Co na publikované články říká profesor Patrik C. Walsh?

Co na publikované články říká profesor Patrik C. Walsh? Placebem kontrolovaná studie III. fáze zkoumající imunologickou terapii s aplikací sipuleucelu-T (APC8015) u pacientů s metastazujícím, asymptomatickým karcinomem prostaty refrakterním na hormonální léčbu Small EJ, Schellhammer PF, Higano CS et al. UCSF Comprehensive Cancer Center, University of California San Francisco, San Francisco, Kalifornie, USA. J Clin Oncol 2006; 24: 3089-3094. Tento preparát, většině urologů známý pod svým obchodním názvem Provenge®, se aplikuje ve formě vakcíny, která stimuluje imunitu T buněk proti prostatické kyselé fosfatáze. Výsledky této studie zahrnující asymptomatické muže s karcinomem prostaty refrakterním na hormonální léčbu byly poněkud nejednoznačné a rozporuplné. Léčba nevedla ke zlepšení primárního cíle studie – doby do progrese onemocnění – po 4,5 měsících však bylo zaznamenáno signifikantní zlepšení celkové doby přežití. Jak k tomu mohlo dojít? Jedno z možných vysvětlení souvisí s designem této studie. Mužům, u nichž selhala vakcinace, byl ihned aplikován Taxotere®, zatímco pacientům užívajícím placebo bylo před zahájením chemoterapie umožněno podstoupit vakcinaci. Přestože v poslední fázi podstoupil aplikaci Taxotere stejný počet pacientů, není zřejmé, zda jeho opožděná aplikace způsobila rozdíl ve výsledcích nebo nikoliv. Konzultoval jsem v této otázce M. Eisenbergera. Ten se domnívá, že „tato studie se nezaměřuje na hodnocení doby přežití“. Takto designovaná studie by vyžadovala větší počet pacientů a stratifikaci dle prognostických faktorů. Zjištěné rozdíly jsou poměrně zajímavé, ale v žádném případě nenasvědčují zlepšení doby přežití. Přestože autoři tvrdí, že výsledky léčby zahájené po progresi onemocnění se v obou větvích neliší, léčba byla hodnocena pouze retrospektivně a nemáme k dispozici detaily a informace týkající se klinického vývoje onemocnění po jeho progresi. Domnívám se, že nejpravděpodobnější vysvětlení pozorovaného rozdílu souvisí s výběrem faktorů, designem studie nesouvisejícím s léčbou a faktory po vzniku progrese, jakým je například léčba. Podle mého názoru není vhodné posuzovat dobu přežití ve studii, která nebyla designována k jejímu zkoumání, a výsledky mohou být dokonce zavádějící. Musíme si uvědomit, že se jedná o negativní studii založenou na cílových bodech vybraných před zahájením studie (progrese). Autoři se shodují, že studie nemá dostatečný statistický základ (zahrnovala pouze 127 mužů) na to, aby poskytla definitivní odpověď týkající se doby přežití. Například studie zkoumající vliv aplikace Taxotere plus prednisonu na prodloužení doby přežití publikovaná v New England Journal of Medicine musela zahrnovat 1 006 pacientů. Společnost vyrábějící Provenge zahájila v současné době větší studii s cílem potvrdit tyto výsledky a objasnit význam vakcinace. Studie II. fáze zkoumající účinek konzumace šťávy z granátového jablka u mužů ů, u nichž dojde po operaci nebo ozařování karcinomu prostaty ke zvýšení hladiny PSA Pantuck AJ, Leppert JT, Zomorodian N et al. Departments of Urology, David Geffen School of Medicine, University of California at Los Angeles, Los Angeles, CA, USA. Clin Cancer Res; 12: 4018-4026. V případě, že se vaši pacienti, u nichž došlo po počáteční terapii ke zvýšení hladiny PSA, dotazují na účinek šťávy z granátového jablka, může vám tato studie poskytnout cennou informaci. V této otevřené studii II. fáze autoři testovali účinek konzumace 2 dl džusu z granátového jablka/den u mužů s poměrně indolentním onemocněním (hladina PSA nižší než 5 ng/ml a Gleasonovo skóre < 8), u nichž došlo po operaci nebo radioterapii ke zvýšení hladiny PSA. U 4 ze 46 pacientů (8,7 %) došlo k více než 50% poklesu hladiny PSA. Autoři se domnívají, že benefit zaznamenali i někteří další pacienti (vzhledem k tomu, že došlo ke zlepšení křivky nárůstu jejich hodnoty PSA). Bohužel tato studie nebyla designována jako randomizovaná studie, přestože by bylo obtížné stanovit vhodné placebo. Při sledování pacientů, u nichž dojde po radikální prostatektomii ke zvýšení hladiny PSA, jsem zaznamenal nevysvětlitelný výskyt delších období, kdy dochází ke stagnaci hladiny PSA nebo dokonce k jejímu poklesu. Závěry této studie na mě nepůsobí příliš přesvědčivě. Ke zjištění účinnosti této léčby je nezbytné provedení studie III. fáze. Ale kdo by něco namítal proti 1 sklenici džusu denně?

48

Urol List 2007; 5(4): 48–61

Co na publikované články říká profesor Patrik C. Walsh?

Absolutní hodnota PSA po androgenní deprivaci představuje významný nezávislý předpovědní faktor doby přežťití u metastazujícího karcinomu prostaty: údaje ze Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162) Hussain M, Tangen CM, Higano C et al. Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162), University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA. J Clin Oncol 2006; 24: 3984-3990. V této velké studii zahrnující muže s metastazujícím onemocněním autoři prokázali, že po 7 měsících hormonální terapie byla střední doba přežití pouze 13 měsíců v případě, že hladina PSA neklesla pod hodnotu 4,0 ng/ml, 44 měsíců v případě, že se hladina PSA pohybovala v rozmezí 0,2 a 3,9 ng/ml a 72 měsíců při hladině PSA < 0,2 ng/ml. Definice biochemické recidivy karcinomu prostaty po radikální prostatektomii: doporučení pro standardizované stanovení definice Stephenson AJ, Kattan MW, Eastham JA et al. Department of Urology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA. J Clin Oncol 2006; 24: 3973-3978. Z důvodu dlouhého intervalu mezi první známkou recidivy PSA a vznikem metastazujícího onemocnění a doby přežití specifické pro karcinom stanovili autoři u pacientů po radikální prostatektomii hladinu PSA ≥ 0,4 ng/ml jako kritérium, které má dle jejich názoru nejužší korelaci se vznikem metastazujícího onemocnění. Autoři navrhují užívat tuto hladinu PSA jako standardní definici pro hodnocení výsledků radikální prostatektomie, jako biochemický cíl pro klinické studie zabývající se možnostmi kombinované léčby a jako kritérium pro identifikaci prognostických biomarkerů. Autoři bohužel nezařadili mezi zkoumané definice hodnotu PSADT, přestože mnoho výzkumných skupin prokázalo souvislost nejenom mezi PSADT a vznikem metastáz ale i mortalitou specifickou pro karcinom [1]. Stanovení hladiny 0,4 ng/ml jako kritéria pro záznam výsledků radikální prostatektomie nepovažuji za vhodné, neboť nadhodnocuje terapeutický účinek operace promeškáním pacientů s lokální recidivou. Jak autoři zdůrazňují, 75 % pacientů, u nichž došlo na základě tohoto kritéri a k recidivě, mělo v době selhání hladinu PSA > 0,67 ng/ml a "nashromážděné důkazy prokazují, že pro dosažení optimálního výsledku se doporučuje provádění záchranné radioterapie u pacientů s hodnotou PSA < 0,6 ng/ml. Podobný nedostatek můžeme pozorovat u nové definice biochemického selhání po radioterapii (viz další abstraktum). 1. Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, Eisenberger M, Dorey FJ, Walsh PC et al. Risk of prostate cancer-specific mortality following biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA 2005; 294: 433.

Definice biochemického selhání po radioterapii s nebo bez aplikace hormonální léčby u mužů ů s klinicky lokalizovaným karcinomem prostaty: doporučení Konference RTOG-ASTRO ve Fénixu Roach M III, Hanks G, Thames H jr et al. Departments of Radiation Oncology, University of California San Francisco, San Francisco, CA a Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 65: 965-974. Tato studie poskytuje zajímavé informace, vysvětlující z jakého důvodu ASTRO vyvinula novou definici biochemického selhání po radioterapii: nadir + 2 (zvýšení hladiny PSA o 2 nebo více ng/ml nad nejnižší dosaženou hodnotu PSA). Pokusím se shrnout některé z uváděných důvodů. Tato definice slouží k hodnocení skupiny pacientů – nikoliv jedince. Autoři jasně zdůrazňují, že tato definice by neměla být užívána ke zjištění, zda došlo k vyléčení pacienta a „lékaři by měli individualizovat přístup k léčbě mladších pacientů s pomalu se zvyšující hladinou PSA, kteří mohou být vhodnými kandidáty pro záchrannou lokální terapii“. Zklamáním byl pro mě fakt, že se autoři nepokusili stanovit definici vyléčení pacienta, i když minimálně 1 člen panelu pro tuto definici přinášel silné argumenty. Jistě by to usnadnilo srovnání operačního řešení a radioterapie. Tato možnost však byla zavrhnuta, neboť autoři upřednostnili definici související s klinickým výsledkem před definicí související s vyléčením pacienta z důvodu potencionálního výskytu "klinicky nevýznamné" recidivy, která by vedla ke snížení specifity této definice. Autoři uvádějí, že původní definici doporučovanou ASTRO Consensus lze stále užívat po radioterapii zevním ozařováním nebo samotné brachyterapii (bez hormonální terapie), ovšem doba stanovení kontroly nádoru musí být přinejmenším o 2 roky kratší než střední doba sledování. Například pro stanovení 5leté biochemické kontroly by byla nutná doba sledování 7 let. Závěrem autoři uvádějí, že definice nadir + 2 se nedoporučuje u pacientů léčených pomocí operace a u pacientů podstupujících záchrannou radioterapii nebo kryoterapii.

Urol List 2007; 5(4): 48–61

49


Předoperační nomogram umožň ňující u pacientů podstupujících radikální prostatektomii predikci pravděpodobnosti recidivy karcinomu prostaty po deseti letech Stephenson AJ, Scardino PT, Eastham AJ et al. Department of Urology, Sidney Kimmel Center for Prostate and Urologic Cancers, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, Department of Quantitative Health Sciences, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH, USA. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 715-717. Původní „Kattanův“ nomogram užívající předoperační parametry umožňoval předpověď biochemické recidivy pouze v průběhu 5 let po operaci. Nový nomogram rozšiřuje dobu předpovědi na 10 let od operace a zahrnuje prognostické informace získané při provádění systematické biopsie (procento pozitivních vzorků). Předpověď je přizpůsobena roku, kdy byla operace provedena, což zahrnuje stanovení lepší prognózy u pacientů, kteří byli léčeni v nedávné době. Vliv finasteridu na senzitivitu PSA při detekci karcinomu prostaty Thompson IM, Chi C, Ankerst DP et al. Department of Urology, University of Texas Health Science Center at San Antonio, San Antonio, Southwest Oncology Group, San Antonio, Department of Clinical Cancer Prevention, University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX, Southwest Oncology Group Statistical Center and Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, Department of Pathology, University of Colorado HSC, Denver, CO, Division of Cancer Prevention, National Cancer Institute, Bethesda, MD, USA. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 1128-1133. Tento článek je povzbudivý – vzhledem k tomu, že medikace finasteridem zlepšuje senzitivitu screeningu založeného na měření hladiny PSA při detekci karcinomu vyššího grade (HG), byl u pacientů užívajících finasterid zahrnutých do Prostate Cancer Prevetion Trial detekován větší počet HG tumorů. Co je příčinou? Autoři uvádějí 3 důvody: 1. při aplikaci finasteridu očekáváme největší pokles hladiny PSA u mužů s benigní prostatickou hyperplazií, 2. vyšší hladina PSA je projevem přítomnosti onemocnění s vyšším grade, 3. autoři se domnívají, že tyto 2 jevy uměle zvyšují detekci HG karcinomu u mužů léčených finasteridem. Dále autoři uvádějí, že z důvodu zlepšení diagnostiky karcinomu všech grade při aplikaci finasteridu, bude skutečné snížení rizika karcinomu prostaty významnější než uváděných 24,8 %. Je třeba si uvědomit, že během prvních 7 let, kdy muži podstupovali biopsii z důvodu zvýšené hladiny PSA nebo abnormálního nálezu digitálního rektálního vyšetření, což je situace identická s postupem v běžné praxi, byl finasterid zodpovědný pouze za 10 % snížení tohoto rizika [1]. Zbývajících 15 % bylo zapříčiněno faktem, že o 15 % méně mužů podstoupilo biopsii. 10% snížení rizika navíc nezahrnovalo muže s HG tumory, které jsou potencionálně nejvíce letální. To bylo nejlépe prokázáno u biopsií prováděných na konci studie, které nebyly ovlivněny předpojatou chybou, které ukázaly, že u mužů léčených finasteridem nedošlo k poklesu počtu HG karcinomu [2]. 1. Walsh PC. Urological oncology: prostate cancer. Editorial comment. J Urol 2004; 171: 506. 2. Walsh PC. Urological oncology: prostate cancer. Editorial comment. J Urol 2006; 176: 996.

Zvyšující se incidence karcinomu prostaty v Jižn ní Koreji Park SK, Sakoda LC, Kang D et al. Division of Cancer Epidemiologyand Genetics, National Cancer Institute, National Institutes ofHealth, Rockville,Maryland, Departmenst of Preventive Medicine and Urology, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Research Institute for National Cancer Control and Evaluation, Korea National Cancer Center, Goyang, Department of Social and Preventive Medicine, SungkyunkwanUniversity School of Medicine, Suwon, Departments of Preventive Medicine, Keimyung University School of Medicine Kyungpook University College of Medicine, Daegu, Division of Epidemiology, School of Public Health,University of California, Berkeley, California, USA. Prostate 2006; 66: 1285-1291. Mnoho studií prokázalo, že muži žijící v Asii mají podstatně nižší riziko vzniku karcinomu prostaty. Toto riziko se výrazně zvyšuje při migraci Asiatů do západního světa, kde žijí po dobu alespoň 25 let. Tato studie však ukazuje, že v současné době se tato fakta mění. V Koreji byla zaznamenána konstantně se zvyšující incidence a mortalita na karcinom prostaty. Z jakého důvodu? Autoři se nedomnívají, že významnou roli hraje screenig založený na měření hladiny PSA, neboť: 1. v roce 2004 podstoupilo screenig hladiny PSA pouze 15 % mužů starších 50 let, 2. karcinom prostaty je v Koreji diagnostikován v pozdním stadiu, kdy mají pacienti pouze krátkou dobu přežití, 3. screenig založený na zjištění hladiny PSA není dostatečným vysvětlením pro stoupající mortalitu na karcinom prostaty. Co je tedy příčinou této změny? Autoři se domnívají, že zčásti se na této změně podílí postupné přibližování životního stylu západním zemím. V letech 1975–2001 se např. denní konzumace masa a masných výrobků zvýšila 5,4násobně. V loňském roce jsem měl možnost navštívit jak Koreu tak i Čínu, v obou zemích je pozorován podobný vývoj a zesílil zde proto zájem urologů o diagnostiku a řešení lokalizovaného onemocnění.

50

Urol List 2007; 5(4): 48–61


[1] Peroperační ztráta krve a potřeba transfuze při RALP versus radikální retropubické prostatektomii Farnham SB, Webster TM, Herrell SD, Smith JA jr. Department of Urologic Surgery, Venderbilt University Medical Center, Nashville, TE, USA. Urology; 67: 360-363. [2] Využťití poznatků roboticky asistované laparoskopické prostatektomie při péči o pacienty podstupující otevřenou radikální prostatektomii Kaufman MR, Smith JA jr, Baumgartner RG. Department of Urologic Surgery, Vanderbilt University, Nashville, Tennessee. BJU Int 2006; 97: 473-475. Smith a jeho kolegové si jistě zaslouží ocenění za své četné příspěvky umožňující zefektivnění pooperační péče o pacienty podstupující radikální prostatektomii. Zjistili, že pomocí pečlivých instrukcí a uvážlivé aplikace analgetik je možné dřívější propuštění pacientů z nemocnice, čímž se snižuje morbidita i celkové náklady. I poté co tato skupina přistoupila k provádění RALP, nás zásobuje cennými informacemi. Farnham et al ve své studii prokázali, že ačkoliv bylo u pacientů podstupujících RALP zaznamenáno menší peroperační krvácení a vyšší hematokrit při propouštění, nebyla zaznamenána zvýšená potřeba transfuze krve po otevřené operaci. V tomto článku se autoři snaží ukázat, že využití poznatků získaných při provádění RALP (eliminace analgetik užívaných pacientem, rychlý návrat k běžné stravě, odstranění drénu) může umožnit kratší dobu hospitalizace i u pacientů podstupujících otevřenou radikální prostatektomii bez zvýšení morbidity nebo zhoršení výsledného stavu pacienta. V nemocnici Johns Hopkins, kde provádíme velký počet otevřených, laparoskopických a roboticky asistovaných radikálních prostatektomií, jsme došli k podobným závěrům a využíváme tyto poznatky u všech pacientů, kteří podstupují stejný režim. Zachování semenných váčků při radikální prostatektomii: frekvence, charakteristika MRI a klinický význam Sella T, Schwartz LH, Hricak H. Departments of Radiology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA, Hadassah University Hospital, Jeruzalém, Izrael. Am J Roentgenol 2006; 186: 539-546. Jak často jsou semenné váčky při radikální prostatektomii úplně odstraněny? Tato studie poskytuje první objektivní informaci, kterou jsem v literatuře zaznamenal. Údaje této studie jsou velmi zajímavé, přestože mohou být mírně zkreslené, neboť pacienti podstoupili hodnocení lokální recidivy. Zobrazovací vyšetření MRI v této studii prokázalo, že u 20 % zůstaly zbytky semenných váčků, u 38 % špičky semenných váčků a u 8 % více než polovina původního semenného váčku. Já sám jsem se vždy pokoušel odstranit celý váček, neboť jsem se obával, že může nadále vylučovat tekutinu a vytvářet symptomatickou hmotu. Tato studie však mé obavy nepotvrdila. Mortalita na urologické karcinomy po závažn ných operacích prováděných ve specializovaných centrech: jsou výsledky skutečně lepší? Konety BR, Allareddy V, Modak S et al. Departments of Urology, Epidemiology, Health Management and Policy, and Biostatistics, Carver College of Medicine and College of Public Health, University of Iowa, Iowa City, IA, USA. J Clin Oncol 2006; 24: 2006-2012. V této studii byla po radikální prostatektomii zaznamenána 0,11% mortalita (v nemocničním zařízení). V nemocnicích, kde je prováděno více než 6 radikálních prostatektomií ročně, je tato míra o 75 % nižší než v centrech, která provádějí méně než 6 zákroků za rok. Morbidita a účinnost štěpu z genitofemorálního nervu při radikální retropubické operaci Nelson BA, Chang SS, Cookson MS, Smith JA jr. Department of Urologic Surgery, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TE, USA. Urology 2006; 67:789-792. Domnívám se, že u pacientů, kteří vyžadují rozsáhlou excizi neurovaskulárního svazku, není možné úspěšné vytvoření nervového štěpu z důvodu vějířovitého uspořádání vláken proximálně i distálně, v místech, kde vlákna vstupují a vystupují z prostaty. Navíc jsem se vždy obával morbidity spojené s excizí lýtkového nervu. Autoři zvolili genitofemorální nerv, který je snadno dostupný, a jak uvádějí, není spojen s významným výskytem vedlejších účinků. U 70 % pacientů ze skupiny mužů, kteří byli před operací plně potentní, byla potence zachována i po rozsáhlé excizi neurovaskulárního svazku a substituci pomocí štěpu z genitofemorálního nervu. Autoři sami uvádějí, že není zcela zřejmé, zda je tato míra způsobena následkem vytvoření štěpu nebo úspěšného zachování kontralaterálního nervu. Z celkem 5 pacientů, kteří podstoupili bilaterální excizi neurovaskulárního svazku, 2 dosáhli během sledování částečné erekce. Při interpretaci těchto výsledků je však zapotřebí opatrnosti. Před vytvořením nervového štěpu je třeba pečlivě připravit proximální i distální oblast pro vytvoření anastomózy a přitom zachovat některé nervy, které by byly při standardní rozsáhlé excizi odstraněny.

Urol List 2007; 5(4): 48–61

51


Obnova produkce testosteronu a erektilní funkce po radioterapii a dlouhodobé deprivaci agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon Wilke DR, Parker C, Andonowski A et al. Department of Radiation Oncology, Nova Scotia Cancer Centre, Capital Health, Halifax, Nova Scotia, Northern Ontario Regional Cancer Centre, Sudbury, Department of Radiation Oncology, Princess Margaret Hospital, Toronto, Ontario, Kanada, Academic Urology Unit, Institute of Cancer Research and Royal Marsden Hospital, Sutton, Surrey, VB. BJU Int 2006; 97: 963-968. Tato studie se zaměřuje na muže, kteří byli léčeni pomocí neoadjuvantní hormonální terapie s následným zevním ozářením po dobu minimálně 2 let po radioterapii prostaty a pomocí adjuvantní hormonální terapie. Autoři zjistili, že po ukončení aplikace agonistů LHRH byla obnova hladiny testosteronu velmi pomalá (střední doba do obnovy normální hladiny testosteronu 2,3 let). Dokonce u mužů, u nichž došlo k obnovení normální hladiny testosteronu, se často vyskytovala sexuální dysfunkce. Pouze u 2 z celkových 11 mužů, kteří byli před operací potentní, došlo po zákroku k obnově erektilní funkce dostatečné pro uskutečnění pohlavního styku. Muže, jimž je aplikována neoadjuvantní a adjuvantní hormonální terapie, je proto třeba upozornit na tyto možné následky. Závěrem autoři uvádějí, že příčinou dlouhotrvajícího opoždění obnovy tvorby testosteronu jsou pravděpodobně Leydigovy buňky a nikoliv buňky hypofýzy. Okamžiitá versus odložeená androgenní deprivace u pacientů s karcinomem prostaty, který nelze léčit pomocí lokální terapie umožťňující vyléčení: Studie 30891 European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Studer UE, Whelan P, Albrecht W et al. Departments of Urology, University Hospital of Bern, Bern, University Hospital of Zurich, Zurich, Švýcarsko, St James´ Hospital, Leeds, Pinderfields Hospital, Wakefield, VB, Rudolfstiftung, Vídeň, Krankenhaus Barmherzige Schwestern, Linz, Rakousko, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Nizozemí, Hospital Nuestra Senora Del Pino, Las Palmas, Španělsko, Damiaan Ziekenhuis, Oostende, European Organisation for Research and Treatment of Cancer Data Center, Brusel, Belgie, European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group. J Clin Oncol 2006; 24: 1868-1876. Tato významná randomizovaná studie hodnotila účinnost časné hormonální terapie u pacientů s nemetastazujícím onemocněním. Výsledky potěší obě strany – zastánce i odpůrce. Jako skalní oponent časné hormonální terapie zdůrazňuji fakt, že u pacientů, kteří podstoupili časnou i odloženou terapii, nebyl zaznamenán žádný signifikantní rozdíl v mortalitě na karcinom prostaty ani žádný rozdíl v době přežití bez symptomů. Stoupenci časné hormonální terapie naopak zdůrazní mírné, ovšem statisticky významné zvýšení celkové doby přežití. Jak si vysvětlovat zlepšení celkové doby přežití bez dopadu na mortalitu na karcinom prostaty? Tento výsledek je nejenom v rozporu s očekáváním, ale také se liší od údajů dalších dlouhodobých studií, jako například British Medical Research Council Trial, která v rámci předběžných výsledků uvádí při okamžité aplikaci hormonální léčby benefit v době přežití, který se vytrácí v průběhu delšího sledování. Autoři této studie také nejsou schopni tento výsledek vysvětlit a domnívají se, že bude nutné provést dlouhodobější sledování, které nám umožní zjistit, zda tento trend přetrvá. Přesto tato studie neposkytuje žádné důkazy podporující domněnku, že časná hormonální léčba snižuje počet úmrtí na karcinom prostaty. Bicalutamid 150 mg plus standardní péče versus samotná standardní péče při léčbě karcinomu prostaty v časném stadiu McLeod DG, Iversen P, See WA et al, jménem Casodex Early Prostate Cancer Trialists' Group. Walter Reed Army Medical Center, Washington, DC, USA, Department of Urology, Rigshospitalet, Kodaň, Dánsko, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin, USA, AstraZeneca, Alderley Park, Macclesfield, VB, Technical University of Dresden, Drážďany, Německo. BJU Int 2006; 97: 247-254. Hrozně nerad vidím jakoukoliv promeškanou příležitost, jejímž typickým příkladem je tato studie. Autoři této studie měli jedinečnou možnost zodpovědět jednu z nejdůležitějších otázek urologické onkologie – prodlužuje časná hormonální terapie život pacienta? Tato mezinárodní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie zahrnující více než 8 000 pacientů zkoumala účinnost aplikace 150 mg bikalutamidu pacientům, kteří podstoupili operaci, radioterapii, nebo byli v programu „pozorného vyčkávání“. Po sledování pouhých 9 % pacientů autoři studie ohlásili vítězství – časná hormonální terapie oddaluje progresi onemocnění – což je však všeobecně známý fakt. V této fázi byla studie odslepena, a není jasné, co následovalo a kolik těchto pacientů skutečně následně podstoupilo standardní hormonální léčbu. Navzdory těmto nejasnostem autoři pokračují ve sledování. Po 7,4 letech neprokázali u mužů, kteří podstoupili radikální prostatektomii, žádný dopad na dobu přežití specifickou pro onemocnění. Přestože u mužů, kteří podstoupili radioterapii, došlo ke zlepšení celkové doby přežití, podobné výsledky byly zaznamenány i v dalších studiích. Je dobře známo, že adjuvantní hormonální terapie aplikovaná po radioterapii souvisí se zlepšením doby přežití, pravděpodobně z důvodu vzájemně synergicky působícího účinku hormonální terapie a radioterapie. Navíc 18–24 % pacientů v této studii užívalo neoadjuvantní hormonální terapii ještě před zahájením léčby. Tato studie opět neposkytuje žádné důkazy nasvědčující benefitu časného provádění hormonální terapie po radikální prostatektomii – nejčastěji užívaného postupu u mužů se zvyšující se hladinou PSA ve Spojených Státech.

52

Urol List 2007; 5(4): 48–61


Senzitivita inzulinu při kombinované androgenní blokádě karcinomu prostaty Smith MR, Lee H, Nathan DM. Division of Hematology-Oncology, Mallinckrodt General Clinical Research Center and Diabetes Center, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1305-1308. Jedná se o velmi závažný vedlejší účinek hormonální léčby, který byl prokázán teprve v nedávné době, a který je třeba vzít v úvahu před zahájením hormonální terapie indikované na základě sporných důvodů (např. zvyšující se hladina PSA po léčbě lokalizovaného onemocnění). Tento článek prokazuje, že dokonce krátkodobá léčba zvyšuje objem tukové hmoty a snižuje senzitivitu inzulinu. Tyto závěry nasvědčují tomu, že hormonální riziko může zvyšovat, zejména u starších mužů, riziko vzniku diabetu a kardiovaskulárních onemocnění. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, zkřížeená studie zahrnující mužee s karcinomem prostaty a zvyšující se hladinou PSA: účinnost potravinových doplňků Schröder FH, Roobol MJ, Boeve R et al. Departments of Urology and Nutrition, Erasmus MC Rotterdam, Department of Urology, ST. Franciscus Gasthuis, Rotterdam, Numico Research Wageningen, Wageningen, Nizozemí. Eur Urol 2005; 48: 922-931. Jaký je bezpečný postup u mužů, u nichž dojde po operaci nebo radioterapii ke zvýšení PSA v případě, že není indikována hormonální terapie? Tato malá, randomizovaná, zkřížená studie uvádí, že léčba užívající doplňky stravy ze sóji signifikantně oddaluje progresi PSA. Sami autoři však zdůrazňují, že před posouzením významu této léčby je třeba provést rozsáhlejší studie testující účinek tohoto doplňku. Výsledky týkající se doby přežťití u pacientů s karcinomem prostaty detegovaným pomocí screeningu versus pacientů odeslaných lékaři léčených pomocí radikální prostatektomie: první výsledky Roehl KA, Eggener SE, Loeb S et al. Department of Psychiatry, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri. Urol Oncol 2006; 24: 465-471. Umožní screening snížit počet úmrtí na karcinom prostaty? Dokud nebudou ukončeny americké a evropské randomizované studie, nedostaneme spolehlivou odpověď. Tato studie srovnávající dlouhodobé výsledky u mužů, kteří podstoupili screening, a mužů, kteří byli odesláni svým lékařem, však prokazuje, že u pacientů, u nichž byl proveden screening, došlo k signifikantnímu zlepšení přežití po dobu 7 let bez progrese. Podobné studie však mohou mít nedostatky v podobě zkreslení času mezi diagnózou a smrtí a délky sledování a pro potvrzení těchto výsledků je proto nezbytné provedení randomizovaných kontrolovaných studií. Prognostické markery při pozorném vyčkávání a radikální prostatektomii Holmberg L, Bill-Axelson A, Garmo H et al. SPCG-4 StudyGroup, Regional Oncologic Center, University Hospital, Uppsala, Švédsko. Hematol Oncol Clin North Am 2006; 20: 845-855. V této studii je prezentována analýza pacientů zahrnutých do větve podstupující pozorné vyčkávání Scandinavian Prostate Cancer Group Trial 4, která hodnotila účinnost pozorného vyčkávání versus radikální prostatektomie. Pomocí této analýzy se autoři snažili identifikovat vhodné kandidáty pro pozorné vyčkávání. V této studii se nejednalo o časně detekované případy, s jakými se setkáváme v USA, ale zejména o dobře až středně dobře diferencované tumory klinického stadia T2 se střední hodnotou PSA 13 ng/ml. Po 10 letech podstoupilo hormonální terapii 57 % mužů ve skupině pozorného vyčkávání, zatímco pouze 34 % mužů ve skupině pacientů léčených pomocí radikální prostatektomie. Co se týče úmrtí na karcinom prostaty autoři uvádějí "s možnou výjimkou mužů, kteří byli v době diagnózy starší 65 let, jsme neidentifikovali žádnou podskupinu mužů... v naší studii zahrnující zejména případy klinicky detekovaného karcinomu prostaty... u nichž bylo dosaženo při pozorném vyčkávání lepších výsledků než při radikální prostatektomii (s ohledem na progresi onemocnění)." Doba přežiití při léčbě lokalizovaného karcinomu prostaty vs pozorování u starších mužů ů Wong YN, Mitra N, Hudes G et al. Division of Population Science, Fox Chase Cancer Center, Filadelfie, Pennsylvánie. JAMA 2006; 296: 2683-2693. Dokud si tuto studii nepročtete důkladně, působí dojmem, že podporuje práci Holmberga et al (viz předešlý komentář). Jedná se o velkou pozorovací studii zahrnující pacienty Medicare, kteří byli léčeni pomocí pozorování, radioterapie nebo operace. V závěru autoři uvádějí: „Benefit v době přežití souvisí s aktivní léčbou starších mužů ve věku 65–80 let s karcinomem prostaty s nízkým a středním rizikem.“ Dále dospěli k závěru, že operace i radiační terapie dosahují stejného výsledku. Studie se však zaměřuje na celkovou dobu přežití spíše než na dobu přežití specifickou pro karcinom. Pokud se podíváme na Kaplanovu-Meirovu křivku, zjistíme, že skupiny pacientů podstupujících pozorování a léčbu se oddělí již 24 měsíců po léčbě. Navzdory snaze autorů přizpůsobit výsledek komorbiditám, se

Urol List 2007; 5(4): 48–61

53


prokazuje, že pacienti podstupující pozorování byli pravděpodobně příliš staří nebo nemocní na to, aby mohli být vyléčeni. Absolutní rozdíl v úmrtí po 12 letech specifickém pro karcinom byl pouze 0,5 %, což v praxi znamená, že při léčbě 200 mužů bychom předešli 1 úmrtí. Naopak v Holmbergově studii zahrnující muže, kteří byli v době operace mladší 65 let, bylo možné předejít 1 úmrtí při léčbě pouze 9 mužů. Tento článek by neměl být chápán jako oprávnění pro užívání agresivní terapie u starších pacientů nebo jako důkaz, že operace i radioterapie mají srovnatelnou terapeutickou účinnost. Snížeení rizika karcinomu prostaty po diagnostikování karcinomu kůžťe: má ultrafialové záření ochranný účinek? de Vries E, Soerjomataram I, Houterman S et al. Department of Public Health, Erasmus Medical Center, Rotterdam, Nizozemí. Am J Epidemiol 2007; Epub. Je známým faktem, že expozice ultrafialovému záření zvyšuje riziko vzniku karcinomu kůže a naopak může snižovat riziko karcinomu prostaty. Ve snaze zjistit, zda existuje vzájemný vztah mezi těmito dvěma onemocněními, autoři této studie hodnotili velkou skupinu pacientů s karcinomem kůže. Jejich cílem bylo zjistit, zda u těchto mužů došlo ke snížení rizika karcinomu prostaty. Autoři zaznamenali 11% snížení tohoto rizika. Ještě působivějším zjištěním bylo snížení rizika pokročilého karcinomu prostaty o 27 %. Autoři zjistili, že pacienti s největším benefitem byli chronicky vystaveni ultrafialovému záření (hlava a krk) a nebo pacienti starší 60 let. V menší studii provedené zhruba ve stejné době byla prokázána podobná souvislost. Prospektivní studie zkoumající souvislost mezí konzumací červeného vína a rizikem karcinomu prostaty Sutcliffe S, Giovannucci E, Leitzmann MF et al. Department of Epidemiology, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, Maryland. Int J Cancer 2007; 120: 1529-1535. Nedávno jsem psal posudek na článek, který prokazoval příznivý vliv konzumace červeného vína na incidenci karcinomu prostaty [1]. V této studii se však autorům u skupiny pacientů Health Professionals Follow-Up Study tento benefit nepodařilo prokázat. Přestože zaznamenali mírné snížení rizika vzniku karcinomu prostaty u mužů, kteří vypili méně než 4 sklenice vína za týden, u mužů, kteří vypili větší množství vína, se tento benefit neprokázal. Autoři uvádějí, že tento výsledek je velmi obtížné vysvětlit, neboť u mužů, kteří vypili větší objem vína, bychom očekávali nahromadění větší hladiny protektivních látek, jako je například resveratrol. Domnívají se, že rozdílné výsledky v obou studiích mohou spočívat v selekční předpojaté chybě první studie (do níž byl zahrnut větší počet mužů pečujících o své zdraví, kteří si jsou vědomi domnělého benefitu červeného vína na srdeční onemocnění). Špatné zprávy pro ty z nás, kteří si chtěli omluvit dopřávání červeného vína. 1. Schoonen WM, Salinas CA, Kiemeney LA and Stanford JL. Alcohol consumption and risk of prostate cancer in middle-aged men. Int J Cancer 2005; 113: 133.

Statiny a riziko pokročilého karcinomu prostaty Platz EA, Leitzmann MF, Visvanathan K et al. Department of Epidemiology, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, Maryland. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 1819-1825. U stejné populace pacientů jako v předchozí studii (Health Professionals Follow-Up Study) se autorům této studie podařilo prokázat, že přestože aplikace statinů nevede ke snížení celkového rizika diagnostiky karcinomu prostaty, má významný vliv na snížení rizika vzniku pokročilého onemocnění. Domnívají se, že tento pozitivní účinek může spočívat v menší dostupnosti cholesterolu pro vestavění do buněčné membrány, což by mohlo ovlivnit signální dráhy (související s membránou) podporující životaschopnost karcinomatózních buněk. Sezonní odlišnosti v hladině PSA – studie založťená na populaci Salama G, Noirot O, Bataille V et al. Francouzská větev studie ERSPC. Laboratoire de Biologie, Centre Hospitalier General CastresMazamet, Castres, Francie. Eur Urol 2006; Epub. Autoři této studie uvádějí, že je třeba brát zřetel na to, v které části roku se provádí měření PSA. Autoři prokázali signifikantní zvýšení hladiny PSA během letních měsíců. Z tohoto důvodu byla biopsie prováděna u většího vzorku pacientů (+ 23%) vzhledem k tomu, že jejich hladina PSA byla vyšší než 3 ng/ml. Důvod tohoto zvýšení není zřejmý, autoři se domnívají, že může být zapříčiněn vlivem slunečního záření na biorytmy.

54

Urol List 2007; 5(4): 48–61


Dlouhodobá predikce karcinomu prostaty (ažť 25 let) před jeho diagnostikováním na základě měření kalikreinu u mužů ů ve věku 44–50 let Lilja H, Ulmert D, Bjork T et al. Department of Laboratory Medicine, Lund University, University Hospital UMAS, Malmo, Švédsko. J Clin Oncol 2007; 25: 431-436. Tato studie poskytuje cenné informace týkající se skupiny mužů mladších 50 let s poměrně nízkou hladinou PSA. Poměr šancí pro vznik karcinomu před dovršením 75. roku byl 3,7 u mužů s hodnotou PSA 1 ng/ml, 7 u mužů s hodnotou PSA 1–2 ng/ml, 19 u mužů s PSA 2–3 ng/ml a 39 u mužů s PSA > 3 ng/ml (naměřených před 50. rokem). Tyto výsledky jsou velmi přínosné, protože byly zjištěny v zemi, kde se screening na karcinom prostaty běžně neprovádí. Výsledky jsou v souladu s údaji dříve publikované Baltimore Longitudinal Study of Aging, která prokázala, že muži ve věku 40–50 let s hladinou PSA vyšší než 0,6 ng/ml mají 4násobně vyšší riziko vzniku karcinomu prostaty [1]. Čtyřicátník s hladinou PSA ≥ 1,0 ng/ml tedy vyžaduje pečlivé sledování. 1. Fang J, Metter Ed, Landis P, Chan DW, Morrell CH and Carter HB. Low levels of prostate-specific antigen predict long-term risk of prostate cancer results from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Urology 2001; 58: 411.

Účinek aplikace 1 mg finasteridu denně na hladinu PSA v séru u mužů ů s androgenní alopecií: randomizovaná, kontrolovaná studie D´Amico AV, Roehrborn CG. Department of Radiation Oncology, Brigham and Women´s Hospital a Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts, USA. Lancet Oncol 2007; 8: 21-25. Domníval jsem se, že většině lékařů je známo, že Propecia® (1 mg finasteridu) má stejný efekt na snížení hladiny PSA jako Proscar® (5 mg finasteridu). Oba preparáty snižují hladinu dihydrotestosteronu podobným způsobem. Zjevně jsem se ale mýlil, neboť této studii byla v tisku věnována velká pozornost. Analýza dlouhodobých výsledků léčby karcinomu prostaty T1-T2 pomocí ozáření permanentní implantací zrn prováděná v několika institucích Zelefsky MJ, Kuban DA, Levy LB et al. Department of Radiation Oncology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 67: 327-333. Tato velká studie, probíhající v několika institucích, hodnotila dlouhodobé přežití bez zvýšení hladiny PSA u pacientů léčených pomocí intersticiální radioterapie. Doba přežití po 8 let bez zvýšení hladiny PSA byla u pacientů s nízkým rizikem (onemocnění stadia T1-T2a, Gleasonovo skóre < 7 a hladina PSA před léčbou < 10 ng/ml) 82 % podle definice American Society for Therapeutic Radiology and Oncology a 74 % podle definice nadir + 2 ng/ml. Vzhledem k tomu, že brachyterapie závisí na konkrétním operatérovi, u pacientů, kteří byli léčeni J125 dávkou≥ 130 Gy se doba přežití (na základě kritérií American Society for Therapeutic Radiology and Oncology) bez progrese PSA zvýšila z 90 na 96 %. Nejpůsobivějším výsledkem byl pro mě sklon křivky, která u všech pacientů směřovala dolů, ale u pacientů, kteří byli léčeni pomocí dávky ≥ 130 Gy dosáhla stabilní úrovně. „Bounce“ PSA větší nežť 1,4 ng/ml po radioterapii zevním paprskem při léčbě karcinomu prostaty je klinicky signifikantní Feigenberg SJ, Hanlon AL, Horwitz EM et al. Department of Radiation Oncology, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, Pennsylvania, USA. Am J Clin Oncol 2006; 29: 458-462. U přibližně 20 % pacientů léčených pomocí radioterapie dochází k přechodnému zvýšení hladiny PSA, nazývanému „bounce phenomenon“. Horwitz et al uvádějí v nedávno provedené studii výsledky u více než 5 000 pacientů léčených v různých institucích [1]. Autoři této studie prokázali, že pacienti, u nichž došlo po zevní radioterapii k výskytu „bounce“, měli také vyšší pravděpodobnost výskytu biochemického selhání. Feigenberg et al ve své studii uvádějí, že muži s „bounce“ vyšší než 1,4 ng/ml mají nejenom vyšší riziko vzniku biochemické recidivy, ale také vyšší riziko vzniku vzdálených metastáz a úmrtí na karcinom prostaty. 1. Horwitz EM, Levy LB, Thames HD, Kupellan PA, Martinez AA, Michalski JM et al. Biochemical and clinical significance of the posttreatment prostate-specific antigen bounce for prostate cancer patients treated with external beam radiation therapy alone: a multiinstitotional pooled analysis. Cancer 2006; 107; 1496.

Urol List 2007; 5(4): 48–61

55


Zevní radioterapie ozařující celou pánev, malou pánev a nebo pouze samotnou prostatu po neoadjuvantní a souběžťně probíhající hormonální léčbě u pacientů léčených ve studii Radiation Therapy Oncology Group 9413 Trial Roach M 3rd, DeSilvio M, Valicenti R et al. University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66: 647-653. Přináší ozařování pánevních lymfatických uzlin nějaký benefit? Tato dlouhodobá, randomizovaná, kontrolovaná studie prokazuje, že ozařování oblasti celé pánve zlepšuje u mužů s > 15% rizikem zasažení pánevních lymfatických uzlin dobu přežití bez progrese. Screening PSA u starších mužťů s nižťší očekávanou dobou zbytku žťivota Walter LC, Bertenthal D, Lindquist K, Konety BR. Division of Geriatrics, San Francisco VA Medical Center, San Francisco, CA, USA. JAMA 2006; 296: 2336-2342. Různé studie uvádějí, že screening PSA by měl být prováděn již u mužů ve věku 40 let. Otázkou však zůstává, v jakém věku ho ukončit. Většina urologů souhlasí, že měřit PSA u mužů ve věku 80 let má smysl pouze v případě, že ho do ordinace přivedou oba rodiče. Ve skutečnosti je ale velmi obtížné přesvědčit starší muže, kteří jsou přehnaně optimističtí v otázce vlastní dlouhověkosti. Skandinávská studie, v níž byli muži randomizováni k radikální prostatektomii nebo pozornému vyčkávání prokázala, že ke zlepšení doby přežití specifické pro karcinom došlo pouze u mužů mladších 65 let. Autoři této studie zdůrazňují, že přestože spolu se stárnutím mužů dochází ke snížení pravděpodobnosti měření hladiny PSA, nemá to žádný vliv na zdravotní stav pacienta. Je třeba najít lepší způsob, jak přesvědčit naše pacienty a kolegy, že u mužů s odhadovanou délkou života < 10 let se měření PSA nedoporučuje. Pro stanovení exspektance doporučuje National Comprehensive Cancer Network užívání Senior Adult Oncology Guidelines, které jsou přizpůsobeny zdravotnímu stavu pacienta [1]. Například u 75letého muže s průměrným zdravotním stavem uvádí očekávanou délku života 9,3 let. 1. National Comprehensive Cancer Network NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Available at: www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/senior.pdf.

Screening na karcinom prostaty snižu uje absolutní riziko diagnostiky pokročilého karcinomu prostaty: výsledky prospektivní, randomizované, kontrolované populační studie Aus G, Bergdahl S, Lodding P et al. Department of Urology, Sahlgrens University Hospital, Goteborg, Švédsko. Eur Urol 2006; Epub. Od doby, kdy bylo zahájeno měření hladiny PSA, byl ve Spojených Státech zaznamenán výrazný pokles výskytu metastazujícího onemocnění. Incidence tohoto druhu onemocnění klesla ze 30 % v 80. letech 20. století na dnešních 7 %. Tento fakt prokazuje pozitivní dopad PSA screeningu na kontrolu karcinomu. Tato studie, která je součástí European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer, potvrzuje toto zjištění. Po 10 letech umožnil skrínink na karcinom prostaty téměř 50% pokles incidence metastazujícího onemocnění. Vliv UV záření, zeměpisné šířky a geografické polohy na mortalitu na karcinom prostaty: není sluneční záření jako sluneční záření (Spojené Státy) Schwartz GG, Hanchette CL. Department of Cancer Biology, Wake Forest University, Winston-Salem, NC, USA. Cancer Causes Control 2006; 17: 1091-1101. Vitamin D hraje významnou roli při kontrole diferenciace a proliferace karcinomu prostaty. Většina cirkulujícího vitaminu D vzniká de novo syntézou v kůži jako reakce na sluneční záření. Tato studie obohacuje tyto poznatky 2 způsoby. Pro tvorbu a uvolnění vitaminu D do oběhu je nezbytná určitá hraniční hodnota ultrafialového záření. Této hranice nelze dosáhnout v oblastech rozkládajících se severněji než 40 stupňů severní šířky v období od listopadu do února (např. ve městech severně od Philadelphie, Columbus, Ohio a Provo, Utah). Tato studie prokazuje, že v těchto oblastech byla za posledních 45 let zaznamenána nejvyšší mortalita na karcinom prostaty, což by potvrzovalo protektivní roli vitaminu D. Tato zjištění jsou také v souladu s výsledky studie provedené v Torontu v Kanadě, která prokázala, že v jarních a letních měsících došlo u mužů s karcinomem prostaty zařazených do protokolu pozorného vyčkávání k pomalejšímu nárůstu hodnoty PSA [1]. 1. Vieth R, Choo R, Deboer L, Danjoux C, Morton GC and Klotz L. Rise in prostate-specific antigen in men with untreated low-grade prostate cancer is Slower during springsummer. Am J. Ther 2006; 13: 394.

56

Urol List 2007; 5(4): 48–61


Souvislost mezi ultrasenzitivním měřením hladiny PSA a recidivou karcinomu prostaty po radikální prostatektomii Taylor JA 3rd, Koff SG, Dauser DA, McLeod DG. Urology Division, University of Connecticut Health Center, Farmington, CO, USA. BJU Int 2006; 98: 540-543. Na základě své zkušenosti se záznamy hladiny PSA pacientů z celých USA musím stoprocentně souhlasit se závěry této studie. Ultrasenzitivní měření PSA často vede k falešné detekci recidivy. Přestože je přítomnost nedetekovatelného ultrasenzitivního PSA povzbuzující, autoři zdůrazňují, že absence tohoto nálezu nemá valný význam a přispívá ke zbytečným obavám pacientů. Adjuvantní radioterapie u patologicky pokročilého karcinomu prostaty: randomizovaná klinická studie Thompson IM jr, Tangen CM, Paradelo J et al. Department of Urology, University of Texas Health Science Center at San Antonio, San Atonio, TX, USA. JAMA 2006; 296: 2329-2335. Tato dlouhodobá randomizovaná studie se střední dobou sledování téměř 11 let zkoumala účinek okamžité adjuvantní radioterapie u mužů, kteří mají po radikální prostatektomii nepříznivý patologický nález – extrakapsulární rozšíření, pozitivní okraje nebo pozitivní semenné váčky. Autoři neshledali žádný signifikantní rozdíl v primárním cíli – době přežití bez výskytu metastáz. Přestože radioterapie vedla k oddálení recidivy PSA, byla spojena s 2násobným zvýšením incidence vedlejších účinků (rektální komplikace 3 %, uretrální striktura 18 %, úplná močová inkontinence 6,5 %). Proč radioterapie nefungovala? Výsledky, jak jsou prezentovány autory této studie, jsou poněkud zavádějící. Primárním cílem byla skutečná doba přežití bez výskytu metastáz nebo úmrtí na jakoukoliv příčinu. Vzhledem k tomu, že u 70 % mužů, kteří zemřeli, se nevyskytovaly žádné metastázy, se domnívám, že tento cílový bod má malý význam. Autoři uvádějí, že po 10–15 letech sledování se metastázy ve skupině pouze sledovaných pacientů vyskytovaly jen u 17 % mužů. Také navzdory těmto nepříznivým patologickým nálezům byl tedy vznik metastáz po 10 letech ojedinělý, což mohlo být způsobeno tím, že mnoho mužů užívalo v době recidivy PSA časnou hormonální léčbu a tím došlo k oddálení vzniku metastáz. Tato studie by poskytla mnohem více informací, pokud by byli muži v pozorované skupině léčeni raději pomocí radioterapie než pomocí hormonální terapie. Tento design studie by byl navíc v souladu s dnešní běžnou praxí. Sám tento postup u mnoha pacientů užívám. Byl jsem potěšen, že senior autor byl citován v Reuters Health, kde uvádí, že odložení radioterapie v době selhání PSA „může představovat přijatelnou alternativu.“ Nadir PSA během 12 měsíců po radioterapii umožň ňuje predikci biochemického selhání a vzniku vzdálených metastáz Ray ME, Levy B, Horwitz EM et al. Department of Radiation Oncology, University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, MI, USA. Urology 2006; 68: 1257-1262. Pacienti, kteří mají rok po zevním ozáření PSA > 2 ng/ml, mají zvýšené riziko vzniku vzdálených metastáz a úmrtí na toto onemocnění. Podobné výsledky zaznamenala nedávno i další studie [1]. 1. Alcantara P, Hanlon A, Buyyounouski M, Horwitz KM and Pollack A. Prostate-specific antigen nadir within 12 months of prostate cancer radiotherapy predicts metastasis and death. Cancer 2007; 109: 41.

Dlouhodobá terapie inhibitory protonové pumpy a riziko zlomeniny kyčle Yang YX, Lewis JD, Epstein S, Metz DC. Division of Gastroenterelogy, Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania. JAMA 2006; 296: 2947-2953. Při zahájení hormonální terapie u mužů s pokročilým karcinomem prostaty se doporučuje zhodnotit riziko osteoporózy. Vyšší riziko mají pacienti s rodinnou anamnézou osteoporózy, nízkou tělesnou hmotností, anamnézou četných zlomenin, kuřáci a pacienti nadměrně konzumující alkohol, pacienti s nižší hladinou vitaminu D nebo anamnézou dřívější léčby steroidy. Autoři této studie doporučují zjistit i užívání inhibitorů protonové pumpy. Jak se s karcinomem prostaty vyrovnávají věřící pacienti Yoshimoto SM, Ghorbani S, Baer JM et al. Rebecca and John Moores UCSD Cancer center, La Jolla, CA, USA. Eur J Cancer Care 2006; 15(5): 481-488. Pacientů s pokročilým karcinomem prostaty, kteří mají špatnou dlouhodobou prognózu, se vždy taktně ptám, zda jsou věřící. Z vlastní zkušenosti vím, že věřící páry lépe akceptují svůj osud a nahlížejí na něj z pozitivní stránky. Autoři tohoto článku zkoumají toto zjištění a uvádějí důležitý fakt. Víra může pomoci při vyrovnání se s onemocněním pouze v případě, že jsou věřící oba partneři. V případě, že je věřící pouze partnerka, se celá situace může spíše zhoršit.

Urol List 2007; 5(4): 48–61

57


Akutní myeloblastická leukemie související s užííváním mitoxantronu u pacientů s metastazujícím, na hormony refrakterním karcinomem prostaty Martinez V, Mir O, Domont J et al. Department of Internal Medicine, Assistance Publique-Hospitaux de Paris, Teaching Hospital Cochin, University of Paris, Paříž, Francie. Anticancer Drugs 2007; 18: 233-235. Přestože bylo zjištěno, že jedním z vedlejších účinků aplikace mitoxantronu je vznik leukemie, nebylo toto zjištění v dřívějších studiích prokázáno, neboť tyto studie zahrnovaly muže s pokročilým onemocněním v posledním stadiu s očekávanou délkou života 1 až 2 roky. V lednu 2007 výzkumníci Southwest Oncology Group předčasně ukončili studii III. fáze zahrnující 983 pacientů, kteří byli randomizováni k hormonální deprivaci nebo hormonální deprivaci kombinovanou s aplikací 6 dávek mitoxantronu. Důvodem tohoto ukončení byl vznik leukemie u 3 ze 488 pacientů. Přestože existují jisté pochyby ohledně správnosti tohoto kroku, očekávaná doba života mužů ve studii Southwest Oncology Group byla 10–15 let. Tito pacienti právě představují skupinu, u níž lze očekávat dlouhodobé nežádoucí účinky. EPCA-2: sérový marker specifický pro karcinom prostaty Leman ES, Cannon GW, Trock BJ et al. Brady Urological Institute, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, USA. Urology 2007; 69: 714-720. Nahradí tento nový diagnostický marker při časné diagnostice karcinomu prostaty PSA? Tato studie uvádí první údaje týkající se EPCA-2, prostatického specifického nukleárního proteinu. Autoři zdůrazňují, že tato první zjištění nemusí nutně odrážet výsledky u populace, u níž bude prováděn skrínink. Navzdory této výstraze jsou výsledky téměř neuvěřitelné: 92% specifita a 94% senzitivita. Při užití ROC křivky pro oddělení normálních mužů od mužů s karcinomem prostaty byla oblast pod křivkou 0,98 u EPCA-2 a 0,77 u PSA. U mužů s karcinomem prostaty s hodnotou PSA < 2,5 ng/ml umožnil EPCA-2 detekci 14 případů z 18 (78 %). Objev tohoto markeru započal již před mnoha lety, kdy Coffey položil prostou otázku: „Pokud jsou změny v jádře karcinomatózní buňky patologickými znaky karcinomu, co tyto změny způsobuje?“ Tato významná myšlenka vedla k objevu proteinu nukleární matrix a zjištění, že nukleární strukturní prvky karcinomatózní buňky mohou být specifické pro karcinom a mohou být užity jako biomarkery. Jak se nukleární strukturní protein dostane do séra? Getzenberg se domnívá, že je uvolňován do krevního řečiště při buněčném rozpadu nebo apoptóze a v séru je poměrně stabilní. Přestože je třeba provést ještě mnoho studií, které potvrdí tyto údaje, výsledky této studie prokazují, že EPCA-2 je sérový marker specifický pro karcinom prostaty. Rizikové faktory pro incidenci a progresi karcinomu prostaty v Health Professionals Follow-Up Study Giovannucci E, Platz EA, Stampfer MJ, Willett WC. Channing Laboratory, Department of Medicine, Harvard Medical School a Brigham Women´s Hospital, Boston, Massachusetts, USA. Int J Cancer 2007; Epub. Tato studie uvádí přehled velkého množství informací týkajících se rizikových faktorů pro vznik karcinomu prostaty a úmrtí na toto onemocnění. Autoři uvádějí 4 faktory související s celkovou incidencí karcinomu prostaty: afroamerická rasa, pozitivní rodinná anamnéza, nízká konzumace rajčatové omáčky a zvýšený příjem kyseliny alfa-linolenové. S úmrtím na tento karcinom souvisely následující rizikové faktory: anamnéza kouření, vyšší vzrůst, vyšší BMI, rodinná anamnéza a vyšší příjem energie, kalcia a kyseliny alfa-linolenové. Kde přijdeme ke kyselině alfa-linolenové? Dřívější studie prokázaly, že tuto kyselinu přijímáme v hovězím a vepřovém mase, majonézách nebo dresincích. Výšku ani rodinnou anamnézu nezměníme, ale tyto další faktory můžeme ovlivnit. Velká studie zkoumající souvislost mezi dlouhodobým užííváním aspirinu a incidencí karcinomu prostaty Jacobs EJ, Thun MJ, Bain EB et al. Department of Epidemiology and Surveillance Research, American Cancer Society, Atlanta, GA, USA. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 608-615. Muži, kteří užívají minimálně 1 tabletu aspirinu denně (325 mg nebo více) po dobu alespoň 5 let mají o 20 % nižší incidenci vzniku karcinomu prostaty – přibližně stejné procento jako ve studii Prostate Cancer Prevention Trial. Toto zjištění podporuje důkazy uvedené v nedávné době, které prokazují souvislost mezi přítomností zánětu a vznikem karcinomu prostaty. Více informací o souvislosti mezi zánětem a karcinomem prostaty najdete v podrobné studii De Marza et al, kteří hodnotí vystavení enviromentálním faktorům, jako jsou například agens způsobující infekci, karcinogeny ve stravě a hormonální nerovnováha a poranění prostaty, které vede ke vzniku chronického zánětu a proliferativní zánětlivé atrofii [1]. 1. De Marzo AM, Plats EA, Sutcliffe S, Xu J, Gronberg HI, Drake CG et al. Inflammation in prostate carcinogenesis. Nat Rev Cancer 2007; 7: 256.

58

Urol List 2007; 5(4): 48–61


Varianty na 8q24 a vícečetné riziko vzniku karcinomu prostaty Witte JS. Division of Cancer Epidemiology, Institute for Human Genetics, San Francisco, CA, USA. Nat Genet 2007; 39: 579-580. Až do nedávné doby nebyli vědci schopni dosáhnout shody v otázce genetických rizikových faktorů a karcinomu prostaty. Před rokem došlo ke změně, neboť Amundadottir et al identifikovali oblast na dlouhém rameni chromozomu 8(8q24), která u populace Islanďanů souvisela s karcinomem prostaty [1]. Od té doby bylo toto zjištění potvrzeno v přibližně 8 dalších publikacích. Namísto uvádění těchto studií jsem se rozhodl vybrat tento článek. Základní zjištění jsou následující: vedle původního lokusu existují ve stejné oblasti další vzájemně nezávislé lokusy, které představují rizikové alely, jež mohou přecházet na potomky a které vedou k dalšímu zvýšení rizika. Například chlapec, který zdědí 1 z těchto alel, má 1,2–1,8násobně vyšší riziko a u chlapce, který zdědí větší množství těchto alel, se riziko zvýší až 3násobně. U různých populací se tyto alely vyskytují různě často. Skupina z Harvardské univerzity odhaduje velmi vysoká rizika populace s lokusy 8q24 –70 % u afroameričanů a 35 % u pacientů evropského původu. Tato zjištění jednoznačně prokazují významné a specifické genetické riziko pro vznik karcinomu prostaty. Zásadní otázkou však stále zůstává, jaký je tento molekulární mechanizmus? Žádný z lokusů totiž neovlivňuje žádnou ze známých kódovacích oblastí nebo dokonce regulačních oblastí genů. Jednou z možností je, že všechny tyto lokusy mají celou řadu účinků na expresi proto-onkogenu MYC, který je umístěn uvnitř 250–500 kb těchto lokusů. Bylo prokázáno, že pouhá nadměrná exprese MYC je dostatečnou příčinou pro vznik karcinomu v prostatě myši. 1. Amundadottir LT, Salem P, Gudmundason J, Helgason A. Baker A, Agnarmen BA et al. A common variant associated with prostate cancer in European and African populations. Nat Genet 2006; 38: 852.

Anamnéza diabetu mellitus spojená s rizikem vzniku karcinomu prostaty ve studii NIH-AARP Diet and Health Study Calton BA, Chang SC, Wright ME et al. Nutritional Epidemiology Branch, Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Bethseda, Maryland, USA. Cancer Causes Control 2007; 18: 493-503. Čím déle má muž diabetes, tím nižší má riziko vzniku karcinomu prostaty. Například v této studii zaznamenali autoři 30% snížení rizika. Přestože autoři neznají přesnou příčinu tohoto snížení a nemohou zcela vyloučit možnost, že může být vyvoláno medikamenty, je mechanizmus, který navrhují, poměrně přesvědčivý. V počátečním stadiu diabetu 2. typu má pacient zvýšenou hladinu inzulinu. V dalších stadiích onemocnění dochází k poklesu hladiny inzulinu v séru, „insulin-like growth factor-1“ a testosteronu a zvýšení hladiny růstového „insulin-like growth factor binding protein-3“. Všechny tyto faktory mohou přispívat k zdánlivě protektivnímu vlivu diabetu na riziko vzniku karcinomu. Obezita souvisí u pacientů s karcinomu prostaty ve středních letech se zvýšeným rizikem vzniku metastáz a úmrtí po první diagnostice karcinomu Gong Z, Agalliu I, Lin DW et al. Division of Public Health Sciences, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, USA. Cancer 2007; 109: 1192-1202. Autoři této studie prokázali, že muži ve středních letech s BMI ≥ 30 kg/m2 mají 2,6krát vyšší riziko mortality specifické pro karcinom prostaty a 3,6krát vyšší riziko vzniku metastáz. Předoperační hladina testosteronu v séru jako nezávislý predikátor selhání léčby po radikální prostatektomii Yamamoto S, Yonese J, Kawakami S et al. Department of Urology, Cancer Institute Hospital, Japanese Foundation for Cancer Research, Tokio, Japonsko. Eur Urol 2007; 52: 696-701. Autoři v této studii prokázali, že předoperační hladina testosteronu v séru představuje nezávislý a významný faktor předpovědi selhání PSA. Po přečtení této informace se mohou mnozí domnívat (slyšel jsem podobný názor i od odborníků), že vyšší hladina testosteronu v séru není škodlivá a aplikace testosteronu představuje bezpečnou metodu léčby. V další části studie se však dozvídáme, že po radikální prostatektomii dochází ke zvýšení hladiny testosteronu, zejména u mužů, kteří mají před operací nejnižší hodnoty. Z toho vyplývá, že nízká hladina testosteronu v séru nezpůsobuje onemocnění vysokého grade, ale naopak onemocnění vyššího grade způsobuje snížení hladiny testosteronu. Příčinou se jeví faktor vyvolaný karcinomem vyššího grade, který potlačuje činnost hypotalamo-hypofyzární osy. U mužů s nevysvětlitelně nízkou hladinou testosteronu proto doporučuji zvážit možnost, že tento fakt může být vyvolán karcinomem o vysokém grade.

Urol List 2007; 5(4): 48–61

59


Prostatektomie prováděná v institutu Vattikuti: současné techniky a analýza výsledků Menon M, Shrivastava A, Kaul S et al. Vattikuti Urology Institute, Henry Ford Health System, Detroit, MI, USA. Eur Urol 2007; 51: 648658. Setkal jsem se s řadou pacientů, jimž jejich lékaři ve Philadelphii a Washingtonu D.C. sdělili, že v průběhu 1 roku po robotnické radikální prostatektomii mají 96% šanci na obnovu potence. Lékaři přitom neuváděli, zda tento předpoklad zakládají na vlastní individuální zkušenosti či ho pouze převzali od Menona. Lékaři dále nezjišťovali sexuální funkci pacienta před operací (Sexual Health Inventory in Men (SHIM > 21), ani neposuzovali, zda bylo bilaterální anteriorní uvolnění fascie levátoru, strukturu, již Menon označuje jako závoj, vhodné. Proto bylo velmi povzbudivé vidět Menonovu aktualizaci svých výsledků a dlouhodobého sledování. V dřívější studii, která zahrnovala 154 pacientů, autoři zaznamenali, že v průběhu 1 roku po operaci bylo 96 % pacientů schopno uskutečnit pohlavní styk a 71 % pacientů uvádělo normální erektilní funkci [1]. Pouze 3 % pacientů bylo inkontinentních. Naopak v této studii, která zahrnovala více než 1 100 pacientů, pouze 70 % mužů, z celkového počtu pacientů, kteří byli před operací potentní a kteří podstoupili bilaterální nervy zachovávající operaci, bylo 1 rok po operaci potentních (tzn. schopných uskutečnit alespoň 1 pohlavní styk) a pouze polovina pacientů dosáhla bez medikamentózní léčby normálního skóre SHIM. Po 12 měsících mělo 92 % pacientů celkovou kontrolu kontinence nebo nosilo vložku pro pocit bezpečí, 3,2 % pacientů vyžadovalo 1 vložku denně, 4 % pacientů vyžadovala 2–3 vložky denně a 0,8 % pacientů trpělo úplnou inkontinencí. Při provádění standardní nervy šetřící operace bylo 1 rok po operaci potentních pouze 40 % pacientů. Já dosahuji u těchto pacientů 1 rok po operaci 70% míry potence (schopnost uskutečnit pohlavní styk ve více než 50 % pokusů). 55 % mých pacientů má rok po operaci skóre SHIM > 21 [2,3]. Fakt, že výsledky standardní nervy šetřící operace prováděné operatérem, který má zkušenosti s robotickou operací, nesplňují očekávání, snižují naději, že robotická prostatektomie umožní nadprůměrné zachování sexuální funkce. Problém může spočívat v užívání elektrokauterizace při uvolňování neurovaskulárního svazku. Může zhoršení výsledků nervy šetřící operace souviset s užitím většího množství tepelné energie? 1. Kaul S, Savera A, Badani K, Furno M, Bhandari A and Menon M. Functional outcomes and onkological efficacy of Vattikuti Institute prostatectomy with Veil of Aphrodite nerve-sparing: an analysis of 154 consecutive patients. BJU Int 2006; 97: 467. 2. Parsons JK, Marschke P, Maples P and Walsh PC. Effect of methylprednisolone on return of sexual function after nerve-sparing radical retropubic prostatectoray. Urology 2004; 84: 987. 3. Walsh PC, Marschke P, Ricker D and Burnett AL. Patient reported urinary continence and sexual function after anatomic radical prostatectomy. Urology 2000; 55: 58.

Pooperační ingvinální hernie po radikální prostatektomii prováděné u pacientů s karcinomem prostaty Abe T, Shinohara N, Harabayashi T et al. Department of Urology, Hokkaido University Graduate School of Medicine, Sapporo, Japonsko. Urology 2007; 69: 326-329. Bylo prokázáno, že přibližně u 15 % mužů dojde po otevřené radikální prostatektomii ke vzniku hernie. Tato studie ukazuje, že u pacientů po laparoskopické radikální prostatektomii je toto riziko 14 %. Co je důvodem? Autoři uvádějí, že ve studii zaznamenávající výsledky laparoskopické operace byla zjištěna 13% incidence subklinické inkvinální hernie. Z tohoto důvodu se domnívají, že pooperační hernie představuje prevalenci subklinické hernie, která se klinicky projeví až po operaci. [1] Dlouhodobá močová, sexuální a rektální morbidita u pacientů léčených brachyterapií s dávkou J125 sledovaných po dobu minimálně 5 let Stone NN, Stock RG. Department of Urology, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York, USA. Urology 2007; 69: 338-342. [2] Kvalita žťivota pacientů s karcinomem prostaty v časném stadiu, kteří podstupují operaci, radioterapii nebo brachyterapii Litwin MS, Gore JL, Kwan L et al. Department of Urology, David Geffen School of Medicine at UCLA, University of California, Los Angeles, CA, USA. Cancer 2007; 109: 2239-2247. Spousta mužů se dříve domnívala, že po brachyterapii hrozí minimální nebo dokonce žádné riziko erektilní dysfunkce. Stone a Stock, které lze považovat v této oblasti za pionýry, uvádějí, že po 5letém sledování dosáhne po implantaci erekce dostatečné pro uskutečnění pohlavního styku pouze 61,5 % mužů (kteří měli před implantací dobrou erektilní funkci). Litwin et al zjistili, že u mužů, kteří byli před léčbou potentní, bylo nejlepší obnovy sexuální funkce dosaženo po zevní radioterapii. Po bilaterální nervy šetřící operaci a brachyterapii autoři zaznamenali srovnatelný výsledek.

60

Urol List 2007; 5(4): 48–61


Stereotaktická hypofrakcionová radioterapie prostaty (SHARP), 33,5 Gy v 5 dávkách u lokalizovaného onemocnění: první výsledky klinické studie Madsen BL, Hsi RA, Pham HT et al. Section of Radiation Oncology, Virginia Mason Medical Center, Seattle, WA, USA. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 67: 1099-1105. Již jste se někdy setkali s pacientem, kterému jeho lékař nabízel „úplný cyklus“ radioterapie v pouhých 5 dnech? Já ano, a to dokonce čím dál častěji. Tento přístup se již mnoho let používá pro léčbu tumorů postihujících mozek a míchu, vzhledem k tomu, že tyto struktury lze snadno znehybnit, a tím umožnit přesnou aplikaci vyšší dávky do tumoru bez zasažení přilehlých oblastí. V současné době je tento přístup využíván i při léčbě karcinomu prostaty (jak můžeme vidět v této studii). Autoři užívají 3 výchozí markery implantované do apexu, báze a střední části prostaty. Pacient v poloze na břiše s flexí umístěný na speciálním polštáři podstoupil CT a MRI vyšetření prostaty. V průběhu 5 dnů byli pacienti léčeni pomocí biologického ekvivalentu 78 Gy v dávkách po frakcích 2 Gy po dobu 45 min/den. Vedlejší účinky a nadir PSA zaznamenané v této studii jsou srovnatelné s výsledky dalších velkých studií zabývajících se zevní radioterapií. Předtím, než bude možné stanovit, zda je možné při tomto režimu dosáhnout kontroly karcinomu, bude nutné provedení studií s delší dobou sledování. Z tohoto důvodu mě překvapuje, že i bez znalosti těchto údajů je tato technika pacientům poměrně často nabízena. Pokud se vás pacient zeptá, jak tato technika funguje, řekněte mu, že to zatím nikdo neví a že může docházet k výskytu dlouhodobých vedlejších účinků spojených se zasažením rekta a močového měchýře. Jaká dávka externí radiace je dostatečná pro léčbu karcinomu prostaty? Eade TN, Hanlon AL, Horwitz EM et al. Department of Radiation Oncology, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA, USA. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68: 682-689. Tento článek pokládá a zároveň zodpovídá významnou otázku: Jaká dávka externí radiace je dostatečná pro léčbu karcinomu prostaty? Autoři uvádějí, že u většiny mužů lze doporučit dávku > 80 Gy.

Urol List 2007; 5(4): 48–61

61

Co na publikované články říká profesor Patrik C. Walsh?

Recommend Documents