De aanvraag wordt onvolledig geacht en voorlopig niet in behandeling genomen op 17 mei 2012

2

Besluit van het College ter beoordeling van geneesmiddelen (hierna: het CBG) op het bezwaarschrift van Alcon Laboratories (UK) Ltd. te Hertfordshire (VK), vertegenwoordigd door C. Schoonderbeek, advocaat te Amsterdam (hierna: Alcon) tegen het besluit op grond van de Geneesmiddelenwet (hierna: de Geneesmiddelenwet) van het CBG van 24 februari 2015 om een handelsvergunning te verlenen aan de firma Teva Nederland B.V. te Haarlem (hierna: TEVA) voor het geneesmiddel Brinzolamide Teva 10 mg/ml, oogdruppels, suspensie (RVG 112007), hierna Brinzolamide Teva. I. II. III. IV. V. VI. VII. VIII. I.

Verloop van de procedure Ontvankelijkheid Wettelijk kader Hoorzitting Bezwaar Standpunt van de vergunninghouder Bespreking van de bezwaren Beslissing op bezwaarschrift

Verloop van de procedure

TEVA heeft op 26 april 2012 een eerste toelating aangevraagd voor het geneesmiddel Brinzolamide Teva. De aanvraag is gelijktijdig gedaan in verschillende lidstaten van de Europese Unie volgens een decentrale procedure. Het betreft een zogenoemde hybride aanvraag als bedoeld in artikel 10(3) Richtlijn 2001/83/EG. Nederland is Reference Member State (RMS). De andere betrokken lidstaten (CMS) zijn: IJsland, Finland, Estland, Letland, Litouwen, Polen, Roemenië, Italië. Brinzolamide Teva bevat het werkzame bestanddeel brinzolamide, een koolzuuranhydaseremmer. Brinzolamide Teva oogdruppels worden gebruikt ter behandeling van een verhoogde oogboldruk (glaucoom) om te voorkomen dat het gezichtsvermogen wordt aangetast. De ontvangst van de aanvraag is op 1 mei 2012 bevestigd. De aanvraag wordt onvolledig geacht en voorlopig niet in behandeling genomen op 17 mei 2012. Nadat TEVA het verzuim heeft weggenomen is de aanvraag op 18 juli 2012 in behandeling genomen. De RMS stelt, in samenspraak met de betrokken lidstaten, een beoordelingsrapport op (het Preliminary Assessment Report, afgekort D70 PrAR). Uit deze beoordeling blijkt dat een aanvraag op basis van essential similarity, comparative testing en een biowaiver is ingediend. Refererend aan de Note for Guidance on the clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents zijn voor deze aanvraag echter klinische gegevens noodzakelijk om therapeutische equivalentie aan te tonen. De biowaiver kan daarom niet geaccepteerd worden. Er is een gebrek aan klinische gegevens. TEVA krijgt de gelegenheid deze omissie weg te nemen. Tot 6 november 2014 is de aanvraagprocedure aangehouden (Clock Stop) om TEVA in de gelegenheid te stellen een klinische studie uit te voeren en de resultaten daarvan te overleggen. Op 31 juli 2014, 3 augustus 2014 en 6 november 2014 stuurt TEVA de resultaten van het klinisch onderzoek naar de RMS. De RMS maakt aan TEVA en de betrokken lidstaten bekend dat de behandeltermijn voor de procedure weer loopt, vanaf 6 november 2014 (Re-start). De RMS stelt het concept beoordelingsrapport op (de Draft Assessment Report, afgekort D120 DAR), die op 24 november 2014 aan de betrokken lidstaten en TEVA voor commentaar wordt gestuurd.

3

Nadat de reacties van de betrokken lidstaten en TEVA zijn ontvangen stelt de RMS het beoordelingsrapport op (Assessment Report, afgekort D180 AR). De RMS stuurt deze rond naar de betrokken lidstaten, die moeten aangegeven of zij kunnen instemmen met het D180 AR. Na ontvangst van de reacties blijken de betrokken lidstaten met de beoordeling in te stemmen. De RMS sluit de procedure op 18 februari 2015. Op 18 februari 2015 wordt TEVA geïnformeerd over de start van de nationale fase. TEVA moet nog een paar stukken indienen: goede Nederlandse vertalingen van de finale productinformatie (SmPC, bijsluiter en platte verpakkingsteksten), mock-ups en tevens een ingevulde en ondertekende Braille verklaring en een ingevulde en ondertekende Technische verklaring van leesbaarheid. Nadat deze stukken zijn ontvangen en akkoord bevonden heeft het CBG de handelsvergunning en goedgekeurde samenvatting van de productkenmerken (SPC) op 2 maart 2015 toegestuurd aan TEVA. Alcon – niet de houder van de handelsvergunning – heeft bezwaar gemaakt tegen de verlening van de handelsvergunning voor Brinzolamide Teva. Alcon is houder van een handelsvergunning die is verleend via de centrale procedure. Dit betreft het geneesmiddel AZOPT, registratienummer EMEA/H/C/00267, waarvoor op 9 maart 2000 de eerste handelsvergunning is verleend, door de Europese Commissie. Het werkzame bestanddeel van dit geneesmiddel is brinzolamide. Het toepassingsgebied komt overeen met die van Brinzolamide Teva. Het openbare beoordelingsrapport (PAR) van Brinzomalide Teva is op 25 mei 2015 gepubliceerd op de website van het CBG en is ook toegezonden aan partijen. II. Ontvankelijkheid De handelsvergunning voor Brinzolamide Teva (RVG 112007) is aan TEVA gestuurd op 15 maart 2015. Van de registratie is in Staatscourant 2015, nr. 11652 op 1 mei 2015 mededeling gedaan. Als datum van verstrekking van de handelsvergunning is op de website van het CBG vermeld 24 februari 2015. Aangenomen dat de publicatie in de Staatscourant als de bekendmaking van het besluit tot toelating van Brinzolamide Teva geldt kon tot maandag 8 juni 2015 een bezwaarschrift worden ingediend. Op 31 maart 2015 heeft Alcon bezwaar gemaakt. Het bezwaarschrift is ingediend binnen zes weken na de aangenomen bekendmaking van het besluit. Ook overigens voldoet het bezwaarschrift aan de door de Algemene wet bestuursrecht (Awb) gestelde eisen, zodat het bezwaarschrift ontvankelijk is. III. Wettelijk kader De handel in geneesmiddelen is in de Europese Unie volledig geharmoniseerd. Er zijn twee ‘communautaire wetboeken’ betreffende de handel in geneesmiddelen: Richtlijn 2001/83/EG en Verordening (EG) 726/2004. In Richtlijn 2001/83/EG is aan ‘de bevoegde autoriteit’ van een lidstaat een aantal taken toebedeeld. In hoofdzaak betreft het de volgende taken: - het verlenen, schorsen en intrekken van handelsvergunningen voor geneesmiddelen; - het indelen van geneesmiddelen (afleverstatus): - de geneesmiddelenbewaking.

4

In Nederland is het College ‘de bevoegde autoriteit’. Het College is op grond van artikel 9, eerste lid, van de Geneesmiddelenwet onder meer belast met het nemen van besluiten met betrekking tot aanvragen voor handelsvergunning voor geneesmiddelen voor menselijke gebruik. Het bij en krachtens bepaalde in de Geneesmiddelenwet vormt de implementatie van de bepalingen in Richtlijn 2001/83/EG (Pb. EG. 2001, L 311) Hierna te noemen: de richtlijn. Het is verboden een geneesmiddel in de handel te brengen zonder handelsvergunning van de Europese Commissie of van het College. Dat is bepaald in artikel 40, eerste lid van de Geneesmiddelenwet voor nationale handelsvergunningen en artikel 6 (1) van de richtlijn voor handelsvergunningen die in de Europese Unie geldig zijn. In de Regeling Geneesmiddelenwet zijn de aanvraagprocedures bij het College en de eisen die daaraan zijn gesteld beschreven. Op grond van artikel 26 (1) en (2) van Richtlijn (c.q. artikel 45, eerste lid van de Geneesmiddelenwet) wordt een handelsvergunning geweigerd wanneer na verificatie van de in de artikel 8 en artikelen 10 tot en met 10quater vermelde gegevens en bescheiden blijkt dat: -

de afweging van voordelen en risico’s niet gunstig uitvalt; de therapeutische werking van het geneesmiddel door de aanvrager onvoldoende wordt aangetoond; het geneesmiddel niet de opgegeven kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling bezit; en de tot staving van de aanvraag verstrekte bescheiden of gegevens niet in overeenstemming zijn met de artikelen 8 en 10 tot en met 10quater.

Er zijn vier mogelijkheden om een handelsvergunning te verstrekken: -

-

-

-

Via de gecentraliseerde procedure wordt na een aanvraag ingediend te hebben bij het Europese agentschap in Londen (EMA) een voor heel Europese Unie geldende handelsvergunning verkregen. Deze procedure is verplicht voor bepaalde op biotechnologie gebaseerde geneesmiddelen en geneesmiddelen met een nieuw werkzaam bestanddeel bedoeld voor de behandeling van aids, kanker, neurodegeneratieve aandoeningen of diabetes. De procedure kan ook op vrijwillige basis gevolgd worden voor andere innovatieve geneesmiddelen. De handelsvergunning via de gecentraliseerde procedure wordt verstrekt door de Europese Commissie op grond van Verordening (EG) no. 726/2004 (Pb. EG 2004, L 136). De wederzijdse erkenningsprocedure(MRP) verplicht de lidstaten om, op aanvraag van de houder van de handelsvergunning, de vergunning die in een andere lidstaat voor een geneesmiddel is verleend over te nemen (artikel 28 e.v. van richtlijn 2001/83 en art. 44, derde lid van de Geneesmiddelenwet gelezen in samenhang met artikel 3.4 en artikel 3.5 van de Regeling Geneesmiddelenwet). Indien de tweede lidstaat hiertegen overwegende bezwaren heeft – vanwege een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid – moet een arbitrageprocedure worden gestart bij de Committee for Human Medicinal Products (CHMP). Via de decentrale procedure(DCP) worden aanvragen voor een handelsvergunning ingediend in meerdere lidstaten voor een geneesmiddel waarvoor in de Unie nog geen handelsvergunning is verleend. Een aanvraag voor een handelsvergunning in Nederland wordt ingediend bij het College. De beoordeling van deze aanvragen vindt plaats door een door de aanvrager aangewezen lidstaat, de Reference Member State (RMS), in nauw overleg met de overige betrokken lidstaten waar een aanvraag is ingediend, de Concerned Member States (CMS). Nadat het beoordelingsrapport is afgestemd tussen RMS en CMS en de RMS heeft vastgesteld dat er overeenstemming over het beoordelingsrapport bestaat, beslissen de betrokken lidstaten afzonderlijk op de aanvraag, binnen dertig dagen, overeenkomstig de strekking van het beoordelingsrapport. Deze procedure leidt tot het verstrekken van nationale handelsvergunningen in de betrokken lidstaten (RMS en CMS) of het weigeren om de handelsvergunning te verlenen. Zie artikel 3.2 en verder van de Regeling Geneesmiddelenwet en artikel 28 en verder van de richtlijn. Via de nationale procedure wordt een handelsvergunning aangevraagd en verstrekt in één lidstaat. Een handelsvergunning voor Nederland wordt ingediend en behandeld door het College. Het College beoordeelt de aanvraag en beslist over de verlening van de handelsvergunning.

5

Als leidraad voor de behandeling van een aanvraag, het klaarmaken van het aanvraagdossier en de uitleg die aan de bepalingen in de richtlijn en verordening moet worden gegeven, is een Notice to 1 applicants (NTA) opgesteld door de Europese Commissie. Bij de aanvraag voegt de aanvrager gegevens en bescheiden over het geneesmiddel waarvoor de handelsvergunning wordt gevraagd. De over te leggen gegevens zijn genoemd in artikel 8, derde lid van de richtlijn (vgl. artikel 3.7 van de Regeling Geneesmiddelenwet), waaronder de resultaten van proeven van fysisch-chemische, farmacologische, toxicologische en klinische aard. Elk aanvraagdossier ziet er qua opbouw hetzelfde uit. De structuur is telkens hetzelfde: -

Module 1: administratieve gegevens, waaronder ook de samenvatting van de productkenmerken valt, evenals de patiëntenbijsluiter en de verpakkingstekst. Module 2: samenvattingen van het chemisch-farmaceutische-, farmacologisch-toxicologisch- en het klinisch-farmacologisch dossier. Module 3: chemisch-farmaceutische gegevens, dat wil zeggen alle gegevens omtrent de samenstelling en bereiding en kwaliteitscontrole van een geneesmiddel. Module 4: farmacologisch-toxicologische gegevens. Dit zijn alle gegevens van een geneesmiddel verzameld bij dieren met betrekking tot de toxiciteit en werkingsmechanisme van een geneesmiddel. Module 5: klinisch-farmacologische gegevens. In dit dossierdeel staan de gegevens met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van het geneesmiddel bij de mens.

Als een aanvraag is ingediend zal de bevoegde autoriteit volgens artikel 19 van Richtlijn 2001/83 nagaan of het dossier in overeenstemming is met artikel 8 en 10 tot en met 10quater van richtlijn 2001/83 en zal de autoriteit onderzoeken of aan de voorwaarden voor de afgifte van de vergunning voor het in de handel brengen is voldaan. In bepaalde gevallen is de aanvrager van een handelsvergunning niet verplicht om de resultaten van preklinische en klinische proeven over te leggen. Zo is in artikel 10 van richtlijn 2001/83 bepaald dat voor aanvragen om een handelsvergunning voor generieke geneesmiddelen in afwijking van artikel 8, derde, onder i) de aanvrager niet gehouden is de resultaten van de preklinische en klinische te overleggen als hij kan aantonen dat het geneesmiddel generiek is ten opzichte van een referentiegeneesmiddel waarvoor ten minste acht jaar in een lidstaat of de Europese Unie een vergunning in de zin van artikel 6 is verleend (dossierbescherming). Overigens mag de generiek waarvoor een handelsvergunning is verstrekt pas na 10 jaar volgend op het verlenen van de oorspronkelijke vergunning voor het referentiegeneesmiddel in de handel worden gebracht (marktexclusiviteit). Artikel 10(3) van Richtlijn 2001/83 (c.q. artikel 42, lid 6 van de Geneesmiddelenwet) bepaalt dat in afwijking van artikel 8, lid 3, onder i), de aanvrager wat betreft preklinische en klinische gegevens en bescheiden kan volstaan met het overleggen van de preklinische of klinische proeven waarmee het verschil met die welke voor het desbetreffende referentiegeneesmiddel zijn overlegd wordt overbrugd. Bij de aanvraag legt de aanvrager de benodigde gegevens en bescheiden over. Tevens verzoekt de aanvrager de RMS om een rapport op te stellen inzake de beoordeling van het geneesmiddel, het ontwerp van de samenvatting van de productkenmerken, de ontwerp etikettering en de ontwerpbijsluiter, zie artikel 3.3, eerste lid van de Regeling Geneesmiddelenwet en artikel 28, derde lid, van de Richtlijn. De RMS beoordeelt, in samenspraak met de overige betrokken lidstaten (CMS) de overgelegde gegevens en bescheiden. Bij deze beoordeling wordt ook de aanvrager betrokken om vragen van de RMS en CMS te beantwoorden. De RMS stuurt het voorlopig concept beoordelingsrapport (‘preliminary assessment report)(hierna: PrAR)en de bovengenoemde stukken en bescheiden aan alle betrokken lidstaten (CMS) . De CMS toetsen de PrAR. De RMS bekijkt of er algehele overeenstemming is. Als dat het geval is sluit de RMS de procedure en daarvan stelt hij de 1

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-2/index_en.htm

6

aanvrager in kennis, zie artikel 3.3, derde lid, van de Regeling Geneesmiddelenwet en artikel 28, vierde lid, van de richtlijn. Binnen 30 dagen daarna verlenen de betrokken lidstaten een handelsvergunning in overeenstemming met het beoordelingsrapport, zie artikel 3.3, tweede lid van de Regeling Geneesmiddelenwet en artikel 28, vijfde lid van de richtlijn. Handleiding Voor de beoordeling van lokaal toegediende en lokaal werkende geneesmiddelen die een bekende component bevat is een handleiding opgesteld, de “Note for guidance on the Clinical requirements for locally acting products containing known constituents”, EMA, CPMP/EWP/239/95 final, november 1995. In deze handleiding staat vermeld welke gegevens nodig zijn (part iIC3, IV) voor lokaal toegediende, lokaal werkende geneesmiddelen met een bekend werkzaam bestanddeel. De reden voor de handleiding is dat een wijziging in de formulering van deze geneesmiddelen de werkzaamheid en veiligheid van deze geneesmiddelen kan beïnvloeden. In de handleiding wordt gesteld dat een volledig dossier niet nodig is. Volstaan kan worden met een verwijzing naar het referentiegeneesmiddel waarvoor al op basis van een volledig dossier een handelsvergunning te verlenen. Maar om de klinische gelijkheid met het referentiegeneesmiddel moet de aanvrager de resultaten van klinische onderzoeken indienen: Abridged applications As is the case for systemically acting products, it is necessary to show for locally acting products that the product to be approved (either a generic or a reformulated product) is therapeutically equivalent to the product already approved i.e. that both products are “equivalent" with regard to efficacy and safety, so that data generated for the "innovator" product (i.e. a product for which the marketing authorisation has been obtained on the basis of a dossier with full documentation) apply also to the other product. In order to demonstrate therapeutic equivalence clinical trials are in principle necessary, […. ]

De verleende handelsvergunning Brinzolamide Teva en AZOPT zijn suspensies, lokaal werkende geneesmiddelen. Omdat Brinzolamide een andere oppervlakte-actieve stof heeft dan AZOPT kan niet worden uitgesloten dat absorptie en distributie in en uit het oog verschilt. De bio-beschikbaarheid kan verschillen. TEVA claimt dat Brinzolamide Teva therapeutisch equivalent is aan AZOPT. Het voornaamste punt in deze procedure is therapeutische equivalentie. Daarvoor heeft TEVA de resultaten van een vergelijkende studie overlegd. Hierin werd de werkzaamheid en veiligheid van Brinzolamide Teva met AZOPT vergeleken. De studie was primair opgezet om aan te tonen dat de werkzaamheid van Brinzolamide Teva niet slechter is dan die voor AZOPT; dat wil zeggen dat het onderzoek wat de effectiviteit betreft opgezet is als een zogenoemde ‘non-inferiority study’. Uit de resultaten van de studie blijkt verder dat de werkzaamheid en veiligheid van Brinzolamide Teva vergelijkbaar zijn met die van AZOPT. Omdat gebleken is dat de afweging van voordelen en risico’s gunstig uitvalt, het geneesmiddel de gestelde therapeutische werking heeft, het geneesmiddel de opgegeven kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling bezit en ook overigens voldoet aan de chemisch-farmaceutische kwaliteitseisen, en de tot staving van de aanvraag verstrekte gegevens of bescheiden in overeenstemming zijn met de gestelde eisen, heeft het CBG, met in achtneming van het in samenspraak met de betrokken lidstaten vastgestelde beoordelingsrapport (AR), op grond van artikel 45, eerste lid van de Geneesmiddelenwet de handelsvergunning verleend.

7

IV. Hoorzitting Een hoorzitting heeft plaatsgevonden op vrijdag 19 juni 2015. Alcon en TEVA hebben hun standpunten voor de (interne) bezwaarschriftencommissie van het CBG kunnen toelichten en vragen van de commissie kunnen beantwoorden. Het verslag is bij deze beslissing gevoegd. V. Bezwaar Alcon is van mening dat de handelsvergunning aan TEVA niet had mogen worden verleend. De gegevens die door TEVA zijn overgelegd, zijn volgens Alcon niet in overeenstemming met artikel 10(3) van Richtlijn 2001/83 EC. Alcon wijst er op dat de gegevens en bescheiden niet voldoen aan de wetenschappelijke beoordelingsrichtlijnen die gebruikt worden bij de beoordeling van lokaal toegepaste, lokaal werkzame geneesmiddelen. 

Ten aanzien van de formulering beschouwt Alcon deeltjesgrootte, viscositeit en verschijningsvorm (de uniformiteit van de suspensie) als kritische karakteristieken voor de werkzaamheid en veiligheid van onderhavig geneesmiddel. Het gebruik van een andere oppervlakte-actieve stof in het geneesmiddel van TEVA dan in het referentiegeneesmiddel AZOPT, kan –via beïnvloeding van de drie bovenvermelde karakteristieken- de biologische beschikbaarheid van de werkzame stof brinzolamide naar de mening van Alcon veranderen. Het geneesmiddel van TEVA bevat de oppervlakte-actieve stof poloxamer 407 terwijl AZOPT de oppervlakte-actieve stof tyloxapol bevat.



Alcon heeft zorgen over het – in het kader van artikel 10(3)- door Teva gehanteerde ‘datapakket’. Meer bepaald is Alcon van mening, dat de overgelegde overbruggingstudie – waarvan Alcon veronderstelt dat dit de studie van Pharmathen met studienummer EudraCT 2013-001793-21) is- onvoldoende robuust is, om samen met de extrapolatie van preklinische en klinische gegevens van het dossier van het referentiegeneesmiddel AZOPT, de noodzakelijke conclusies te kunnen trekken dat de veiligheid en werkzaamheid van het onderhavige geneesmiddel van TEVA vergelijkbaar is met AZOPT. Voornoemd gebrek aan robuustheid kan volgens Alcon afgeleid worden uit bepaalde specifieke aspecten van het protocol van bovenvermelde Pharmathen studie. Het gaat daarbij volgens Alcon, samengevat, om: 





ten aanzien van de gekozen studieopzet: de gekozen zogeheten ‘non-inferiority’ studieopzet is als zodanig, naar de mening van Alcon, niet geschikt om therapeutische equivalentie aan te tonen voor zowel werkzaamheid als veiligheid, ten opzichte van het referentiegeneesmiddel; ten aanzien van de studie: de intra-oculaire druk (‘IOP’) werd volgens Alcon alleen gemeten middels een enkele meting gedurende een enkel studiebezoek. Betreffende het primaire eindpunt van de klinische test zijn daarbij niet zowel de piek-werkzaamheid als de dal-werkzaamheid bepaald; ten aanzien van de studie: de steekproefgrootte in relatie tot de zogeheten ‘ non-inferiority margin’ van 1,5 mm Hg. Deze marge is naar de mening van Alcon niet geschikt om ‘noninferiority’ aan te kunnen tonen. Alcon wijst daarbij op een wetenschappelijk advies van de EMA voor het geneesmiddel Simbrinza, waar stringentere criteria (dwz kleinere noninferiority margin) werden gehanteerd.

8

In aanvulling op het bezwaarschrift brengt Alcon tijdens de hoorzitting verder naar voren, dat uit het openbaar beoordelingsrapport (PAR) valt af te leiden, dat het geneesmiddel van TEVA numeriek effectiever is dan AZOPT. Alcon sluit daarom niet uit dat het geneesmiddel van TEVA een betere werkzaamheid heeft dan AZOPT. De hogere frequentie van bijwerkingen van het geneesmiddel van TEVA, zou hiermee kunnen samenhangen, aldus Alcon. Alcon benadrukt nog eens dat de werkzaamheid van Brinzolamide Teva niet slechter is, i.e. noninferiority is aangetoond, maar dat dit niet hetzelfde is als therapeutische equivalentie. Alleen indien therapeutische equivalentie is aangetoond , kan extrapolatie van de gegevens van het referentiegeneesmiddel veilig plaatsvinden, aldus Alcon. VI. Standpunt van de vergunninghouder TEVA deelt het standpunt van Alcon niet. De correcte toepassing en de veiligheid van poloxamer 470 is volgens TEVA onderbouwd door de bij de aanvraag overgelegde gegevens. Er was verder geen verschil in viscositeit ten gevolge van de vervanging van tyloxapol door poloxamer 470. Ook voldoen beide formuleringen aan dezelfde deeltjesgrootte specificatie. De klinische studie, waarin non inferiority is aangetoond, bevestigde dat de verschillende oppervlakte-actieve stoffen de werkzaamheid van brinzolamide niet aantasten, aldus TEVA. Ten aanzien van de gehanteerde studie van Pharmathen merkt TEVA het volgende op. De studie is voldoende robuust om therapeutische equivalentie tussen het geneesmiddel van TEVA en AZOPT aan te tonen. Zo was er geen sprake van een enkele meting zoals Alcon stelt, maar van drie metingen. Het meetpunt om 12.00 uur ’s middags is voorts geschikt om de piek-werkzaamheid te beoordelen. TEVA verwijst hierbij ter onderbouwing naar een literatuurreferentie. De studieduur van 12 weken is volgens TEVA standaard voor dergelijke studies, waarbij TEVA ter onderbouwing verwijst naar een viertal literatuurreferenties. De non-inferiority studieopzet is volgens TEVA geschikt voor de beoordeling van therapeutische equivalentie. TEVA wijst er op dat een dergelijke studieopzet is aanbevolen door het (Franse) geneesmiddelagentschap ANSM. TEVA merkt tevens op, dat de noninferiority studieopzet ook in lijn is met het wetenschappelijk advies zoals verstrekt door het Europees geneesmiddelenagentschap EMA aan Alcon, bij diens geneesmiddel Simbrinza. Tot slot viel de meerderheid van individuele meetwaarden bij het geneesmiddel van TEVA binnen de 1 mm Hg marge gebaseerd op 95% betrouwbaarheidsintervallen, waren de bloedspiegels van brinzolamide aan het einde van de studie vergelijkbaar bij het geneesmiddel van TEVA en AZOPT, vertoonden beide formuleringen vergelijkbare ‘responder rates’ en veiligheidsprofielen en waren de subjectieve score toekenningen door de onderzoekers vergelijkbaar voor beide formuleringen. Alcon heeft naar de mening van TEVA geen enkel onderbouwd argument voor zijn bezwaar aangedragen. TEVA is gezien het bovenstaande van mening dat het bezwaar van Alcon dient te worden verworpen. VII. Bespreking van de bezwaren De bezwaren ten aanzien van enerzijds de gehanteerde overbruggingsstudie (non-inferiority studie) en anderzijds de formulering, zullen hieronder afzonderlijk behandeld worden. I Ten aanzien van de overbruggingsstudie I A Bezwaar inzake de overbruggingsstudie, te weten dat een ‘non-inferiority’ studieopzet als zodanig niet geschikt is om therapeutische equivalentie aan te tonen voor zowel werkzaamheid als veiligheid, ten opzichte van het referentiegeneesmiddel Voor zover Alcon er over klaagt dat de gekozen studieopzet niet het doel kan dienen therapeutische equivalentie aan tonen en dat -in strijd met artikel 10(3) van de Richtlijn 2001/83/EG- therapeutische

9

equivalentie met het referentieproduct door TEVA alleen is aangetoond met de resultaten van een) non-inferiority studie, kan het College Alcon niet volgen. Allereerst is er geen rechtsregel, (wetenschappelijk) richtsnoer of praktijk die zegt dat voor het aantonen van therapeutische equivalentie zowel een klinisch relevant mindere als een klinisch relevant betere werkzaamheid dient te worden uitgesloten. Hetzelfde geldt voor de veiligheid. Alcon heeft een dergelijke rechtsregel, (wetenschappelijke) richtsnoer of relevantie praktijk niet kunnen aanwijzen. De praktijk geeft aan, dat per ziektebeeld bekeken wordt met welke gegevens de therapeutische equivalentie dient te worden aangetoond. In onderhavige procedure zijn de Reference Member State (Nederland) en andere betrokken lidstaten het over eens dat een non-inferiority studie, in combinatie met medisch-farmaceutische overwegingen zoals die gelden voor het onderhavige geneesmiddel (zie onder), acceptabel is. Van belang hierbij is om het volgende op te merken met betrekking tot therapeutische equivalentie. Als het verschil in effect tussen twee middelen binnen een bepaalde onder- en bovengrens valt worden de twee middelen therapeutisch equivalent genoemd . Deze grenzen worden ‘therapeutische equivalentie-marges’ genoemd (‘therapeutic equivalence margins’). Valt het effect binnen deze marges dan is er sprake van therapeutische equivalentie. Met andere woorden, een eventueel verschil in effect tussen twee middelen binnen deze marges is klinisch niet relevant. De keuze van de afkappunten voor de boven- en ondergrens is idealiter gebaseerd op klinische overwegingen. Indien geen algemeen aanvaarde klinische equivalentie-marge beschikbaar is, worden soms statistische overwegingen gehanteerd (bijvoorbeeld 50% van het verschil tussen het referentiegeneesmiddel en placebo). De onder- en bovengrens voor equivalentie zijn niet noodzakelijkerwijs symmetrisch. Door een ‘non-inferiority’ studieopzet te accepteren, wordt aangegeven dat de bovengrens (of te wel de bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval) irrelevant wordt geacht, lees: in dat geval geen klinisch relevante consequenties heeft. Het College is van oordeel dat in onderhavig geval een afkappunt voor de bovengrens met betrekking tot het onderzoek naar de werkzaamheid inderdaad niet van belang is. Reden hiervoor is dat zolang de verlaging van de oogboldruk binnen de normaalwaarden valt en geen klachten geeft, elke verlaging relevant is. Voor het eventuele geval – dat zich in dit geval niet voordoet - dat er een dermate veel sterkere werkzaamheid blijkt, zodanig dat het nadelen met zich zou gaan meebrengen, merkt het CBG het volgende op: een dergelijke situatie bevindt zich dan niet meer op het terrein van de werkzaamheid, maar op het terrein van de veiligheid. Ten aanzien van de veiligheid geldt in dit geval dat de waarden zoals geobserveerd in de non-inferiority studie geen veiligheidsrisico met zich mee brengen (zie verder hieronder). Voor wat betreft de inhoudelijke aantoning van de werkzaamheid verwijst het CBG verder naar de bespreking hieronder bij de punten I B en I C. Voor wat betreft de veiligheid oordeelt het CBG als volgt. De systemische biologische beschikbaarheid van Brinzolamide Teva was niet hoger dan die van AZOPT. 28,4% van de patiënten die een behandeling met Brinzolamide Teva ontvingen ondervonden bijwerkingen, tegenover 14,8% van de patiënten bij AZOPT. Echter, de incidentie van behandeling-gerelateerde bijwerkingen was vergelijkbaar, te weten 11,4% bij Brinzolamide Teva tegenover 8,6% bij AZOPT. In 93,2% van de patiënten met bijwerkingen bij Brinzolamide Teva en in 76,5% van de patiënten met bijwerkingen bij Azopt was geen verdere actie nodig. Aan het einde van de studie meldden alle patiënten voorts een goede tot een excellente verdraagbaarheid ten aanzien van de tijdens de studie ontvangen behandeling. Bovenstaande bevindingen ten aanzien van de veiligheid acht het CBG toereikend om een veiligheidsprofiel van Brinzolamide Teva op te kunnen maken. De gehanteerde studieopzet is daartoe

10

geschikt. Het veiligheidsprofiel van Brinzolamide Teva enerzijds en AZOPT anderzijds wordt door het CBG als vergelijkbaar beschouwd. Het door Alcon naar voren gebrachte punt over (meer) bijwerkingen van Brinzolomide Teva (al dan niet samenhangend met een sterkere werkzaamheid) wordt daarmee verworpen. Het CBG komt tot de conclusie dat de ‘non-inferiority’ studie in onderhavig geval geschikt is om therapeutische equivalentie aan te tonen voor zowel werkzaamheid als veiligheid, ten opzichte van het referentiegeneesmiddel. Dit onderdeel van het bezwaar is ongegrond. I B Bezwaar inzake de overbruggingsstudie, te weten dat de intra-oculaire druk (‘IOP’) alleen werd gemeten middels een enkele meting gedurende een enkel studiebezoek. En dat betreffende het primaire eindpunt van de klinische test niet zowel de piek-werkzaamheid als de dal-werkzaamheid is bepaald Het door Alcon gestelde, dat de ‘IOP’ alleen werd gemeten middels een enkele meting gedurende een enkel studiebezoek, is naar het oordeel van het CBG onjuist. De ‘IOP’ werd bij elk oog twee maal gemeten en wel om 8 uur ’s morgens, 12 uur ’s middags, en 4 uur ’s middags. Dit werd gedaan bij aanvang van de studie (‘baseline’) en bij 2, 6 en 12 weken behandeling. Indien beide metingen bij hetzelfde oog op een bepaald meetmoment meer verschilde dan 4 mm Hg, dan werd een derde meting uitgevoerd. Zie verder onderstaande tabel: IOP target eye at different time points at baseline and mean IOP reductions during follow-up (full analysis set) Baseline

8:00 a.m.

IOP reduction compared to baseline

Testreference

12 weeks of treatment

Reference (n=81)

Test (n=86)

Reference (n=80)

Test (n=85)

Reference (n=75)

Test (n=83)

Reference (n=71)

25.5±2.2

25.7±2.2

6.8±3.3

6.4±3.8

7.6±3.6

7.3±4.1

7.9±3.6

7.4±4

25.4±2.0

25.5±2.0

Testreference 4:00 p.m.

6 weeks of treatment

Test (n=88)

Testreference 12:00 p.m.

2 weeks of treatment

25.2±1.9

25.4±2.0

0.43 (-0.90, 1.75)

0.36 (-1.12, 1.83)

0.45 (-0.75, 1.60)

7.4±3.1

8.2±3

8.2±3

7.2±3.1

8.0±3.1

7.9±3.3

0.23 (-0.93, 1.40)

0.20 (-0.95, 1.36)

0.36 (-0.87, 1.60)

7.2±3.1

7.9±3.3

8.2±3.3

7±3.8

0.17 (-1.12, 1.47)

8.1±3.4

-0.17 (-1.44, 1.11)

8.0±3.5

0.13 (-1.19, 1.46)

11

Dit onderdeel van het bezwaar is ongegrond. I C Bezwaar inzake de overbruggingsstudie, te weten dat de steekproefgrootte in relatie tot ‘ noninferiority marge’ van 1,5 mm Hg niet geschikt is om ‘non-inferiority’ aan te kunnen tonen. Het CBG wijst er op dat eveneens een ‘non-inferiority marge’ van 1,5 mm Hg is toegepast in vergelijkende werkzaamheidsstudies welke hebben geleid tot een ‘centrale’ handelsvergunningverlening (dus door de Europese Commissie via het Europees Geneesmiddelenagentschap EMA) voor brinzolamide/timolol oogdruppels (vergunningnummer EU/1/08/482/001-002), voor glaucoom of oculaire hypertensie. Op grond van de resultaten blijkt de steekproefgrootte voldoende want de uitkomsten vallen binnen de non-inferiority marge. Voorts heeft Alcon in zijn bezwaar gesteld dat de CHMP (voorheen CPMP) een 95% betrouwbaarheidsinterval verlangde binnen 1,0 mm Hg, ten aanzien van Alcon’s voorgestelde noninferiority studie bedoeld om de werkzaamheid van brinzolamide/brimonide oogdruppels (combinatieproduct) te vergelijken met gecombineerd toegediende brinzolamide oogdruppels en brimonide oogdruppels (beiden als monopreparaten). Echter, in de daarna daadwerkelijk uitgevoerde non-inferiority studie, werd een non-inferiority marge van 1,5 mm Hg toegepast. Deels gebaseerd op de resultaten van voornoemd onderzoek, is aan Alcon vervolgens een (eveneens ‘centrale’) handelsvergunning verleend voor zijn brinzolamide/brimonide bevattende geneesmiddel Simbrinza (vergunningnummer EU/1/14/933/001-002). Uit de twee bovenvermelde voorbeelden is af te leiden dat een non-inferiority marge van 1,5 mm Hg is aanvaard bij ‘centrale’ aanvraagprocedures voor handelsvergunningen van vergelijkbare geneesmiddelen. Het feit dat het ‘centrale’ procedures betrof is in het bijzonder van belang, omdat bij dergelijke procedures de geneesmiddelagentschappen van alle lidstaten van de Europese Unie (aangevuld met die van de Europese Economische Ruimte) zijn betrokken. De gehanteerde noninferiority marge van 1,5 mm Hg kan daarom als breed gedragen binnen Europa worden beschouwd. Het CBG komt daarom tot de slotsom dat voor het onderhavige Brinzolamide Teva een non-inferiority marge van 1,5 mm Hg aanvaardbaar is voor de vergelijking van de behandeling met voornoemd geneesmiddel ten opzichte van behandeling met AZOPT. Dit onderdeel van het bezwaar is ongegrond. II Ten aanzien van de formulering van Brinzolamide Teva Bezwaar inzake verschil in deeltjesgrootte, viscositeit en verschijningsvorm, mogelijk vanwege het verschil in oppervlakte-actieve stof, en de biologische beschikbaarheid c.q. werkzaamheid en veiligheid van het Teva-geneesmiddel welke hierdoor veranderd zou kunnen worden Naar het oordeel van het CBG zijn de deeltjesgrootte van de werkzame stof in het geneesmiddel, de viscositeit en de ‘uniformity of dose’ gedurende de houdbaarheidstermijn, inderdaad belangrijke parameters. Een verschil daarin kan de prestaties van het geneesmiddel bij de patiënt (ook omschreven als ‘in-vivo’) aantasten. Bij de beoordeling is het CBG echter gebleken, dat voornoemde parameters bij beide geneesmiddelen vergelijkbaar zijn [nadere details hierover kan het CBG niet vermelden omdat dit bedrijfsvertrouwelijke gegevens uit Module III van het registratiedossier betreft]. Bovendien geldt het volgende: Nu op grond van de overbruggingsstudie is geconstateerd dat Brinzolamide Teva en AZOPT therapeutisch equivalent zijn, betekent dit dat als er al enig effect van potentiële verschillen in bovenvermelde fysisch-chemische parameters zou zijn, dit effect dan niet klinisch relevant van aard is.

12

Dit onderdeel van het bezwaar is ongegrond. Concluderend komt het CBG tot het oordeel dat de door TEVA overlegde gegevens, zoals de resultaten omtrent de effectiviteit en bijwerkingen in de ‘non-inferiority’ studie en de medischfarmaceutische gegevens, therapeutische equivalentie aantonen. De gesuggereerde mogelijke verschillen in fysisch-chemische parameters als gevolg van gebruik van een andere oppervlakte-actieve stof, hebben geen klinisch relevante therapeutische consequenties. Het CBG komt derhalve tot het oordeel dat alle bezwaarpunten van Alcon ongegrond zijn. Brinzolamide Teva is als therapeutisch equivalent te beschouwen ten opzichte van AZOPT. Er wordt voldaan aan de wettelijke vereisten zoals bepaald in artikel 10(3) van de Richtlijn 2001/83/EG. Er is geen aanleiding terug te komen op de handelsvergunningverlening voor Brinzolamide Teva 10 mg/ml, oogdruppels, suspensie (RVG 112007). Het College acht de bezwaren ongegrond. VIII.

Beslissing op bezwaar

Het College handhaaft het bestreden besluit. Namens het College ter beoordeling van geneesmiddelen,

Utrecht, 15 juli 2015

mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot

dhr. drs. F.W. Weijers

Plaatsvervangend Voorzitter

Tweede Secretaris

Tegen dit besluit kan door belanghebbenden gedurende zes weken beroep worden ingesteld bij de sector bestuursrecht van de rechtbank binnen het rechtsgebied waarvan de woonplaats van de belanghebbende is gelegen.