Citlivost baroreflexu: diagnostický význam, metody stanovení a model baroreflexní regulace krevního tlaku

PØEHLEDNÉ ÈLÁNKY

Citlivost baroreflexu: diagnostický význam, metody stanovení a model baroreflexní regulace krevního tlaku Baroreflex sensitivity: diagnostic importance, methods of determination and a model of baroreflex blood-pressure regulation Svaèinová J., Moudr J., Honzíková N.

Fyziologický ústav, Lékaøská fakulta, Masarykova univerzita

SOUHRN Baroreflexní regulace krevního tlaku pøedevším tlumí jeho výkyvy, ale má i dlouhodobý vliv na prùmìrnou hodnotu krevního tlaku. Baroreflexní zmìny trvání tepových intervalù vyvolané zmìnou krevního tlaku o 1 mmHg jsou mírou citlivosti srdeèní vìtve baroreflexu (BRS). BRS je snížená u øady kardiovaskulárních chorob (hypertenze, diabetes mellitus, obezita, srdeèní selhání aj.). Snížená BRS u disponovaných jedincù, zejména po infarktu myokardu, zvyšuje riziko náhlé srdeèní smrti. Proto nabývá na významu èasná diagnostika poklesu BRS. Metodická stránka tohoto pøehledu je vìnována rùzným postupùm hodnocení citlivosti baroreflexu. Jedná se o metody vycházející ze spontánního kolísání tepových intervalù a krevního tlaku (spektrální, nelineární nebo sekvenèní metody) nebo z primárních zmìn krevního tlaku vyvolaných vazoaktivní látkou, popøípadì fyziologickým manévrem (podání fenylefrinu, Valsalvùv manévr), a následných zmìn tepových intervalù. Každá metoda má své výhody i nevýhody vyplývající z rùzné nároènosti výpoètu nebo vnášení do výsledku rùzných odchylek nesouvisejících pøímo s baroreflexem. Baroreflexní regulace periferní rezistence je zatím ménì popsaná. V této práci je prezentován matematický model regulace krevního tlaku prostøednictvím kolísání jak srdeèní frekvence, tak periferního odporu. Klíèová slova: krevní tlak, tepová frekvence, autonomní regulace, citlivost baroreflexu, metody stanovení citlivosti baroreflexu, model baroreflexu SUMMARY Baroreflex regulation of blood pressure primarily moderates its fluctuations and also affects mean blood pressure. Heart rate baroreflex sensitivity is described as changes of the inter-beat interval induced by a change of blood pressure of 1 mmHg (BRS). BRS is decreased in many cardiovascular diseases (hypertension, diabetes mellitus, obesity, cardiac failure, etc.). Decreased BRS in disposed individuals, especially after myocardial infarction, increases the risk of sudden cardiac death. Therefore, early diagnosis of BRS decrease gains in importance. This article describes different methods of determination of baroreflex sensitivity. The methods are based on evaluation of the spontaneous fluctuation of heart rate and blood pressure (spectral, sequential or nonlinear methods), or of primary changes of blood pressure induced by a vasoactive substance or a physiological manoeuvre and corresponding changes of cardiac intervals (Valsalva manoeuvre, phenylephrine administration). Each method has its advantages and disadvantages resulting from a different difficulty of calculation or from inclusion of different deviations in the results, which are not directly linked with baroreflex. Baroreflex regulating total peripheral resistance is less described. A mathematical model of baroreflex blood pressure regulation by fluctuation of heart rate and peripheral resistance is presented in this paper. Key words: blood pressure, heart rate, autonomous regulation, baroreflex sensitivity, methods for baroreflex sensitivity determination, baroreflex model 10

Československá fyziologie 62/2013 č. 1

1. CITLIVOST BAROREFLEXU A JEJÍ DIAGNOSTICKÝ VÝZNAM Baroreflex je mechanismus regulující krevní tlak. Informace o krevním tlaku je registrována baroreceptory, které reagují na protažení cévní stěny způsobené zvýšeným krevním tlakem. Tyto receptory jsou umístěné v oblouku aorty a karotických sinech a informace z nich je parasympatickými nervy vedena do prodloužené míchy. Zvýšení krevního tlaku aktivuje parasympatikus, jenž prostřednictvím eferentních vláken nervu vagu sníží srdeční frekvenci. Dojde rovněž ke snížení tonu sympatiku, a tedy snížení tepové frekvence, i vazodilataci a poklesu cévního periferního odporu. Vyjádříme-li krevní tlak (TK) jako součin tepové frekvence (TF), systolického objemu (SO) a totální periferní rezistence (TPR), tedy TK = TF×SO×TPR, lze vyjádřit, jakým mechanismem baroreflex reguluje krevní tlak. Srdeční větev baroreflexu reguluje krevní tlak prostřednictvím změny tepové frekvence a systolického objemu. Arteriální větev ovlivňuje periferní odpor. Dále je modulován tonus vén, a tedy venózní návrat. Jinými slovy, úlohou baroreflexu je minimalizovat výkyvy systémového krevního tlaku prostřednictvím změn srdeční frekvence a periferního odporu, respektive venózního návratu. Baroreflexní regulace krevního tlaku je známa více než sto let. V experimentech na zvířecích modelech bylo ukázáno, že zablokování aferentace z baroreceptorů vede k náhlému zvýšení krevního tlaku, a byl dokonce zaveden eufemistický pojem – baroreflex slouží jako otěže krevního tlaku. Takovýto experiment je velmi snadné provést u králíka, u kterého aferentní nervy z baroreceptorů tvoří samostatný n. depressor. Celé generace studujících mediků tento experiment viděly včetně efektu stimulace centrálního pahýlu n. depressor na opětovné snížení krevního tlaku. V současné době se již z etických důvodů tyto experimenty nedemonstrují, a tak tedy připomínáme tuto informaci pro mladé adepty fyziologie. Další experimenty však ukázaly, že za několik dnů po deaferentaci baroreceptorů se krevní tlak navrací k normě. To je způsobeno dalšími mechanismy, které regulují krevní tlak, zejména vyloučení tekutin. Tak vystoupila do popředí představa, že funkcí baroreflexu je tlumení výkyvů krevního tlaku. Jedinec po deaferentaci z baroreceptorů však trpí velkými výkyvy krevního tlaku na nejrůznější podněty. V poslední době se opět zdůrazňuje podíl baroreflexu na dlouhodobé regulaci krevního tlaku a objevily se pokusy o léčbu rezistentní hypertenze stimulací baroreflexu (Tordoir et al., 2007). Nicméně období posledních 25 let je obdobím velkého „boomu“ studií zaměřených na krátkodobou úlohu baroreflexu ve stabilizaci krevního tlaku. Schopnost srdeční větve baroreflexu regulovat krevní tlak se vyjadřuje pomocí indexu citlivosti baroreflexu, jež je definována jako velikost změny trvání srdečního cyklu vyvolaná změnou krevního tlaku o 1 mmHg. Někdy se místo srdečního cyklu používá okamžitá srdeční frekvence. Jednotky, ve kterých je citlivost baroreflexu udávána, jsou ms/ mmHg (index BRS – baroreflex sensitivity), mHz/mmHg (index BRSf), popřípadě bpm/mmHg (bpm: beat per minuČeskoslovenská fyziologie 62/2013 č. 1

te; neužívá se speciální standardní zkratka). Hodnoty BRS a BRSf se mohou lišit. BRS odvozená z tepových intervalů (TI) vykazuje závislost na průměrném TI (Závodná et al., 2006). Máme-li dva jedince o různé klidové TF, kteří na jeden podnět zareagují stejným zvýšením systolického krevního tlaku (STK) a stejným snížením TF, pak jim vypočítáme pro oba stejnou BRSf, ale různou BRS (Nieminen et al., 2010). Je to dáno tím, že pro výpočet BRS je použit TI, inverzní k TF (čili vztah TI a TF je nelineární). Při výrazné změně citlivosti baroreflexu mohou dát oba indexy shodnou informaci (Honzíková et al., 2006). Hodnocení eferentní větve ovládající periferní odpor je značně obtížnější vzhledem k nesnadnosti stanovení periferního odporu. BRS je individuálně charakteristická vlastnost (Jíra et al., 2006). Snižuje se s věkem, při tělesné i psychické zátěži. Z pohledu kliniků jsou důležité změny BRS za různých patofyziologických stavů. Již v devadesátých letech minulého století se zjistilo, že snížená BRS je významným indikátorem predikce rizika náhlé srdeční smrti po infarktu myokardu (Honzíková et al., 2000, La Rovere et al., 2008, Honzík et al., 2010). Právě studie predikce rizika náhlé srdeční smrti po infarktu myokardu považujeme za klinicky nejvýznamnější – snížená citlivost baroreflexní odpovědi tepové frekvence je závažným rizikovým faktorem. Jaké je vysvětlení? Při náhlém zvýšení krevního tlaku u pacienta se závažnou poruchou koronární perfuze má ochranný význam rychlé prodloužení tepových intervalů, a tedy snížení srdečního výkonu, snížení spotřeby kyslíku při prodloužené diastolické perfuzi. Toto zjištění iniciovalo studie řady chorob vedoucích potenciálně ke snižování citlivosti baroreflexu.Velká pozornost byla věnována především poklesu BRS v průběhu hypertenze a hledání mechanismů tohoto poklesu. Ukázalo se, že snížená BRS souvisí se zesílením stěny a. carotis (intima-media thickness – IMT), a tedy sníženou pružností arteria carotis v oblasti baroreceptorů (Lábrová et al., 2005). Na druhé straně se ukazuje, že vrozeně nízká BRS se může projevovat jako dispozice k časné elevaci krevního tlaku u mladistvých (Krontorádová et al., 2008). To znamená, že snížení BRS u hypertoniků může být jak důsledkem této choroby, tak příčinou zvyšování krevního tlaku (Honzíková a Závodná, 2012). Desítky studií jsou věnovány i dalším patofyziologickým stavům, například diagnostice diabetické neuropatie (Javorka et al., 2005), stavu po cévní mozkové příhodě (Čelovská, 2010), srdečnímu selhání (Kára, et al., 2008) a také obezitě (Honzíková, 2006). Z tohoto stručného přehledu různých příčin poklesu BRS, které mohou spolupůsobit při rozvoji nejzávažnějších kardiovaskulárních chorob vyplývá, že roste zájem o časnou diagnostiku poklesu BRS. Předchozí desetiletí byla tedy věnována studiu patologického snížení BRS u různých chorob a studiu mechanismů, které k poklesu BRS vedou. Současnou problematikou zkoumání se nyní stává časná diagnostika patologického poklesu BRS. Citlivost baroreflexu se stanovuje řadou metod, a musíme se tak aktuálně zabývat metodologickými otázkami, které by mohly být považovány za vyřešené. Podstatné totiž je, že různé metody stanovení BRS vycházejí z různých fyziologických předpokladů a je chybné se domnívat, že se jedná jen o různé matematické přístupy. Proto jsme se rozhodli 11

vysvětlit rozdíly mezi různými metodami stanovení BRS způsobem, který integruje základní informace o matematických nástrojích a fyziologické interpretace různých postupů. 2. CITLIVOST BAROREFLEXU STANOVENÁ POMOCÍ MANÉVRŮ VYVOLÁVAJÍCÍCH PRIMÁRNÍ ZMĚNU TLAKU Existuje řada metod stanovení BRS, které využívají nějaký podnět (invazivní či neinvazivní) k vyvolání primární změny krevního tlaku a sledování následných změn tepových intervalů. Hodnoty BRS zjištěné různými metodami se často liší. Je to dáno tím, že při každé metodě je určitý díl změny tepové frekvence dán jiným mechanismem než baroreflexem (centrální iradiací vzruchů z dechového centra, reflexy z plicních mechanoreceptorů apod.). Proto nemůžeme říci, že by některá z metod byla lepší než jiná, ale musíme si vždy položit otázku, za jakým cílem měření provádíme a která metoda je v daném případě nejvhodnější. BRS počítaná na základě manévrů vyvolávajících změnu TK má společný základní postup. Manévr v závislosti na svém charakteru vyvolá zvýšení/snížení STK následované prodloužením/zkrácením TI pro výpočet BRS. Pro výpočet BRSf se provádí stanovení převrácené hodnoty TI tep po tepu – tedy určení okamžitých hodnot tepové frekvence tep po tepu. Další výpočet je analogický výpočtu BRS; zvýšení/snížení STK je následováno snížením/zvýšením TF. Vyhodnotíme závislost TI nebo TF na STK pomocí lineární regrese. Sklon regresní přímky udává velikost změny TI či TF při změně STK o 1 mmHg. Z této skupiny metod vysvětlíme tři nejčastěji používané. Nejdéle používaný manévr, a to už od šedesátých let minulého století, je podání alfa-adrenoreceptorového stimulantu fenylefrinu, který způsobuje vazokonstrikci odporových cév, a tedy i zvýšení krevního tlaku. Je to standardní metoda, se kterou jsou porovnávány všechny ostatní novější metody výpočtu BRS. V klinických podmínkách se tato metoda uplatnila zejména při stanovení rizika náhlé srdeční smrti u pacientů po infarktu myokardu. S touto metodou jsou však spojena určitá zdravotní rizika (například fenylefrin by neměl být podán u silných hypertoniků). Dále je třeba vzít v úvahu, že podanou vazokonstrikční látkou můžeme kromě odporových cév stimulovat i venokonstrikci, čímž dojde k přesunu objemu krve z kapacitního do odporového řečiště (Goldstein et al., 1982). Ke stanovení BRS může být použita také vazodilatační látka nitroglycerin. Takto stanovená BRS vede k nižším zjištěným hodnotám. Pravděpodobně to souvisí s nelineárním vztahem BRS ke krevnímu tlaku (Parati et al., 1995). Z jiného přístupu vychází neinvazivní metoda stimulace baroreceptorů, tzv. „neck-suction“, jež pomocí podtlaku působícího na krk roztáhne krční tepny a způsobuje tak stimulaci baroreceptorů simulací zvýšení krevního tlaku prostřednictvím zvýšeného transmurálního tlaku (Eckberg et al., 1980). Nevýhodou tohoto postupu je, že jsou stimulovány pouze baroreceptory karotických sinů, kdežto receptory v oblouku aorty zůstávají touto technikou neovlivněné. Naopak speciální předností této metody je možnost určovat 12

okamžité změny BRS, například její kolísání během nádechu a výdechu (Eckberg et al., 1980), což nelze zjistit žádnou jinou metodou. Další, avšak méně používanou metodou, je Valsalvův manévr spočívající ve zvýšení nitrohrudního a nitrobřišního tlaku výdechem proti uzavřené epiglottis. Tento manévr má čtyři fáze. Pro stanovení BRS se používá fáze čtvrtá, ve které nastává zvýšení venózního návratu po ukončení nitrohrudního přetlaku, a tedy zvyšování krevního tlaku s následnou reflexní bradykardií. Čtvrtá fáze Valsalvova manévru je považována za neinvazivní analogii fenylefrinového testu. 3. STANOVENÍ CITLIVOSTI BAROREFLEXU Z NĚKOLIKAMINUTOVÝCH ZÁZNAMŮ SPONTÁNNÍHO KOLÍSÁNÍ KREVNÍHO TLAKU A TEPOVÝCH INTERVALŮ Použití různých manévrů vyvolávajících změnu TK má určité nevýhody: vyžaduje přerušení spontánní aktivity vyšetřované osoby, představuje určitou nedefinovanou zátěž (zátěž obecně snižuje citlivost baroreflexu), a nejsme tedy schopni určit, do jaké míry je naměřená hodnota BRS ovlivněna použitým manévrem. V devadesátých letech minulého století se začaly rozvíjet metody, které nevyžadují vyvolávat primárně změnu tlaku. Vycházejí ze spontánního kolísání krevního tlaku a tepové frekvence. Prvním krokem pro stanovení BRS bez ohledu na typ metody je kontinuální záznam arteriálního krevního tlaku, který je neinvazivně měřen na prstu ruky. Za připomenutí stojí, že cestu k uvedeným metodám otevřel brněnský profesor fyziologie Jan Peňáz, který v roce 1969 patentoval neinvazivní metodu kontinuálního měření krevního tlaku a umožnil tak vyhodnocování změn krevního tlaku a tepových intervalů tep po tepu. Z tlakové křivky jsou následně tep po tepu získány hodnoty STK a TI. Převrácené hodnoty TI tep po tepu jsou okamžité hodnoty TF tep po tepu. Takto získané časové řady STK, TI a TF jsou výchozími signály pro výpočet citlivosti baroreflexu. Některé laboratoře používají k výpočtu délek srdečních intervalů RR intervaly z EKG místo výpočtu TI z tlakové křivky. Korelace mezi hodnotami BRS získanými z TI a RR intervalů je velice vysoká (nad 0,9), ale hodnoty získané z TI bývají lehce vyšší. Je otázkou, nakolik je toto zjištění významné v porovnání s přirozenou variabilitou BRS, jež se vyskytuje u každého jedince. BRS z několikaminutových záznamů spontánního kolísání krevního tlaku a TI se stanovuje třemi typy metod: sekvenčními, spektrálními a nelineárními. 3.1 Metody stanovení citlivosti baroreflexu v časové oblasti Sekvenční metoda výpočtu BRS vychází z předpokladu, že sekvence po sobě následujících rostoucích/klesajících hodnot STK je se zpožděním jednoho až dvou tepů následována sekvencí prodlužujících/zkracujících se tepových intervalů. Najdeme-li takto odpovídající si sekvence, je výČeskoslovenská fyziologie 62/2013 č. 1

počet BRS pro tuto sekvenci analogický stanovení BRS na základě manévru. Délka takovéto sekvence bývá nejčastěji tři až pět tepů. Podmínkou pro aplikaci výpočtu je korelační koeficient odpovídajících si sekvencí TI a STK větší než 0,8. Vzhledem k tomu, že kolísání STK a TI není pouze projevem baroreflexu, je vhodné analyzovat delší záznam (alespoň desítky sekund) a následně vypočítat průměrnou hodnotu všech naměřených sklonů. Přínosem této analýzy je možnost dalšího kroku, při němž se bere v úvahu počet vhodných vzestupů/poklesů za čas, protože také tato informace přispívá k hodnocení poruchy baroreflexu. Obměnou uvedeného základního postupu je metoda, kdy vypočítáváme sklon přímky pro signál TI a STK při takovém vzájemném posunu, který má nejvyšší koeficient vzájemné korelace. Získáme tím nejen hodnotu BRS, ale i informaci o zpoždění změn TI (Westerhof et al., 2004). Výhodou sekvenční metody je výpočetní jednoduchost vyhodnocení BRS a její zjištění v konkrétním čase. To je dobré vzhledem k tomu, že BRS s časem spontánně kolísá. Nevýhodou je, že do stanovené hodnoty zasahují i nebaroreflexní vlivy, například kolísání související s dýcháním. Stává se, že není možné hodnotit BRS pro nenalezení vhodných konsekvencí TI a STK při spontánním dýchání. V záznamech naměřených při regulovaném dýchání je počet nalezených vhodných sekvencí větší. Porovnejme nyní sekvenční metodu s fenylefrinovou. Oproti fenylefrinové metodě můžeme sekvenční metodou počítat hodnoty BRS jak ve vzestupných, tak v sestupných sekvencích a sledovat tak obě části baroreflexní regulace. Hodnoty BRS získané fenylefrinovým testem mohou být vyšší, protože vyvolají silnější regulační odezvu (což může souviset s přesunem krve z kapacitního řečiště díky venokonstrikci). Tento fakt ovšem může souviset také s tím, že podle některých studií ve vzestupné části sekvencí spočítáme BRS vyšší nežli v sestupných sekvencích (La Rovere et al., 2008). Díky sekvenční analýze můžeme pozorovat asymetrii v baroreceptorové odezvě a vysvětlit tak částečně i rozdíl mezi hodnotami BRS získanými z fenylefrinové metody oproti jiným metodám (Pitzalis et al., 1998). 3.2 Metody stanovení citlivosti baroreflexu ve spektrální oblasti Jak jsme již uvedli, signály STK, DTK, TI a TF přirozeně kolísají. Je třeba vzít také v úvahu, že jejich kolísání má původ v různých kardiovaskulárních regulačních mechanismech, které pracují s různou dynamikou. To způsobuje kolísání signálů současně na různých frekvencích a s různou amplitudou. Tuto skutečnost nemohou vyhodnotit dosud popsané metody. Různé frekvence kolísání, které se překrývají, lze detekovat spektrální analýzou. Pomocí rychlé Fourierovy transformace je signál převeden z časové oblasti (časová řada, posloupnost jednotlivých vzorků) do frekvenční oblasti. Jedná se o rozklad signálu na sinusové křivky o různých frekvencích i posunu. Získáme tak spektrum amplitudové, které reprezentuje amplituda základní frekvence a amplitudy frekvencí, které jsou celé násobky základní frekvence, tedy amplitudy jednotlivých frekvenčních složek. Čím větČeskoslovenská fyziologie 62/2013 č. 1

ší amplituda určité frekvenční složky je ve spektru, tím se daná frekvence kolísání projevuje v signálu s větší amplitudou. Naopak nulová amplituda znamená, že daná frekvence v signálu není. Dále Fourierovou transformací získáme spektrum fázové. Fáze neboli posun nás informuje o zpoždění jednotlivých frekvencí oproti počátku. Často se místo amplitudového spektra používá spektrum výkonové, což je zjednodušeně druhá mocnina spektra amplitudového. Výkonové spektrum zdůrazní hlavní frekvenční složky signálu. Na základě zastoupení jednotlivých frekvenčních složek můžeme hodnotit funkci jednotlivých regulačních mechanismů jedince. Alternativním přístupem k transformaci signálu do frekvenční oblasti je vlnková transformace a její varianta rychlá vlnková transformace (Krtička a Honzíková, 2001). Výkonové spektrum každého jedince je individuálně charakteristické, avšak vždy lze rozlišit tři základní frekvenční oblasti, jež budou popsány v následujících odstavcích. Nejnižší frekvenční pásmo 0,03–0,06 Hz (very low frequency – VLF) má pravděpodobně svůj původ v pomalých změnách způsobených renin-angiotenzinovým systémem, termoregulací, pomalými změnami dechové frekvence a hloubky dýchání nebo cyklickými změnami periferního cévního tonu. Kolísání STK a TI s přibližnou délkou periody 10 s, tedy na frekvenci 0,1 Hz (0,07–0,12 Hz; low frequency – LF), je spojené s baroreflexní regulací krevního tlaku. Na této regulaci se podílí jak sympatická, tak parasympatická větev autonomní regulace. Původ této výrazné frekvence kolísání není zcela objasněn. Buď je dána časovým zpožděním zpětné vazby regulující krevní tlak, nebo tzv. baromodulací. Dechová frekvenční oblast se pohybuje na nejvyšších frekvencích 0,13–0,5 Hz (high frequency – HF) v závislosti na frekvenci dýchání jedince. Již před více než dvěma desítkami let bylo v pokusech na zvířeti zjištěno, že výkonová složka ve spektru dechové frekvence odpovídající dechové frekvenci se zvyšuje s prohloubením dýchání a snižuje se se zvýšenou frekvencí dýchání. Na druhou stranu dýchací pohyby nejsou nutné pro objevení respirační sinusové arytmie a souvisejí pravděpodobně s přenesením aktivity z dýchacího centra do centra kardioinhibičního, protože toto frekvenční pásmo je spojeno především s parasympatickým řízením srdeční frekvence. Při nízké frekvenci dýchání se může stát, že dojde k ovlivnění frekvenčních složek obsažených v LF oblasti. Dále je třeba vzít v úvahu, že spontánní dýchání není zcela pravidelné, a pokud pomocí spektrální analýzy vyhodnotíme změny frekvence a hloubky dýchání, zjistíme, že tyto pomalé frekvence modulující dýchání se projevují v oblasti LF oběhových spekter (Honzíková et al., 1995). Na základě této zkušenosti doporučujeme a používáme regulované dýchání při frekvenci, která není násobkem desetisekundového rytmu (omezení vlivu rezonance) a je podstatně vyšší než desetisekundový rytmus (odstranění vlivu tzv. strhávání). Pro vyšetřovanou osobu je vždy snadnější dýchat trochu rychleji, než je přirozená frekvence dýchání. Abychom tedy současně minimalizovali vliv psychické zátěže na oběhová spektra, používáme zpravidla frekvenci dýchání podle metronomu při 0,33 Hz. 13

Před samotným výpočtem BRS spektrální metodou je potřeba signály předzpracovat. Protože každá naměřená hodnota STK, DTK i TI je přiřazena k času počátku příslušného srdečního cyklu a srdeční cykly nejsou stejně dlouhé, jsou tyto signály při vzorkování tep po tepu vzorkované nerovnoměrně (tedy vzorkovací frekvence se pohybuje kolem průměrné hodnoty srdeční frekvence). Před vstupem do analýzy je proto potřeba signál interpolovat (konstantní, lineární nebo splinovou interpolací) a převzorkovat na rovnoměrnou a také vyšší vzorkovací frekvenci. Je to důležité proto, že spektrální metody výpočtu BRS vycházejí z předpokladu rovnoměrně vzorkovaného signálu a nerovnoměrná vzorkovací frekvence způsobuje výskyt nežádoucích frekvenčních složek v jejich spektrech. V neposlední řadě je nutné odstranit ze signálu konstantní složku a eventuální trend ve změně průměrné hodnoty. Při spektrální analýze bychom měli mít na paměti jednu důležitou vlastnost biosignálů, jako je TI a STK. Frekvence, na kterých kolísají, nejsou stacionární. Dochází k určitým fázovým zpožděním a to může být zdrojem amplitud ve frekvencích oběhových spekter, které tam ve skutečnosti nejsou. Proto je vhodné provést nejdříve výpočet autokorelačních funkcí, které zdůrazní hlavní frekvenční složky v nich obsažené. Pochopitelně však ztrácíme informaci o fázi jednotlivých frekvencí. Je spočítána i vzájemná korelace TI a STK, která zdůrazní ty frekvence, které mají oba signály společné. Následně jsou spočítána spektra všech korelací (Honzíková et al., 1992). Součástí výpočtu BRS je určení koherence pro každou frekvenci signálu. Koherence se pohybuje v rozmezí 0 až 1 a ukazuje, jaká je těsnost vazby mezi signály TI a STK na této frekvenci.

Koherence rovná jedné znamená, že oba signály mají danou frekvenci kolísání společnou. BRS vypočítaná vzájemnou spektrální metodou dává do poměru jen ty frekvenční složky, které se vyskytují v obou signálech, a to tak, že počítáme podíl vzájemného spektra TI a STK ku spektru STK. Takto spočítaná BRS se popisuje také jako zesílení přenosové funkce ze spektra STK na TI (anglicky gain). Citlivost baroreflexu se dá rovněž stanovit jako index alfa. Index alfa je početně jednodušší. Jedná se o podíl výkonových spekter TI a STK. Index alfa však ve výsledku nadhodnocuje vypočítanou hodnotu citlivosti baroreflexu, protože nebere v úvahu koherenci. Pomocí spektrálních metod vypočítáme BRS ve všech frekvencích. Význam mají jen ty hodnoty, které byly spočítány při frekvencích, jež splnily podmínku vysoké koherence (vyšší než 0,7 pro amplitudové a 0,5 pro výkonové spektrum). Dále však musíme aplikovat fyziologický pohled na mechanismus vzniku kolísání v TI a STK. Jako indexy BRS proto volíme zpravidla hodnoty v pásmu LF, ve kterém se nejméně projevují jiné vlivy způsobující kolísání TI a STK (Bothová et al., 2010). Buď jako BRS vezmeme hodnotu v LF oblasti na frekvenci s nejvyšší koherencí (frekvence s největší těsností vazby mezi kolísáním TI a STK), nebo spočítáme vážený průměr BRS z celé této oblasti. Bylo zjištěno, že u lidí s poruchou regulace krevního tlaku (např. u pacientů s diabetes mellitus) se tato frekvence vzájemné rezonance posunuje v rámci LF k nižším hodnotám (Honzíková et al., 2012). V současné době můžeme najít pouze hypotetické vysvětlení ve snížené schopnosti postižené

Obr. 1: Pøíklad spektrální analýzy. Køivky shora dolù: spektrum záznamu tepových intervalù (TI), spektrum systolického krevního tlaku (STK), vzájemné spektrum TI a STK, graf indexù citlivosti baroreflexu (BRS a BRSf) a koherence mezi kolísáním TI a STK ve frekvencích od 0 do 0,5 Hz. Analýza záznamu zdravého jedince v klidu a pøi øízeném dýchání na frekvenci 0,33 Hz. V grafech jsou jasnì patrná frekvenèní pásma VLF (0,03–0,06 Hz), LF (0,07–0,12 Hz) a HF (0,13–0,5 Hz). Koherence ukazuje, že kolísání TI a STK spolu souvisí nejtìsnìji kolem frekvence 0,1 Hz a 0,33 Hz. 14

Československá fyziologie 62/2013 č. 1

cévní stěny reagovat na stimulaci o vyšší frekvenci. BRS lze vypočítat i z kombinace LF a HF oblasti nebo jako průměrné BRS ze všech frekvenčních oblastí (Pitzalis et al., 1998). Grafy spekter TI, STK, vzájemné korelace TI a STK, BRS, BRSf a koherence jsou ukázány na obrázku 1. Nevýhodou metod používajících spektrální analýzu je nemožnost výpočtu BRS v intervalu menším, než odpovídá nejnižší frekvenci, která nás zajímá. Pro výpočet je totiž nutné použít signál, jenž je o délce alespoň pětinásobku, respektive desetinásobku periody hledané frekvence. Tedy zkoumáme-li frekvenční oblast kolem frekvence 0,1 Hz, které odpovídá perioda 10 s, pak vstupem do analýzy musí být signál o délce alespoň 50 s, zpravidla dvě až tři minuty. Avšak při mnohých přechodových dějích nastávají změny v intervalu mnohem kratším, než je 50 s. V těchto případech je třeba použít metody jiné, než je spektrální analýza. Další nevýhodou spektrálních metod je, že pokud není dostatečná koherence mezi variabilitou v TI a STK, nelze BRS spočítat. Takto můžeme ztrácet hodnotu BRS, protože v záznamu není hodnotitelná. Může to však také znamenat, že při metodě, která nebere v úvahu koherenci, je hodnota BRS sice spočitatelná, ale pravděpodobně arteficiální. 3.3 Nelineární metody V posledních několika letech byly do analýzy kolísání STK zavedeny principiálně odlišné metody v porovnání s dosavadními přístupy, které zjišťují míru ovlivnění STK a TI jako odraz citlivosti baroreflexu, aniž by přímo počítaly samotnou BRS. Jedná se například o IDSI (Information Domain Synchronization Index), která zjišťuje velikost výměny informací mezi TI a STK prostřednictvím převodu obou signálů do řetězce symbolů (Porta et al., 2000, Javorka et al., 2011). Jinou metodou je Cross MSE (Cross Multi-scale Entropy), která je indexem asynchronicity a nestejnorodosti mezi dvěma signály (Javorka et al., 2011). Protože TI a STK obsahují oscilace v různých meřítcích, je tento index počítán jako funkce časového měřítka. Metoda JSD (Joint Symbolic Dynamics) transformuje poklesy a vzestupy po sobě jdoucích vzorků TI a STK do podoby symbolů. Ze tří symbolů jsou tvořena slova a hledá se podíl symetrických slov, kde vzorec v TI je roven vzorci v STK (Baumert et al., 2002). Další metodou je IBSI (Information-Based Similarity Index), který vypočítává podobnosti dynamiky mezi TI a STK a je mimo jiné vhodný pro studii vzájemných interakcí mezi oběma signály (Yang et al., 2003). Všechny tyto metody mají společné to, že převádějí signály TI a STK do série symbolů a slov a hledají podobnosti a interakce mezi oběma signály. Tyto metody vypovídají nejen o BRS, ale také o vzájemném ovlivňování STK a TI a jsou zajímavým nástrojem pro detekce poruch v regulaci krevního tlaku. Nelineární metody rovněž poskytují nástroje pro výpočet BRS. Do těchto metod patří například trigonometrická regresivní spektrální analýza (Rüdiger et al., 1999), kauzální exogenní autoregresivní model (Porta et al., 2000) a statistická Z závislost (Ducher et al., 1995). Často používanou metodou nelineární analýzy biosignálů je autoregresní model. Autoregresní modelování je založené Československá fyziologie 62/2013 č. 1

na tom, že každý vzorek signálu je vyjádřen jako kombinace jeho předcházejících vzorků. Hlavní úlohou je nalezení takových koeficientů kombinace, aby odchylka skutečné hodnoty od vypočítané byla co nejmenší. Nejznámější postup nalezení takových koeficientů je metoda nejmenších čtverců. Počet předcházejících vzorků signálu určující vzorek nový se nazývá řád modelu. Čím větší je řád modelu, tím přesněji lze zjistit předpovídaný vzorek, avšak je to na úkor časového rozlišení a rychlosti výpočtu. Úpravou rovnice regresního modelu lze vyjádřit frekvenční přenosovou funkci lineárního systému. Z této funkce pak získáme spektra zkoumaných signálů, tedy v našem případě TI a STK, která budou mít oproti spektrům získaným rychlou Fourierovou transformací lepší frekvenční rozlišení. BRS se z vypočtených spekter získá podobným způsobem jako v případě klasické frekvenční analýzy. Zde si všimněme spojitosti spektrální metody výpočtu BRS, kdy je BRS popisována jako zesílení (gain) přenosové funkce ze signálu STK do TI, a autoregresního modelu, který také hledá přenosovou funkci systému. Rozšířením klasického regresního modelu je bivariantní regresní model sestávající ze dvou rovnic. Popisuje situaci, kdy kromě přenosu oscilací z krevního tlaku na srdeční frekvenci prostřednictvím baroreflexu dochází k přenosu oscilací ze srdeční frekvence na krevní tlak nebaroreflexní cestou (například prostřednictvím změn plnění srdce, a tedy změn tepového objemu Starlingovým mechanismem). Klasický výpočet BRS prostřednictvím korelace mezi TI a STK nerozlišuje mezi baroreflexní a nebaroreflexní cestou vzájemného ovlivňování krevního tlaku a srdeční frekvence. Bivariantní regresní model uzavřenou smyčku vzájemného ovlivňování otevírá, oba vlivy od sebe odděluje a hodnotí jejich velikost. 4. EVROPSKÁ SROVNÁVACÍ STUDIE EUROBAVAR Porovnáváním jednotlivých metod založených na zpracování spontánního kolísání TI a STK se zabývala studie EuroBaVar (Laude et al., 2004), která srovnávala různé metody výpočtu BRS. Byly to alfa koeficient a gain ve spektrální oblasti LF a HF s různou šířkou pásma či v celém rozsahu spektra a za různých podmínek koherence. Dále zahrnuje sekvenční metody s různými mezními korelačními koeficienty, prahy, zpožděním sekvencí i počtem členů sekvence. Sekvenční metody pro výpočet využívaly TI, TF nebo RR. Do studie byly také vzaty metody nelineární: trigonometrická regresivní spektrální analýza, kauzální exogenní autoregresivní model a statistická Z závislost, které již byly zmíněny výše. Tato studie byla zaslepená a měla mimo jiné zjistit, zda daná metoda dokáže dojít ke stejnému výsledku u duplicitních dat nebo zda odhalí autonomní neuropatii, popřípadě určí nulovou citlivost baroreflexu u jedince s transplantovaným srdcem. Například gain a alfa index vykazoval vyšší reproducibilitu při podmínce vyšší koherence a v LF oblasti nežli v HF oblasti nebo bez podmínky dostatečné koherence. U sek15

venčních metod příliš nezáleželo na tom, zda se použilo TI nebo RR. Dále se ukázalo, že u sekvenčních metod použití TF místo TI vedlo k přesnějšímu odhadu BRS u neuropatie a transplantovaného srdce. Z nelineárních metod se osvědčila jedině trigonometrická regresivní spektrální analýza, která ve výsledku byla velice podobná jiným spektrálním metodám. Závěrem této studie bylo, že ačkoliv různé přístupy výpočtu vedou k odlišným hodnotám BRS, a tedy i ke ztížení srovnání mezi výpočty, je BRS výborným nástrojem pro jednoduchou detekci poruch autonomního nervového systému. 5. MODEL BAROREFLEXNÍ REGULACE KREVNÍHO TLAKU Matematické modelování je jedním z prostředků, jak proniknout do podstaty fungování systémů. Je využíváno v biologii i v medicíně. Má svou důležitou úlohu. Každý model je sestaven na základě pozorování a odhadu mechanismu reálného systému, vychází tedy z experimentů a studia daného systému. Takto vytvořený model je pak podroben testování, zda výsledky, jež z modelu plynou, odpovídají hodnotám získaným z reálného systému. Dobře vytvořený model pak může sloužit pro predikci chování sytému, poznání jevů, které v realitě nejsme schopni zjistit nebo nemůžeme experimentálně prověřit (například z důvodů etických či finančních). Modelování baroreflexu není výjimkou a bylo již vytvořeno mnoho modelů. V této práci uvedeme zjednodušený popis modelu, který jsme vypracovali v našem ústavu. Je jím lineární model sloužící ke studiu citlivosti baroreflexu a studiu dynamiky baroreflexu na frekvencích 0,05–0,25 Hz u osob v klidových podmínkách. V modelu je rozlišena jak větev baroreflexu regulující srdeční frekvenci, tak větev

regulující totální periferní rezistenci. Tento model cévní soustavy využívá analogie principů elektrických obvodů. Sleduje vliv malých změn TF a TPR na změny krevního tlaku. Schéma modelu je uvedeno na obrázku 2. Tento model je dynamický v čase t. Ga představuje informaci, kterou přináší aferentní dráha z baroreceptorů do prodloužené míchy. Hodnota w(t), odvozená ze slova wanted value, je hodnota, která představuje hodnotu klidového tlaku (set point), jež je regulací udržována. Do prodloužené míchy současně vstupuje náhodný signál (nízkofrekvenční šum). V centrech prodloužené míchy je porovnáván signál z baroreceptorů s požadovanou hodnotou. Je tak detekována chyba e(t), na základě které je regulován tlak prostřednictvím srdeční baroreflexní větve a větvě regulace TPR. Přenosová funkce srdeční větve se skládá z dílčích částí. Je jí zesílení Gh, tedy citlivost srdeční baroreflexní větve. Dále dopravní zpoždění τh, které je u srdeční větve menší. Třetím členem je setrvačný článek 2. řádu, který v modelu představuje časový vývoj odpovědi efektoru na podráždění. Výsledkem této části je změna TF, která spolu se systolickým objemem (SO) a s klidovou hodnotou TPR0 podmiňují krevní tlak. Protože však změna srdeční frekvence nezpůsobí změnu krevního tlaku vzhledem k pružnosti cév okamžitě, je v modelu zaveden ještě člen Fwk(s), který způsobí další zpoždění časového vývoje příslušné odpovědi. Přenosová funkce větve regulující periferní rezistenci je analogická větvi srdeční. Oproti ní má však větší časové zpoždění, neboť reakce cév je řádově pomalejší. Obě větve vedou k dílčím změnám tlaku, které působí aditivně. Výsledný tlak je pak registrován baroreceptory, které vysílají signál aferentními drahami do prodloužené míchy, čímž se smyčka uzavírá. I v oblasti baroreceptorů je přítomný šumový signál np(t). Takto vytvořený model je vhodný pro odhad BRS obou eferentních větví (Gh a Gr). Přínosem je možnost odhadu Gr,

Obr. 2: Schéma modelu baroreflexu. p(t), tlak v èase t; ΔTF, zmìna tepové frekvence; ΔTPR, zmìna totální periferní rezistence; SO, systolický objem; ΔTF0 , klidová tepová frekvence; TPR0 , klidová periferní rezistence; Ga, zesílení aferentních vláken; Fwk(s), èlen simulující zpoždìní dané pružností cév.

16

Československá fyziologie 62/2013 č. 1

který není snadno měřitelný. Na základě různého nastavování dílčích parametrů je pak možné simulovat poruchy regulace krevního tlaku u hypertenze nebo autonomní neuropatie. 6. ZÁVĚR Baroreflexní regulace krevního tlaku především tlumí jeho výkyvy, ale má i dlouhodobý vliv na krevní tlak. Baroreflexní změny tepových intervalů vyvolané změnou krevního tlaku o 1 mmHg jsou mírou citlivosti baroreflexu (BRS). Snížení BRS u disponovaných jedinců, zejména po infarktu myokardu, zvyšuje riziko náhlé srdeční smrti. Proto je důležité studovat příčiny poklesu BRS. Ukazuje se, že hlavní úlohu v poklesu BRS hraje snížená pružnost a. carotis, která je přítomná u hypertoniků a koreluje se zesílením cévní stěny. BRS klesá rovněž u diabetiků, při obezitě a srdečním selhání. Může však být snížena i vrozeně. Proto roste zájem o sledování citlivosti baroreflexu. Z metodického hlediska není exaktní hodnocení zejména lehkých změn BRS snadné. V této práci byla stručně popsána problematika hodnocení citlivosti baroreflexu. Existuje mnoho přístupů ke stanovení BRS. Vycházejí ze spontánního kolísání TI a STK nebo z primárních změn krevního tlaku vyvolaných vazoaktivní látkou nebo fyziologickým manévrem. Bez ohledu na to, zda

je výpočet citlivosti baroreflexu proveden výše uvedenými postupy nebo spektrální, nelineární či sekvenční metodou, vždy je nalezena hodnota, která je do určité míry odhadem skutečné citlivosti baroreflexu. Každá metoda má své výhody i nevýhody vyplývající z různé náročnosti výpočtu nebo vnášení do výsledku různých odchylek nesouvisejících přímo s baroreflexem. Výše popsaná hodnota citlivosti baroreflexu se týká pouze srdeční větve baroreflexní regulace krevního tlaku. Druhá větev regulující periferní rezistenci je zatím méně popsaná. Proto je v této práci rovněž prezentován matematický model regulace krevního tlaku prostřednictvím změn jak srdeční frekvence, tak periferního odporu. Poděkování: Tato práce byla podpořena grantem MUNI/A/0951/2012.

Mgr. Jana Svačinová Fyziologický ústav, Lékařská fakulta Masarykova univerzita Kamenice 5 625 00 Brno E-mail: [email protected]

LITERATURA

1.

Baumert M, Walther T, Hopfe J, Stepan H, Faber R, Voss A. Joint symbolic dynamic analysis of beat-to-beat interactions of heart rate and systolic blood pressure in normal pregnancy. Med Biol Eng Comput, 40, 2002, s. 241-245. 2. Bothova P, Honzikova N, Fiser B, Zavodna E, Novakova Z, Kalina D, Honzikova K, Labrova R. Comparison of baroreflex sensitivity determined by cross-spectral analysis at respiratory and 0.1 hz frequencies in man. Physiol Res, 59, 2010, s. S103-S111. 3. Celovska D, Stasko J, Gonsorcik J, Diab A. The significance of baroreflex sensitivity in hypertensive subjects with stroke. Physiol Res, 59, 2010, s. 537-543. 4. Ducher M, Fauvel JP, Gustin MP, Cerutti C, Najem R, Cuisinaud G, Laville, M, Pozet, N, Paultre, C Z. A new noninvasive statistical-method to assess the spontaneous cardiac baroreflex in humans. Clin Sci, 88, 1995, s. 651-655. 5. Eckberg DL, Kifle YT, Roberts VL. Phase relationship between normal human respiration and baroreflex responsiveness. J Physiol, 304, 1980, s. 489-502. 6. Goldstein DS, Horwitz D, Keiser HR. Comparison of techniques for measuring baroreflex sensitivity in man. Circulation, 66, 1982, s. 432-439. 7. Honzik P, Krivan L, Lokaj P, Labrova R, Novakova Z, Fiser B, Honzikova, N. Logic and fuzzy models in data analysis: estimation of risk in cardiac patients. Physiol Res, 59, 2010, s. S89-S96. 8. Honzikova N, Fiser B, Honzik J. Noninvasive determination of baroreflex sensitivity in man by mean sofspectral-analysis. Physiol Res, 41, 1992, s. 31-37. 9. Honzikova N, Krticka A, Zavodna E, Javorka M, Tonhajzerova I, Javorka K. Spectral peak frequency in low-frequency band in cross spectra of blood pressure and heart rate fluctuations in young type 1 diabetic patients. Physiol Res, 61, 2012, s. 347-354. 10. Honzikova N, Novakova Z, Zavodna E, Paderova J, Lokaj P, Fiser B, Labrova R. Baroreflex sensitivity in children, adolescents, and young adults with essential and white-coat hypertension. Klin Padiatr, 218, 2006, s. 237-242.

Československá fyziologie 62/2013 č. 1

11. Honzikova N, Penaz J, Fiser B, Honzik J. The relationship between the spontaneous fluctuation in circulation and depth and rate of respiration. Homeostasis, 36, 1995, s. 165-169. 12. Honzikova N, Semrad B, Fiser B, Labrova R. Baroreflex sensitivity determined by spectral method and heart rate variability, and two-years mortality in patients after myocardial infarction. Physiol Res, 49, 2000, s. 643-650. 13. Honzikova N, Zavodna E. Is low baroreflex sensitivity only a consequence of essential hypertension or also a factor conditioning its development?. In: Khullar M, eds. Genetics and Pathophysiology of Essential Hypertension. Rijeka Croatia: InTech, 2012:67-88. 14. Javorka M, Javorkova J, Tonhajzerova I, Javorka K. Parasympathetic versus sympathetic control of the cardiovascular system in young patients with type 1 diabetes mellitus. Clin Physiol Funct Imaging, 25, 2005, s. 270-274. 15. Javorka M, Lazarova Z, Tonhajzerova I, Turianikova Z, Honzikova N, Fiser B, Javorka K, Baumert M. Baroreflex analysis in diabetes mellitus: linear and nonlinear approaches. Med Biol Eng Comput, 49, 2011, s. 279-288. 16. Jira M, Zavodna E, Honzikova N, Novakova Z, Fiser B. Baroreflex sensitivity as an individual characteristic feature. Physiol Res, 55, 2006, s. 349-351. 17. Kara T, Novak M, Nykodym J, Bybee KA, Meluzin J, Orban M, Novakova Z, Lipoldova J, Hayes DL, Soucek M, Vitovec J, Somers VK. Short-term effects of cardiac resynchronization therapy on sleep-disordered breathing in patients with systolic heart failure. Chest, 134, 2008, s. 87-93. 18. Krontoradova K, Honzikova N, Fiser B, Novakova Z, Zavodna E, Hrstkova H, Honzik P. Overweight and decreased baroreflex sensitivity as independent risk factors for hypertension in children, adolescents, and young adults. Physiol Res, 57, 2008, s. 385-391. 19. Krticka A, Honzikova N. Wavelet transform and continuous baroreflex determination. Medicon 2001: Proceedings of the International Federation for Medical & Biological Engineering, 2001;356-359.

17

20. La Rovere MT, Pinna GD, Raczak G. Baroreflex sensitivity: Measurement and clinical implications. Ann Noninvasive Electrocardiol, 13(2), 2008, s. 191-207 21. Labrova R, Honzikova N, Maderova E, Vysocanova P, Novakova Z, Zavodna E, Fiser B, Semrad B. Age-dependent relationship between the carotid intima-media thickness, baroreflex sensitivity, and the interbeat interval in normotensive and hypertensive subjects. Physiol Res, 54, 2005, s. 593-600. 22. Laude D, Elghozi JL, Girard A, Bellard E, Bouhaddi M, Castiglioni P, Cerutti C, Cividjian A, Di Rienzo M, Fortrat JO, Janssen B, Karemaker JM, Leftheriotis G, Parati G, Persson PB, Porta A, Quintin L, Regnard J, Rudiger H, Stauss HM. Comparison of various techniques used to estimate spontaneous baroreflex sensitivity (theEuroBaVar study). Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 286, 2004, s. R226-R231. 23. Nieminen T, Kahonen M, Laitinen T, Koobi T. Computational and physiological background of the baroreflex sensitivity. Clin Physiol Funct Imaging, 30, 2010, s. 220-222. 24. Parati G, Saul JP, Dirienzo M, Mancia G. Spectral-analysis of bloodpressure and heart-rate-variability in evaluating cardiovascular regulation – a critical-appraisal. Hypertension, 25, 1995, s. 1276-86. 25. Pitzalis MV, Mastropasqua F, Passantino A, Massari F, Ligurgo L, Forleo C, Balducci C, Lombardi F, Rizzon P. Comparison between noninvasive indices of baroreceptor sensitivity and thephenylephrine method in post-myocardial infarction patients. Circulation, 97, 1998, s. 1362-1367.

18

26. Porta A, Guzzetti S, Montano N, Pagani M, Somers V, Malliani A, van de Borne P. Information domain analysis of cardiovascular variability signals: evaluation of regularity, synchronisation and co-ordination. Med Biol Eng Comput, 38, 2000, s. 180-188. 27. Rudiger H, Klinghammer L, Scheuch K. The trigonometric regressive spectral analysis – a method for mapping of beat-to-beat recorded cardiovascular parameters on to frequency domain in comparison with Fourier transformation. Comput Methods Programs Biomed, 58, 1999, s. 1-15. 28. Tordoir JHM, Scheffers I, Schmidli J, Savolainen H, Liebeskind U, Hansky B, Herold, U, Irwin, E, Kroon, AA, De Leeuw, P, Peters, T K, Kievala, R, Cody, R. An Implantable carotid sinus baroreflex activating system: Surgical technique and short-term outcome from a multicenter feasibility trial for the treatment of resistant hypertension. Eur J Vasc Endovasc Surg, 33, 2007, 414-421. 29. Westerhof BE, Gisolf J, Stok WJ, Wesseling KH, Karemaker JM. Time-domain cross-correlation baroreflex sensitivity: performance on the EUROBAVAR data set. J Hypertens, 22, 2004, s. 1371-1380. 30. Yang ACC, Hseu SS, Yien HW, Goldberger AL, Peng CK. Linguistic analysis of the human heart beat using frequency and rank order statistics. Phys Rev Lett, 90, 2003. 31. Zavodna E, Honzikova N, Hrstkova H, Novakova Z, Moudr J, Jira M, Fiser B. Can we detect the development of baroreflex sensitivity in humans between 11 and 20 years of age? Can J Physiol Pharmacol, 84, 2006, s. 1275-1283.

Československá fyziologie 62/2013 č. 1