Glucocorticoiden en glucose regulatie
P.K.C. van der Weijden 1, J. Krijgsman 2, P.H.L.M. Geelhoed-Duijvestijn 3 Nederlands Tijdschrift voor Diabetologie, september 2003, jaargang 1, nr. 1, pg. 14-18 1 2 3
Mw. Drs. P.K.C. van der Weijden, assistent geneeskundige in opleiding tot internist, afdeling interne geneeskunde, Medisch Centrum Haaglanden, Lokatie Westeinde, Den Haag Mw. J. Krijgsman diabetesverpleegkundige, Medisch Centrum Haaglanden, Lokatie Westeinde, Den Haag Mw. Dr. P.H.L.M. Geelhoed-Duijvestijn internist-endocrinoloog, Medisch Centrum Haaglanden, Lokatie Westeinde, Den Haag
Correspondentieadres: Mw. Drs. P.K.C. van der Weijden, afdeling interne geneeskunde MCH Westeinde, Postbus 432, 2501 CK Den Haag
Samenvatting Het is goed bekend dat behandeling met glucocorticoïden invloed kan hebben op de glucoseregulatie en dat tijdens het gebruik ervan diabetes mellitus kan ontstaan. Veel minder goed beschreven is het welke de beste behandeling is of hoe deze in geval van reeds bestaande diabetes het best kan worden aangepast. In dit artikel beschrijven wij de werking van glucocorticoïden in relatie met de fysiologische effecten van cortisol, tevens geven wij de effecten van corticosteroïden aan op de glucosehuishouding. Met behulp van patiënten casuïstiek worden kenmerkende bloedglucose veranderingen en de invloed van verschillende behandelingen hierop besproken. Daarnaast stellen wij een richtlijn voor behandeling in de dagelijkse praktijk voor.
Summary It is well known that corticosteroid medications can induce diabetes and can worsen glycaemic control in subjects existing diabetes. However, appropriate guidelines how to manage diabetes during corticosteroid therapy are less well described. In this article we describe the influence of corticosteroid medication in relation with physiologic cortisol and the effects on the glucose metabolism. We chose to illustrate these aspects with several brief case histories, and how different management strategies influence glycaemia. In addition, guidelines for diabetes treatment during corticosteroid therapy are proposed.
Inleiding Glucocorticoïden, met name prednison, zijn veel gebruikte medicamenten bij mensen met een chronische ziekte, zoals COPD en reuma, maar worden ook in de oncologie (chemotherapie en hersenmetastasen) en na orgaantransplantatie regelmatig gebruikt. Ze hebben vele heilzame effecten, maar helaas ook bijwerkingen. Het ontwikkelen van verhoogde glucosespiegels door het ontstaan van insulineresistentie is hier een van. Het blijkt dat 6-25 % van de mensen die glucocorticoïden gebruiken diabetes krijgt. Meestal zal dit binnen 6 weken na start van de therapie ontstaan. Bij bestaande diabetes kan de insulinebehoefte tot 50% toenemen. 1 In de literatuur vindt men weinig onderzoek naar de beste behandeling van steroid-geïnduceerde diabetes, en evenmin veel informatie over de specifieke problemen bij de behandeling van mensen met preëxistente diabetes mellitus die glucocorticoïden moeten gaan gebruiken. In de praktijk ziet men bij steroïdgebruik in een eenmaal daagse dosering ‘s morgens vaak een specifiek beeld in het bloedglucosebeloop over de dag, waarbij de nuchtere bloedglucosespiegel vaak normaal is en de bloedglucose in de namiddag het hoogst, vaak hoger dan 20 mmol/l. Met de standaard behandelschema’s voor type 2 diabetes, bestaande uit een combinatie van een (langwerkend) sulfonylureumderivaat en metformine, of het tweemaal daags injecteren van een 30/70mengsel van kort- en middellangwerkende insuline lukt het in de meeste gevallen niet om een goede bloedglucoseregulatie te bereiken; daarnaast neemt bij deze behandeling de kans op hypoglycaemie in
de nacht en vroege ochtend toe. Na een korte beschrijving van het effect van corticosteroïden op de glucose huishouding zullen wij mede naar aanleiding van een aantal praktijkvoorbeelden logischer therapieschema’s in de verschillende situaties voorstellen. Het effect van glucocorticoïden op het glucosemetabolisme Glucocorticoïden hebben niet alleen invloed op de glucosehuishouding, maar ook op de eiwit- en vetstofwisseling. Naast insuline speelt cortisol een belangrijke rol in de glucoseregulatie. Zo beschermt het enerzijds tegen hypoglycaemie in nuchtere toestand maar veroorzaakt het anderzijds hyperglycaemie als gevolg van stimulatie van de gluconeogenese en glycolyse in de lever en afname van de glucose-opname in de perifere weefsels (insulineresistentie). Bovendien wordt de eiwitafbraak in de spieren gestimuleerd, waardoor aminozuren vrijkomen die weer de grondstof zijn voor de hepatische gluconeogenese. 2-4
Invloed van toedieningswijze Orale toediening De verschillende glucocorticoïden (op milligram basis) beïnvloeden de glucosehuishouding met verschillende potenties. Zo is prednison 3,5 tot 4 keer en dexamethason 30 keer zo sterk als hydrocortison. De ontwikkeling van steroïd-geïnduceerde hyperglycaemie is gerelateerd aan de duur van het glucocorticoïd gebruik.5 Daarnaast heeft het farmacologisch glucocorticoïd gebruik invloed op de afgifte van hormonen door de hypothalamus, hypofyse en bijnieren. Tien tot 14 dagen na start van de therapie met suprafysiologische doseringen van een glucocorticoïd (equivalent met meer dan 7,5 mg prednison per dag, tabel 1) ontstaat er een onderdrukking van de hypofyse-bijnier-as. De mate van onderdrukking is afhankelijk van de dosis en soort glucocorticoïden, die is toegediend en de duur van de onderdrukking is in verhouding met de duur van glucocorticoïd therapie. Prednison is het meest gebruikte glucocorticoïd; het heeft een biologisch effect van gemiddeld ongeveer 20 uur. Indien een patiënt langer dan 10-14 dagen 1 maal daags prednison ‘s morgens gebruikt, zal deze een onderdrukking van de eigen cortisolsecretie ontwikkelen, waardoor de normale vroege ochtendpiek van cortisol ontbreekt. Als gevolg hiervan zullen deze patiënten dus ook tussen 4 uur en 10 uur ‘s morgens gevoeliger zijn voor insuline. Hierdoor neemt de kans op hypoglycaemieën tussen 4 uur en 10 uur ‘s morgens toe, vooral als insuline en sulfonylureumderivaten met lange werkingsduur worden gebruikt. Andere toedieningswijzen Ook bij intra-articulaire injecties met glucocorticoïden kan een ontregeling van de bloedglucose optreden. Dit effect kan 3 tot 10 dagen aanhouden, afhankelijk van het soort corticoïd en de dosis. 6 Inhalatie steroïden hebben waarschijnlijk minder effect. Zelfs bij hoge dosering (meer dan 2000 microgram per dag) zijn er weinig bijwerkingen in de zin van hyperglycaemische ontregeling te verwachten. 7 Faul et al beschrijven dit echter wel in een casuïstische mededeling. 8 Met de introductie van sterker werkende lokaal toegediende corticosteroïden in de dermatologie zijn systemische bijwerkingen een serieus probleem geworden. Volwassenen kunnen al een onderdrukking van de hypofyse-bijnier-as laten zien binnen 3 tot 4 dagen. Ontwikkeling van diabetes mellitus is ook beschreven. 9 Casuïstiek In één studie met diverse patiëntencasuïstiek2 worden verschillende bloedglucoseverlagende therapieën uitgeprobeerd en ook met de dosering en tijdstip van glucocorticoïd inname wordt geëxperimenteerd. Wij zullen een drietal casus beschrijven uit onze eigen kliniek.
Tabel 1 Medicijn Cortison acetaat Hydrocortison Prednison Methylprednison Dexamethason
Dagelijkse dosering 37,5 mg 30 mg 7,5 mg 5 mg 0,75
IV X X X
PO X X X X X
Werkingsduur 6-10 uur 6-10 uur 16-20 uur 16-20 uur 24-30 uur
Patiënt A Zij is een vrouw van 64 jaar. Sinds tien jaar is zij bekend met COPD, en sinds vijf jaar met diabetes mellitus, waarvoor zij behandeld wordt met twee maal daagse insuline injecties. Zij wordt opgenomen wegens een exacerbatie van haar COPD. Aanvankelijk wordt zij gedurende 3 dagen behandeld met prednisolon intraveneus, hierna met prednison 30 mg per os, één maal per dag, waarna er een hyperglycaemische ontregeling van de diabetes optreedt. De insulinedosering (Mixtard 30/70R) moet fors worden verhoogd. Echter, zij ontwikkelt een door de glucocorticoïden veroorzaakte klassieke diabetische ontregeling, met hypoglycaemieën ’s morgens en hyperglycaemieën in de namiddag. Na instellen op ultrakortwerkende insuline vóór de maaltijden wordt een goede bloedglucose dagcurve verkregen (figuur 1).
Figuur 1 Patiënt B Dit is een 72-jarige man, die al langer bij de longarts bekend is met COPD. Tien weken tevoren is bij hem diabetes mellitus geconstateerd, waarvoor aanvankelijk alleen behandeling met dieet is geadviseerd. Na een motorongeval wordt hij vanwege een onderbeensfractuur opgenomen op de afdeling orthopaedie. De opname wordt gecompliceerd doordat patiënt een exacerbatie van zijn COPD ontwikkelt, waarvoor de geconsulteerde longarts behandeling met prednison start, dagdosis 30 mg, ‘s ochtends per os. Hierbij ontregelen de bloed- glucoses aanzienlijk. Er wordt gestart met 2-maal daagse toediening van een mengselinsuline (Mixtard 30/70R). Ook in deze situatie ontstaat de bij glucocorticoïd gebruik kenmerkende glucosedagcurve, waarbij de nuchtere bloedglucose spiegel normaal is, maar de bloedglucose in de namiddag oploopt tot hoger dan 20 mmol/l (figuur 2). Hierop wordt besloten om het insulineschema te wijzigen in 3-maal daagse toediening van kortwerkende insuline vóór de hoofdmaaltijden. Inmiddels wordt ook de prednison dosering verminderd tot 1 maal daags 10 mg. Op dit insulineschema wordt een fraaie bloedglucosedagcurve verkregen (figuur 2). Met bovenstaand regime wordt patiënt enkele dagen later in goede conditie naar huis ontslagen.
Figuur 2 Patiënt C Dit is een vrouw van 59 jaar, die wordt opgenomen wegens algehele malaise, spierpijnen en -bij laboratoriumonderzoek- verhoogde bloedbezinkingssnelheid. Bij opname wordt diabetes mellitus geconstateerd, waarvoor zij aanvankelijk wordt behandeld met voedingsadviezen en later vanwege persisterende hyperglycaemie- met glibenclamide in een dosering van twee maal daags 5 mg.. Hierbij worden goede bloedglucoses bereikt. Nadat de diagnose polymyalgia rheumatica is gesteld wordt behandeling gestart met 60 mg prednison. Zoals min of meer te verwachten treedt een ontregeling van de diabetes op. De glibenclamide wordt gehandhaafd, echter de prednison wordt gesplitst in twee maal daags 30 mg, waarna een fraaie dagcurve wordt verkregen (figuur 3)
Figuur 3
Discussie / Praktische adviezen Uit bovenstaande casuïstiek blijkt dat bij gebruik van zgn. standaardtherapie het meestal niet lukt een adequate glucoseregulatie te bereiken. Kennis van de fysiologie geeft hiervoor een goede verklaring. De behandeling van diabetes mellitus moet aangepast worden aan het ongunstige metabole effect van de glucocorticoïdtherapie. Het is dan ook van belang dat iedereen, die glucocorticoïden gebruikt en diabetes heeft of krijgt, in staat is zelf de bloedglucose te controleren, eventeel aanvankelijk screenend met behulp van urine teststrips.10 Vanwege de verhoogde kans op hypoglycaemieën in de nacht en vroege ochtend is voorzichtigheid geboden met langwerkende sulfonylureumderivaten en insulines die in de nacht nog werkzaam zijn. Indien iemand niet bekend is met diabetes mellitus, dient bij langdurig glucocorticoïd gebruik vooral in de eerste 6 weken de bloedglucose te worden gecontroleerd in verband met de kans op het ontwikkelen van een steroïdgeinduceerde diabetes mellitus. In de beschreven casuïstiek diende bij patiënt A de insulinetherapie veranderd te worden van een tweemaal daagse dosering van een 30/70 mengsel van kortwerkende en middellangwerkende insuline ‘s morgens in een drie maal daagse dosering met een kortwerkend insuline voor de maaltijden, waarmee bij die patiënt een goede regulatie kon worden bereikt. Bij patiënt B diende direct te worden gestart met kortwerkend insuline bij het avondeten. Ook het verdelen van de prednison over de dag, zoals bij de laatste casus zal in het algemeen de behandeling van de diabetes eenvoudiger maken.
Onze eigen ervaring is, dat er met een insulineregime waarbij 3-maal daags (ultra)kortwerkend insuline bij de hoofdmaaltijden wordt toegediend, een nog betere regulatie wordt verkregen, vooral vanwege de aanzienlijke postprandiale stijging van de bloedglucoses bij glucocorticoïd gebruik. Ook bij het afbouwen van de glucocorticoïdtherapie kan de insulinedosering dan gemakkelijker aan de hand van de dagcurves worden aan gepast. Goed prospectief vergelijkend onderzoek naar de effecten van verschillende insulineschema’s is echter niet gedaan. Indien minder dan 10 E – 15 E insuline per dag nodig zijn, kan men korterwerkende orale bloedglucoseverlagende medicatie (b.v. tolbutamide of meglitinides, zoals repaglinide) gebruiken. 2 Of middelen als metformine en thiazolidinedionen ter behandeling van de insulineresistentie een rol kunnen spelen bij steroïd-geïnduceerde diabetes mellitus is de vraag; hiernaar is weinig onderzoek gedaan. In een studie van Fujibayashi is er bij patiënten met steroïdgeïnduceerde diabetes een gering gunstig effect van troglitazon op de insulineresistentie beschreven. 11 In een kleine studie van Morita et al wordt het effect op de insulineresistentie van troglitazon vergeleken met pioglitazon en metformine bij mensen die werden behandeld met dexamethason. Bij troglitazon wordt het metabolisme van de dexamethason versneld; dit is niet het geval bij pioglitazon en metformine. Mogelijk kan dit het gunstig effect van troglitazon verklaren. 12 Gezien de remming van de glucoseaanmaak in de lever onder invloed van metformine lijkt met dit middel ook voorzichtigheid geboden, zeker wanneer het ‘s avonds gegeven wordt. Bij mensen die al bekend zijn met insuline- afhankelijke diabetes kan de insulinebehoefte met 50% toenemen. Belangrijk is dat de insulinedosering aan de hand van de bloedglucose dagcurves wordt opgehoogd, waarbij (ultra)kortwerkend insuline vóór de maaltijden de voorkeur lijkt te hebben, en met name voorzichtigheid geboden is bij het ophogen van de dosering van langwerkende insuline voor de nacht. Bij het afbouwen van de prednison wordt geadviseerd de insuline stapsgewijs met 10-20 % af te bouwen, ook weer aan de hand van de door de patiënt zelf gemeten bloedglucose dagcurves . 2 Bij patiënten met diabetes die worden behandeld met orale bloedglucoseverlagende medicatie kan meestal de eigen medicatie gehandhaafd blijven, echter vaak wel in combinatie met bijspuiten van kortwerkend insuline voor de maaltijden. Daarom is het zinvol dat elke patiënt met diabetes mellitus, bij wie op grond van het onderliggend lijden regelmatig prednison stootkuren nodig zijn (zoals bij COPD), zelfcontrole wordt aangeleerd. Het reguleren van de bloedglucosespiegel met behulp van insuline moet aan deze mensen door een in diabetes geïnteresseerde internist in samenwerking met de diabetesverpleegkundige worden geleerd. Tabel 2 geeft de behandelrichtlijnen weer die op dit moment worden gebruikt in onze kliniek. Literatuur 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.
Hirsch IB, Paauw DS. Diabetes management in special situations. Endocrinol Metabol Clin North Am 1997;26:638-40. Volgi JR, Baldwin D. Glucocorticoid therapy and diabetes management. Nursing Clin North Am 2001;36:333-9. Schacke H, Docke WD, Asadullah K. Mechanisms involved in the side effects of glucocorticoids. Pharmacol Ther 2002;96: 23-43. Andrews RC, Herlihy O, Livingstone DEW, Andrew R, Walker BR. Abnormal cortisol metabolism and tissue sensitivity to cortisol in patients with glucose intolerance. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:5587-93. Gurwitz JH., Bohn RL, Glynn RJ, Monane M, Mogun H, Avorn J. Glucocorticoids and the risk for initation of hypoglycemic therapy. Arch Intern Med 1994;154:97-101. Hoogwerf B, Danes RD. Drug selection and the management of corticosteroid-related diabetes mellitus. Rheum Dis Clin North Am 1999;25:489-505. Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma. N Engl J Med 1995;332:868-875. Faul JL, Tormey W, Tormey V, Burke C. High dose inhaled corticosteroids and dose dependent loss of diabetic control. Br Med J 1998;317:1491. Nilsson JE, Gip LJ. Systemic effects of local treatment with high doses of potent corticosteroids in psoriatics. Acta Derm Venereol 1979;59:245-8. Braithwaite SS, Barr WG, Rahman A, Quddusi S. Managing diabetes during glucocorticoid therapy; how to avoid metabolic emergencies. Postgrad Med 1998;104: 163-166,171,175- 176 Fujibayashi K, Nagasaka S, Itabashi N, et al. Troglitazone efficacy in a subject with glucocorticoid-induced diabetes. Diabetes Care 1999;22:2088-9. Morita H, Oki Y, Ito T, Oshishi H, Suzuki S, Nakamura H. Administration of troglitazone, but not pioglitazone, reduces insulin resistance by shortterm dexamethasone (DXM) treatment by accelerating the metabolism of DXM. Diab Care 2001;24:788-9.
Tabel 2 - Voorstel voor behandeling van hyperglycaemieen bij corticosteroidbehandeling Steroïd-geïnduceerde diabetes mellitus: Kenmerken: nuchtere bloedglucose meestal goed hoogste glucose vooral aan het einde van de middag; met name bij 1 maal daagse prednison dosering Behandeling: 1. glucose > 11 mmol langer dan 24 uur → verdeling prednison over de dag (50/50%), indien onvoldoende effect 2. (ultra) kortwerkend insuline voor de hoofdmaaltijden afhankelijk van bloedglucose dagcurve (met name bij de lunch, omdat de glucose aan het eind van de middag vooral oploopt) 3. indien langwerkend insuline nodig is, dit alleen ’s morgens geven (werkingsduur van prednison is 16-20 uur) N B: dexamethason is 12 maal sterker dan prednison → meer insuline resistentie → insuline hoger doseren na stoppen dexamethason niet direct stoppen met insuline, t1/2: 36 uur bij minder dan 10-15 E/dag → overweeg orale glucose verlagende middelen (kortwerkende!!) Bekende diabetes mellitus: Insulinebehoefte kan 50% toenemen! A) Diabetes mellitus behandeld met insuline 1. frequent bloedglucose dagcurve 2. insuline dosering ophogen op geleide glucosewaarden: bij 2 maal daagse mix van kort- en langwerkend insuline, prednison over de dag verdelen; indien onvoldoende effect over op 4-maal daags schema ((ultra) kortwerkend insuline voor de hoofdmaaltijden, middellangwerkend insuline voor slapen gaan) bij 4-maal daags schema vooral kortwerkend insuline ophogen pas op met langwerkend insuline voor de nacht, dosis zeker niet zomaar ophogen 3. bij afbouwen prednison -> insuline dosering reduceren met 10-20% B) Diabetes mellitus behandeld met tabletten: 1. verdeling prednison dosis over de dag 2. “stootkuur” (bij COPD) → kortwerkend insuline bijspuiten 3. bij langdurige behandeling met prednison (> 5 mg/dag) over op insuline Bij continu prednis(ol)on intraveneus -> continu intraveneuze insuline
