afwezig zijn, wanneer het kaliumchloride abusievelijk diende als oplossing voor een epiduraal toe te dienen analgeticum, en niet als pure KCl-oplossing wordt geïnfundeerd4,7. Uit onderzoek is bekend, dat craniale verspreiding van epiduraal geïnjecteerde morfine pas na enkele uren versneld plaatsvindt8. Deze kennis verklaart de vegetatieve sympathische symptomen die alle beschreven patiënten vertoonden. Mogelijk kan bij verdere craniale verspreiding van kalium bewustzijnsverlies en ademdepressie optreden, zoals bij onze patiënt. De overige patiënten, beschreven in de cases, die uiteindelijk moesten worden geïntubeerd, werden respiratoir insufficiënt op basis van longoedeem4 en uitputting5. Een mogelijke verklaring voor de periode van hypotensie en bradycardie is parasympathische overacti viteit door kalium op cervicaal niveau. Een andere mogelijke verklaring is dat hypoxie als gevolg van ademdepressie bradycardie en hypotensie tot gevolg heeft gehad. Een perifeer gemeten zuurstofsaturatie 30

was op dat moment onbekend. Deze mogelijke complicatie van kaliuminfusie in de epiduraalruimte werd nog niet eerder beschreven. Zoals gezegd viel bij onze patiënt de uitgebreide huidmarmering (cutis marmorata) aan beide benen op. Deze bevinding wordt in de overige casuïstieken niet gemeld. De marmering kunnen wij op basis van de hoge arteriële bloeddruk en de verhoogde vena cava superiorveneuze zuurstofsaturatie (SvO2 85%) niet duiden als teken van een slechte globale weefselperfusie bij verminderde cardiac output, maar eerder als forse shunting als gevolg van perifere vasoconstrictie, passende bij een verhoogde sympathische zenuwactiviteit door directe prikkeling op ruggenmergniveau. De marmering trok spoedig bij onder de ingestelde therapie. De ernstige metabole acidose (pH 6,96; lactaat 17,8 mmol/l) hebben wij verklaard op basis van de tijdelijke spasmen die patiënt vertoonde aan benen en onderrug. Na toediening van 50 mg rocuronium intraveneus voorafgaand aan intubatie, verdwenen de spasmen. Na uitwerking van rocuronium werden de spasmen niet weer waargenomen. Onder de ingestelde therapie bleek het lactaatgehalte na enkele uren reeds tot de normaalwaarde te zijn gedaald (2,03 mmol/l). Er bestaat wetenschappelijk bewijs dat hoge dosis intraveneuze corticosteroïden post-traumatische ruggenmergsbeschadiging kan reduceren9. Steroïden zijn potente lipideperoxidatieremmers, hetgeen het primaire therapeutische werkingsmechanisme bij ruggenmergsbeschadiging lijkt te zijn9,10. Er is geen bewijs dat het toedienen van corticosteroïden na kaliuminfusie via de epiduraalkatheter de prognose positief beïnvloedt. De literatuur hierover is wisselend. Liu veronderstelde een gunstig effect van epidurale toediening door vermindering van ruggenmergoedeem en -irritatie5. Anderen volstonden met intraveneuze toediening1,4,6,11. Wij hebben, in navolging van Kulka1, de epiduraalruimte gedurende enkele uren met 100 ml NaCl 0,9% per uur geïnfundeerd. Deze methode wordt door anderen3,4,11,12 in twijfel getrokken, omdat een neuroplegie al bij lage dosering kalium zou kunnen optreden en door epidurale spoeling het blokniveau zich naar craniaal kan uitbreiden12. Wij zijn van mening, dat door verdunning tenminste het irriterende effect van het toegediende kalium kan worden gereduceerd. Onze patiënt heeft in totaal 1135 mg kalium toegediend gekregen, vergelijkbaar met de hoeveelheden gemeld door Liu en Tessler (1500 mg)5,11. Peduto vond een correlatie tussen de totale hoeveelheid toegediend kalium en de tijd tot het neurologische herstel6. Ondertussen zijn er echter enkele cases beschreven die dit niet ondersteunen1,3. Naar aanleiding van het artikel van Shanker lijkt het niet uitgesloten dat de concentratie van het toegediende kalium effect heeft op het uiteindelijke herstel13. Shanker beschreef de tot nu toe enige patiënt, die niet volledig herstelde na kaliuminfusie via een epiduraalkatheter. De patiënt behield na infusie van een 11,25% KCl-oplossing (2250 mg) tot aan zijn dood zes maanden later een paraplegie13. Liu en Tessler beschrijven Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 1 - 2007

van der Steeg et al.

echter patiënten met 15% kaliuminfusie, die wel volledig herstelden5,11. De invloed van het toegediende concentraat op het herstel blijft derhalve onduidelijk. Van den Berg tenslotte suggereert, dat het toedienen van kalium door middel van perfusie mogelijk minder schadelijk is en sneller tot herstel leidt, dan een bolus toediening14. In de literatuur zijn verschillende maatregelen besproken, die het risico op abusievelijk toedienen van infusievloeistoffen via een epiduraalkatheter moeten reduceren. Dubbele controle, kleurcodes, kleuren van de oplossing, toepassen van grotere spuiten (minder wisselingen nodig, verschil ten opzichte van intraveneuze spuiten) zijn alle geopperd en soms geïmplementeerd. Er is helaas weinig tot niets bekend over de effecten van dergelijke maatregelen. Door het onmogelijk te maken verbindingsslangen van spuiten voor intraveneuze toediening aan te kunnen sluiten op de epiduraalkatheter zou dit probleem kunnen worden voorkomen. Een dergelijk systeem bestaat al voor sondevoeding. Conclusie Abusievelijke infusie van kaliumchloride via een epiduraalkatheter gaat gepaard met een symptomencomplex, waarbij vegetatieve sympathische symptomen als hypertensie en tachycardie op de voorgrond staan. Daarnaast zijn klachten als jeuk, spasmen en zelfs bewustzijnsdalingen en respiratoire insufficiëntie beschreven. De behandeling kan bestaan uit intraveneuze en/of epidurale toediening van corticosteroïden om myelumoedeem te voorkomen of te verminderen en/of epidurale fysiologisch zoutinfusie om kalium in het spinale kanaal te verdunnen. Of deze behandeling de tijd tot herstel bespoedigt, is onbekend. Op één patiënt na, zijn alle tot nu toe beschreven patiënten binnen enkele uren tot een dag zonder restverschijnselen hersteld.


Literatuur 1. Kulka PJ, Stratesteffen I, Grunewald R, Wiebalck A. Versehentliche infusion von Kaliumchlorid in einen Epi duralkatheter. Anaesthesist 1999; 48: 896-899. 2. Runciman WB, Sellen A, Webb RK, Williamson JA, Currie M, Morgan C, Russell WJ. Errors, incidents and accidents in anaesthetic practice. Anaesth. Intens Care 1993; 21: 506519. 3. Litz RJ, Kreinecker I, Hubler M, Albrecht DM. Inadvertent infusion of a high dose of potassium chloride via a thoracic epidural catheter. Eur J Anaest 2001; 18: 695-699. 4. Do Nascimento Jr. P, Pinheiro Módolo NS, do Amaral Meletti JF, Cerqueira Braz JF. Sympathetic hyperactivity, respiratory failure, pruritus, and anesthesia after unintentional epidural injection of potassium chloride: case report. Reg Anesth Pain Med 1998; 23: 219-222. 5. Liu K, Chia YY. Inadvertent epidural injection of potassium chloride. Report of two cases. Acta Anaesthesiol. Scand 1995; 39: 1134-1137. 6. Peduto VA, Mezzetti D, Gori F. A clinical diagnosis of inadvertent epidural administration of potassium chloride. Eur J Anaesthesiol 1999; 16: 410-412. 7. Vercauteren M, Saldien V. Epidural injection of potassium hydrochloride. Acta Anaesthesiol. Scand 1996; 40: 505. 8. Bromage PR, Camporesi EM, Durant PAC, Nielsen CH. Rostral spread of epidural morphine. Anesthesiology 1982; 56: 431-436. 9. Hall ED The neuroprotective pharmacology of methyl prednisolone. J Neurosurg 1992; 76: 13-22. 10. Hall ED. Inhibition of lipid peroxidation in CNS trauma. J Neurotrauma 1991; 8 (suppl): 31-41. 11. Tessler MJ, White I, Naugler-Cauville M, Biehl DR. Inadvertent epidural administration of potassium chloride. A case report. Can J Anaest 1998; 35: 631-633. 12. Lin D, Becker K, Shapiro HM. Neurologic changes following epidural injection of potassium chloride and diazepam: a case report with laboratory correlations. Anesthesiology 1986; 65: 210-212. 13. Shanker KB, Palkar NV, Nishkala R. Paraplegia following epidural potassium chloride. Anaesthesia 1985; 40: 45-47. 14. Van den Berg JJ, Heufke Kantelaar OM. Een onbedoelde toediening van epidural kaliumchloride. Ned Tijdschr Anesth 2003; 16: 110-113.

31

Observaties

Het paratesticulaire leiomyosarcoom Auteurs M.L.J.E. Paffen, anios urologie, P.F.C.M. Braam, E. Nanlohy-Manuhutu en mr. W. Zwiers†, urologen Trefwoorden Sarcoom, scrotum, paratesticulair

Inleiding Een review van gepubliceerde artikelen laat zien dat paratesticulaire weke delen tumoren zeldzaam zijn en dat hun exacte incidentie moeilijk in te schatten is1. Helaas zijn er zo weinig data over deze tumoren in de paratesticulaire regio beschikbaar, dat het moeilijk is om het natuurlijke beloop ervan te voorspellen en conclusies te trekken uit de resultaten van behandeling2. Casus Een 54-jarige patiënt presenteerde zich op de polikliniek urologie in verband met een niet-pijnlijke scrotale zwelling, die sinds één jaar gestaag in grootte toenam. De voorgeschiedenis vermeldde een probleemloze vasectomie twintig jaar geleden. Verder waren er anamnestisch geen bijzonderheden. Bij het lichamelijk onderzoek werd links hemi-scrotaal een zwelling gepalpeerd met een doorsnede van 2,5 cm, die uit leek te gaan van de linker epididymis en afgrensbaar was van de testis. Een preoperatieve scrotale echo toonde een inhomogene tumor met een sterk verhoogde bloeddoorstroming. Het proces leek goed afgegrensd te zijn van de omgeving. Er waren geen bijzonderheden aan de rechter epididymis en testis. Uit voorzorg werden de tumormarkers voor testiscarcinoom bepaald in het bloed. Zij weken echter niet af van de normaalwaarden. Als behandelingsoptie werd gekozen voor scrotale

Figuur 1. Paratesticulair leiomyosarcoom. H&E-kleuring (250x).

Een polymorfe spoelvormige gladde spiercelproliferatie met kernatypie.

32

exploratie. Tijdens deze procedure werd aan de linker zijde een partiële epididymectomie uitgevoerd, waarbij de tumor macroscopisch in toto werd verwijderd. Bij patholoog anatomisch onderzoek werd macroscopisch een wit gekleurde tumor gezien. Deze was glad begrensd en groeide niet in omgevende weefsels in. Lichtmicroscopisch onderzoek toonde een laesie met een woekering van spoelvormige gladde spiercellen die in brede onregelmatig vervlochten bundels verliepen (figuur 1). Dit ging gepaard met een forse kernatypie. Het aantal mitosen bedroeg 40 per 10 high power fields. Er was geen sprake van necrose. Bij het immuunhistochemisch onderzoek waren de geëlongeerde gladde spiercellen positief voor vimentine, desmine (figuur 2), smooth muscle actine en pan actine. Epithelial membrane antigen (EMA), s100, cluster of differentiation (CD) 34 en lu5 waren negatief. De gecombineerde bevindingen maakten, dat hier sprake was van een tumor met leiomyomateuze differentiatie. Op basis van de atypie en de mitosefrequentie paste het beeld het beste bij een leiomyosarcoom van intermediaire maligniteitsgraad. Het letsel was geheel verwijderd. Het disseminatieonderzoek dat bestond uit een CT van thorax en abdomen toonde geen afwijkingen. Driemaandelijks werden deze CT-scans voor followup gemaakt. Tevens adviseerden wij onze patiënt om wekelijks scrotaal zelfonderzoek te verrichten. Tot op

Figuur 2. Paratesticulair leiomyosarcoom. Desmine kleuring (100x). Sterke cytoplasmatische aankleuring van spiercel specifiek desmine.


Paffen et al.

heden, één jaar na de partiële epididymectomie, zijn er geen aanwijzingen voor een lokaal recidief of metastasen op afstand. Bespreking Paratesticulaire sarcomen zijn zeldzaam. Scrotale leiomyosarcomen worden hoofdzakelijk gerapporteerd als individuele case reports. Het leiomyosarcoom is het meest voorkomende sarcoom in deze regio (36-42%), gevolgd door het liposarcoma1,3. Sarcomen zijn wekedelen tumoren, welke uitgaan van structuren met een mesenchymale oorsprong. De oorsprong van het leiomyosarcoom rond de testis is omstreden. Men heeft deze reeds eerder toegeschreven aan de contractiele cellen in de tunica propria van de tubuli seminiferi, aan de gespierde laag van de bloedvaten en aan de gladde spiercellen in de tunica albuginea4. Het klinische en biologische gedrag van dit soort tumoren is moeilijk te voorspellen. Echter, men ziet de mitotische activiteit als een belangrijke maatstaf voor de maligniteitsgraad. Gladde spierceltumoren met een mitotische activiteit hoger dan 5 mitosefiguren per 10 high power fields worden als maligne beschouwd. Fisher et al.2 concluderen uit hun serie dat de histologische gradering van belang is om een uitspraak te kunnen doen over de prognose van het paratesticulaire leiomyosarcoom. Hierbij gaat een hogere gradering gepaard met een slechtere prognose. Het is bekend dat het leiomyosarcoom eerst lokaal recidiveert. Aangezien het scrotum goed toeganke-


lijk is voor zelfonderzoek, lijkt de keuze om de tumor radicaal te excideren voldoende als behandelingsmodaliteit. De literatuur adviseert een radicale orchidectomie5. Deze richtlijn is echter door de zeldzaamheid van dit soort tumoren gebaseerd op enkele casusbeschrijvingen en dus puur empirisch van aard. Meer ervaring met deze ongewone tumor is noodzakelijk om het klinische en biologische gedrag met zekerheid te kunnen voorspellen en hieruit conclusies te trekken aangaande de voorgestelde therapie. Dankwoord Met dank aan M.W.P.M. van Beek, patholoog Literatuur 1. Folpe AL, Weiss SW. Paratesticular soft tissue neoplasms. Semin Diagn Pathol. 2000; 17: 307-318. Review. 2. Fisher C, Goldblum JR, Epstein JI, Montgomery E. Leiomyosarcoma of the paratesticular region: a clinicopathologic study.Am J Surg Pathol. 2001; 25: 1143-1149. 3. Catton CN, Cummings BJ, Fornasier V, O'Sullivan B, Quirt I, Warr D. Adult paratesticular sarcomas: a review of 21 cases. J Urol 1991; 146: 342-345. 4. Soosay GN, Parkinson MC, Paradinas J, Fisher C. Paratesticular sarcomas revisited: a review of cases in the British Testicular Tumour Panel and Registry. Br J Urol 1996; 77: 143-146. 5. Yachia D, Auslaender L. Primary leiomyosarcoma of the testis. J Urol. 1989; 141: 955-956. 6. Walsh, Retik, Vaughan. Campbell’s Urology, 8th edition. W. B. Saunders Company 2002. Chapter 81: Neoplasms of the testis.

33

Beeldspraak

‘Tuinboon aan een touwtje’: Appendagitis epiploica Auteurs S.A.F. Streukens, co-assistent chirurgie en dr. M.R.M. Scheltinga, chirurg Trefwoorden Appendagitis epiploica, appendicitis epiploica, buikpijn

Een 86-jarige patiënte ondergaat een spoedoperatie wegens een symptomatisch aneurysma van de aorta abdominalis. Bij routinematige peroperatieve inspectie wordt ter hoogte van het colon descendens als toevalsbevinding een getordeerde en ischemische appendix epiploica gevonden (figuur). Appendices epiploicae zijn gesteelde vetaanhangsels welke kenmerkend zijn voor het gehele colon. De exacte functie van deze aanhangsels is onbekend. Mogelijk hebben zij, in analogie aan het omentum majus, een beschermende functie bij op handen zijnde perforaties van colondivertikels. Uitbreiding van een peritonitis kan zodoende worden voorkomen. Echter, zij kunnen onbedoeld torderen en arterieel of veneus infarceren. Soms kunnen ze meedoen aan een ontstekingsreactie in aansluiting op een ontstoken naburig orgaan. Bij voorkeur wordt gesproken over ‘appendagitis’ epiploica in plaats van ‘appendicitis’ epiploica, om verwarring met inflammatie van de appendix (vermiformis) te voorkomen. Het ziektebeeld kan op alle leeftijden voorkomen, met een piek tussen het 20e en 50e levensjaar. De klinische presentatie is buikpijn ter hoogte van de aangedane appendix. Zelden worden misselijkheid en braken beschreven. Soms is er locaal peritoneale prikkeling. Lichamelijk onderzoek geeft meestal geen afwijkende bevindingen. Patiënten hebben meestal een normale lichaamstemperatuur. Leuko cytenaantal en BSE kunnen licht verhoogd zijn.

34

Differentiaal diagnostisch komt appendicitis acuta, diverticulitis, ectopische graviditeit, omentum infarct, ileïtis en ovariumtorsie in aanmerking. Appendagitis epiploica kan echter ook geheel asymptomatisch verlopen, zoals mogelijk bij onze patiënte het geval was. Echografie of CT-scan kunnen helpen bij de diagnose. Het natuurlijke beloop is over het algemeen benigne en zelflimiterend, waardoor conservatieve behandeling mogelijk is. Men kan eventueel NSAID’s voorschrijven. De meerderheid van de patiënten is binnen één week klachtenvrij. Complicaties als abcessen, intussusceptie en darmobstructie zijn zeldzaam. Meestal vindt de chirurg dergelijke ischemische appendices epiploicae als losse verkalkte bolletjes in de buikholte. Het unieke van deze casus is dat de ischemische appendix epiploica nog via een dun ‘navelstrengetje’ aan het colon verbonden was.

Literatuur Van Breda Vriesman AC, De Mol van Otterloo JCA, Puylaert JBCM. Appendagitis epiploica: een onderbelichte zelflimite rende acute buikaandoening. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147: 1113-1138. Gelrud A, Cadenas A, Chopra S. Epiploic appendagitis. www. utdol.com. Ter Meulen PH, Prakken WJ, Ooms HWA. Appendicitis epiploica. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143: 159-161.


Beeldspraak

ECG afwijkingen bij hyperkaliëmie Auteur A. van der Maas, aios interne geneeskunde, dr. A.W.L. van den Wall Bake, internist Trefwoorden hyperkaliëmie, cardiale effecten

Een 74-jarige patiënte werd op de spoedeisende hulp gezien in verband met spierzwakte, duizeligheid en niet kunnen lopen. In haar voorgeschiedenis had ze diabetes mellitus, hypertensie, hypercholesterolemie, hypothyreoïdie, nierfunctiestoornis, mitralis insufficiëntie, aortastenose en een verminderde linkerventrikelfunctie. Ze vertelde dat ze al een tijd urineweginfecties had, waarvoor zij co-trimoxazol had gekregen. Verder gebruikte ze ibuprofen, enalapril, spironolacton, levothyroxine, acetylsalicylzuur, furosemide, metformine en bisoprolol. Bij lichamelijk onderzoek werd een adipeuze vrouw gezien met een bloeddruk van 140/65 mmHg en een pols van 38-60/ minuut. Over het hart werd een holosystolische souffle punctum maximum aan de apex, graad II-III gehoord. Behalve spierzwakte leverde verder lichamelijk onderzoek geen bijzonderheden op. In het laboratorium-

onderzoek bleek patiënte een serum kalium van 9,7 mmol/l te hebben! Het creatinine was 373 µmol/l, wat bij haar normaal ongeveer 180 µmol/l was. Het onder staande ECG (figuur 1) werd gemaakt, waarop een sinusarrest met ventriculair escaperitme werd gezien, verbrede QRS-complexen met linkerbundeltakblokconfiguratie en hoge, spitse T-toppen. Patiënte werd in eerste instantie behandeld met intraveneus glucose 20% en actrapid, natriumpolystyreensulfonaat en intraveneus calcium. Het hartritme bleef echter te traag en de QRS-complexen verbreed, waarna besloten werd te dialyseren (figuur 2). Na dialyse was het ECG duidelijk verbeterd. De hyperkaliëmie is in dit geval het gevolg geweest van een aantal medicijnen (spironolacton, ACE remmer, Co-trimoxazol en een NSAID) in combinatie met een nierfunctiestoornis.

Figuur 1. ECG bij opname: sinusarrest met ventriculair escaperitme, linker bundeltakblok, hoge spitse T-toppen, ST-depressie in II,

III, aVL en V3 – V6.

Figuur 2. Ritmestrook na natrium polystyreensulfonaat en intraveneus calcium. Geen verbetering te zien.


35

Onderzoeken

Een interactief computerprogramma als patiëntenvoorlichter: de toekomst? Auteurs B.J. Keulers, aios chirurgie en prof.dr. P.H.M. Spauwen, plastisch chirurg* Samenvatting Patiëntenvoorlichting is een belangrijke taak van een arts. Een groot deel van zijn tijd wordt hieraan besteed. Uit onderzoek blijkt echter dat deze voorlichting nog vaak tekort schiet. Goede voorlichting heeft een positief effect op het welzijn van de patiënt en voorkomt claims. Een computer biedt veel mogelijkheden om patiëntenvoorlichting te optimaliseren en zou mogelijk een deel van de dagelijkse voorlichting door een arts kunnen vervangen. Trefwoorden Patiëntenvoorlichting, computer, computerprogramma.

Inleiding Patiëntenvoorlichting kost veel tijd en is een vaak terugkerende taak van de arts. Het is ook een van de belangrijkste taken1. Tot 25% van de tijd in een huisartsenpraktijk wordt besteed aan patiëntenvoorlichting, instructies of begeleiding2. Uit nieuwe cijfers van MediRisk blijkt dat het aantal claims explosief stijgt (25%). Een belangrijk deel hiervan wordt veroorzaakt door miscommunicatie3. Het lijkt dus van groot belang om te kijken hoe de communicatie met de patiënt kan worden verbeterd. Patiëntenvoorlichting is meer dan alleen kennis overdragen, het wordt vaak gebruikt om emotie, attitude en gedrag te veranderen4. Uit onderzoek blijkt dat artsen onderschatten wat een patiënt aan informatie zou willen krijgen5. Patiënten willen graag meer informatie over hun ziekte, behandeling en prognose6-12. Als de kwaliteit van de voorlichting stijgt, stijgt ook het bewustzijn van patiënten over de behandeldoelen, stijgt de compliance en worden patiënten actiever bij besluiten over hun eigen behandeling betrokken13-16. Een goed geïnformeerde patiënt wordt dus een actievere manager van zijn eigen gezondheid13,17. Dit zorgt weer voor een hogere tevredenheid en positievere kijk op het leven5,16. Medisch gezien blijkt goede patiëntenvoorlichting ook van therapeutische waarde. Het kan de gezondheid verbeteren in de vorm van: Verminderd medicijngebruik, kortere behandelingsduur en ziekenhuisopnames, vermindering van risicogedrag en vermindering van risicofactoren zoals hoge bloeddruk en cholesterolspiegels17-23. Uiteindelijk heeft dit tot gevolg dat morbiditeit en mortaliteit dalen17,19,21,23,24. Niet geheel onbelangrijk in onze huidige tijd is dat goede voorlichting het aantal artsbezoeken 17 tot 35% kan doen dalen waardoor ook de kosten van de zorg zullen dalen15. Een tekort aan tijd en aan compensatie * UMC St Radboud, Nijmegen.

36

voor patiëntenvoorlichting worden vaak als redenen aangehaald waarom persoonlijke voorlichting beperkt blijft25. Uit onderzoeken blijkt dat patiënten vaak ontevreden zijn over de beperkte aandacht die door artsen aan voorlichting wordt gegeven26. Ook blijkt dat artsen vaak weinig vertrouwen hebben in het effect van hun eigen voorlichting. Ze zijn vaak pessimistisch over het veranderen van levensstijlen en over hun eigen behandelstrategieën27,28. Het is aangetoond dat ze vaak gebruik maken van niet effectieve voorlichtingsmethoden en juist effectieve educatiestrategieën en gedragstherapieën vermijden2. Uit onderzoek blijkt dat mensen ongeveer 10% onthouden van wat ze zien, 20% van wat ze horen, de helft van wat ze zien en horen en tot wel 80% van wat ze zien, horen en doen29. Er lijkt dus nog veel te verbeteren op het gebied van patiëntenvoorlichting. Goede voorlichting kan zorgen voor een meer tevreden patiënt, een betere gezondheid en dit voor lagere kosten. Wij zijn van mening dat computergestuurde voorlichting veel huidige problemen kan ondervangen en daardoor een deel van de mondelinge voorlichting door artsen zou moeten kunnen vervangen. Dit artikel beschrijft de voor- en nadelen van computergestuurde voorlichting met als doel zo de vele mogelijkheden van dit medium te benadrukken. Beschrijving Mensen onthouden tot wel 80% van de informatie die hen wordt aangeboden na interactieve multimediaprogramma’s30. De reden hiervoor is dat ze zich kennis eigen kunnen maken door middel van een persoonlijke leerstijl in hun eigen tempo30. De combinatie van video, audio en interactieve participatie stimuleert meerdere zintuigen tegelijk (sensory vividness). Deze uitbreiding van informatie lijkt de reden waarom programma’s die uit meerdere modaliteiten bestaan effectiever zijn dan eenzijdige modaliteiten zoals folder materiaal26,31,32. Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 1 - 2007

Keulers et al.

De meeste patiëntenvoorlichting is extreem passief. Voorlichting via een videofilm is passieve voorlichting, men weet nooit wat een patiënt gezien en onthouden heeft30. Een computerprogramma stimuleert de patiënt actief te leren. Men kan gebruik maken van verschillende leerstijlen. Iemand kan zelf bepalen hoelang hij bepaalde informatie bestudeert en welke informatie voor hem of haar van belang is. Mensen variëren sterk in hun manier van leren. In de huidige medische opleiding wordt gebruik gemaakt van persoonlijke leerstijlen. De manier van studeren kan zo worden aangepast aan de eigenschappen van de student of arts. De huisartsenopleiding maakt veelal gebruik van de cirkel van Kolb33. Het principe van een persoonlijke leerstijl heeft ook betrekking op patiënten. De ene patiënt zal als activist tevreden zijn met een korte bondige samenvatting, terwijl een ander alles tot in detail wil weten. Een computer maakt het mogelijk om te leren op een persoonlijke effectieve manier, iets wat in de spreekkamer vaak niet mogelijk is. Een computer kan zorgen voor maatwerk waardoor een hoger rendement kan worden behaald. Een computerprogramma kan dezelfde informatie op meerdere manieren weergeven, maar kan ook een interactie aangaan met de gebruiker door bijvoorbeeld vragen te stellen (interactief)32. Een computerprogramma kan de vorderingen bijhouden en registreren wat een patiënt gezien en begrepen heeft, bijvoorbeeld door aan te geven hoeveel vragen goed beantwoord zijn30. Patiëntenvoorlichters en artsen kennen al lang de waarde van het individualiseren van informatie tijdens patiëntcontacten34. Moderne computerprogramma’s zijn vrijwel net zo goed in staat om informatie te individualiseren25. Zoals al eerder genoemd kunnen patiënten op hun eigen manier een programma doorlopen25. Eventueel kunnen ze dit ook doen in hun eigen omgeving. Een computerprogramma kan reageren op acties van een gebruiker en zo de informatie aanpassen, dit was tot dusver een van de expliciete voordelen van persoonlijke voorlichting door bijvoorbeeld een arts35. Ook kan een computer vragen laten beantwoorden vooraf aan de voorlichting en hierop de informatie aanpassen, bijvoorbeeld specifieke informatie voor diabetespatiënten. Een andere mogelijkheid is om deze informatie direct uit het elektronisch patiëntendossier te halen31. Veel patiëntenvoorlichting is standaard, niet ingewikkeld en zonder veel variatie. In veel gevallen is het enkel mondelinge informatie. Als gevolg hiervan kan de voorlichter belangrijke informatie vergeten, afhankelijk van het tijdstip van de dag, van de hoeveelheid stress of simpelweg uit verveling om elke keer opnieuw hetzelfde verhaal te moeten vertellen. Een computer blijft enthousiast op elk tijdstip van de dag, hoe vaak hij ook hetzelfde verhaal moet herhalen. Verveling is geen onderdeel en er is alle tijd om de informatie op te laten nemen. De informatie is altijd consistent34,37,38. Elke patiënt krijgt dezelfde informatie en elke arts verstrekt dezelfde informatie. Zelfs persoonlijke voorlichting door een professional kan doorspekt zijn met problemen door het verschil in status, een verschil in Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 1 - 2007

kennisniveau of een verschillende attitude ten aanzien van (gezond) gedrag1,32. Het bedienen van een computer kan lastig zijn, ook kan een computer geen persoonlijke (gevoels-)reflecties geven. Tegenwoordig is het wel mogelijk om programma’s zo te maken dat iedereen op elke leeftijd het programma probleemloos kan gebruiken, bijvoorbeeld door een touch screen monitor te gebruiken37,39,40. Een computerprogramma wordt zo gemaakt dat het taal niveau past bij elke gebruiker en moeilijke woorden en vakjargon worden vermeden. Er zijn studies waarbij patiënten meer vertrouwen hadden in een computer dan in een menselijke voorlichter, waarschijnlijk omdat deze ervaren werd als zijnde zonder vooroordelen en minder schaamte opriep bij gevoelige onderwerpen18. In 2001 werd een onderzoek verricht onder jonge vrouwen met borstkanker (n=246). Uit dit onderzoek bleek dat dit programma er voor zorgde dat patiënten zelf significant meer informatie gingen zoeken, zich vertrouwder voelden in de behandeling en meer vertrouwen kregen in artsen41. Doordat een patiënt op zijn eigen manier en in zijn eigen tijd de informatie kan opnemen is er voor de arts meer tijd om in te gaan op andere onderwerpen zoals gevoelens of de persoonlijke situatie van de patient37. Een computerprogramma kan een patiënt vragen stellen over de gepresenteerde informatie in het programma en de antwoorden opslaan. Het kan registreren welke informatie een patiënt gezien heeft en voor hoe lang. Al deze informatie kan geregistreerd worden in een document dat in de status bewaard wordt. Dit is theoretisch de goudstandaard voor het registreren van informed consent. In een review uitgevoerd door Lewis in 1999 werden tien studies gevonden die de gebruiksvriendelijkheid hadden getest van interactieve voorlichtingsprogramma’s. Uit dit onderzoek bleek dat iedereen vrijwel probleemloos met de programma’s om kon gaan42. De review liet zien dat factoren als lage socio-economische status, een laag opleidingsniveau, mate van computerervaring, de leeftijd en het geslacht geen significante invloed hadden op het gebruik van een interactief voorlichtingsprogramma. Visusbeperkingen waren wel van invloed. Door een computer te gebruiken kan informatie aan patiënten worden overgedragen in een standaardvorm, die goed reproduceerbaar is, waarbij de personele betrokkenheid kan worden verminderd en daardoor de kosten van de zorg kunnen verminderen1. De ontwikkelingskosten van kwalitatief goede software en van de hardware kunnen initieel hoog zijn37. Computerprogramma’s zijn nog steeds relatief duurder dan andere voorlichtingsmiddelen (video, folders, etc), maar zijn goedkoper dan een professionele consultatie32. Een voordeel van een computerprogramma is dat het snel en goedkoop aangepast kan worden aan de nieuwste informatie. Als eenmaal een goed format is ontwikkeld, is het relatief eenvoudig en goedkoop om dit op andere onderwerpen toe te passen. Voorlichting zal steeds vaker via het internet worden verleend, dit maakt het aandeel van de kosten in hardware lager. 37

Discussie De literatuur beschrijft vooral de voordelen van computer gebaseerde voorlichting, er wordt weinig gesproken over de nadelen. Dit kan worden veroorzaakt doordat mensen die onderzoek doen naar dit media daar ook heilig in geloven. Ook zijn er weinig gerandomiseerde studies uitgevoerd en betreft het regel matig een beschrijving van eigen ervaringen. Theoretisch is voorlichting door een persoon nog steeds de beste manier om informatie te individualiseren. Helaas is de routinevoorlichting van patiënten vaak zeer beperkt en krijgt men enkel een folder mee naar huis34. Tijdens persoonlijke voorlichting is het wel mogelijk om in te gaan op emoties en non-verbale signalen van de patiënt. Dit is een groot voordeel van persoonlijke voorlichting. Het is ook absoluut noodzakelijk bij complexe en emotioneel beladen onderwerpen. Echter een groot deel van de dagelijkse praktijk bevat routineproblemen die niet emotioneel beladen of complex zijn. Een computer kan gebruik maken van vrijwel dezelfde educatieprincipes als een arts. Een goed programma biedt een patiënt de mogelijkheid te leren op zijn of haar eigen manier. Deze flexibiliteit zorgt waarschijnlijk voor een hoger rendement en dus voor een optimalere verwerking van informatie. De computer vergeet nooit informatie, is altijd consistent, stimuleert meerdere zintuigen en kan zeer interactief zijn. Een computer heeft alle tijd om vragen te beantwoorden en is nooit slecht gehumeurd. Sommige patiënten zullen huiverig zijn om de computer te moeten gebruiken, maar zoals blijkt uit onderzoek hebben deze mensen zelden problemen met het gebruik ervan. Het is wel van groot belang dat programma’s zo patiëntvriendelijk mogelijk gemaakt worden. Er is veel onderzoek gedaan naar de effectiviteit van computer gebaseerde patiëntenvoorlichting. Er is nog niet getracht de voorlichting van een arts geheel te vervangen door een computerprogramma. Consoli et al. geven goed de algemeen geldende mening weer, namelijk: de computer is niet ontworpen om de arts of voorlichter te vervangen, maar om de relatie met de patiënt te verbeteren en te verrijken43. Wij hebben hoge verwachtingen van het nieuwe medium en hopen dat artsen positiever zullen staan tegenover het gebruik van computergestuurde voorlichting. We hopen dat ze dit medium meer gaan gebruiken en zullen werken aan de ontwikkeling van nieuwe voorlichtingsprogramma’s op alle gebieden van de geneeskunde. Wij zijn een gerandomiseerde studie gestart waarin de voorlichting door een computer wordt vergeleken met voorlichting door een arts. Literatuur 1. Sechrest RC, Henry DJ. Computer-based patient education: observations on effective communication in the clinical setting. J Biocommun 1996; 23: 8-12. 2. Orleans CT, George LK, Houpt JL, Brodie KH. Health promotion in primary care – a survey of US family practitioners. Prev Med 1985; 14: 636-647. 3. Jense L. Arts moet leren praten met zijn patiënten, Brabants Dagblad 6 september 2006.

38

4. Borne van de HW. The patient from receiver of information to informed decision-maker. Patient Educ Couns 1998; 34: 89-102. 5. Waitzkin H. Doctor-patient communication: clinical implications of social scientific research. JAMA 1984; 252: 2441-2446. 6. Breemhaar B. Effects of education and support for surgical patients: the role of perceived control. Patient Educ Couns 1991; 18:199-210. 7. Brody DS, Miller SM. Patient perception of involvement in medical care: relationship to illness attitude and outcomes. J Gen Intern Med 1989; 4: 506-511. 8. Brody DS. The patient’s role in the clinical decisionmaking. Ann Intern Med 1980; 93: 18-22. 9. Cassileth BR, Zupkis RV. Information and participation preferences among cancer patients. Ann Intern Med 1980; 92: 832-836. 10. Ende JL, Kazis A. Measuring patients’ desire for autonomy: decision making and information seeking preferences among medical patients. J Gen Med 1989; 4: 23-30. 11. McIntosh J. Processes of communication, information seeking and control associated with cancer: a selective review of the literature. Sci Med 1974; 8:167-187. 12. Seeman M, Evans J. Alienation and learning in a hospital setting. Sociol Rev 1962; 27: 772-782. 13. Greenfield S, Kaplan S, Ware JE. Expanding patient involvement in care: effects on patient outcomes. Ann Intern Med 1985; 102: 502-528. 14. Kahn G. Computer-based patient education: a progress report. MD comput 1993; 10: 93-99. 15. Vickery DM, Kalmer H, Lowry D, Constantine M, Wright E, Loren W. Effect of a self-care education program on medical visits. JAMA 1983; 250: 2952-2956. 16. Wetstone SI, Sheehan TJ, Votow RG, Peterson MG, Rothfield N. Evaluation of a computer based education lesson for patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1985; 12: 907-912. 17. Breemhaar B. Voorlichting aan operatiepatiënten: knel punten, Med Contact 1992; 47: 684-686. 18. Krishna, S. Clinical trials of interactive computerized patient education: implications for family practice. Fam Pract 1997; 45: 25-33. 19. Levine DM, Green LW. Health education for hypertensive patients. JAMA 1979; 241: 1700-1703. 20. Mullen PD, Green LW. Clinical trials of patient education for chronic conditions: a comparative meta-analysis of intervention types. Prev Med 1985; 14: 753-781. 21. Mullen, PD. A meta-analysis of controlled trials of cardiac patient education. Patient Educ Couns 1992; 19: 143-162. 22. Pederson LL. Compliance with physician advice to quit smoking, an analysis of literature. Prev Med 1982; 11: 71-84. 23. Stamler J, Farinaro E. Prevention and control of hypertension by nutrional-hygienic means, long term experience of the Chicago coronary prevention evaluation program. JAMA 1980; 234: 1819-1822. 24. Morisky DE, Levine DM. Five-year blood pressure control and mortality following health education for hypertensive patients. Am J Public Health 1983; 73: 153-161. 25. Skinner C. The potential of computers in patient education. Patient Educ Couns 1993; 22: 27-34. 26. Grueninger UJ, Goldstein MG. A Conceptual framework for interactive education in practice and clinic setting. J Hum Hypertens 1990; 4: 21-31. 27. Valente CM, Sobal J. Health promotion: physicians beliefs, attitudes, and practices. Am J Prev Med 1986; 2: 8288. 28. Wechsler H, Levine S. The physicians role in health promotion - a survey of primary care practitioners. New Engl J Med 1983; 308: 97-100. 29. Begley S. Teaching minds to fly with discs and mice. Newsweek 1994; May 31. 30. Murphy KR. Computer-based patient education. Otolarygol Clin North Am 1998; 31: 309.


Keulers et al. 31. Marshall WR, Rothenberger LA, Bunnell SL. The efficacy of personalized audiovisual patient-education materials. Fam Pract 1984; 19: 659-663. 32. Street jr RL, Gold WR, Maning T. Health promotion and interactive technology: theoretical applications and future directions, chapter 1: A conceptual foundation. Makwah 1997: Lawrence Erlbaum associates. 33. Smit PB, Verbeek JH, Nauta MC, Ten Cate TJ, Metz JC, van Dijk FJ. Factors predictive of successful learning in postgraduate medical education. Med Educ 2004; 38: 758-766. 34. Street jr RL, Gold WR, Maning T. Health promotion and interactive technology: theoretical applications and future directions, chapter 8: Patient-specific interfaces to health and decision-making information. Makwah 1997: Lawrence Erlbaum associates. 35. Skinner CS, Siegfried JC, Kegler MC, Strecher VJ. The potential of computers in patient education. Patient Educ Couns 1993; 22: 27-34. 36. Richards B. The current and future role of the Internet in patient education. Int J Med Inf 1998; 50: 279-285.


37. Adsit KI. Multimedia in nursing and patient education, Orthop Nurs 1996; 15: 59-63. 38. Giloth BE. Managing hospital-based patient education. chapter16: Using technology to enhance patient education effectiveness. American Hospital Publishing Inc.1993, USA. 39. Barry MJ, Fowler FJ, Mulley AG, Henderson J, Wennberg JE. Patients reactions to a program designed to facilitate patient participation in treatment decisions for benign prostate hyperplasia. Med care 1995; 33: 771-782. 40. Day JL. 'Learning diabetes'-a multi-media learning package for patients, carers and professionals to improve chronic disease management. Med Inform 1997; 22: 91-104. 41. Gustafson DH, Hawkins R, Pingree S, et all (2001). Effect of computer support on younger women with breast cancer. J Gen Intern Med 2001; 16: 435-445. 42. Lewis D. Computer-based approaches to patient education: a review of the literature. JAMIA 1999; 6: 272-282. 43. Consoli SM. Interactive electronic teaching (ISIS): has the future started? J Hum Hypertens 1996; 10: 69-72.

39

Onderzoeken

Web-based cursus bloedtransfusie: een pilot om van te leren Auteurs dr. P.H.M. Kuijper en dr. A. Leijte*, klinisch chemici Samenvatting Langzaam maar zeker doet computer- en internettechnologie zijn intrede in het onderwijs. Om de voor- en nadelen van nascholing via de computer te onderzoeken werd een e-learning module met als onderwerp de CBO-richtlijn Bloedtransfusie ontwikkeld. Dit gebeurde door de nascholingscommissie van klinisch chemici (PAOKC) in samenwerking met verschillende klinisch laboratoria, waaronder die van Máxima Medisch Centrum. De ervaring van de cursisten werd geënquêteerd en het gebruik werd gemonitord. Het ontwikkelen en de evaluatie van de cursus, die gratis via internet kon worden gevolgd, was een leerzaam proces voor de leden van de PAOKC. Op grond van de geconstateerde voor- en nadelen zijn verbeterpunten vastgesteld. Er is nu een gedegen basisstructuur die nieuwe initiatieven voor web-based cursussen mogelijk maakt. Trefwoorden Bloedtransfusie, e-learning, pilotstudie

Inleiding Nieuwe ontwikkelingen op het gebied van de internettechnologie zijn groot in diversiteit. Communiceren, boodschappen doen, conferenties bijwonen en zelfs opereren; het kan allemaal via Internet. Ook de ziekenhuislaboratoria blijven niet achter. Communicatie met aanvragers en patiënten, het oplossen van technische problemen en zelfs het beoordelen van microscopische preparaten kan in een web-based omgeving en op afstand worden gedaan. Ook scholing, het overbrengen en toetsen van kennis, is een proces dat evolueert waarbij steeds meer gebruik wordt gemaakt van internettechnologie. Poten tiële voordelen zijn gemakkelijk te bedenken: - Meer vrijheid om zelf het tijdstip en de tijdsduur te kiezen. - Geen reistijd en reiskosten naar scholingsbijeenkomsten. - Voortgang naarmate de cursus of toets vordert wordt automatisch gelogd Maar hoe ervaren de cursisten het ‘leren achter de computer’? Leveren genoemde aspecten inderdaad voldoende voordeel op en wat zijn de nadelen? Om dit te onderzoeken heeft het klinisch laboratorium van Máxima Medisch Centrum meegewerkt aan een pilot-study ‘e‑learning’ met als onderwerp de in 2004 verschenen CBO-richtlijn Bloedtransfusie1-3. De ervaringen, resultaten en plannen voor de toekomst worden hier beschreven. Het wordt nog spannend: Wie heeft er het meest van geleerd, de cursusmakers of de cursisten? Werkwijze De ontwikkeling van de elektronische cursus werd geïnitieerd door de Commissie Post-Academisch Onderwijs Klinische Chemie (PAOKC) van de be* Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam

40

roepsvereniging van Klinisch Chemici (NVKC). Vertegenwoordigers van diverse ziekenhuislaboratoria, waaronder Máxima Medisch Centrum en deskundigen op het gebied van wetenschapseducatie en multimedia werkten samen. Eerst werden educatieve uitgangspunten geformuleerd. Een belangrijk uitgangspunt was dat cursisten voldoende moeten worden gestimuleerd om de uitgebreide leerstof te bestuderen. Afwisseling speelt daarbij een grote rol. Andere uitgangpunten waren; de pilot moet breed toegankelijk zijn (dus bij voorkeur gratis) en goedkoop voor wat betreft ontwikkelingskosten en beheer. Vervolgens werd als onderwerp de in 2004 verschenen CBO-richtlijn Bloedtransfusie3 gekozen. De veelomvattende richtlijn diende indertijd ter vervanging van verschillende oude (deel‑)richtlijnen. Met de publicatie ervan ontstond een nieuwe leidraad voor iedereen die betrokken is bij de bloedtransfusieketen. Het is dan ook een omvangrijk document van 400 bladzijden met o.a. veel nieuwe informatie en adviezen. De elektronische cursus omvatte de inleiding, deel 1, 2 en 4 van de CBO-richtlijn Bloedtransfusie. Deel 3 ‘Indicaties en productkeuze’ werd bij deze pilot buiten beschouwing gelaten. Ten slotte werd een softwareprogramma geselecteerd. Gekozen werd voor het open source softwareprogramma Claroline van de Universiteit van Leuven. Door het stellen van vragen aan de cursist wordt deze uitgedaagd om de leerstof (in het geval van deze cursus de CBO-richtlijn Bloedtransfusie) te bestuderen. De leerstof is bij de cursus als PDF- of Wordbestand in te zien en uit printen. Elke vraag bevat bovendien een korte inleiding en uitgebreide toelichting op de antwoorden met waardevolle informatie. Op die wijze vormen de vragen een soort samenvatting van de meest essentiële informatie uit de leerstof, soms met verwijzingen naar aanvullende informatiebronnen. Voor de afwisseling Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 1 - 2007

Kuijper et al.

kunnen verschillende soorten vragen worden gesteld en figuren, foto’s, filmpjes en andere documenten worden toegevoegd (figuur 1). De cursus is vrij toegankelijk via de website van de NVKC4 om veel mensen in de gelegenheid te stellen mee te doen. Bij cursisten die een account aanmaken wordt de voortgang gelogd tot een volgend bezoek aan de website. De cursus wordt afgesloten met een tentamen dat bestaat uit een random, zich bij elke oproep wijzigende, mix van meerkeuzevragen en open vragen. Bekende vragen uit de oefeningen kunnen hierin terugkomen, maar ook nieuwe vragen. Uit een grote database worden door de software willekeurig 25 vragen gekozen voor het tentamen. Indien wenselijk kan de cursist kiezen voor een oefententamen om zich voor te bereiden. Na het behalen van een voldoende voor het tentamen kan de cursist een certificaat krijgen, mits een bedrag van 25 euro wordt betaald voor ‘administratieve kosten’. De cursus zelf is gratis, slechts voor het certificaat met vermelding van de studiepunten moet worden betaald.

Resultaten De cursus bestond uit acht oefeningen met in totaal 75 vragen. De meeste vragen gingen over deel 1 van de CBO-richtlijn bloedtransfusie, laboratoriumtechniek en kwaliteitseisen. Omdat het een pilot betrof, werd de cursist gevraagd om een evaluatieformulier in te vullen (tabel 1). Slechts 18% van de cursisten vulde uiteindelijk de enquête in. Hier hebben technische problemen (niet benaderbaar zijn van de enquête gedurende enige weken in de startfase) een rol bij gespeeld.

Vraag 4 In welk(e) van de volgende gevallen wordt plasma toegediend? (Meerdere antwoorden mogelijk.)

Tabel 1. Vragenlijst uit de enquête.

m m m m m m m m

Geïsoleerde deficiëntie van stollingsfactor V Ondervulling Trombotische trombocytopenische purpura Na 4 eenheden erytrocyten Lage colloïd-osmotische druk Tenietdoen effect fibrinolytica Tekort aan Factor IX Bloedingen (of te verwachten groot bloedverlies) in samenhang met gecombineerde stollingsfactordeficiënties

Vraag 10 Lees de onderstaande tekst en vul daarna blanco plekken in. Voorafgaand aan een trombocytentransfusie wordt het aantal trombocyten van een patiënt met een lichaamsoppervlakte van 1,9 m2 gekwantificeerd: 20.109/l. Eén uur na de transfusie is het aantal trombocyten 45.109/l. Er zijn 2,5.1011 trombocyten getransfundeerd. De CCI van deze patiënt is (getal invullen). Op basis hiervan is de transfusie m wel m niet succesvol. Vraag 12 Wat is meestal de oorzaak van een voldoende 1-uurs CCI waarde, maar een slechte 24-uurs waarde? m m m m

Diffuse intravasale stolling Gebruik van amfotericine-B Bloedgroep discrepantie Niet-immunologische oorzaak

Figuur 1. Voorbeeldvragen. Deze voorbeelden illustreren de vorm van de vragen uit de e-learning module bloedtransfusie.


De cursisten In totaal schreven zich, in de periode van 18 oktober 2004 tot 30 mei 2006, 175 mensen in voor deze cursus. Dat wil zeggen; zij maakten een account. In de eerste drie maanden, oktober, november en december, ging het om respectievelijk 50, 35 en 15 nieuwe mensen (figuur 2). Daarna nam het aantal geleidelijk af naar ongeveer 3-7 nieuwe accounts per maand in de periode juni 2005 tot mei 2006. Uiteraard waren er veel bezoekers van de site die zich niet inschreven. In genoemde

1. Behoort de bloedtransfusie tot een van uw aandachts gebieden in het laboratorium? m ja, hoofdaandachtsgebied m ja, maar alleen in waarneming m nee 2. Heeft u eerder deelgenomen aan vormen van e-learning? m ja m nee 3. Waar heeft u het grootste gedeelte van de cursus gedaan? m thuis m op het werk m ongeveer evenveel thuis als op het werk 4. Welke oefeningen heeft u gedaan? m basistest m inleiding m deel 1, hfst 1 m deel 1, hfst 2 m deel 1, hfst 3 m deel 1, hfst 4 m deel 2 m deel 4 5. Hoe lang bent u daar in totaal mee bezig geweest? 6. Hoeveel tijd zat er voor u tussen start en eindpunt van de cursus 7. Hoe eenvoudig of moeilijk was het om uw weg door de cursus te vinden? Ik vond de navigatie m zeer slecht m slecht m matig m goed m zeer goed 8. Wat vond u van het totaal aantal vragen van alle oefeningen? m veel te weinig m te weinig m precies goed m te veel m veel te veel 9. Wat vond u van het niveau van de vragen? m veel te eenvoudig m te eenvoudig m precies goed m te moeilijk m veel te moeilijk 10. Hoe vond u deze on-line cursus wat informatieoverdracht betreft voldoen in vergelijking met een studiedag op locatie? m veel slechter m slechter m ongeveer hetzelfde m beter m veel beter 11. Wat heeft deze cursus u opgeleverd? (meerdere antwoorden mogelijk) m toetsen van huidige kennis m uitbreiden van kennis m discussies met collega’s m behalen van accreditatiepunten m iets anders, nl....

41

periode werd de cursus ongeveer 1650 maal gestart (dwz de startpagina werd geopend). De andere onderdelen van de website (forum, gebruikerslijst, agenda en pagina met links) werden nog ongeveer 1000 keer bekeken. Het aantal hits per maand, met een totaal van 2650, is weergegeven in figuur 2. De meeste van de geënquêteerde cursisten waren laboratoriumspecialist (klinisch chemicus of labora toriumarts), al of niet in opleiding uit perifere ziekenhuizen. De meeste hadden de bloedtransfusie als hoofdaandachtsgebied met ervaring tussen 1 en de 30 jaar. De vragen In totaal werden er 936 oefeningen gemaakt waarvan ongeveer de helft door anonieme bezoekers. Een oefening bestaat uit ongeveer 7-8 vragen en wordt geregistreerd als die na de laatste vraag wordt afgesloten met de knop ‘OK’. Of de vragen dan ook (serieus) zijn ingevuld is niet te achterhalen. Wel is te zien dat bij veruit de meeste oefeningen 50% of meer van de score wordt gehaald. Een minderheid van de cursisten, namelijk maximaal 47, deed alle oefeningen. De basiskennisquiz, die niet betrekking had op de CBO-richtlijn, maar wel op ‘transfusieweetjes’ in het algemeen, is 263 keer ingevuld. Naarmate de cursus vorderde waren er steeds meer afvallers (tabel 2). De tijd De totaal bestede tijd is uitgedrukt in tabel 3. Deze data zijn een schatting op basis van de enquête en combinatie met de tijdsbesteding volgens de logging van de website. De meeste cursisten hadden meerdere dagen nodig om de cursus te beëindigen. Soms zat er meer dan vier weken tussen de start en beëindiging van de cursus.

ten haalt. Van de deelnemers die zijn ingelogd haalt 75% (21 van de 27) het tentamen. Één cursist maakte het examen vijf keer, deze slaagde alle keren en haalde de laatste keer een 100% score. Pas toen leek deze persoon tevreden en stopte. Tenslotte is het opvallend dat in mei 2006 slechts 9 mensen werkelijk een certificaat hadden gehaald, dat wil zeggen dat zij het tentamen gehaald hadden en 25 euro hebben overgemaakt. De meningen Over het algemeen waren de respondenten positief over de cursus. Vooral de navigatie, het aantal en het niveau van de vragen, maar ook de wijze van informatieoverdracht scoorden goed. Opvallend is wel dat men na het volgen van de cursus het ‘toetsen van de huidige kennis’ een iets belangrijker rol vond spelen dan het ‘uitbreiden van kennis’. De meeste respondenten hadden nooit eerder deelgenomen aan e-learning. Er werd zowel thuis als op het werk aan de cursus deelgenomen. Als negatieve aspecten noemde men de toelichting op de vragen. Bij enkele meerkeuzevragen was de toelichting op ieder antwoord hetzelfde. Ongeacht welk fout antwoord men gaf, de toelichting was niet toegespitst op dat antwoord. Zo verscheen soms meerdere keren dezelfde tekst. De opmerking dat de hele cursus veel tijd kost werd ook door verschillende mensen genoemd als nadeel. Discussie De pilot kan als geslaagd worden beschouwd. Het aantal deelnemers was naar verwachting en de tevredenheid bij diegenen die een enquête hebben ingevuld was groot. De meeste mensen geven aan dat ze dit type werk vaker zouden willen doen, afhankelijk van Tabel 2. Aantal keer dat een oefening helemaal is gemaakt.

Het examen Het examen is in totaal 48 keer gemaakt, waarvan 23 keer anoniem. Ongeveer de helft van de cursisten slaagt voor het tentamen. Opmerkelijk is echter dat van degenen die anoniem het tentamen doen slechts ongeveer 10% (2 van de 23) het benodigde aantal pun00

0

accounts 0

300

30

200

20

00

0

0

aantal nieuwe accounts

aantal hits

hits 00

0

Naam oefening

aantal

Basiskennisquiz Inleiding Hoofdstuk I-1 Hoofdstuk I-2 Hoofdstuk I-3 Hoofdstuk I-4 Hoofdstuk II Hoofdstuk IV Tentamen

263 106 123 113 87 77 72 47 48

Totaal

936

Tabel 3. Tijdsbesteding per cursist.

Tijdsduur

Aantal cursisten

okt-0 nov-0 dec-0 jan-0 feb-0 mrt-0 apr-0 mei-0 jun-0 jul-0 aug-0 sep-0 okt-0

maand - jaar

Figuur 2. Aantal bezoekers per maand. De software registreert

diverse activiteiten die internetters op de website uitvoeren. Het aantal keren dat een bezoeker de website ‘binnengaat’ wordt als een ‘hit’ geteld. Weergegeven het aantal hits per maand (grijze balk). Het aantal nieuwe registraties (account) wordt per maand weergegeven (zwarte balk).

42

Minder dan 2 uur 2 tot 4 uur 4 tot 6 uur 6 tot 8 uur 8 tot 10 uur Meer dan 10 uur

45% 35% 10% 0% 10% 0%


Kuijper et al.

het onderwerp. Opvallend was het feit dat de meeste bezoekers die wel de moeite namen om in te loggen (n=175) toch niet de hele cursus maakten (ongeveer 30). Het aantal mensen dat uiteindelijk het tentamen deed (ongeveer 45, inclusief anonieme tentamen klanten) en het certificaat haalde (n=9) was vrij klein te noemen. Verschillende mogelijke redenen kunnen hiervoor worden aangedragen: - De leerstof die werd aangeboden was teveel of te moeilijk. Internetters zijn per definitie mensen die snel en makkelijk zaken willen doen. De reacties wijzen er echter niet op dat dit een grote rol heeft gespeeld. Ook is duidelijk geworden dat bij de meeste oefeningen vrij goed is gescoord (>50% van de maximale score). - De vorm was niet afwisselend en stimulerend genoeg. De computergebruiker van tegenwoordig is gewend aan flitsende kleurtjes en multimediatoepassingen. Deze waren niet verwerkt in de cursus, hoewel de software daar wel mogelijkheden toe biedt. Het ontwerpen van dit uiterlijk vertoon kost echter veel tijd en creativiteit en daar is, ook omwille van de kosten, bewust niet voor gekozen. - Het onderwerp is niet interessant genoeg. De CBOrichtlijn is vrij taaie kost voor de gemiddelde laboratoriumspecialist of -medewerker. Daartegenover staat dat eenieder die betrokken is bij de bloedtransfusieketen kennis zou moet nemen van (een deel) van de inhoud. - De beloning (toename van kennis en/of een certificaat voor 2 nascholingspunten) was te gering in relatie tot de te leveren inspanning. Uit de enquête blijkt dat met name het ‘toetsen van de kennis’ en niet het ‘leren’ zelf een effect was van het invullen en lezen van de vragen. Door meer aandacht te besteden aan begeleidende teksten en figuren zou dit aspect beter belicht kunnen worden. - Het volgen van de cursus is te vrijblijvend. Enerzijds lijkt dit een voordeel omdat de cursist zijn eigen tempo kan bepalen. Het kan ook worden beschouwd als een nadeel. Het afmaken van de volledige cursus vraagt discipline en kan makkelijk worden ‘vergeten’. De tijdsinvestering van de drie auteurs die de content moesten aanleveren was aanzienlijk, in totaal ongeveer 15-20 uur per persoon. Daarbij inbegrepen zit ook de tijd die nodig was voor onderling overleg over de vorm. Omdat het een pilot-project was is er vrij veel tijd besteed aan het vastleggen hoe de cursus eruit zou moeten zien. Het maken van goede multiple-choice vragen was minder moeilijk dan het bedenken van goede foute antwoorden bij dit type vragen. Mede door het gebruik van ‘open source’ (=gratis) software waren de kosten voor de professionele ondersteuning van de ontwikkeling en het programmeerwerk beperkt (7000 euro excl BTW). Hierbij zijn de kosten voor de eerste 6 maanden hosting van de website geïncludeerd. De toekomst Bij deze cursus leverde een voldoende voor het tentamen in combinatie met een storting van e 25,- een Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 1 - 2007

certificaat op. Dit certificaat werd per post verzonden. Administratief en technisch werkte deze constructie uitstekend. Hiervoor was wel de tussenkomst van een secretarieel bureau nodig. Mooier zou het zijn als een elektronische betaling met creditcard direct zou resulteren in de automatische verzending van een certificaat per e-mail. Enkele suggesties die werden gedaan ter verbetering: het toevoegen van casuïstiek, meer praktijk gerelateerde onderwerpen en problemen, minder ‘pietluttige’ vragen. Ook werden er diverse suggesties gedaan voor vervolgonderwerpen, zoals andere richtlijnen, en stolling en microscopische differentiatie van leukocyten. Een web-based cursus kan los of in combinatie met een cursusdag op locatie worden opgezet. Indien een cursus samen met een dag wordt gemaakt kan de leerstof (bijv. een syllabus of de diapresentaties) in elektronische vorm eraan gekoppeld worden. De organisatiecommissie van de cursusdag levert dan in overleg met de sprekers de leerstof en de vragen aan. De syllabus moet in PDF-formaat beschikbaar zijn bij de e-cursus. Allerlei nieuwe functionaliteiten zijn denkbaar, zoals: - Informatie overdracht met multimediatoepassingen zoals filmclips, geluidsfragmenten en fotoromans. - On-line overleg tussen cursisten onderling via een forum. - On-line persoonlijke begeleiding door docenten Dit levert uiteraard wel veel extra werk op voor betrokkenen zoals de programmeur/webmaster, docenten die content aanleveren, of de cursusbeheerder. De kosten zullen daarmee ook oplopen. Het uitgangspunt dat de pilot breed toegankelijk moest zijn en betaalbaar, wat betreft het onderhoud, is bereikt. Een belangrijk uitgangspunt was ook dat cursisten voldoende moeten worden gestimuleerd om de leerstof goed te bestuderen en de cursus af te maken. Dit onderdeel zal bij toekomstige projecten voldoende aandacht moeten krijgen. Concluderend kunnen we spreken van een succesvolle en leerzame pilot, die zeker navolging verdient. De hele exercitie heeft ook diverse verbeterpunten voor de toekomst opgeleverd. Er is nu een basisstructuur van waaruit vrij makkelijk nieuwe initiatieven mogelijk zijn. We moeten wel constateren dat de ontwikkelaars van de cursus waarschijnlijk meer hebben geleerd dan de meeste cursisten; zij gaven in de enquête aan dat ze vooral hun bestaande kennis op het gebied van de transfusiegeneeskunde hebben kunnen toetsen. De overdracht van theoretische kennis via de computer is een nieuwe discipline die interessant en leerzaam is voor enerzijds cursusontwikkelaars en docenten en anderzijds alle leergierige computergebruikers. Literatuur 1. Buiting AM, van Aken WG. De praktijkrichtlijn ‘Bloedtransfusie’ (3e integrale versie). Ned Tijdschr Geneeskd. 2005; 149: 2613-18. 2. Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO. Richtlijn bloedtransfusie. Van Zuiden 2004. 3. www.cbo.nl. 2006. Ref Type: Internet Communication 4. www.nvkc.nl. 2006.

43

Onderzoeken

Chronische gevolgen van routine electieve liesbreukchirurgie Auteurs M.J.A. Loos, anios chirurgie, dr. R.M.H. Roumen en dr. M.R.M. Scheltinga, chirurgen Samenvatting Uit recente studies blijkt dat veel patiënten jaren na electieve liesbreukchirurgie nog chronische pijn in de liesregio kunnen ervaren. Het doel van deze studie is het onderzoeken van de prevalentie van chronische pijnklachten en functionele beperkingen na liesbreukoperaties in een patiëntenpopulatie van een perifere opleidingskliniek. Alle volwassen patiënten die een electief liesbreukherstel ondergingen tussen januari 2000 tot en met augustus 2005 ontvingen een enquête betreffende pijnfrequentie, pijnintensiteit, de aanwezigheid van gevoelsvermindering in het geopereerde liesgebied en functionele beperkingen. Van de 2164 vragenlijsten werden er 1766 geretourneerd (respons 81,6%). Na een mediane follow-up duur van bijna 3 jaar gaf 40,2% van de patiënten chronische pijn aan. Deze pijn werd door 1,9% van de respondenten als ernstig gegradeerd. Een kwart van de patiënten had een doof gevoel in de lies, wat significant correleerde met chronische pijn. Jonge leeftijd (<65 jaar) en een gecorrigeerde recidief liesbreuk bleken eveneens risicofactoren te zijn voor het persisteren van pijn. Ongeveer 1,2% van de patiënten voelde zich ernstig beperkt in dagelijkse activiteiten als gevolg van ernstige pijnklachten. Concluderend kan worden gesteld dat chronische pijn in verschillende intensiteit frequent voorkomt na alle vormen van liesbreukchirurgie met soms invaliderende gevolgen. Trefwoorden liesbreukchirurgie, chronische pijn, functionele beperking

Inleiding De operatieve correctie van een liesbreuk is al lang een frequent uitgevoerde ingreep, die in de loop van de tijd een flinke evolutie heeft doorgemaakt. Zo heeft de huidige goudstandaard, de zogenaamde ‘tensionfree mesh technique’ welke in 1984 door Lichtenstein werd geïntroduceerd, recidiefpercentages teruggebracht tot minder dan 1%1. Dit heeft de laatste jaren geleid tot meer onderzoek naar chronische pijn als complicatie van liesbreukchirurgie. De ernst van dit probleem blijkt onder andere uit diverse recente studies die prevalentiecijfers voor chronische postoperatieve pijnklachten rapporteren, variërend van 14 tot 54% 2-8. Doel van de huidige studie is de prevalentie van chronische pijn te onderzoeken en daaraan gerelateerde functionele beperkingen na liesbreukchirurgie in Máxima Medisch Centrum. Patiënten en methode Alle volwassen patiënten (≥ 18 jaar) met elke vorm van electief liesbreukherstel tussen januari 2000 en augustus 2005 in Máxima Medisch Centrum (locatie Eindhoven (MMC-E) en locatie Veldhoven (MMC-V) vormden de onderzoekspopulatie. Klinische dossiers werden gecontroleerd om patiënten te excluderen die inmiddels waren overleden of waarvan kon worden verwacht dat adequate follow-up onmogelijk zou zijn (m. Alzheimer, m. Down). Indien het huidige woonadres ontbrak, werd de betreffende patiënt alsnog geëxcludeerd. In oktober 2005 ontvingen eerst alle patiënten geopereerd in MMC-V een vragenlijst met retourenveloppe. Deze enquête werd door ons op basis van eerder verschenen literatuur samengesteld en be44

vatte vragen over de volgende items: pijnfrequentie en -intensiteit, aanwezigheid van zwelling of doof gevoel in de geopereerde liesstreek en de mate van functionele beperkingen tijdens dagelijkse activiteiten2-8 (zie appendix). In februari 2006 kregen ook alle liesbreukpatiënten in MMC-E een meer uitgebreide vragenlijst toegezonden. Naast de eerder genoemde onderwerpen, werd hen tevens gevraagd naar de mate van ongemak veroorzaakt door de liesbreuk zelf en eventuele pijninducerende activiteiten. Indien na twee maanden niet was gereageerd, werd er minimaal nog één keer telefonisch of per post contact gezocht. Statistische significantie werd getoetst met een c2-toets. Een p-waarde van 0,05 of kleiner werd als significant beschouwd. Resultaten Tussen januari 2000 en augustus 2005 ondergingen in totaal 2339 volwassen patiënten minimaal één electieve liesbreukoperatie in Máxima Medisch Centrum (MMC-E n=970, MMC-V n=1369). Sinds de ingreep bleken 82 patiënten overleden en van 75 patiënten ontbrak een correct woonadres. Verder werden 18 patiënten geëxcludeerd vanwege onvermogen tot een adequate interpretatie van de gestelde vragen (op basis van m. Alzheimer of m. Down). Zodoende bleven er in potentie 2164 patiënten over voor analyse. De vragenlijst werd geretourneerd door 1766 patiënten (MMC-E n=702, MMC-V n=1064), met een totale responspercentage van 81,6% (figuur 1). Het merendeel van de onderzoeksgroep was man (95%) en de mediane leeftijd bedroeg 60 jaar. In MMC-V werd 90,5% van de ingrepen door middel van een open techMedisch Journaal - jaargang 36 - nummer 1 - 2007

Loos et al.

niek verricht (Lichtenstein 89,0%, Shouldice 1,5%). Dit in tegenstelling tot MMC-E, alwaar bijna de helft van de ingrepen laparoscopisch (47,6%) plaatsvond. Patiëntenkarakteristieken zijn weergegeven in tabel 1. Na een mediane follow-up duur van 2 jaar en 11 maanden rapporteerde 40,2% van de patiënten pijnklachten in de lies gedurende de maand voorafgaand aan het invullen van de enquête. Ernstige pijn werd in deze periode ervaren door 33 patiënten (1,9%) (figuur 2 en 3). Vijf procent van de patiënten uit de MMC-E groep (n=37) ervaarden nu meer pijnklachten dan vlak vóór de ingreep (MMC-V item onbekend). Een zwelling in de geopereerde lies werd door 13,2% van de patiënten opgemerkt, hetgeen kan duiden op een recidief. Ten tijde van het invullen van de vragenlijst had 24,7% (MMC-E 16,8%, MMC-V 30,0%) een verminderd gevoel in de liessteek. Laparoscopische ingrepen waren significant gerelateerd met minder hypesthesie dan open correctie (p<0,001). Er bleek echter geen significante relatie te bestaan tussen toegepaste operatietechniek en de aanwezigheid van chronische pijn (p=0,15). Dit gold wel voor de factoren: jongere leeftijd (<65 jaar), aanwezigheid van sensibiliteitsstoornissen (p<0,001) en gecorrigeerd recidief (p=0,003) (tabel 2). Zware inspanning bleek bij 14,3% van de patiënten geopereerd in MMC-E pijn te induceren. Bij ongeveer 3% van de patiënten werd de pijn uitgelokt door een erectie (2,6%) of ejaculatie (3,1%). Details staan nader vermeld in tabel 3. Ten slotte vond in totaal 20,9% van alle patiënten zich in enige mate beperkt in zijn/haar dagelijks functioneren als gevolg van persisterende pijnklachten (ernstige beperking = 1,2%) (figuur 4). Discussie Resultaten uit de huidige studie lijken, gezien de goede respons (81,6%) en de grootte van de geïncludeerde patiëntenpopulatie (n=2164), een valide weergave te zijn van de huidige prevalentie van chronische pijn en functionele beperkingen na liesbreukchirurgie in een grote Nederlandse opleidingskliniek. Hierbij dient men uiteraard wel de retrospectieve studieopzet in overweging te nemen.

2339 volwassen patiënten met liesbreukherstel

2164 patiënten geïncludeerd (100%)

Geëxcludeerde patiënten: - Overleden (n=82) - Onbekend adres (n=75) - Adequate follow-up onmogelijk ivm m. Alzheimer of m. Down (n=18)

Respons: 1766 patiënten (81,6%)

Figuur 1. Overzicht van geïncludeerde en geëxcludeerde patiënten met responspercentage.

Eerdere enquêtestudies wijzen uit dat langdurige pijn na liesbreukchirurgie zeer frequent voorkomt en zodoende als een serieuze complicatie beschouwd moet worden. Uit een Nederlandse studie naar pijn na liesbreukchirurgie bleek gemiddeld één jaar postoperatief nog 43,3% van de patiënten (138/319) met enige mate van liespijn te kampen. Hiervan werd 14,5% gegradeerd als ernstige pijn8. Ook in de huidige studie blijkt bij een aanzienlijk deel (40,2%) van de geopereerde liesbreukpatiënten pijn te persisteren. Hoewel het overwegend om milde pijn gaat, wordt deze toch door één op de acht liesbreukpatiënten als matig tot ernstig gegradeerd. Deze langdurige pijnklachten gaan vaak gepaard met beperkingen in het dagelijks functioneren. Uit een eerdere enquêtestudie onder 1160 patiënten kwam naar voren dat 11% van de respondenten zich beperkt voelt in zijn dagelijkse functioneren2. Bozuk et al. concludeerden in een latere studie dat 2,2% van de patiënten na de operatie niet meer in staat was zijn/ haar oude beroep uit te oefenen12. Dergelijke verontrustende resultaten komen ook in de onze studie naar voren: 20,9% voelt zich beperkt in zijn dagelijks functioneren en 1,2% spreekt zelfs over ernstige beperkingen. In MMC-E bleken de prevalentie van pijn en daaraan gerelateerde beperkingen lager. Dit is mogelijk gerelateerd aan de langere follow-up duur van 4 maanden. Uit de huidige studie en andere studies blijkt onomstotelijk dat chronische pijn één van de meest invaliderende complicaties na liesbreukchirurgie op de lange

Tabel 1. Patiënt karakteristieken van hen die de enquête hebben ingevuld (n = 1766).

Leeftijd - jaren 18 - 65 65+ Sex ratio man /vrouw Operatie type Open Lichtenstein Shouldice Laparoscopisch (TEP/TAPP) Mediane follow up duur - mnd1 Recidief2

MMC-V % (n=1064) 59,9 40,1 95,9/ 4,1

(633)* (431) (1020/ 44)

MMC-E % (n=702) 63,3 (445) 36,7 (257) 93,2/ 6,8 (654/ 48)

90,5 89,0 1,5 9,5

(963) (947) (16) (101)

52,4 34,9 17,5 47,6

(368) (245) (123) (334)

34 9,9

[2-70] (98)

37 [6-73] 13,8 (97)

Totaal % (n=1766) 61,0 39,0 94,8/5,2

(1078) (688) (1674/ 92)

75,4 64,4 7,9 24,6

(1331) (1192) (139) (435)

35 11,0

[2-73] (195)

*Waarden tussen haakjes zijn aantallen patiënten. TEP = Totaal Extra Peritoneale liesbreukchirurgie. TAPP = Trans Abdominale PrePeritoneale liesbreukchirurgie. 1 [spreiding] in maanden, 2 minimaal één recidief liesbreukcorrectie ondergaan


45

termijn is en de kwaliteit van leven behoorlijk kan beïnvloeden. Het is niet altijd duidelijk, welke factoren het ontstaan van chronische pijn bepalen. Uit eerder onderzoek blijken herniatype, grootte van het defect, de ervaring van de chirurg, operatietijd, lengte van de incisie of de keuze van anesthesie geen factoren voor chronische pijn te zijn1. Een mogelijke determinant voor het ontstaan van langdurige postoperatieve pijnklachten zou de toegepaste operatietechniek (open of laparoscopisch) kunnen zijn. Uit diverse andere studies echter bleek het soort operatie niet significant gerelateerd te zijn met chronische pijnklachten9-11. Dit gegeven wordt wederom in de huidige studie bevestigd. Na laparoscopische ingrepen is er slechts in de vroege postoperatieve periode sprake van een sneller herstel ten opzichte van de Lichtenstein techniek (1 dag)10. Preventie van chronisch pijn vormt geen indicatie voor laparoscopisch uitgevoerde liesbreukchirurgie. Welke factoren zijn dan wel van invloed op het ontwikkelen van chronische pijn? In de huidige studie werd wel een correlatie gevonden tussen leeftijd (<65 jaar) en aanwezigheid van pijn. Deze relatie kan mogelijk verklaard worden door een hoger gemiddeld fysiek inspanningsniveau voor jongeren. Tevens treedt er mogelijk een afvlakking van pijnbeleving met het vorderen van de jaren op8. Patiënten met sensibiliteitsstoornissen in de geopereerde lies rapporteerden twee maal zo vaak pijnklachten. Deze associatie is mogelijk gerelateerd aan een grote diversiteit van oorzaken van postoperatieve liespijn. Differentiaal diagnostisch kan een onderscheid worden gemaakt in neuropathische 70

en niet-neuropathische pijn15. In geval van neuropathische pijn is één van de inguinale zenuwen (n. ilio-hypogastricus, n. ilio-inguinalis of de genitale tak van de n. genito-femoralis) op een of andere manier beschadigd, hetzij door ‘entrapment’ (inklemming door fibrosering rond ingebracht ‘mesh’), hetzij door directe beschadiging met bijvoorbeeld neuroomvorming. Deze fenomenen gaan vrijwel altijd gepaard met sensibiliteitsstoornissen in de vorm van hypesthesie, hyperesthesie of allodynie. Bij laparoscopische liesbreukcorrectie kan bij het inbrengen van instrumentarium, het vrijpreparen van de breuk en fixeren van het mesh met staples naast beschadiging van bovengenoemde zenuwen ook nog de n. cutaneus femoris lateralis beschadigd raken met meralgia paraesthetica tot gevolg13. Niet-neuropathische oorzaken van postoperatieve pijn omvatten onder andere periostitis van het tuberculum pubicum, beschadiging van de funiculus spermaticus, musculotendinogene schade en recidief liesbreuk. Correctie van een recidief breuk was ook geassocieerd met chronische pijn. De hogere prevalentie van pijn is mogelijk het gevolg van zenuwbeklemming door toegenomen fibrosering4. De aanwezigheid van postoperatieve sensibiliteitsveranderingen blijkt dus maatgevend voor het ontwikkelen van chronische pijn. Hoe kan chronische pijn worden voorkomen? Preventieve maatregelen voor neuropathische pijnklachten zijn eerder door Amid beschreven14. Vooral grondige kennis van de anatomie, met in het bijzonder het verloop van de innerverende zenuwen, is van belang. Hoewel aanvankelijk het sparen van bovengenoemde zenuwen werd aanbevolen, staat een profylactische

MMC-E MMC-V Totaal

66,8

70

59,8

60

59,8

60 55,1

55,1

50

Patiënten (%)

50

Patiënten (%)

MMC-E MMC-V Totaal

66,8

40

30 22,4

40

29,2

30

26,6

26,2 24,3

22,5

20

20

17,1

13,4

13,7

10

10

8,5 2,3

3,5 3,0

1,4 2,3

1,9

0

0

nooit

soms

regelmatig

altijd

Frequentie van pijn Figuur 2. Totaal gerapporteerde pijnfrequentie met onderverdeling in MMC-E en MMC-V (n=1766).

46

11,7

9,3

geen pijn

mild

matig

ernstig

Intensiteit van pijn Figuur 3. Totaal gerapporteerde pijnintensiteit met onderverdeling in MMC-E en MMC-V (n=1766).


Loos et al. Tabel 2. Pijn gerelateerde variabelen (=pijnintensiteit in alle

gradaties)

Pijn % (n)

Leeftijd 18-65 49,0 65+ 26,9 Hypo-esthesie+ Aanwezig 72,8 Afwezig 29,7 Operatietechniek Open 41,7 Laparoscopisch 36,3 Gecorrigeerd recidief Aanwezig 50,8 Afwezig 39,0

Geen pijn % (n)

p*

(528) (185)

51,0 (550) 73,1 (503)

<0,001

(310) (385)

27,2 (116) 70,3 (914)

<0,001

(555) (158)

58,3 (776) 63,7 (277)

0,15

(99) (612)

49,2 (96) 61,0 (959)

0,003

Tabel 3. Pijninducerende activiteiten.

Geen uitlokkend moment Zitten Autorijden Wandelen Traplopen

% (n) 6,4 7,4 4,5 7,1 5,1

(44) (51) (31) (49) (35)

% (n) Zware inspanning Erectie Ejaculatie Anders

14,3 2,6 3,1 8,6

(98) (17) (20) (59)

Waarden tussen haakjes zijn aantallen patiënten.

Waarden tussen haakjes zijn aantallen patiënten, *c2-toets, +ontbrekende gegevens bij 41 patiënten.

neurectomie van de n. ilio-inguinalis op dit moment in de belangstelling. Eerder gerandomiseerd onderzoek liet tegenstrijdige resultaten zien15,16. Echter, recent werd in een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek met een follow-upduur van een half jaar aangetoond dat neurectomie van de n. ilio-inguinalis pijnklachten met name tijdens fysieke inspanning in de toekomst kan voorkomen17. Neurectomie blijkt overigens niet meer sensibiliteitsstoornissen in de liesstreek te veroorzaken dan een zenuwsparende aanpak. Een voorzichtige conclusie zou kunnen zijn dat het profylactisch doornemen van de n. ilio-inguinalis ter preventie van chronische pijn gerechtvaardigd is. Deze maatregel kan zeker worden overwogen als peroperatief deze zenuw ongunstig komt te liggen ten opzichte van de marlex mat zoals gebruikt bij de Lichtenstein plastiek. Grotere klinische trials met een langere follow-upduur moeten hier in de toekomst nog definitief uitsluitsel over geven. geen beperking mild matig ernstig

1,2%

De meest betrouwbare maatregel ter voorkoming van chronische pijn is om helemaal geen liesbreukcorrectie te ondergaan. Zeker in geval van asymptomatische of milde symptomatische liesbreuken is de vraag gerechtvaardigd of chirurgische correctie wel moet geschieden. In de huidige studie bleek 5% van de patiënten slechter af te zijn na zijn liesbreukcorrectie. Dit betrof vrijwel allemaal patiënten die vooraf geen ongemak van de liesbreuk zelf ondervonden. Uit een andere studie bleek dat vooral patiënten met matig tot ernstige preoperatieve pijnklachten profiteerden van breukcorrectie, in tegenstelling tot patiënten met een preoperatief pijnloze zwelling5. Deze laatste patiënten hadden namelijk significante pijnscores na één jaar. Ook in die studie werd de huidige pijn door 5% van de patiënten ernstiger gegradeerd dan vóór de ingreep. Een antwoord op deze kwestie komt mogelijk van een recent gepubliceerde gerandomiseerde trial waarin een gecontroleerd expectatief beleid werd vergeleken met chirurgie18. Onder andere vanwege de kleine kans op inklemming (1,8/ 1000 patiëntjaren), bleek een afwachtend beleid acceptabel voor patiënten met minimaal symptomatische liesbreuken. Concluderend laat de huidige studie zien dat chro nische pijn na liesbreukchirurgie in een Nederlands opleidingsziekenhuis een reëel probleem is. Chirurgen dienen hier alert op te zijn en een behandelingsprotocol voor deze pijnproblematiek te hebben. Om een dergelijk protocol te realiseren is onderzoek naar etiologie en therapie van deze door liesbreukchirurgie geïnduceerde pijn noodzakelijk.

6,4%

Bronvermelding 13,2%

Dit artikel is onder de naam ‘Chronic sequelae of common elective groin hernia repair’ geaccepteerd voor publicatie in Hernia. Literatuur 79,1%

Figuur 4. Totaal gerapporteerde ernst van functionele beperkingen (n=1707). Ontbrekende gegevens bij 59 patiënten.


1. Richtlijn ‘behandeling van de liesbreuk’. Nederlandse Vereniging voor Heelkunde Van Zuiden Communications 2003: ISBN 90-8523-001-2. 2. Bay-Nielsen M, Perkins FM, Kehlet H. Pain and functional impairment 1 year after inguinal herniorraphy: a nationwide questionnaire study. Ann Surg 2001; 233: 1-7. 3. Callesen T, Bech K, Kehlet H. Prospective study of chronic pain after groin hernia repair. Br J Surg 1999; 86: 15281531. 4. Poobalan AS, Bruce J, King PM, et al. Chronic pain and quality of life following open inguinal herna repair. Br J Surg 2001; 88: 1122-1126.

47

5. Page B, Paterson D, Young D, O’Dwyer PJ. Pain from primary inguinal hernia and the effect of repair on pain. Br J Surg 2002; 89: 1315-1318. 6. Cunningham J, Temple WJ, Mitchell P,et al. Cooperative hernia study: pain in the postrepair patient. Ann Surg 1996; 1996: 224: 598-602. 7. Courtney CA, Duffy K, Serpell MG, O’Dwyer PJ. Outcome of patients with severe chronic pain following repair of groin hernia. Br J Surg 2002; 89: 1310-1314. 8. Nienhuijs SW, Boelens O, Strobbe LJA. Pain after anterior hernia repair. J Am Coll Surg 2005; 200: 885-889. 9. Liem MSL, Graaf van der Y, Steensel van C, et al. Comparison of conventional anterior surgery and laparoscopic surgery for inguinal hernia repair. N Engl J Med 1997; 336: 1541-1547. 10. Neumayer L, Giobbie-Hurder A, Jonasson O, et al. Open mesh versus laparoscopic mesh repair of inguinal hernia. N Eng J Med 2004; 350: 1819-1827. 11. Grant AM, Scott NW, O’Dwyer PJ, et al. Five year followup of a randomized trial to asses pain and numbness after laparoscopic or open repair of groin hernia. Br J Surg 2004; 91: 1570-1574. 12. Bozuk M, Schuster R, Stewart D, et al. Disability and chronic pain after open mesh and laparoscopic inguinal hernia repair. Am Surg 2003; 69: 839-841.

13. Eubanks S, Newman L 3rd, Goehring L, et al. Meralgia paresthetica: a complication of laparscopic herniorrhaphy. Surg Laparosc Endosc 1993; 3: 381-385. 14. Amid PK. Causes, prevention, and surgical treatment of post herniorrhaphy neuropathic inguinodynia: Triple neurectomy with proximal end implantation. Hernia 2004; 8: 343-349. 15. Ravichandran D, Kalambe BG, Pain JA. Pilot randomized controlled study of preservation or division of ilioinguinal nerve in open mesh repair of inguinal hernia. Br J Surg 2000; 87, 1166-1167. 16. Picchio M, Palimento D, Attanasio U. Randomized controlled trial of preservation or elective division of ilioinguinal nerve on open inguinal hernia repair with polypropylene mesh. Arch Surg 2004; 139: 755-758. 17. Miu W L-M, Ng CSH, Fung T M-K et al. Prophylactic ilioinguinal neurectomy in open inguinal hernia repair. A double-blind randomised controlled trial. Ann Surg 2006; 244: 27–33. 18. Fitzgibbons RJ Jr, Giobbie-Hurder A, Gibbs JO, et al. Watchful waiting vs repair of inguinal hernia in minimally symptomatic men, a randomized controlled trial. JAMA 2006; 295: 285-292.

Appendix Vragenlijst (verzonden naar patiënten van MMC-E en MMC-V) 1. Hoe vaak heeft u gedurende de afgelopen maand pijn in de geopereerde lies ervaren? Nooit, soms, regelmatig, altijd 2. Kunt u de ernst van de gemiddelde pijn in de geopereerde lies gedurende de afgelopen maand aangeven? Geen, mild, matig, ernstig 3. Heeft u gedurende de afgelopen maand wel eens een zwelling in de geopereerde lies gevoeld? Ja, nee 4. Heeft u last van een doof gevoel in liesstreek, schaamstreek en/ of rond de dij? Ja, nee 5. Hoe vaak werd u gedurende de afgelopen maand beperkt in uw dagelijks functioneren? Nooit, soms, regelmatig, altijd 6. Kunt u de ernst van de beperking in uw dagelijks functioneren benoemen? Nooit, soms, regelmatig, altijd Vragen toegevoegd aan vragenlijst voor MMC-E: 7. Had u voor de liesbreukoperatie ongemak van de liesbreuk zelf? Geen ongemak, beetje ongemak, redelijk veel ongemak, veel ongemak 8. Wordt de pijn door één of meerdere van de onderstaande situaties verergerd of uitgelokt? Geen uitlokkend moment, bij zitten, bij autorijden, bij wandelen, bij traplopen, bij zware inspanning, bij een erectie (indien van toepassing), bij een zaadlozing (indien van toepassing), anders:….

48


Proefschriften

Actieve revalidatie voor chronische lage rugpijn: cognitieve gedragstherapie, fysieke training of beide? Auteur dr. R.J.E.M. Smeets, revalidatiearts* Samenvatting van het proefschrift Active rehabilitation for low back pain: Cognitive-behavioral, physical or both? Trefwoorden Chronische lage rugpijn (CLRP), lagerugspieren, revalidatiebehandeling

Inleiding Lage rugpijn is in de geïndustrialiseerde landen een veel voorkomend gezondheidsprobleem en veroorzaakt hoge persoonlijke en sociaal-economische lasten. Drie veel gebruikte verklaringsmodellen voor het ontstaan en in standhouden van beperkingen in het dagelijks functioneren ten gevolge van chronische lage rugpijn (CLRP) zijn het deconditionering model, het cognitief-gedragstherapeutisch model en het biopsychosociaal model. Hoewel deze drie modellen niet geheel exclusief zijn, kunnen ook drie belangrijke vormen van revalidatiebehandeling ter vermindering van met CLRP samenhangende beperkingen worden onderscheiden: 1. een biomedische benadering, gericht op het herstellen van de aërobe capaciteit en het verbeteren van kracht en duurvermogen van de lage rugspieren, 2. een cognitief-gedragstherapeutische benadering, gericht op het vergroten van het activiteitenniveau van de patiënt en het veranderen van disfunctionele gedachten (attributies en verwachtingen) en het aanleren van cognitieve en gedragsmatige copingvaardigheden en 3. de biopsychosociale benadering, die bestaat uit een combinatie van beide eerder genoemde behandelstrategieën. Er is substantieel bewijs voorhanden dat deze drie behandelstrategieën effectiever zijn dan het geven van geen behandeling. Anderzijds bestaat er nogal wat controverse of de ene behandelstrategie effectiever is dan de andere. Verder bestaat er geen overeenstemming over de exacte inhoud, intensiteit en frequentie van de verschillende behandelonderdelen. Deze controverse is waarschijnlijk te wijten aan het feit dat vele behandelvormen onvoldoende of vaak op meerdere verklaringsmodellen tegelijk zijn gebaseerd. Een voorbeeld hiervan is een fysieke behandeling die niet voldoet aan de fysiologische trainingsprincipes om als aërobe conditietraining of spierkracht en -vermogen verbeterende behandeling te mogen worden geclassificeerd. * tevens Revalidatiecentrum Blixembosch, Eindhoven


Het belangrijkste doel van het onderzoek waarover in dit proefschrift wordt gerapporteerd is het bepalen van de effectiviteit van drie modelgebaseerde behandelingen door middel van een gerandomiseerde gecontroleerde studie (randomized controlled trial; RCT). Het tweede doel is het onderzoeken of pijn-catastroferende gedachten en de ervaren interne controle over pijn het effect van de verschillende behandelvormen mediëren. Het derde doel is te bepalen of de geloofwaardigheid van en de verwachting ten aanzien van de aangeboden behandeling het uiteindelijk behandelresultaat beïnvloeden. Aanvullend werd een systematisch literatuuronderzoek, alsook een cross-sectionele studie, uitgevoerd om de relatie tussen fysieke deconditionering en CLRP nader te onderzoeken. Tot slot werd de klinische bruikbaarheid van enkele fysieke performance/ capaciteit taken, alsmede de relatie tussen de scores op deze taken en meerdere persoonsgebonden en fysieke functies bepaald. Fysieke deconditionering en chronische lage rugpijn Op basis van een systematisch onderzoek van de bestaande wetenschappelijke literatuur wordt verslag gedaan van de relatie tussen fysieke deconditionering en CLRP. Observationele studies over het verlies van cardiovasculaire capaciteit, vastgesteld door middel van het berekenen van de VO2max, laten zien dat er conflicterend bewijs is voor het bestaan van aërobe deconditionering bij mensen met CLRP. Studies die het verlies van spierkracht en duurvermogen van de lagerugspieren bestudeerden door middel van het meten van de omvang van deze spieren met behulp van MRI- of CT-scan opnames en de mate van vervetting alsmede veranderingen van spiervezeltypologie door middel van spierbiopten, werden verzameld en bestudeerd. Op basis van deze studies kon worden geconcludeerd dat er beperkt bewijs bestaat voor verminderde kracht en uithoudingsvermogen van de multifidus spieren. Echter, op basis van de spiervezelstudies kunnen geen conclusies worden getrokken. Er werd geen enkele studie gevonden waarin de effec tiviteit van cardiovasculaire capaciteit verhogende be49

handelingen werd onderzocht. Verder bleek er matig bewijs te bestaan dat intensieve spierkrachttraining van de lagerugstrekkers effectiever is dan een minder intensieve krachttraining. De reactivering die wordt veroorzaakt door de actieve behandelvormen - en niet de reconditionering sec- zou wel eens de belangrijke factor kunnen zijn bij het reduceren van beperkingen. Verder prospectief en evaluatief onderzoek naar de rol van fysieke deconditionering is echter noodzakelijk. Aërobe capaciteit en chronische lage rugpijn Vele onderzoekers die een verlaagde aërobe capaciteit rapporteerden, suggereren dat het activiteitenniveau, vooral op sportief vlak, een zeer belangrijke bijdragende factor zou kunnen zijn bij deconditionering van CLRP patiënten. Het is echter opmerkelijk dat een degelijke vergelijking tussen CLRP patiënten en gezonde controle personen die een even hoog sportactiviteiten niveau hebben, nooit is uitgevoerd. Verder worden in de literatuur andere factoren voorondersteld die verantwoordelijk zouden kunnen zijn voor het verlies aan aërobe capaciteit, hoewel de meeste van deze studies alleen univariate correlaties berekenden. Wij voerden een cross-sectionele studie uit, waarin we de aërobe capaciteit (VO2max) van 108 CLRP patiënten bepaalden door middel van een gemodificeerde Åstrand submaximale fietstest en vervolgens vergeleken met normgegevens uit een databestand van gezonde Nederlandse mensen van dezelfde leeftijd, geslacht en met een vergelijkbaar niveau van sportactiviteiten. Verder bepaalden we de relatie tussen het gemeten verschil in aërobe capaciteit (gevonden VO2max van de CLRP patiënten verminderd met de normwaarde VO2max uit het databestand) en de pijnintensiteit, duur en mate van beperkingen, bewegingsvrees en activiteitenniveau tijdens werk inclusief huishouden en tijdens vrije tijd. Zowel mannen als vrouwen met CLRP hadden een significant en klinisch relevant lagere VO2max dan de gezonden. Het verschil uitgedrukt in METS (Metabolic Equivalent) bedroeg gemiddeld 2. Ter illustratie: de meeste huishoudelijke activiteiten kosten 2 METS meer energie dan staan of werken achter een bureau. Multipele regressie-analyse liet zien dat het verschil tussen gemeten en verwachte aërobe capaciteit niet samenhing met een of meerdere van de tevoren invloedrijk geachte variabelen. De bevinding dat mannen met CLRP een lagere gemeten versus verwachte aërobe capaciteit laten zien dan vrouwen met CLRP werd al eerder in andere studies gerapporteerd. Echter, de hypothese dat dit veroorzaakt wordt doordat vrouwen meer actief zijn met de verzorging van kinderen en verschillende andere huishoudelijke taken dan mannen kon in onze studie niet worden bevestigd. Korte-termijnresultaten van een gerandomiseerd onderzoek Allereerst werden drie verschillende, actieve behan delingen, ieder gebaseerd op een van de drie frequent gebruikte modellen betreffende het ontstaan en instandhouden van CLRP, ontwikkeld: een tien 50

weken durende aërobe training en spierversterkende oefeningen van de lagerugstrekkers (active physical treatment; APT); een tien weken durende graduele hervatting of uitbreiding van patiëntrelevante activiteiten gebaseerd op operant-gedragsmatige principes en probleem oplossende vaardigheidstraining (cognitive-behavioral treatment; CBT) en een tien weken durende combinatiebehandeling bestaande uit zowel de fysieke als de cognitief-gedragstherapeutische behandeling (combination treatment; CT). Vervolgens werd een gerandomiseerd gecontroleerde studie (RCT) uitgevoerd om de effectiviteit van deze behandelingen in vergelijking met een wachtlijst-controlegroep (WL) te bepalen. 223 Patiënten werden gerandomiseerd naar de APT, CBT, CT of WL. Binnen de APT was het percentage patiënten dat de behandeling voldoende trouw volgde het hoogst, gevolgd door CBT en, hoewel nauwelijks lager, het laagst in CT. Er werden vrijwel geen negatieve bijwerkingen gerapporteerd. Van 212 patiënten waren de data betreffende de primaire uitkomstmaat beschikbaar voor analyse. Meteen na het einde van de behandeling werd voor alle drie de actieve behandelingen, in vergelijking met de WL, een significante en meestal ook klinisch relevante reductie van het niveau van ervaren beperkingen, patiëntspecifieke klachten, ervaren algemene verbetering en pijnintensiteit gevonden. Voor de tevredenheid over de behandeling werd een interactie gevonden tussen het type behandeling en de aanvangsscore van de ervaren beperkingen. Patiënten die gerandomiseerd werden naar de APT en een laag tot matig niveau van beperkingen bij aanvang van de behandeling rapporteerden, bleken significant meer tevreden te zijn dan de WL-patiënten. Dit in tegenstelling tot diegenen die een hoog niveau van beperkingen bij aanvang van de behandeling rapporteerden. Patiënten die de CBT en CT kregen toegewezen waren significant meer tevreden over de behandeling dan de WL-patiënten en hoe hoger de aanvangsscore van de ervaren beperkingen, hoe groter dit verschil in tevredenheid werd. Voor patiënten met een hoge aanvangscore van ervaren beperkingen bleek dat diegenen die CT volgden een significant hogere tevredenheid rapporteerden dan diegenen die de APT volgden. Meerdere fysieke performance/capaciteit taken verbeterden in de APT en CT, maar niet in de CBT. Echter, voor geen van de uitkomstmaten werden klinisch relevante verschillen gevonden tussen de CT en APT, of tussen CT en CBT. Lang-termijnresultaten van een gerandomiseerd onderzoek Een jaar na het einde van de behandeling waren van 156 van de 172 patiënten, die werden gerandomiseerd naar een van de drie actieve behandelvormen (91%), de data van de primaire uitkomstmaat beschikbaar. Zowel APT als CBT lieten in vergelijking met CT, een grotere afname van beperkingen ten gevolge van de CLRP zien. Echter, deze verschillen waren zowel statistisch als klinisch niet relevant: respectievelijk 1,16 [95%-betrouwbaarheidsinterval -0,52 tot 2,84] en 1,62 Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 1 - 2007

Smeets et al.

[95%-betrouwbaarheidsinterval -0,06 tot 3,31]. Verder lieten achtereenvolgende metingen gedurende het jaar na het einde van de behandeling een toenemend klein tot matig verschil ten aanzien van pijnintensiteit ten faveure van de enkelvoudige behandelingen zien. De verbetering van patiëntspecifieke klachten bleek in het voordeel van de CBT. Een jaar na einde van de behandeling bleek dat patiënten die CBT of APT hadden ondergaan een significant hogere mate van ervaren algemene verbetering rapporteerden dan patiënten die CT hadden doorlopen. Er werden geen relevante verschillen gevonden voor depressie en de performance/capaciteit taken. Omdat CT een hogere belasting voor de patiënten met zich meebrengt, levert onze studie geen bewijs dat CT een zinvollere behandeloptie is. Meerdere verklaringen voor het feit dat de gecombineerde behandeling niet effectiever is dan de fysieke en cognitief-gedragstherapeutische behandeling afzonderlijk worden besproken: het mogelijk oppositionele effect van de combinatie van fysiologische en operant-gedragsmatige trainingsprincipes, de onverwachte effectiviteit op de langere termijn van APT, alsook het lagere percentage patiënten in CT dat een voldoende intensieve behandeling volgde. Pijn-catastroferen als mediator Om de effectiviteit/efficiëntie van behandelingen te verbeteren hebben we inzicht nodig in de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de gewenste uitkomsten. Dit proces wordt ‘mediatie’ genoemd. Afname van pijn-catastroferen en toename van ervaren interne controle over pijn worden genoemd als mogelijk belangrijke mediatoren binnen CBT, alhoewel hun rol binnen fysieke behandelvormen nooit is onderzocht. Om nu te onderzoeken of behandelingen, gebaseerd op verschillende theoretische modellen, pijn-catastroferen en ervaren interne controle over pijn veranderen en of deze veranderingen de uiteindelijk uitkomst van de behandeling mediëren werd een aanvullende analyse van 211 patiënten met CLRP die deelnamen aan onze RCT uitgevoerd. Patiënten namen deel aan APT (n=52), CBT (n=55), CT (n=55) of WL (n=49). Meteen na het einde van de behandeling bleek de mate van pijn-catastroferen in alle drie actieve behandelvormen te zijn afgenomen, terwijl in de WL geen verandering was opgetreden. In alle vier behandelgroepen bleek geen verschil in de verandering van de ervaren interne controle over pijn te zijn opgetreden. De afname in pijncatastroferen medieerde de vermindering van ervaren beperkingen, patiëntspecifieke klachten en pijnintensiteit. Onze resultaten kunnen bijdragen tot de ontwikkeling van meer effectieve interventies, specifiek gericht op de vermindering van pijn-catastroferen. Deze studie toont ook aan dat fysieke behandelvormen die niet specifiek zijn gericht op het beïnvloeden van cognitieve factoren toch verantwoordelijk zijn voor een substantiële cognitieve verandering. Mogelijk dat de ervaring dat activiteiten die normaal gesproken door de pijn achterwege werden gelaten nog altijd mogelijk zijn, de interpretatie van pijn beïnvloedt. Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 1 - 2007

Geloofwaardigheid en verwachting van behandeling De initiële overtuigingen van een patiënt over het succes van de aangeboden behandeling hebben invloed op de uiteindelijke resultaten van die behandeling. De Credibility/Expectancy Questionnaire (CEQ) is een betrouwbaar instrument om dit te meten. De doelstellingen van deze studie waren: • Het bepalen van de factorstructuur van de CEQ door middel van een confirmerende factor analyse (CFA) in de populatie van CLRP patiënten die deelnamen aan onze RCT. • Het onderzoeken van de relatie tussen geloofwaardigheid, verwachting en kenmerken van patiënten. • Het bepalen van de mate van invloed van geloofwaardigheid en verwachting op de uitkomst van behandelingen voor patiënten met CLRP. 167 Patiënten die werden gerandomiseerd naar APT (n=51), CBT (n=57) of CT (n=59), vulden de CEQ in, nadat zij uitleg hadden gekregen over de achter liggende redenen (rationale) van de behandeling die ze hadden geloot. Door middel van de CFA werd de tweefactorenstructuur (geloofwaardigheid/verwachting) van de CEQ bevestigd. Een lagere geloofwaardigheid bleek samen te hangen met hogere pijngerelateerde vrees en lagere ervaren interne controle over pijn. Een lagere verwachting bleek gerelateerd aan hogere pijngerelateerde vrees en het ontbreken van uitstralende pijn in been. Multipele lineaire regressie analyses lieten zien dat verwachting voor alle drie de behandelingen gering tot matig, maar significant, van invloed was op de ervaren beperkingen en tevredenheid over behandeling. Geloofwaardigheid bleek significant van invloed te zijn op patiëntspecifieke klachten en op de tevredenheid over behandeling. Voor de uitkomstmaat ‘ervaren algemene verbetering’ bleek er sprake te zijn van effectmodificatie. Verwachting was alleen voorspellend voor APT en geloofwaardigheid was, alhoewel matig, voorspellend voor CT. Geloofwaardigheid en verwachting voorspelden niet de verandering van pijn voor alle in het onderzoek toegepaste interventies. Bij de behandeling van CLRP patiënten lijkt het veelbelovend om behandelvormen toe te passen die meer specifiek gericht zijn op het vergroten van zowel de geloofwaardigheid als de verwachting ten aanzien van de aangeboden behandeling. De bruikbaarheid van fysieke performance/ capaciteit taken Om meer ‘objectief ’ de fysieke capaciteit van CLRP patiënten vast te stellen, gebruikten we in onze RCT zes fysieke performance/capaciteit taken. Om de objectiviteit en betrouwbaarheid van de metingen te vergroten, werden de protocollen van deze zes uit de literatuur geselecteerde taken verder aangepast en aangescherpt. Dit had tot gevolg dat de bestaande psychometrische data niet meer valide waren. Verder bleken er evenmin data beschikbaar over de invloed van de mate van ervaring met het uitvoeren van de taak. Tenslotte waren geen data beschikbaar over de ‘limits of agreement’: de minimaal benodigde verandering tus51

sen twee meetmomenten die ook een daadwerkelijke verandering voor de individuele patiënt betreft en niet is toe te schrijven aan een meetfout. Derhalve voerden we een studie uit waarin een deel van onze RCT-populatie, met een testinterval van 5 tot 9 dagen, twee maal de taken uitvoerde. In totaal werden 30 onervaren patiënten en 23 patiënten die de taken al twee of drie maal hadden uitgevoerd geïncludeerd. De mate van ervaring bleek geen significante invloed te hebben op de test-hertest verschillen. Alle taken bleken een goede tot zeer goede test-hertest betrouwbaarheid te hebben (ICC variërend van 0,74 tot 0,99). De ‘limits of agreement’, uitgedrukt als het percentage van de gemiddelde score van de studiepopulatie, was laag tot matig voor vijf minuten lopen en een minuut traplopen (respectievelijk 21% en 20%), matig voor 50-foot snel lopen, zit-tot-stand en voorwaarts reiken (respectievelijk 33%, 29% en 36%) en hoog voor de tiltaak (Progressive Isoinertial Lifting Evaluation: 48%). We concludeerden derhalve dat de vijf minuten lopen en een minuut traplopen taak en in mindere mate de 50-foot snel lopen, zit-tot-stand en voorwaarts reiken taak bruikbaar zijn voor de dagelijkse praktijk. Daarentegen bestaan er grote bezwaren tegen de bruikbaarheid van de tiltaak. Invloed van persoonsgebonden en fysieke factoren op fysieke capaciteit Alhoewel verondersteld wordt dat fysieke performance/capaciteit taken het functioneren van patiënten met CLRP meer objectief meten dan vragenlijsten, worden ook deze taken beïnvloed door cognitieve en emotionele processen. In een cross-sectionele studie werd voor 221 patiënten die deelnamen aan onze RCT de relatie tussen persoonsgebonden en fysieke functies en de score van elk van de zes fysieke performance/ capaciteit taken voor de start van behandeling bepaald. Hiervoor werden multipele regressieanalyses uitgevoerd. Meteen voor de start van de behandeling werden de gegevens over de onafhankelijke variabelen leeftijd, geslacht, pijnintensiteit, duur van pijn, mate van uitstralende pijn in been (3 categorieën), VO2max, pijngerelateerde vrees, depressie, ervaren interne controle over pijn en pijn-catastroferen verzameld. Ondanks de inclusie van tien variabelen, bleek de to-

52

taal verklaarde variantie laag tot matig (9% tot 19%), met uitzondering voor traplopen waarvoor een totaal verklaarde variantie van 30% werd gevonden. Cardiovasculaire capaciteit (VO2max), pijnintensiteit, pijngerelateerde vrees, cognities en depressie bleken significant, maar klinisch nauwelijks relevant geassocieerd te zijn met enkele, maar niet alle performance/ capaciteit taken. Uitstralende pijn in been, leeftijd en duur van klachten bleken niet significant geassocieerd te zijn met de prestatie op de performance/capaciteit taken. Ten gevolge van antropometrische verschillen presteerden mannen op de meeste taken beter dan vrouwen. Blijkbaar is de invloed van vele persoonsgebonden, fysieke maar vooral psychologische factoren op de prestaties op de geselecteerde performance/ capaciteit taken helemaal niet zo groot. Dit zou er op kunnen wijzen dat deze taken toch meer objectief de fysieke capaciteit meten dan verwacht. Discussie Ter afsluiting van het proefschrift wordt getracht de resultaten van alle gepresenteerde studies te integreren. De belangrijkste bevinding van dit proefschrift is dat de gecombineerde behandeling niet effectiever is dan de afzonderlijke behandelingen, zijnde de fysieke en de cognitief-gedragstherapeutische behandeling. Verder blijkt de effectiviteit van de fysieke behandeling te worden gemedieerd door een afname van pijn-catastroferen. Ondanks het bestaan van aërobe deconditionering (verlaagde VO2max) in onze populatie van CLRP patiënten, kon een vermindering van beperkingen worden bereikt zonder dat de cardiovasculaire capaciteit verbeterde. De geloofwaardigheid van en verwachting ten aanzien van de aangeboden behandeling lijken belangrijke prognostische factoren bij de behandeling van patiënten met beperkingen ten gevolge van CLRP, hoewel de associatie met het uiteindelijke behandelresultaat gering tot matig is. Meerdere performance/capaciteit taken zijn bruikbaar voor de dagelijkse praktijk en de invloed van verschillende persoonsgebonden en fysieke functies is slechts beperkt. Vervolgens worden methodologische aspecten, klinische implicaties en suggesties voor toegepast klinisch onderzoek, implementatie aspecten en tot slot, suggesties voor toekomstig onderzoek beschreven.


Proefschriften

Inductie van metabole acidose bij chronisch hypercapnische COPD-patiënten Auteur dr. T.A.C. Nizet, aios longziekten Samenvatting van het proefschrift Induction of metabolic acidosis in chronic hypercapnic COPD patients Trefwoorden chronisch obstructief longlijden (COPD), hypercapnisch respiratoir falen, ademhalingsspieren

Inleiding Hypercapnisch (= hoge arteriële koolzuurspanning) respiratoir falen bij patiënten met ernstig chronisch obstructief longlijden (COPD) is het gevolg van al veolaire hypoventilatie, veroorzaakt door een onbalans tussen de belasting op de adempomp en zijn belastbaarheid1. De belastbaarheid van de pomp is afhankelijk van, onder andere, de chemoreceptor drive2, de kracht en het uithoudingsvermogen van ademhalingsspieren3, de mate van hyperinflatie en van de zuurbase status van de spieren. Onder normale omstandigheden streeft het ademhalingsregelsysteem naar een homeostase van het zuur-base evenwicht. Hypercapnie veroorzaakt een respiratoire acidose, die op zijn beurt de centrale en perifere chemoreceptoren stimuleert. Daardoor neemt de ventilatie weer toe, hetgeen vervolgens leidt tot een vermindering van de arteriële koolzuurspanning. Echter, wanneer de hypercapnie chronisch wordt, treedt een normalisatie van de pH op ten gevolge van renale compensatiemechanismen. Van chronische hypercapnie zijn verscheidene negatieve effecten aangetoond: zo tast het, onder andere, weefsel aan4. Chronische hypercapnie heeft negatieve effecten op het cardiovasculaire systeem (vermindering van contractiliteit van cardiaal en vasculair glad spierweefsel5, afname in systemische vasculaire weerstand6) en op het centrale zenuwstelsel4 (cerebrale vasodilatie, toename intra-craniële druk en vermindering prikkelbaarheid). Bovendien is chronische hyper capnie gerelateerd aan een verminderde levensverwachting. De vijfjaarsoverleving van een cohort van 85 COPD-patiënten, opgenomen in een ziekenhuis wegens een acute exacerbatie van de ziekte, was 11% voor de COPD-patiënten met chronische hypercapnie ten tijde van opname, 33% voor COPD-patiënten die normocapnisch (normale arteriële koolzuurspanning) waren en 28% voor COPD-patiënten die reversibel hypercapnisch waren7. Door op farmacologische wijze een metabole acidose te induceren bij chronisch hypercapnische COPD-patiënten zou een additionele stimulus van de ventilatoire drive kunnen optreden. Hierdoor zou de mate van Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 1 - 2007

hypercapnie kunnen afnemen waardoor uiteindelijk de levensverwachting van deze patiënten bevorderd zou kunnen worden. Korte termijn studies (tot veertien dagen) hebben aangetoond dat het induceren van acute metabole acidose de arteriële koolzuurspanning van chronisch hypercapnische COPD-patiënten verbetert8,9. De lange-termijneffecten van geïnduceerde metabole acidose op de ademhaling van chronisch hypercapnische COPD-patiënten is tot op heden nog niet onderzocht. Metabole acidose is echter ook geassocieerd met een afname van de kracht van ademhalingsspieren. Aangezien hypercapnisch respiratoir falen in stand kan worden gehouden door een verminderde kracht van ademhalingsspieren, was ook de vraag wat het netto effect op ventilatie zou zijn bij chronisch hypercapnische COPD-patiënten. Voorspellers van levensverwachting in chronisch hypercapnische COPD-patiënten Hypercapnie kan in stand gehouden, alsmede verergerd worden, door zowel een afname in de kracht van ademhalingsspieren, als een afname in de ventilatoire respons op hypercapnie. De hypothese was dat deze factoren zouden kunnen zijn gerelateerd aan de prognose van chronisch hypercapnische COPDpatiënten. In de eerste studie wordt een cohort van 47 chronisch hypercapnische COPD-patiënten beschreven (28 mannen; gemiddelde leeftijd 66,3 ± 6,7 jaar), dat gedurende gemiddeld 3,8 jaar is gevolgd. De patiënten werden behandeld volgens de internationale GOLD-standaard. De overall overleving was 61,8%. Van alle patiënten overleed 55,6% ten gevolge van acuut-op-chronisch respiratoir falen, veroorzaakt door een exacerbatie van de COPD. Na toepassing van optimale correctie voor leeftijd en geslacht werd een verhoogd mortaliteitsrisico gevonden bij huidige rokers (Hazard Ratio (HR) 7,0; 95%-BI [1,4-35,5]) en bij patiënten met comorbiditeit (HR 5,5; [1,7-18,7]). Comorbiditeit was aanwezig bij 38,3% van alle patiënten. De levensverwachting was hoger bij COPDpatiënten die minder hypoxisch waren (HR 0,6 per 5 mmHg PaO2; [0,4-1,0]). 53

De kracht van ademhalingsspieren en de ventilatoire responsen op hypercapnie waren geen voorspellers van de levensverwachting van chronisch hypercapnische COPD-patiënten. Hypercapnie zelf neigde minder ernstig te zijn bij overlevers, echter dit bereikte geen statistische significantie (HR 2,0 per 5 mmHg PaCO2; [0,9-4,3]). Factoren waarvan bekend is dat ze de overleving voorspellen bij normocapnische COPDpatiënten, zoals de FEV1 en BMI, bleken geen effect meer te hebben op de levensverwachting zodra deze patiënten chronisch hypercapnisch waren geworden. Dientengevolge zouden therapeutische interventies in deze subgroep van COPD-patiënten gericht moeten zijn op stoppen met roken programma’s, de behandeling van comorbiditeiten en het verbeteren van arte riële bloedgaswaarden. Het effect van acute metabole acidose op de spierfunctie van ademhalingsspieren en perifere spieren Zoals eerder vermeld dragen zwakte en vermoeidheid van ademhalingsspieren bij aan hypercapnisch respiratoir falen. Door een acute metabole acidose te induceren zouden we de ademhaling kunnen stimuleren en de hypercapnie kunnen verminderen. Echter, acidose kan tevens de contractiliteit van spieren verslechteren. Een potentiëel gunstig effect van een additionele ventilatoire stimulatie zou dus kunnen worden tegengewerkt door een afname van het functioneren van ademhalingsspieren. Om inzicht te verkrijgen in de mogelijk tegengestelde mechanismen en het netto effect op bloedgaswaarden, induceerden we acute metabole acidose (∆BE -3,1 mmol/l) in 15 gezonde vrijwilligers (4 mannen; leeftijd 33,2 ± 11,5 jaar; FEV1 108,3 ± 16,2% voorspeld), 15 astmapatiënten (5 mannen; leeftijd 62,8 ± 6,8 jaar; FEV1 101,6 ± 15,3% voorspeld) en 14 normocapnische COPD-patiënten (9 mannen; leeftijd 62,8 ± 6,8 jaar; FEV1 50,0 ± 11,8% voorspeld). Acute metabole acidose verminderde kracht noch uithoudingsvermogen van ademhalingsspieren in een zogenaamde ‘endurance threshold loading test’ in een van de subgroepen. Er werd ook geen effect waargenomen op kracht en uithoudings vermogen van perifere spieren. Het feit dat we geen verschillen hebben gevonden tussen groepen suggereert dat de disfunctionerende spieren van COPDpatiënten, gekarakteriseerd door een verminderde kracht van perifere spieren, een verschuiving van slow-twitch type I vezels naar fast-twitch type II vezels en een veranderde metabole capaciteit, niet per definitie vermoeibaarder zijn. Acute metabole acidose verminderde de arteriële koolzuurspanning bij COPD-patiënten (PaCO2 41,3 mmHg in placebo, versus 39,8 mmHg in metabole acidose). Bij gezonde vrijwilligers en astmapatiënten werd een dergelijk effect niet waargenomen. Inductie van acute metabole acidose in chronisch hypercapnische COPD-patiënten Door een acute metabole acidose te induceren in COPD-patiënten met chronische hypercapnie, zou de 54

afname in pH kunnen bijdragen aan de stimulatie van centrale en perifere chemoreceptoren. Hierdoor zou de ventilatie kunnen toenemen en vervolgens de arteriële koolzuurspanning kunnen afnemen en de arteriële zuurstofspanning kunnen verbeteren. Ammoniumchloride (NH4Cl) induceert een acute metabole acidose door de plasma- bicarbonaatconcentratie te verlagen. Bij negen chronisch hypercapnische COPD-patiënten (7 mannen; leeftijd 65,3 ± 8,5 jaar; FEV1 35,6 ± 8,6% voorspeld; PaCO2 48,0 ± 3,0 mmHg) werd metabole acidose geïnduceerd door het drinken van een NH4Cl- en dropbevattende hoestdrank (Mixtura Resolvens®). Base excess (BE) was 4,3 ± 0,8 mmol/l bij placebo behandeling respectievelijk 1,5 ± 2,0 mmol/l na inname van NH4Cl. Deze acute metabole acidose verlaagde de PaCO2 (48,8 mmHg ± 3,0 mmHg in placebo, versus 47,3 ± 2,3 mmHg in acute metabole acidose). De hellingen van de ventilatoire responsen op hypercapnie, respectievelijk hypoxie, toonden geen verandering gedurende acute metabole acidose. Op luchtwegweerstand of spierkracht van ademhalingsspieren werden geen effecten waargenomen. Na zeven dagen eenmaal daags NH4Cl te hebben ingenomen, werd geen chronisch effect gevonden op arteriële bloedgaswaarden. Het BE daalde niet meer na langdurige inname van NH4Cl. Echter, er werd wel een acuut-op-chronisch effect gezien op het BE. Dit effect was kennelijk te klein om een aanvullend effect op andere ventilatoire parameters te veroorzaken. Het lijkt onwaarschijnlijk dat NH4Cl een klinisch relevante, additionele ademhalingsstimulans is bij chronisch hypercapnische COPD-patiënten. Het lange termijneffect van acetazolamide op ventilatie bij chronisch hypercapnische COPD-patiënten Om hypercapnie te verminderen en vervolgens de levensverwachting te verbeteren van chronisch hypercapnische COPD-patiënten zouden medicijnen die een metabole acidose induceren theoretisch gunstig kunnen zijn, indien ze gedurende langere tijd worden gegeven. In de laatste studie is acetazolamide vergeleken met placebo bij 15 chronisch hypercapnische COPDpatiënten (gemiddelde leeftijd 67,0 ± 11,5 jaar; FEV1 38,4 ± 16,1% voorspeld voor de acetazolamide groep, respectievelijk 65,6 ± 8,4 jaar en 35,4 ± 6,7% voorspeld voor de controle groep) gedurende een periode van zes maanden. Acetazolamide induceerde een significante metabole acidose, zowel na drie maanden (BE daalde van 4,9 ± 1,8 naar -0,9 ± 2,1 mmol/l in acetazolamide, versus 3,8 ± 0,7 naar 3,9 ± 1,1 mmol/l in placebo), als na zes maanden van behandeling (BE 1,4 ± 2,5 mmol/l). De arteriële koolzuurspanning neigde te verminderen na drie maanden van acetazolamide (PaCO2 van 49,5 ± 2,3 mmHg naar 48,0 ± 2,3 mmHg). Dit bereikte echter geen statistische significantie (p=0,09). Chronische toediening van acetazolamide had geen effect op de arteriële zuurstofspanning, ventilatoire responsen of spierkracht van ademhalingsspieren. Dientengevolge blijft het na dit onderzoek de vraag of langetermijnMedisch Journaal - jaargang 36 - nummer 1 - 2007

Nizet

behandeling met acetazolamide een klinisch gunstig effect heeft voor chronisch hypercapnische COPDpatiënten. Conclusie Chronisch hypercapnisch respiratoir falen is bij COPD-patiënten geassocieerd met een afname van de levensverwachting. Korte-termijninductie van een acute metabole acidose verbetert bij deze patiënten de ventilatoire parameters en bloedgaswaarden8,9. Indien lange-termijninductie van een metabole acidose een vergelijkbaar effect zou hebben op de ademhaling, zou dit gunstig kunnen zijn voor de levensverwachting van chronisch hypercapnische COPD-patiënten. Metabole acidose is echter ook geassocieerd met een afname van de kracht van ademhalingsspieren. Rekeninghoudend met het feit dat een dergelijke afname in spierkracht hypercapnisch respiratoir falen in stand zou kunnen houden, dan wel zou kunnen verergeren, is het netto effect van metabole acidose op ventilatoire parameters in deze patiënten onzeker. In deze thesis waren wij daarom geïnteresseerd in het beantwoorden van twee belangrijke vragen: 1. Is er een lange-termijneffect van metabole acidose op de ademhaling? en 2. wordt dit effect niet tegengewerkt door een negatief effect van metabole acidose op kracht en uithoudingsvermogen van ademhalingsspieren? Met betrekking tot de eerste vraag moeten wij het antwoord in deze thesis vooralsnog schuldig blijven. In onze studie van lange-termijntoediening van acetazolamide is geen effect gevonden op arteriële bloedgaswaarden of ventilatoire responsen. Ten gevolge van het kleine aantal patiënten kunnen we geen definitieve conclusies trekken uit deze studie. Een groter aantal patiënten moet worden onderzocht en verder onderzoek naar lange termijn fysiologische effecten is noodzakelijk. Desalniettemin zijn we in staat geweest om te bevestigen dat inductie van een acute metabole acidose een effectieve manier is om de ademhaling te stimuleren gedurende korte perioden. Van ammoniumchloride hebben we aangetoond dat het in staat is om arteriële bloedgaswaarden te verbeteren door een metabole acidose te induceren. Dit effect was echter klein en het blijft dan ook twijfelachtig of ammoniumchloride een klinisch relevante substitutie voor acetazolamide zal zijn. In onze studie van acetazolamide hebben we niet gekeken naar het effect van acetazolamide op de levensverwachting van chronisch hypercapnische COPD-patiënten. Het blijft de vraag of hypercapnie daadwerkelijk een oorzaak is van een afname in de levensverwachting of dat de twee parameters slechts met elkaar geassocieerd zijn. Clini et al.10 hebben aangetoond dat na non-invasieve positieve drukbeade-


ming van chronisch hypercapnische COPD-patiënten de PaCO2 gedurende de dag verbeterde, maar dat dit geen effect had op de levensverwachting. Dientengevolge blijft het de vraag of ons doel zou moeten zijn om de arteriële bloedgas waarden te verbeteren, om zo de overleving te verbeteren, dan wel dat we ons meer zouden moeten richten op het aanpakken van de oorzaak van de hypoventilatie (d.w.z. ventilatie-perfusie mismatch, luchtwegobstructie, etc.), en niet exclusief op het verminderen van de mate van hypercapnie. Met het oog op de tweede vraag hebben we geen negatief effect van metabole acidose kunnen waarnemen op kracht of uithoudingsvermogen van ademhalingsspieren. Hieruit mogen we concluderen dat metabole acidose veilig kan worden geïnduceerd zonder te vrezen voor negatieve effecten op spierfunctie, dan wel ventilatie. Bovendien is uit deze studies gebleken dat de spierkracht en het uithoudingsvermogen van ademhalingsspieren van COPD-patiënten niet zo aangedaan zijn, als vaak wordt gesuggereerd in de literatuur.

Literatuur 1. Nagai A. Pathology and pathophysiology of chronic obstructive pulmonary disease. Intern Med 2002; 41: 265-269. 2. Montes de Oca M, Celli BR. Mouth occlusion pressure, CO2 response and hypercapnia in severe chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1998; 12: 666-671. 3. Scano G, Spinelli A, Duranti R, Gorini M, Gigliotti F, Goti P, Milic-Emili J. Carbon dioxide responsiveness in COPD patients with and without chronic hypercapnia. Eur Respir J 1995; 8: 78-85. 4. Feihl F, Perret C. Permissive hypercapnia. How permissive should we be? Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 17221737. 5. Tang WC, Weil MH, Gazmuri RJ, Bisera J, Rackow EC. Reversible impairment of myocardial contractility due to hypercarbic acidosis in the isolated perfused rat heart. Crit Care Med 1991; 19: 218-224. 6. Blackburn JP, Conway CM, Leigh JAM, Linop MJ, Reitan JA. PaCO2 and the pre-ejection period: the PaCO2/ inotropy response curve. Anesthesiology 1972; 37: 268276. 7. Costello R, Deegan P, Fitzpatrick M, McNicholas WT. Reversible hypercapnia in chronic obstructive pulmonary disease: a distinct pattern of respiratory failure with a favorable prognosis. Am J Med 1997; 102: 239-244. 8. Wagenaar M, Vos P, Heijdra Y, Teppema L, Folgering H. Comparison of acetazolamide and medroxyprogesteron acetate as respiratory stimulants in hypercapnic patients with COPD. Chest 2003; 123: 1450-1459. 9. Van de Ven, MJ, Colier WN, van der Sluijs MC, Kersten PT, Oeseburg B, Folgering HT. Ventilatory and cerebrovascular responses in normocapnic and hypercapnic COPD patients. Eur Respir J 2001; 18 :62-68. 10. Clini E, Sturani C, Rossi A, Viaggi S, Corrado A, Donner CF, Ambrosino N. The italian multicentre study on non invasive ventilation in chronic obstructive pulmonary disease patients. Eur Respir J 2002; 20: 529-538.

55

Richtlijnen inzenden kopij Medisch Journaal Medisch Journaal is een uitgave van de medische staf van Máxima Medisch Centrum. De doelgroep bestaat uit artsen, specialisten, para-medici en overige geïnteresseerden in de eerste en de tweede lijnsgezondheidszorg. Voor publicatie komen artikelen in aanmerking van eigen medewerkers, waarin eigen onderzoek wordt beschreven en eigen resultaat wordt gepresenteerd. De redactie volgt de zogenaamde regels van Vancouver: ‘Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals’. (update februari 2006 http://www.icmje.org/). Het manuscript dient te worden ingezonden naar: - Redactie Medisch Journaal, p/a secretariaat medische staf, t.a.v. mw. H.H.J.M. de Beer, coördinator. - Stuur het manuscript met eventuele illustraties en tabellen als attachment naar e-mailadres: [email protected]. Bij het verwerken (typen) van de tekst let u op onderstaande punten: - Gebruik lettertype voor de tekst en <Symbol> voor de (Griekse) tekens. - Regelafstand anderhalf. - Gebruik afzonderlijke pagina’s voor: titelpagina, tekst, literatuur en legenda. Titelpagina - Titel: streef naar een compacte duidelijke titel. - Auteur(s): namen met volledige vermelding van titulatuur, voor letters, voorvoegsel, functie van auteur en co-auteurs. - Samenvatting: deze heeft maximaal 250 woorden. - Trefwoorden: geef altijd drie trefwoorden ten behoeve van de jaar index. Tekst - De kopij dient helder en bondig in ‘schrijftaal’ te worden opgesteld. Vermijd lange en ingewikkelde zinnen. - Maak gebruik van spellingscontrole in Word of een spellingsgids als bijv. het zgn. ‘Groene boekje’. Bij twijfel over de stijl, kunt u een stijlboek (bijv. van ‘De Volkskrant’) raadplegen. Gebruik voor de medische woorden de ‘Pinkhof Medische spellingscontrole’. - De tekst laten doorlopen, zonder enige indeling (platte tekst). - Alleen alinea’s mogen met een harde return (regelomhaal) worden ingedeeld. - Gebruik geen letters of Romeinse cijfers in plaats van gewone cijfers bijvoorbeeld niet hoofdletter I in plaats van 1. - In een zin worden getallen tot en met twintig uitgeschreven en niet in cijfers weergegeven. - Maak alleen gebruik van Nederlandse erkende standaardafkortingen. - Gebruik in een getal alleen een decimale komma, dit in plaats van een punt die alleen in het Engels wordt gebruikt. - Nooit meer dan één spatie achter elkaar gebruiken, ook niet in tabellen. Gebruik dan een tab. - Het accentueren van een woord dient cursief te gebeuren, niet met onderstrepingen of vette letters. Alleen bij de titel van een nieuw hoofdstuk of paragraaf wordt het vette lettertype gebruikt. - Dubbele aanhalingstekens worden alleen gebruikt bij een letterlijk citaat. - Enkele aanhalingstekens worden gebruikt om bijzondere of figuurlijke benamingen aan te duiden. - Het koppelteken wordt gebruikt volgens de Nederlandse schrijfwijze (dat wil zeggen dat twee of meer zelfstandige naamwoorden die één begrip vormen aan elkaar worden geschreven, tenzij het ene woord eindigt op, en het volgende woord begint met een klinker. In dat geval wordt het koppelteken gebruikt). - Het afbreekteken wordt niet gebruikt om samengestelde woorden of zinnen af te breken. - Gebruik leestekens (trema’s) op woorden zoals patiënt. - Plaats geen voetnoten in de tekst. - Eenheden: gebruik de SI-eenheden en niet de Engelse eenheden; bijvoorbeeld mol/l in niet mol/L. SI-Vademecum: Male J van. SIVademecum. Praktische handleiding voor het gebruik van moderne eenheden, 1978; Elsevier, Amsterdam/Brussel. ISBN 90 10 02060 6. - Als in de tekst naar literatuur wordt verwezen om een bewering te staven, gebeurt dat door een nummer in superscript (niet tussen haakjes) in de tekst te plaatsen. - De nummering verloopt in de volgorde van verwijzing in de tekst. Wordt er meerdere malen naar dezelfde bron verwezen, dan telt de eerste verwijzing. Tabellen Bij het maken van een tabel let u op onderstaande punten: - Gebruik voor elke tabel een nieuwe bladzijde.

56

- Maak geen gebruik van de specifieke tabellenfunctie van Word en gebruik geen kaders of rasterlijnen, maak alleen horizontale lijnen met <Shift_>. - Gebruik de tabinstelling om naar de volgende kolom te gaan, gebruik niet meerdere spaties achter elkaar. - Tabellen worden in volgorde in de tekst aangegeven; bijvoorbeeld (tabel 1). - Geef elke tabel een bovenschrift (legenda) in het Nederlands, genummerd naar volgorde zoals ze in de tekst voorkomen en verzamel de legenda op een aparte pagina. Figuren Bij het maken van een figuur let u op onderstaande punten: - Gebruik voor elk figuur een nieuwe bladzijde. - Figuren, foto’s of afbeeldingen opslaan in het ‘originele’ format en in het programma waarin ze zijn gemaakt (jpg, tif, eps of bmp met een resolutie van 300 dpi). Figuren die niet in Word zijn gemaakt niet in Word kopiëren. - Lever figuren als losse documenten aan. - Figuren worden in volgorde in de tekst aangegeven; bijvoorbeeld (figuur 1). - Geef elke figuur een onderschrift (legenda) in het Nederlands, genummerd naar volgorde zoals ze in de tekst voorkomen en verzamel de legenda op een aparte pagina. - Aanduidingen in de figuren dienen eveneens in het Nederlands te zijn. - Scan figuren, foto’s of afbeeldingen uit boeken en/of tijdschriften bij voorkeur niet zelf, maar lever indien mogelijk het originele exemplaar (de hard-copy) aan. Literatuur - Start de literatuurlijst met een nieuwe pagina. - Verwijzen naar een literatuurlijst gebeurt d.m.v. een nummer in superscript (niet tussen haakjes) in de tekst te plaatsen. De literatuurlijst is gerangschikt naar de volgorde in de tekst. - Elk referentie krijgt een nieuwe regel: nummer, namen en voorletters (zonder afkortingspunt) van alle auteurs (indien meer dan 7, alleen de eerste 7 namen noemen en daarna et al.), volledige titel van publicatie, de naam van het tijdschrift in de standaardafkorting volgens de Index Medicus (in twijfel voluit), jaartal afsluiten met ; volumenummers afsluiten met : gevolgd door eerste en laatste pagina. - Bij meer dan 10 literatuurverwijzingen houdt de redactie zich het recht voor, bijvoorbeeld bij ruimtegebrek, om in plaats van plaatsing van de hele lijst aan te geven dat de literatuurlijst op te vragen is bij de auteur. - Volg onderstaande voorbeelden voor het samenstellen van de literatuurlijst: 1. Een publicatie van een commissie: Intl Comm of Med Journal Editors. Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals. BMJ 1991; 302: 338-341. 2. Een ongesigneerd artikel: Anonymus. Nieuwe richtlijnen voor inzenders van kopij. Ned Tijdschr Geneeskd 1982; 126: 1849-1852. 3. Een gewoon tijdschriftartikel: Pop VJM, Rooij HAM de, Vader HL, Heide D van der, Son M van, Komproe IH, Essed GGM, et al.. Postpartum thyroid dysfunction and depression in an unselected population. N Engl J Med 1991; 324: 1815-1816. 4. Een boek: Greenspan FS, Forsham PH. Basic and clinical endocrinology. 2nd ed. Los Altos, Califonia: Lange Medical Publications, 1986. 5. Een hoofdstuk uit een boek onder redactie: Wiegerinck MAHM, Thijssen JHH, Uptake and handling in vivo of oestrogens. In: Utian WH and Vermeulen A (eds). The controversial climacterium. Lancaster : MTP press limited, 1982: 87-93. Door het inzenden van het manuscript verklaart de auteur: a. Dat hij ermee akkoord gaat dat de redactie zijn manuscript eventueel aan haar adviseurs voorlegt. b. Dat de met name genoemde personen die aan het tot stand komen van het artikel hebben bijgedragen akkoord gaan met de vermelding van hun naam. c. Dat bij inzending van foto’s patiënten niet herkenbaar zijn, tenzij de patiënt uitdrukelijk schriftelijk toestemming heeft verleend.


De computer als patiëntenvoorlichter en als cursusleider. Chronische gevolgen van routine electieve liesbreukchirurgie

Recommend Documents