Congenitale Syfilis. Achtergrond informatie en richtlijnen anno 2012. Kris De Coen, NICU UZ Gent
02-03-2012
1. Algemene inleiding. Syfilis of lues, één van de klassieke sexueel overdraagbare aandoeningen (SOA) wordt veroorzaakt door Treponema pallidum. Deze bacterie behoort tot de klasse van de Spirocheten, helicoïdale (spiraalvormige) Gram-negatieve bacteriën (0,1-0,5 x 520 µm). Aanverwante bacteriën in deze groep zijn de Treponema, Borrelia en Leptospira (tabel 1) Tabel&1&:&situering&van&Treponema&pallidum& Familie
Genus
Species
Klinisch syndroom
Spirochaetales
Treponema
Pallidum, spp pallidum
Syfilis
Pallidum, spp pertenue
Yaws
Carateum
Pinta
Burgdorferi
Lyme
Recurrentis
Relapsing fever
Interrogans
Leptospirosis
Borrelia
Leptospiraceae
Leptospira
! Fig. 1 Syfilis stadia indien onbehandeld
Het verloop van syfilis is goed beschreven (Fig 1) en verloopt over verscheidene jaren. Na inoculatie via contact met open wonden of via lichaamsvocht volgt na een incubatieperiode van 10 à 90 dagen (gemiddeld 3 weken) het primaire stadium van syfilis met als belangrijkste manifestatie de “sjanker” , een pijnloos en hard ulcus dat zonder behandeling geneest in 3 à 6 weken. Twee weken tot 6 maand (gemiddeld 6 weken) na verdwijnen van de sjanker volgt obligaat het secundaire stadium, gekenmerkt door een grippaal syndroom met veralgemeende lymphadenopathie en maculopapulaire rash, die aanhoudt gedurende weken tot maanden. 25 % van de patiënten herstelt definitief. De overige 75 % gaan over in latente fase. In de vroeglatente fase die bij definitie 2 jaar duurt, kan een derde van de patiënten nog een nieuwe episode van secundaire syfilis doormaken. Van laat-latente syfilispatiënten blijven 60 % dit levenslang en 40 % gaan over naar het tertiaire stadium met ernstige orgaanaantasting op cardiovasculair vlak, vorming van gummata en neurosyfilis. Van de oorspronkelijk besmette personen zullen 10 % overlijden na een ziekteverloop van jaren, indien onbehandeld. !
1!
Treponema overleeft niet bij hitte, droogte, zeep en water en buiten de humane gastheer. De kans op besmetting bij sexueel contact ligt gemiddeld bij 50 %, maar is het hoogst bij primaire en secundaire stadia, lager bij de latente fase. De diagnostiek van syfilis is hoofdzakelijk gebaseerd op serologie. De gouden standaard van RIT (rabbit infectivity testing) en rechtstreeks onderzoek aan de hand van donkerveld microscopie wordt in de routinepraktijk nergens uitgevoerd. PCR is nog onvoldoende gevalideerd. Elk labo heeft zijn eigen voorkeur voor serologische testing, maar stuurt bij twijfel meestal door naar het Instituut Tropische Geneeskunde (ITG) (contactpersoon dr. Marian Van Esbroeck). Tabel 2 geeft de belangrijkste afkortingen van soorten serologische tests die beschikbaar zijn. Non-treponemale serologische testen gaan de aanwezigheid van anticardiolipines na en zijn een maat voor de activiteit van de syfilisinfectie (hogere titers naarmate primair of secundair stadium, lager bij latente fase). De vermelding titer “1:x” betekent dat “x” de verdunning is waarbij de testoplossing nog een positieve reactie levert, hoe groter “x”, hoe belangrijker de activiteit. Een minstens 4-voudige daling van titers 1 à 2 maand na behandeling is een maat voor de effectiviteit van therapie. In geval van titers lager dan 1:8 dient gedacht te worden aan de mogelijkheid van vals-positiviteit (auto-immuunziekten, intraveneus druggebruik, TBC, vaccinaties, zwangerschap mononucleosis infectiosa, HIV, bacteriële endocarditis, rickettsiosen, borreliosen, endemische treponematose, malaria of labofout). Treponemale testen screenen naar specifieke antilichamen tegen treponema pallidum. Ook hier is vals positiviteit mogelijk in geval van andere spirochaetale infectie (Lyme disease, leptospirose), auto-immuunziekte (SLE, ...) of zwangerschap. Tabel&2&:&serologische&testen&voor&treponema&pallidum& Non-treponemale serologie VDRL
Venereal disease research laboratory
RPR
Rapid plasma reagin
TPHA
Treponema pallidum haemagglutinatie
TP-PA
Treponema pallidum partikel agglutinatie
FTA-abs
Fluorescent Treponemal Antibody absorbed test
FTA-abs
Fluorescent Treponemal Antibody absorbed test
Treponemale serologie IgG, IgA, IgM
IgM
Immunoblot ELISA
Enzyme linked immuno sorbent assay
! In Europese richtlijnen wordt voorgesteld om te screenen met treponemale serologie, en in geval van positiviteit te controleren met een non-treponemale test. Confirmatie met specifieke IgM wordt vaak centraal uitgevoerd in het ITG. Amerikaanse bronnen screenen met non-treponemale serologie en controleren met de specifieke. Indien klinisch verdacht is de combinatie van treponemale en non-treponemale serologie aan te raden.
!
2!
Registratie van de diagnose is verplicht sinds 1945 en verloopt langs 3 sporen, nl. via verplichte aangifte aan de gezondheidsinspectie op Vlaams niveau (Toezicht Volksgezondheid van de Vlaamse overheid), via een vrijwillig netwerk van clinici in het domein van sexueel overdraagbare ziekten (Sentinel Network of Clinicians STI) en via een netwerk van diagnostische laboratoria (Federaal Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid).1 In België net als in de rest van Europa wordt een stijging vastgesteld van het aantal nieuw gediagnosticeerde gevallen. Daarom is het belangrijk om opnieuw aandacht te hebben voor deze infectie, ook binnen de perinatale zorg. Prevalentiecijfers bij zwangere vrouwen worden geschat op 0,02 à 4,5 % in Europa. In België betekent dit dat er voor een gemiddeld aantal van 100000 zwangeren per jaar, 20 à 4500 syfilis positief kunnen zijn2. Het impact hiervan is niet onaanzienlijk. Volgens de WHO worden wereldwijd 1 miljoen zwangerschappen gecompliceerd door syfilis ; de helft eindigt op miskraam of perinatale sterfte, 25 % wordt preterm geboren, en 25 % heeft enig teken van congenitale syfilis.
In wat volgt, worden de belangrijkste aandachtspunten van syfilis binnen de perinatale periode belicht. 2. Transmissie naar de pasgeborene Treponema pallidum kan de placentaire barrière doorbreken vanaf 6 weken zwangerschap. Het transmissierisico is gecorreleerd met het ziektestadium van de syfilis bij de moeder. In geval van primaire of secundaire infectie is de kans op transmissie veel groter dan bij latente syfilis3. Dit principe geldt als de “wet van Kassowitz”. Schattingen van transmissieratio’s voor de verschillende onbehandelde maternele ziektestadia variëren volgens de bron : voor primaire syfilis 70-100%, voor secundaire 67 %, voor vroeg-latente syfilis 40-83% en voor laat-latente syfilis ongeveer 10%45. Standaard referentiewerken (Remington & Klein8, Red book9 ) melden percentages van 60-100 % voor primaire en secundaire stadia, 40 % voor vroeg-latente en 8-10 voor laat-latente syfilis. Behandeling van syfilis bij de zwangere verlaagt het risico op verticale transmissie, maar onvoldoende in het geval van een maternale non-treponemale titer ≥ 1:16 bij start van de therapie of bij de partus of indien er minder dan 4 weken tijd is verlopen tussen een adequate maternale behandeling en de partus zelf4. (cfr.6) 3. Perinatale manifestaties van congenitale syfilis Congenitale Syfilis leidt in 2/3 van de gevallen tot mors in utero of perinatale sterfte, vroeggeboorte of aangeboren afwijkingen, vooral bij recente primaire of secundaire syfilis2. Indien levend geboren zijn de neonaten vaak asymptomatisch (tot 60 %)4, waarbij 2/3 binnen de 3-8 weken klinische tekens (tabel 3 & 4) ontwikkelt. Men onderscheidt vroegtijdige tekens, die zich manifesteren binnen de eerste 2 levensjaren (meestal neonataal, en zelden later dan 3-4 maand) : laag geboortegewicht (10-40%), maculaire rash met schilfering (40%) , snuffelneus (rhinitis), hepatosplenomegalie (33-100%), pneumonitis, botaantasting (osteochondritis, periostitis)(75-100%), centraal neurologische aantasting. respiratoire distress, pseudoparalysis, bloedingsneiging en koorts zijn mogelijk. !
3!
Laattijdige tekens (pas duidelijk na 2 jaar, vaak pas ontdekt rond de puberteit) die typisch moeten doen denken aan syphilis zijn de tandafwijkingen (Hutchinson’s snijtanden), interstitiële keratitis, sensorineurale doofheid, paresen (igv neurosyphilis) en bot- en gewrichtsafwijkingen zoals frontal bossing, pijnloze arthritis van de knie en “saber shin”.6 De combinatie van interstitiële keratitis, neurosensoriële doofheid en inkepingen in de snijtanden is gekend als “Hutchinson’s triade”.
Tabel&3&:&vroegtijdige&tekens&van&congenitale&syfilis& Osteochondritis, periostitis Snuffelneus, rhinitis (kan hemorragisch zijn) Condylomata lata, palmaire/plantaire rash, bulleuze dermopathie, slijmvliesletsels Hepatomegalie, splenomegalie Icterus Non-immune hydrops foetalis Veralgemeende lymfadenopathie Tekens van aantasting centraal zenuwstelsel, proteorachie, leucorachie Hemolytische anemie, diffuse intravasculaire stolling, thrombocytopenie Pneumonie Nefrotisch syndroom Grote placenta, villitis, vasculitis Intrauteriene groeiachterstand
! Tabel&4&:&laattijdige&tekens&van&congenitale&syfilis& Hutchinson snijtanden, “moerbei” kiezen Interstitiële keratitis, chorioretinitis, uveïtis, glaucoom, cornealittekens Geleidingsdoofheid (N VIII) Zadelneus, prominente mandibula Rhagaden perioraal Mentale retardatie, hydrocefalie, epilepsie, N. Opticus atrofie, pareses, uitval craniale zenuwen “sabel” scheenbeen (saber shin), opzetting proximale clavicula (teken van Higoumenakis), zwelling van knieën (“Clutton” joints)
! ! ! ! !
4!
4. Diagnostisch onderzoek bij pasgeborene (en moeder) a. Klinisch vermoeden bij symptomatische pasgeborene De basis van diagnostiek blijft serologisch onderzoek. De belangrijkste reden om eraan te denken is elke omstandigheid waarbij de TORCHES reflex gemaakt wordt. In dit geval wordt in het UZ de combinatie aangevraagd van RPR en TPHA. In geval van positiviteit zijn aanvullende onderzoeken gewettigd om de uitbreiding van de congenitale infectie te verduidelijken. • •
•
• •
Bloedonderzoek : PBO met Hct, Hb, reticulocyten, WBC met differentiatie, Plt. Leverenzymes (SGOT, SGPT, bilirubine indirect/direct), stollingsbilan. Lumbaalpunctie : gezien bij symptomatische gevallen tot 60 % aangetast kan zijn, is een LP aan te raden. WBC, EW en VDRL/RPR1 worden aangevraagd. Men klasseert het resultaat als positief in geval van positieve VDRL/RPR , bij WBC > 25/µl en bij EW > 150 mg/dl (à term) of EW > 170 mg/dl (preterm) Beeldvorming : radiografie van de lange beenderen is positief tot in 65 % van de symptomatische gevallen, maar beïnvloedt het beleid niet. Aan te raden in geval van klinisch vermoeden. Rx thorax in geval van respiratoire distress. Echografie hersenen standaard. Echografie abdomen standaard. Oogfundus ALGO gehoorsscreening
Maternale screening voor SOA’s : HIV, Chlamydia, Gonorroe, Hepatitis B, Hepatitis C. Een hercontrole van de syfilis serologie kan nuttig zijn ter vergelijking met de titers van het kind (cfr. 4b) b. Asymptomatische pasgeborene bij gekende maternale syfilis Er wordt aangeraden serum van de pasgeborene te controleren en geen navelstrengbloed gezien er in dat geval risico bestaat voor vals-positieve resultaten door contaminatie met maternaal bloed (CDC-richtlijnen)7. We vergelijken RPR en TPHA bij een perpartaal staal van de moeder met een staal van haar kind op dag 1. Mogelijke situaties staan in tabel 5. Tabel&5&:&vergelijking&RPRAtiters&moeder&vs&kind.&
Status!pasgeborene!
Moeder!
Kind!
Areactief!
+!
;!
Reactief!
+!
Hoogst!waarschijnlijk!diagnostisch!
+!
≥!4;voud!
Een minstens 4-voudige RPR-titerstijging tov de maternale titer is sterk suggestief voor congenitale syfilis (eigen aanmaak van antilichamen). Sensitiviteit hiervan is !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 1!De
meeste studies rond lumbaalvocht onderzochten VDRL. RPR kan aangevraagd worden, maar heeft geen vergelijkbare sensitiviteit en specificiteit als VDRL. In het UZ Gent wordt enkel RPR uitgevoerd.!! !
5!
laag 4-13%, maar specificiteit hoog (99%). Bij reactieve, zowel als niet-reactieve RPR-titers bij de pasgeborene is een congenitale infectie niet bewezen, noch uitgesloten. Een aantal andere gegevens zijn dan nodig om een goed beleid voor het kind uit te stippelen : naast volgende aanvullende onderzoeken dient ook de vraag beantwoord of de moeder adequaat behandeld werd, en of followup verzekerd kan worden (cfr.5) • •
• •
Bloedonderzoek : PBO met Hct, Hb, reticulocyten, WBC met differentiatie, Plt. Leverenzymes (SGOT, SGPT, bilirubine indirect/direct), stollingsbilan. Lumbaalpunctie : bij asymptomatische pasgeborenen is het aantal positieve puncties te beperkt om het als standaard praktijk voor te stellen. Enkel indien de therapeutische optie erdoor beïnvloed wordt, zal men dit uitvoeren. Men klasseert het resultaat als positief in geval van positieve VDRL/RPR , bij WBC > 25/µl en bij EW > 150 mg/dl (à term) of EW > 170 mg/dl (preterm) Beeldvorming : radiografie van lange beenderen, thorax enkel op klinische indicatie en niet standaard. Zelfde opmerking voor echografie van hersenen en abdomen. Oogfundus en ALGO-screening enkel op klinische indicatie, niet standaard.
5. Follow-up bij congenitale syfilis Een adequaat opvolgschema vergt nazicht op de leeftijd van 1, 2, 3, 6 en 12 maand. Klinisch dient extra aandacht besteed te worden aan de typische vroegtijdige (en laattijdige) kenmerken, in functie van wat reeds bij geboorte vastgesteld werd. Bloedonderzoek :
VDRL/RPR en TPPA (IgM niet standaard, enkel na overleg) PBO en levertesten op indicatie Belangrijke aandachtspunten bij het interpreteren van de serologie zijn hierbij : • Indien een pasgeborene van een mama met syfilis niet behandeld werd, dan verwacht men dat de non-treponemale titers negatief zijn binnen 3 maand, en obligaat 6 maand na geboorte. Transplacentair doorgegeven treponemale antilichamen kunnen tot 12 à 15 maand aanwezig blijven. Afwezigheid van eigen aanmaak van IgM tot 3 maand na geboorte sluit een congenitale syfilis uit2. • Indien bij een niet behandelde pasgeborene de VDRL/RPR na 6 maand nog steeds reactief is, volgt volledige herevaluatie, inclusief LP en volwaardige behandeling IV. • Indien bij neonatale behandeling geen verdere daling van VDRL/RPR vastgesteld wordt tussen 6-12 maand, leidt dat tot volledige herevaluatie, inclusief LP en volwaardige behandeling IV. Lumbaalpunctie :
indien CSV positief, dan controle per 6 maand tot negatief. Elke positieve controle vergt nieuwe volwaardige behandeling IV. Overweeg NMR hersenen in dat geval !
! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 2!De
foetus kan vanaf 24 weken zwangerschapsduur eigen IgM aanmaken. Een positieve TP IgM is diagnostisch voor congenitale syfilis, een negatieve titer bij geboorte sluit infectie niet uit. !
6!
! 6. Maternale behandeling van syfilis tijdens de zwangerschap De Belgische Nationale richtlijn raadt aan dat alle zwangere vrouwen in het eerste trimester gescreend worden voor syfilis aan de hand van treponemale testen. In de Amerikaanse wordt aangeraden met non-treponemale serologie te screenen in het eerste trimester, en bij specifieke risicogedrag nogmaals in het derde trimester. De behandeling van de moeder dient aangepast te zijn aan het stadium van syfilis waarbij de diagnose gesteld werd (tabel 6). Effectiviteit van de behandeling kan afgeleid worden uit de daling van non-treponemale titers na behandeling (4-voudige daling over 1 à 2 maand). Het is belangrijk om de maternale behandeling én serologie goed te documenteren in het dossier van de pasgeborene. (cfr. 2) De klassiek beschreven Jarisch-Herxheimerreactie bij behandeling van syfilis kan heviger verlopen bij zwangere vrouwen, profylactisch gebruik van corticoïden wordt beschreven2. Tabel&6&:&behandeling&van&de&zwangere&met&diagnose&syfilis.&
Syfilis stadium
schema Benzathine penicilline G (Penadur®)
Primair/secundair/vroeg-latent Laat-latent/tertiair
50000 IU/kg (max 2,4*106 IU) IM 1 maal per week
2 3
*in geval van twijfel omtrent het ziektestadium, geef 3 dosissen. ** behandeling met non-penicilline preparaten is niet efficiënt ! ! ! 7. Behandeling van congenitale syfilis bij de pasgeborene a. Symptomatische pasgeborene De neonatale aanpak hangt in eerste instantie af van aanwezigheid van symptomen. Elke symptomatische vorm van congenitale syfilis dient de volledige behandeling te krijgen : penicilline G 50000 IU/kg IV gedurende 10 of 14 dagen. Er is geen uniformiteit in de literatuur over de exacte duur (geen gegevens die de 2 schemata vergelijken naar effectiviteit). Het tijdsinterval tussen de verschillende dosissen hangt af van postconceptionele (PCL) en postnatale (PNL) leeftijd (cfr tabel 7). Onderbreking van de behandeling met minstens 24 u, betekent dat de behandeling opnieuw opgestart moet worden. Alternatieve behandelingsschemata met benzathine penicilline G (Penadur®) IM worden beschreven, doch de penetratie doorheen bloed-hersenbarrière is inferieur. Dit wordt enkel aangeraden indien LP werd uitgevoerd met normale bevindingen. ! ! ! !
7!
Tabel&7&:&tijdsinterval&tussen&penicilline&dosissen&in&functie&van&PCL/PNL&(bron&FarnNIC)& PCL
PNL
interval
frequentie
≤ 29 w
0-28 d
12 u
2*daags
> 28 d
8u
3*daags
0-14 d
12 u
2*daags
> 14 d
8u
3*daags
0-7 d
12 u
2*daags
8-28 d
8u
3*daags
> 28 d
6à4u
4 à 6 *daags
30-36 w
37-44 w
! b. Asymptomatische pasgeborene bij gekende maternale syfilis Behandeling binnen de eerste 3 maand na geboorte zou laattijdige manifestaties van een onbehandelde syfilis kunnen voorkomen6. Uitgaande van de geraadpleegde referentiewerken8,9 wordt een eenvoudige flowchart voorgesteld (tabel 8) die op basis van 3 vragen de behandeling bij de asymptomatische pasgeborene van een moeder met bewezen syfilis stuurt. Is betrouwbare en adequate follow-up te organiseren ? (cfr. 5) Hoe wordt de non-treponemale titer van de pasgeborene geklasseerd tov die van de moeder ? (cfr. Tabel 5) Was de maternale behandeling adequaat ? (cfr. 6) ! Tabel&8&:&flowchart&voor&behandeling&van&de&asymptomatische&pasgeborene&bij&bewezen& maternale&syfilis.&
Follow-up
RPR pasgeborene tov maternaal
Maternale R/
≥ 4-voud Onzeker
10 à 14 d Penicilline G IV
Non-reactief
LP + IM Penadur®
< 4-voud Verzekerd
Non-reactief
10 à 14 d Penicilline G IV Adequaat Inadequaat
< 4-voud
Beleid
Nihil IM Penadur® LP + IM Penadur®
! ! ! ! ! ! !
8!
8. Prognose van congenitale syfilis In principe is syfilis een goed behandelbare infectie, die goed reageert op standaard penicilline behandeling. Indien er prenataal behandeld werd, of bij start van behandeling binnen de eerste 3 levensmaanden, bestaat de mogelijkheid dat de syfilis-stigmata kunnen voorkomen worden. Het optreden van interstitiële keratitis (deel van de Hutchinson triade) lijkt onafhankelijk op te treden van adequate antibiotherapie en vergt gespecialiseerde oftalmologische aanpak. De neuromotore prognose is in de literatuur slecht gedocumenteerd. Vroege detectie en therapie zijn logischerwijs essentieel. Indien er geen symptomen zichtbaar zijn binnen de eerste levensmaand, dan heeft een congenitale syfilis zelden neurologische sequelen. Het risico voor meningitis, hydrocefalie, aantasting van craniale zenuwen en andere neurologische morbiditeit is hoger bij symptomatische vormen10. 9. Isolatiemaatregelen en post-exposure profylaxie Contacten met lichaamsvloeistoffen, bloed en huidletsels zijn zeer besmettelijk tot 24 u na start van een adequate behandeling. Gebruik van handschoenen bij elk contact is dan ook obligaat en meestal voldoende. Indien er een verdacht contact is geweest met een patiënt, dan kan men indien substantieel (open wonde, snijwonde, slijmvliezen, prikaccident), een éénmalige dosis Penadur® 2,4 * 106 IM overwegen. Klinisch onderzoek na 2 à 3 weken en serologische opvolging na 2 à 3 w en na 3 maand is aan te raden. Indien deze positief is, 2 dosissen Penadur® met interval van 1 week. !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 1!Sasse,!A,!Defraye,!A,!Ducoffre,!G.!Recent!syphilis!trends!in!Belgium!and!
enhancement!of!STI!surveillance!systems.!Euro!Surveill!2004;!9!(12):!6;8.! 2!Mak!R,!Vandenabeele!S.!Prenatale!testen!voor!syfilis:!zinvol!in!België!?! http://www.infectieziektebulletin.be/defaultSubsite.aspx?id=9752! 3!Woods!CR.!Syphilis!in!Children:!Congenital!and!Acquired.!Semin!Pediatr!Infect! Dis!2005;!16:!245;257.! 4!Herremans!T,!Kortbeek!L,!Notermans!DW.!A!review!of!diagnostic!tests!for! congenital!syphilis!in!newborns.!Eur!J!Clin!Microbiol!Infect!Dis.!2010;!29!:!495; 501.! 5!Hollier!LM,!Harstad!TW,!Sanchez!PJ,!Twickler!DM,!Wendel!GD.!Fetal!Syphilis:! clinical!and!laboratory!characteristics.!Obstet!Gynecol!2001;!97(6):947;953.! 6!Shet!A.!Congenital!and!Perinatal!Infections:!Throwing!New!light!with!an!Old! TORCH.!Indian!J!Pediatr!DOI!10.1007/s12098;010;0254;3!(published!online)! 7!Centers!for!Disease!Control!and!Prevention!(CDC).!Sexually!transmitted!disease! treatment!guidelines.!MMWR!2006,!55(RR11)! 8!Remington!&!Klein.!Infectious!Diseases!of!the!Fetus!and!Newborn!Infant.!7th!Ed! 2011.!p524;563.! 9!AAP.!Red!Book!2009!Report!of!the!Committee!on!Infectious!Diseases.!P638; 651.! 10!Volpe.!Neurology!of!the!Newborn.!5th!Ed!2008.!p885;889.! !
!
9!
