Academiejaar 2010 - 2011
CHROMOSOMENONDERZOEK IN FUNCTIE VAN PRENATALE ECHOGRAFISCHE AFWIJKINGEN
Griet VIAENE
Promotor: Prof. Dr. Ir. B. Menten Co-promotoren: Dr. B. Delle Chiaie en Dr. E. Sleurs
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
Inhoudsopgave 1. Abstract ............................................................................................................................................... 1 2. Inleiding .............................................................................................................................................. 1 3. Doelstellingen...................................................................................................................................... 3 4. Methodologie....................................................................................................................................... 4 5. Resultaten ............................................................................................................................................ 4 5.1. Chromosoomafwijkingen ............................................................................................................. 4 5.1.1. Aneuploïdie ........................................................................................................................... 5 5.1.2. Polyploïdie............................................................................................................................. 8 5.1.3. Structurele chromosoomafwijkingen..................................................................................... 8 5.2. Prenatale screening en genetische testing..................................................................................... 9 5.2.1. Niet-invasieve prenatale screeningsmethoden....................................................................... 9 5.2.2. Invasieve diagnostische onderzoeksmethoden .................................................................... 10 5.2.3. Detectiemethoden ................................................................................................................ 11 5.3. Echografie .................................................................................................................................. 14 5.3.1. Techniek .............................................................................................................................. 14 5.3.2. Prenataal echografisch onderzoek ....................................................................................... 15 5.4. Echografische merkers in het eerste trimester van de zwangerschap ......................................... 16 5.4.1. Toegenomen nuchale translucentie ..................................................................................... 17 5.4.2. Cystisch hygroma ................................................................................................................ 18 5.4.3. Afwezig of hypoplastisch foetaal neusbeen ........................................................................ 19 5.4.4. Kruinstuitlengte ................................................................................................................... 20 5.4.5. Maxillaire lengte.................................................................................................................. 20
5.4.6. Megacystis ........................................................................................................................... 20 5.4.7. Omfalocoele ........................................................................................................................ 21 5.4.8. Foetaal hartritme.................................................................................................................. 21 5.4.9. Bloeddoorstroming in de ductus venosus ............................................................................ 21 5.5. Echografische merkers in het tweede trimester van de zwangerschap ....................................... 22 5.5.1. Afwijkingen van het centraal zenuwstelsel ......................................................................... 23 5.5.2. Craniofaciale afwijkingen ................................................................................................... 30 5.5.3. Afwijkingen van het cardiovasculair systeem ..................................................................... 34 5.5.4. Pulmonale afwijkingen ........................................................................................................ 42 5.5.5. Gastro-intestinale afwijkingen............................................................................................. 43 5.5.6. Abdominale wanddefecten .................................................................................................. 45 5.5.7. Renale afwijkingen .............................................................................................................. 47 5.5.8. Hand- en voetafwijkingen ................................................................................................... 51 5.5.9. Korte femur en humerus ...................................................................................................... 54 5.5.10. Caudaal regressie syndroom .............................................................................................. 54 5.5.11. Skeletdysplasieën .............................................................................................................. 54 5.6. Afwijkingen buiten de foetus ..................................................................................................... 55 5.6.1. Afwijkingen van de placenta ............................................................................................... 55 5.6.2. Afwijkingen van de arteria en vena umbilicalis .................................................................. 55 5.6.3. Afwijking van de hoeveelheid vruchtwater ......................................................................... 56 5.7. Prenatale echografie bij tweelingen............................................................................................ 56 5.7.1. Bepaling van zygositeit en chorioniciteit ............................................................................ 56 5.7.2. Zwangerschapscomplicaties bij tweelingzwangerschappen ................................................ 57
5.7.3. Chromosoomafwijkingen bij tweelingzwangerschappen .................................................... 59 5.8. Prenatale counseling ................................................................................................................... 59 5.9. Regelgeving en ethische aspecten .............................................................................................. 60 5.10. Toekomstperspectieven ............................................................................................................ 61 5.10.1. Beeldvorming .................................................................................................................... 61 5.10.2. Genetische testen ............................................................................................................... 61 5.10.3. Intra-uteriene behandelingen ............................................................................................. 62 6. Discussie............................................................................................................................................ 63 7. Referenties ......................................................................................................................................... 66
Lijst van afkortingen ACM
Arnold-Chiari malformatie
AFP
alfa-foetoproteïne
Array-CGH
array-comparative genome hybridization
ASD
atrium septum defect
AVSD
atrioventriculair septum defect
β-hCG
beta-humaan chorion gonadotrofine
BWS
Beckwith-Wiedemann syndroom
CCAM
congenitale cystische adenomatoïde malformatie
CHD
congenitaal hartdefect
CNV
copy number variation
CRL
crown rump length
CSV
cerebrospinaal vocht
DWS
Dandy-Walker syndroom
EEC3
Ectrodactyly Ectodermal dysplasia Cleft lip/palate 3
FISH
fluorescentie in situ hybridisatie
FPR
false positive rate
HLHS
hypoplastisch linker hart syndroom
iA
inhibine A
IAA
interrupted aortic arch
IUGR
intra-uterine growth retardation
MDN
multicystische dysplastische nieren
MRI
magnetic resonance imaging
NT
nuchale translucentie
OEIS
omfalocoele, extrofie van de cloaca, anale atresie en spinale defecten
OMIM
online mendelian inheritance in man
PAPP-A
pregnancy-associated plasma protein A
PCR
polymerase chain reaction
PN
polycystische nieren
QF-PCR
quantitative fluorescent polymerase chain reaction
RCAD
renal cysts and diabetes
SD
standaard deviatie
SUA
single umbilical artery
TAR
trombocytopenia absent radius
TOF
tetralogy of Fallot
TTTS
twin-to-twin transfusie syndroom
uE3
ongeconjugeerd estriol
VACTERL
vertebral, anal, cardiac, tracheo-esophageal, renal and limb abnormalities
VCFS
velocardiofaciaal syndroom
VCI
vena cava inferior
VSD
ventrikel septum defect
WHS
Wolf-Hirshhorn syndroom
WPW
Wolff-Parkinson-White
1. Abstract Prenatale diagnostiek beoogt het opsporen of uitsluiten van foetale afwijkingen tijdens de zwangerschap. Voor het opsporen van deze afwijkingen bestaan invasieve technieken, zoals amniocentese en chorionbiopsie, en niet-invasieve technieken, zoals biochemische merkers en echografische parameters. In deze scriptie wordt hoofdzakelijk gefocust op de echografische parameters. Er wordt een overzicht gegeven van de verschillende echografische afwijkingen die in het eerste en tweede trimester van de zwangerschap opgespoord kunnen worden en hun relatie met chromosoomafwijkingen wordt toegelicht. Echografische merkers kunnen opgedeeld worden in majeure en mineure afwijkingen. Majeure merkers zijn duidelijk zichtbare structurele afwijkingen bij de foetus. Voorbeelden hiervan zijn holoprosencephalie, hydrops en verschillende hartafwijkingen. Voorbeelden van mineure afwijkingen of zachte merkers zijn een uitgezet nierbekken, een verdikte nekplooi of een verkorte femur. Deze subtiele afwijkingen komen geregeld voor in associatie met chromosoomafwijkingen, maar zijn op zichzelf niet pathologisch. Vaak hebben ze geen klinische gevolgen en verdwijnen ze spontaan op een later tijdstip in de zwangerschap of na de geboorte. In het eerste trimester van de zwangerschap is de nuchale translucentie de belangrijkste echografische parameter. Andere echografische merkers die in het eerste trimester opgespoord kunnen worden zijn onder meer megacystis, bradycardie en tachycardie en de aan- of afwezigheid van het neusbeen. Het echografisch onderzoek in het tweede trimester van de zwangerschap focust vooral op structurele defecten van de foetus. Deze structurele foetale afwijkingen zijn namelijk duidelijker zichtbaar in het tweede dan in het eerste trimester van de zwangerschap. Een overzicht van echografische afwijkingen in de verschillende orgaanstelsels waarvan een associatie met chromosomale defecten reeds beschreven is, wordt gegeven. Voorbeelden hiervan zijn schisis, holoprosencephalie, hernia diafragmatica en hydronefrose. Verder wordt een overzicht gegeven van de afwijkingen die buiten de foetus
voorkomen,
waaronder
afwijkingen
van
de
placenta,
en
afwijkingen
bij
tweelingzwangerschappen. Naast de echografische parameters wordt ook de toekomst van de prenatale diagnostiek besproken. Zowel op het vlak van beeldvorming, niet-invasieve prenatale diagnostiek, intra-uteriene therapie en genetische diagnostiek is een grote vooruitgang te verwachten.
2. Inleiding Het onderwerp van deze scriptie, chromosomenonderzoek in functie van prenatale echografische afwijkingen, kadert in het bredere begrip van de prenatale diagnostiek. De ontwikkeling van de prenatale diagnostiek is de laatste decennia in een stroomversnelling gekomen en dit mede dankzij de
1
ontwikkelingen op het vlak van beeldvorming, genetisch onderzoek en de kennis die beide domeinen verbindt. De geschiedenis van de echografie en het chromosomenonderzoek vindt zijn oorsprong in de tweede helft van de 19e eeuw. In die periode vonden enkele gebeurtenissen plaats die een grote impact zouden hebben op de ontwikkeling van beide. De manier waarop organismen eigenschappen doorgeven aan hun nakomelingen werd ontdekt door de 19e eeuwse botanicus en monnik Gregor Mendel, door middel van experimenten met erwtenplanten. De principes van erfelijkheid worden daarom de Wetten van Mendel genoemd. In dezelfde periode als Mendel voerde ook Walther Fleming genetisch onderzoek uit. Fleming is de ontdekker van de chromosomen. In 1866 beschreef Langdon Down het syndroom van Down dat later zou toegeschreven worden aan een trisomie van chromosoom 21.1 In 1880 ontdekte Pierre Curie dat bepaalde kristallen piëzo-elektrische eigenschappen bezitten. Deze eigenschap maakt het mogelijk om geluidsgolven uit te zenden en ze terug op te vangen. Met dit onderzoek legde Pierre Curie de grondslagen van de echografie.2 In de jaren ’40 van de vorige eeuw gebruikte Karl Dussik echografie voor het eerst als diagnostisch middel. Hij plaatste een transducer langs beide zijden van het hoofd en slaagde er zo in echografische beelden van de hersenen te maken om hersentumoren op te sporen. Doordat de schedel veel signalen absorbeert, boekte Dussik niet veel succes, maar zijn idee zou later wijdverspreid gebruikt worden. Enkele jaren later bouwde John Julian Wild de eerste klinisch bruikbare echograaf. Met deze echograaf kon Wild tumoren in de borst en het colon opsporen. In 1955 introduceerde Ian Donald de echografie in de gynaecologie.2 Het grote voordeel van echografie was dat het veilig was voor de foetus aangezien het geluidsgolven gebruikte en geen stralingsgolven.3 Het onderzoek naar chromosoomafwijkingen kende in de jaren ’50 van de vorige eeuw een belangrijke evolutie door het werk van twee onderzoeksgroepen. Enerzijds waren er Watson en Crick die de chemische structuur van DNA onthulden. Hierdoor werd de manier waarop genetische informatie bewaard en doorgegeven wordt duidelijk. Anderzijds waren er Tjio en Levan die de vaststelling maakten dat de mens niet 48, maar 46 chromosomen bezit.1 In het begin van de jaren ’60 ontwikkelde Alfred Kratochwil de eerste transvaginale scanner. Hiermee kon hij voor het eerst het kloppen van het foetaal hart horen.2 In het midden van de jaren ’60 werd invasieve prenatale diagnostiek mogelijk. De eerste techniek die gebruikt werd, was het vruchtwateronderzoek. Steel en Breg beschreven in 1966 als eerste de chromosoomanalyse van gekweekte vruchtwatercellen. In de jaren ’70 werd een verhoogd alfa-foetoproteïne-gehalte in het vruchtwater gecorreleerd met de aanwezigheid van spina bifida bij de foetus en gebruikten Chinese
2
onderzoekers voor het eerst de vlokkentest ter bepaling van het foetale geslacht. In 1978 voerden Rodeck en Campbell de eerste navelstrengpuncties uit.1 Sinds de jaren zestig en zeventig zijn reeds veel verbeteringen en innovaties aangebracht met betrekking tot beeldvorming en chromosomaal onderzoek. Op vlak van beeldvorming werden de Doppler-echografie,
kleurendoppler,
3D-beelden
en
magnetische
resonantie
beeldvorming
geïntroduceerd.2 De laatste vernieuwingen binnen de echografie focusten op een scherpere beeldkwaliteit, waardoor echografie nog steeds de eerste keuze wegdraagt voor foetale beeldvorming. 3 Met behulp van verbeterde banderingstechnieken, fluorescentie in situ hybridisatie, de polymerase kettingreactie en array-vergelijkende genoomhybridisatie kunnen kleinere chromosomale defecten op snellere wijze opgespoord worden.1 Verschillende onderzoeksgroepen bestuderen heden de mogelijkheid van niet-invasieve prenatale diagnostiek op basis van celvrij foetaal DNA in het maternaal serum.4 In de dagdagelijkse praktijk blijft invasieve genetische testing echter noodzakelijk ter opsporing van chromosomale defecten bij prenatale echografische afwijkingen. Aangezien deze invasieve testen gepaard gaan met een miskraamrisico, worden deze testen enkel uitgevoerd bij hoog-risico zwangerschappen. Het risicoprofiel van een zwangerschap wordt bepaald aan de hand van de leeftijd van de moeder, maternale serummerkers, echografie in het eerste en/of tweede trimester van de zwangerschap en het verhoogd risico op een erfelijke aandoening in de familie. Aan de hand van dit risicoprofiel kunnen de ouders en de arts de keuze maken om al dan niet over te gaan tot invasieve testing.4,5 Zowel de expertise op het vlak van prenatale beeldvorming als een grondige kennis van de verschillende genetische aandoeningen zijn onontbeerlijk om uiteindelijk een zo goed mogelijke diagnose en prognose voor de zwangerschap te kunnen formuleren.3 Binnen het bestek van deze scriptie zullen vooral de chromosomale aandoeningen besproken worden.
3. Doelstellingen In deze scriptie wordt een overzicht gegeven van de verschillende prenatale echografische afwijkingen die met foetale aneuploïdie geassocieerd kunnen worden. We bekijken de verscheidene afwijkingen in het eerste en tweede trimester van de zwangerschap en aan de hand van literatuurstudie wordt een overzicht gegeven van het verband tussen echografische en chromosoomafwijkingen en de implicaties daarvan. Tevens wordt het concept van array-CGH analyse toegelicht en vergelijken we deze techniek met de klassieke karyotypering. Als laatste belichten we ook de toekomstperspectieven van het prenatale onderzoek.
3
4. Methodologie Als basisdocument en leidraad voor deze thesis werd het boek 'The 11-13+6 weeks scan', geschreven door Kypros H. Nicolaides, gebruikt. Hierin worden de verschillende echografische kenmerken van chromosomale defecten beschreven. Om de chromosomale defecten zelf beter te vatten werd gebruik gemaakt van het boek 'Thompson & Thompson - Genetics in medicine', geschreven door Robert L. Nussbaum, Roderick R. McInnes en Huntington F. Willard. Andere handboeken die steeds ter beschikking waren, waren onder andere het 'Pinkhof geneeskundig woordenboek' en 'Clinical medicine' door Parveen Kumar en Michael Clark. Voor het verder zoeken naar relevante artikels werd gestart vanuit de referentielijst van 'The 11-13+6 weeks scan'. De overgrote meerderheid van de artikels werd gevonden via Pubmed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). Enkele gebruikte zoektermen zijn onder andere 'fetal aneuploidy', 'fetal chromosomal defects', 'first trimester', 'second trimester', 'sonographic markers', 'nuchal translucency', 'fetal heart rate', 'twin pregnancy' en ‘microarray and prenatal diagnosis’. Daar het snel duidelijk werd dat Kypros Nicolaides en Rosalinde Snijders dé experten zijn op het vlak van prenatale echografische en chromosoomafwijkingen werd op zoek gegaan naar artikels die mede door deze personen geschreven werden. Verdere artikels werden gevonden aan de hand van de functie 'related citations' in Pubmed en aan de hand van de referentielijsten van verschillende artikels. Vele artikels kwamen uit de tijdschriften 'Ultrasound in obstetrics & gynecology', 'American journal of obstetrics and gynecology', 'Journal of ultrasound in medicine' en 'Fetal diagnosis and therapy'. De kwaliteit van deze tijdschriften werd bevestigd door hun impactfactor op ISI Web of Knowledge. Wat betreft vormgeving werd de scriptie 'Antenatale screenings- en diagnostische tests voor detectie van foetale aneuploïdie: een overzicht' geschreven door Tine Vandenbroucke als voorbeelddocument gebruikt.
5. Resultaten 5.1. Chromosoomafwijkingen Het menselijk lichaam bestaat uit miljarden cellen. In de kern van elk van deze cellen bevinden zich de chromosomen. Deze zijn de dragers van het erfelijk materiaal. In normale omstandigheden zitten er in elke cel 46 chromosomen, dit is het normale euploïde aantal. Deze 46 chromosomen vormen 23 chromosomenparen.6 Van deze 23 zijn er 22 gelijk bij mannen en vrouwen. Deze worden autosomen genoemd en ze worden genummerd van groot naar klein. Het 23ste paar chromosomen zijn de geslachtschromosomen X en Y. Vrouwen hebben twee X-chromosomen, mannen hebben een X- en een Y-chromosoom.7 Op overeenstemmende plaatsen (loci) dragen deze chromosomenparen informatie voor eenzelfde kenmerk. Elk kenmerk wordt dus bepaald door de informatie van twee 4
genen van één genenpaar. Over de 23 paar chromosomen liggen enkele tienduizenden genen verspreid. Deze genen bevatten de gecodeerde opdrachten (de genetische code) voor de aanmaak van eiwitten, de bouwstenen van het menselijk lichaam. Van elk paar chromosomen wordt er één chromosoom geërfd van de moeder en één van de vader. Voorafgaand aan de bevruchting vindt er in de geslachtscellen van beide ouders een meiotische celdeling plaats. Hierbij wordt het aantal chromosomen in de geslachtscellen gehalveerd van 46 naar 23. De rijpe eicel en zaadcel bevatten dan een haploïd aantal (23) chromosomen. Door het samensmelten van de chromosomen van de eicel en zaadcel ontstaat een normaal (euploïde) aantal chromosomen bij de mens.7 Tijdens de meiotische celdeling kunnen chromosoomafwijkingen optreden. Fouten in de celdeling kunnen ook optreden tijdens de mitose, dit is in de celdelingen die optreden na de bevruchting. 7 Chromosoomafwijkingen kunnen in drie soorten opgedeeld worden. Een eerste vorm van chromosoomafwijkingen is aneuploïdie. Dit is een numerieke chromosoomafwijking waarbij er geen 46, maar bijvoorbeeld 45 of 47 chromosomen aanwezig zijn. Dit betekent dat er van één chromosoom een kopie te weinig of te veel aanwezig is. Een tweede chromosoomafwijking bestaat eruit dat er meer dan twee haploïde chromosomensets aanwezig zijn. Dit wordt polyploïdie genoemd. Bij een derde vorm van chromosoomafwijkingen zijn er afwijkingen aanwezig in de structuur van de chromosomen. Voorbeelden hiervan zijn deleties en duplicaties. Chromosoomafwijkingen kunnen aanleiding geven tot multipele congenitale afwijkingen bij de foetus of aanleiding geven tot een miskraam. De maternale leeftijd speelt een belangrijke rol in het risico op aneuploïdie bij de foetus. 6,8 Monogene aandoeningen, met name aandoeningen te wijten aan een afwijking in één enkel gen of genenpaar, kunnen ook aanleiding geven tot multipele congenitale afwijkingen bij de foetus, doch deze aandoeningen vallen grotendeels buiten het bestek van deze scriptie. Hieronder worden de meest voorkomende chromosoomafwijkingen meer in detail besproken.
5.1.1. Aneuploïdie Aneuploïde chromosoomafwijkingen worden in minstens drie tot vier procent van de klinisch vastgestelde zwangerschappen teruggevonden.7 Aneuploïde zygoten ontstaan door non-disjunctie tijdens de meiotische celdelingen. In dit geval zijn alle cellen van het individu afwijkend. Aneuploïdie kan ook ontstaan tijdens de mitotische delingen. Aldus ontstaat mozaïcisme, waarbij normale cellen naast aneuploïde cellen voorkomen.9 Hieronder worden de meest voorkomende aneuploïde chromosoomafwijkingen beschreven die aanleiding kunnen geven tot levendgeboren kinderen.
5
5.1.1.1. Autosomale trisomieën Trisomie is de aanwezigheid van een extra chromosoom, waardoor één chromosoom in drievoud aanwezig is.6 Hieronder worden de meest voorkomende autosomale trisomieën bij levendgeboren kinderen beschreven. Dit zijn trisomie 21, 18 en 13. Deze zijn alle drie geassocieerd met mentale retardatie, groeiretardatie en multipele congenitale aandoeningen. Niettemin hebben ze een verschillend, kenmerkend fenotype.7
5.1.1.1.1. Trisomie 21 (het syndroom van Down) Trisomie 21 is de meest voorkomende en meest gekende chromosoomafwijking bij pasgeborenen. Eén op 650 tot één op 1.000 kinderen wordt met deze afwijking geboren.7,8 Het risico hierop stijgt significant met de leeftijd van de moeder, voornamelijk na 35 jaar.4 Trisomie 21 veroorzaakt het syndroom van Down, dat gepaard gaat met kleine gestalte, mentale achterstand en een kenmerkende dysmorfie al of niet gepaard gaand met majeure lichamelijke afwijkingen, zoals een hartafwijking. In het eerste trimester van de zwangerschap kan trisomie 21 op echografie gekenmerkt worden door een toegenomen nuchale translucentie en door hygroma colli. In het tweede trimester zijn er meerdere echografische kenmerken voor trisomie 21. Voorbeelden hiervan zijn echogene darmen, ventriculomegalie, pyelectasie, korte femur en/of humerus, 'sandal gap', clinodactylie en een echogene focus van het hart of hartafwijking.10 Mogelijke chromosomale oorzaken voor het downsyndroom zijn een losse trisomie 21 (95%), een Robertsoniaanse translocatie waarbij het chromosoom 21 betrokken is (4%) en een trisomie 21 mozaïcisme (1%). 6,7,11 Het percentage foetaal verlies ligt bij downsyndroom significant hoger dan bij euploïde foetussen. Slechts 20 tot 25 procent van de embryo's met trisomie 21 overleven tot aan de geboorte. Vooral congenitale hartaandoeningen spelen hierin een grote rol.7
5.1.1.1.2. Trisomie 18 (Edwardssyndroom) De oorzaak van trisomie 18 is het volledig of deels aanwezig zijn van een extra chromosoom 18. De incidentie hiervan bij levendgeborenen is ongeveer één op 7.900, ongeveer 70-95% sterft spontaan in utero. 12 Van de levendgeborenen leven slechts weinigen nog na enkele maanden. Net als in de meeste andere trisomieën stijgt het risico op trisomie 18 met de maternale leeftijd en is het risico voor moeders boven 35 jaar significant hoger.8 Trisomie 18 veroorzaakt het syndroom van Edwards. Mentale retardatie en groeiachterstand zijn hierbij altijd aanwezig. Op prenatale echografie zijn 'clenched hands', een 'strawberry skull' en hartafwijkingen de meest voorkomende afwijkingen die gepaard gaan met trisomie 18. 13 Net als bij downsyndroom kan het syndroom ook ontstaan door afwijkingen die geen losse trisomie 18 zijn. Ook 6
mozaïcismen komen voor, en gaan gepaard met een mildere fenotypische vorm en een langere levensduur.2,3
5.1.1.1.3. Trisomie 13 (Patausyndroom) Trisomie 13 of het syndroom van Patau komt voor bij 1 op 9.500 tot 1 op 25.000 geboorten. Evenals bij de andere trisomieën ligt dit risico hoger tijdens de zwangerschap. Op 12 weken is er een kans van één op 3.500.12,14 Trisomie 13 kenmerkt zich door mentale achterstand, groeiretardatie en vaak ook ernstige malformaties van het centrale zenuwstelsel. Vaak voorkomende afwijkingen bij trisomie 13 die opgespoord kunnen worden via prenatale echografie zijn holoprosencephalie, een gespleten lip en verhemelte, hartafwijkingen en polydactylie.10 Als gevolg van deze en andere afwijkingen sterft reeds de helft van deze kinderen in de eerste levensmaand. Net als bij andere trisomieën stijgt het risico met een stijgende maternale leeftijd.7
5.1.1.2. Afwijkingen van de geslachtschromosomen 5.1.1.2.1. Syndroom van Turner (45,X of varianten) Het syndroom van Turner is een multisysteemaandoening die onder andere gekenmerkt wordt door een kleine gestalte en ovarieel falen. Het Turnersyndroom wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van slechts één normaal X-chromosoom bij vrouwen. Het tweede X-chromosoom ontbreekt volledig of gedeeltelijk. De zuivere monosomie X (45,X) komt bij 50 % van de patiënten voor. De overige 50% heeft 45,X/46,XX mozaïcisme en/of de aanwezigheid van een afwijkend tweede X-chromosoom. Monosomie X is bij conceptie de meest voorkomende afwijking van de geslachtschromosomen, maar doordat meer dan 99% in utero sterft is de incidentie bij geboorte één op 2.000 tot één op 5.000.7,8 De incidentie van het syndroom van Turner heeft geen verband met de maternale leeftijd.4 Foetussen met het syndroom van Turner kunnen op prenatale echografie afwijkingen vertonen zoals cystisch hygroma colli, kortere ledematen en hartafwijkingen.10
5.1.1.2.2.Andere geslachtschromosoomafwijkingen Naast het syndroom van Turner bestaan er andere geslachtschromosoomafwijkingen. Een voorbeeld hiervan is 47,XXY, het syndroom van Klinefelter genaamd. Het Klinefeltersyndroom wordt gekenmerkt door onder meer een grote gestalte en hypogonadisme. Echografisch bestaat er hier echter weinig kans op detectie van afwijkingen. Dit in tegenstelling tot variaties op dit karyotype zoals 48,XXYY of 48,XXXY. Hoe meer X-chromosomen er aanwezig zijn, hoe groter het risico op congenitale afwijkingen en mentale retardatie.7,12
7
5.1.2. Polyploïdie Triploïdie, waarbij er 69 chromosomen aanwezig zijn, wordt meestal veroorzaakt door bevruchting van de eicel door twee spermacellen. Ook een fout in de meiotische deling waardoor een diploïde eicel of spermacel ontstaat, kan voorkomen. Triploïdie kan worden vastgesteld bij één tot drie procent van de bevruchtingen, maar deze foetussen overleven zelden tot aan de geboorte.7,8 In de meeste gevallen wordt triploïdie vastgesteld na een miskraam. Triploïdie kan in twee vormen onderverdeeld worden. De eerste vorm is de digynische vorm. Bij deze vorm komt het extra chromosomale materiaal van de moeder. Deze vorm van triploïdie gaat gepaard met ernstige intra-uteriene groei retardatie (IUGR), een disproportioneel groot hoofd, mogelijke holoprosencephalie, een abnormaal kleine placenta, oligohydramnion en abnormale doppler van de placenta. De foetussen met digynische triploïdie hebben wel een grotere kans om te overleven tot het tweede trimester van de zwangerschap. De tweede vorm van triploïdie is de diandrische vorm waarbij het extra chromosomale materiaal van de vader komt. Deze vorm wordt gekenmerkt door een symmetrische IUGR die gepaard gaat met verschillende structurele abnormaliteiten waaronder neuraalbuisdefecten. Ook is er hierbij een grote placenta, oligohydramnion en abnormale doppler van de placenta merkbaar.12 Bij tetraploïdie is het karyotype van de foetus 92,XXYY of 92,XXXX. Dit wordt veroorzaakt door een mislukte klievingsdeling van de zygote en leidt meestal al vroeg in de zwangerschap tot een miskraam.7,8 Tetraploïdie wordt gekenmerkt door IUGR, vertraagde ontwikkeling, skeletale en interne abnormaliteiten, microcephalie en craniofaciale afwijkingen.15
5.1.3. Structurele chromosoomafwijkingen Structurele herschikkingen resulteren uit chromosomale breuken die gevolgd worden door reconstructie in een abnormale combinatie. Dit komt voor bij ongeveer één op 375 pasgeborenen. Net als numerieke afwijkingen kunnen ook structurele afwijkingen voorkomen in alle cellen of in mozaïekvorm. Structurele afwijkingen kunnen onderverdeeld worden in gebalanceerde en ongebalanceerde afwijkingen. Bij gebalanceerde afwijkingen blijft de normale hoeveelheid chromosomaal materiaal behouden, terwijl er bij ongebalanceerde afwijkingen winst of verlies aan materiaal is. Voorbeelden van structurele afwijkingen zijn translocaties, deleties, duplicaties, ringchromosomen en inversies.7 In tabel 1 wordt een overzicht gegeven van enkele meer frequente deletiesyndromen. Aan de hand van echografische afwijkingen kan het klinisch beeld soms verdacht zijn voor één van deze syndromen. Deze deleties kunnen niet altijd opgespoord worden met conventionele karyotypering. Bijkomende fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) en array-vergelijkende genoomhybridisatie kunnen helpen bij de detectie van deze afwijkingen. Hier dient wel bij vermeld te worden dat in het geval van het Beckwith-Wiedemann syndroom bijkomende methylatiestudies (methylation-specific multiplex 8
ligation-dependent probe) nodig zijn, aangezien structurele chromosoomherschikkingen slechts verantwoordelijk zijn voor een minderheid van de gevallen.16
Tabel 1: Frequente deletiesyndromen en de geassocieerde klinische kenmerken Syndroom Wolf-Hirschhorn syndroom (WHS)
Deletie 4p16.3
Williams-Beuren syndroom (WBS)17
7q11.23
Beckwith-Wiedemann syndroom (BWS)18
11p15
Jacobsen syndroom
11q23
Velocardiofaciaal syndroom (VCFS)19
22q11
Karakteristieken Craniofaciale kenmerken Hartseptumdefect Polydactylie IUGR Mentale achterstand Faciale kenmerken Aortastenose IUGR Endocriene problemen Mentale retardatie Omfalocoele Foetale overgroei Polyhydramnion Craniofaciale kenmerken IUGR Hartafwijking Hersenafwijkingen Mentale retardatie Faciale kenmerken (cleft) Hartafwijkingen Afweerstoornissen Hypofunctie parathyroïden
IUGR: intra-uteriene groeirestrictie
5.2. Prenatale screening en genetische testing 5.2.1. Niet-invasieve prenatale screeningsmethoden De functie van prenatale screening is het opsporen van zwangere vrouwen met een verhoogd risico op een foetus met een chromosoomafwijking. Vrouwen met een verhoogd risico komen in aanmerking voor invasieve genetische diagnostiek. Alle zwangere vrouwen een invasieve genetische test aanbieden is immers niet verantwoord gezien het procedure gerelateerd miskraamrisico. De gebruikte parameters voor de prenatale screening zijn de maternale leeftijd, echografische parameters en maternale serumparameters. Onder de echografische parameters zijn de frequentst gebruikte de nuchale translucentie (NT), de aanof afwezigheid van een neusbeentje bij de foetus, de kruinstuitlengte en het foetaal hartritme. Deze en anderen worden hieronder uitgebreid besproken. Biochemische merkers kunnen zowel in het eerste als in het tweede trimester van de zwangerschap gebruikt worden. In het eerste trimester bijvoorbeeld gebruikt men de parameters Pregnancy9
Associated Plasma Protein A (PAPP-A) en de bèta-keten van het humaan choriongonadotrofine (βhCG). Bij trisomie 21 is β-hCG gestegen en PAPP-A gedaald. Bij trisomie 13 en 18 zijn zowel β-hCG als PAPP-A gedaald. De combinatietest in het eerste trimester combineert de nekplooimeting samen met de bepaling van PAPP-A en β-hCG in het maternale serum. Bij de tweede trimester screening maakt men gebruik van de 'triple test'. Hierbij worden in het maternale serum AFP, hCG en ongeconjugeerd estriol (uE3) bepaald. De 'quadruple test' is een uitbreiding van de 'triple test', waarbij ook de meest recente en vierde tweede trimester serummerker, namelijk inhibine A (iA), wordt gemeten. Trisomie 21 zwangerschappen zijn geassocieerd met hogere iA waarden.20 De verschillende screeningsmethoden kunnen in combinatie worden gebruikt om een zo optimaal mogelijk resultaat te bekomen. Zo combineert de geïntegreerde test de eerste trimester NT en de PAPP-A meting met de 'quadruple test' uit het tweede trimester. Deze test detecteert tussen 93 en 95% van de zwangerschappen met trisomie 21 bij een false positive rate (FPR) van vijf procent.8,4
5.2.2. Invasieve diagnostische onderzoeksmethoden In de dagdagelijkse praktijk is de enige manier om chromosoomafwijkingen vast te stellen het gebruik van invasieve onderzoeken. Een invasief onderzoek is aangewezen bij een verhoogd risico op chromosoomafwijkingen,
zoals
bepaald
aan
de
hand
van
de
hierboven
beschreven
screeningsmethoden. Een andere reden is een familiale voorgeschiedenis van een genetische afwijking die vastgesteld of uitgesloten kan worden door middel van een biochemische, chromosomale of DNA analyse.8,21
5.2.2.1. Amniocentese of vruchtwaterpunctie Bij een vruchtwaterpunctie wordt er onder echogeleide een dunne naald door de buikwand in het vruchtwater gebracht en wordt er 15 tot 20 ml vruchtwater opgezogen (zie figuur 1A). In het vruchtwater zijn cellen aanwezig die afkomstig zijn van de huid en de slijmvliezen van de foetus. Een vruchtwaterpunctie wordt verricht vanaf de veertiende zwangerschapsweek. Het risico op vruchtverlies door vruchtwaterpunctie wordt geschat op 0,5 procent. 22,23
5.2.2.2. Chorionbiopsie of vlokkentest Bij de vlokkentest worden enkele chorionvlokken weggenomen voor onderzoek (zie figuur 1B). Deze test kan transvaginaal of transabdominaal uitgevoerd worden. De vlokken, die afkomstig zijn uit de placenta, hebben dezelfde genetische samenstelling als de foetus. Wel dient bij de vlokkentest rekening gehouden te worden met het risico op chromosomaal mozaïcisme en contaminatie met maternale cellen, waardoor fouten kunnen sluipen in de interpretatie van de resultaten. Dit risico 10
bedraagt ongeveer één à twee procent.24 De vlokkentest kan uitgevoerd worden vanaf de tiende zwangerschapsweek. Het risico op vruchtverlies bij een vlokkentest wordt geschat op één procent.23,25
A
B Figuur 1: A: De vruchtwaterpunctie. B: De vlokkentest. (afgehaald van http://www.eurogentest.org)
5.2.2.3. De cordocentese of navelstrengpunctie Met behulp van deze techniek kan rechtstreeks een foetaal bloedstaal worden afgenomen voor diagnostisch onderzoek. Aangezien het risico op vruchtverlies bij de navelstrengpunctie twee procent bedraagt, wordt deze techniek enkel gebruikt wanneer de andere diagnostische invasieve technieken faalden of onduidelijke resultaten gaven of wanneer de punctie in combinatie met een therapeutische interventie uitgevoerd wordt.8,23
5.2.3. Detectiemethoden 5.2.3.1. Karyotypering Een karyotype is een georganiseerd overzicht van de chromosomen van een persoon. Een prenatale karyotypering kan uitgevoerd worden op zowel cellen van het vruchtwater als die van het chorion. Om een karyotype te kunnen uitvoeren moeten de cellen zich in de mitose of de delende fase bevinden. Wanneer de cellen zich in de metafase bevinden zijn de chromosomen het beste te zien. In deze fase zijn ze namelijk het meest compact. Op dit moment wordt de celdeling gestopt en worden de chromosomen gefixeerd op een draagglaasje. Hierna wordt de Giemsa-kleuring uitgevoerd die de chromosomen hun typische uitzicht met zwart-witte banden geeft. Zodoende kunnen ze onder de microscoop bekeken en georganiseerd worden. Aan de hand van het karyotype kunnen het aantal chromosomen, het geslacht en grote structurele chromosoomafwijkingen gedetecteerd worden.26
11
5.2.3.2. Snelle detectiemethoden De polymerase chain reaction (PCR) is een techniek waarbij zeer kleine hoeveelheden DNA vermenigvuldigd worden waardoor ze gemakkelijk onderzocht kunnen worden. QF-PCR staat voor quantitative fluorescent PCR en wordt gebruikt om een snelle prenatale diagnose van de meest voorkomende chromosoomafwijkingen te bekomen. Meestal wordt er gekeken naar de chromosomen 13, 18, 21, X en Y. Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) is een techniek waarbij chromosomen of delen ervan met een fluorescente kleur gemerkt worden en vervolgens onder de fluorescentie-microscoop bekeken worden. De kleur komt tot stand door het DNA in contact te brengen met fluorescente merkers. Deze binden met
specifieke
DNA-sequenties.
Deze
techniek
kan
gebruikt
worden
om
bepaalde
chromosoomafwijkingen, zoals trisomieën of structurele chromosoomafwijkingen, op te sporen. Bij een trisomie bijvoorbeeld kan men via de microscoop duidelijk drie kopieën van het chromosoom in kwestie zien.26
5.2.3.3. Array-vergelijkende genoomhybridisatie 5.2.3.3.1. Inleiding De evaluatie van het aantal kopieën van elk gen door middel van array-vergelijkende genoomhybridisatie of array-comparative genome hybridisation (array-CGH) biedt verschillende voordelen ten opzichte van de standaard karyotypering. Het array-CGH onderzoek combineert verschillende onderzoeken in één enkel experiment met een veel hogere resolutie. Hierdoor kunnen vele microdeleties en microduplicaties opgespoord worden. Array-CGH analyse kan deleties en duplicaties opsporen die maar liefst 100 maal kleiner zijn dan deze geïdentificeerd aan de hand van karyotypering. Met name vijf à tien Mb bij de klassieke karyotypering versus 100 kb bij array-CGH analyse. Een voorbeeld van een deletiesyndroom dat door middel van array-CGH opgespoord kan worden is het velocardiofaciaal syndroom (VCFS).27 Deze techniek is de laatste jaren op de voorgrond getreden voor wat betreft postnatale genetische evaluatie van pasgeborenen en kinderen met aangeboren afwijkingen en/of cognitieve problemen. Ook het gebruik ervan in prenatale situaties, zoals bij foetussen met een structurele afwijking of bij doodgeborenen leidt tot belangrijke en klinisch relevante informatie.27
12
5.2.3.3.2. Techniek Bij de array-CGH analyse wordt het DNA van de patiënt vergeleken met het DNA van een testpersoon. Hierdoor kan worden gemeten welke DNA regio’s onder- of oververtegenwoordigd zijn (zie figuur 2).28
Figuur 2: Het proces van de array-CGH analyse Het DNA van de patiënt en dat van de gezonde persoon worden gemerkt met een fluorescente kleur, bijvoorbeeld het DNA van de gezonde persoon rood en het DNA van de patiënt groen. Hierna worden de beide DNA-stalen gemengd en overgebracht op een micro-array-plaat waarop duizenden DNAfragmenten in een welbepaalde volgorde aangebracht werden, dit zijn de verschillende spots. Ieder fragment is afkomstig van een specifieke chromosomale regio en alle fragmenten samen vormen het volledige menselijke genoom. Vervolgens zal via een laserscanner de intensiteit van de fluorescente kleuren onderzocht worden. Wanneer dan voor een bepaalde spot de kleur geel is, betekend dit dat gen evenveel voorkomt bij de patiënt als bij de testpersoon. Wanneer het groen is, is er van dit gen een kopie te veel bij de patiënt. Dit wijst dus op een duplicatie. Wanneer de spot rood is, is er een kopie te weinig en is er sprake van een deletie.29
5.2.3.3.3. Voordelen en nadelen van de array-CGH analyse Het eerste en belangrijkste voordeel van array-CGH ten opzichte van de klassieke karyotypering is de hogere resolutie en hogere sensitiviteit waarmee genetische afwijkingen opgespoord kunnen worden. 28 Een tweede voordeel van de array-CGH is de kortere doorlooptijd en de mogelijkheid tot automatisering. Een eerste nadeel van array-CGH is het terugvinden van 'copy number variations' (CNVs) die een onduidelijk klinisch effect hebben. CNVs zijn alle afwijkingen van het standaard aantal van twee 13
kopieën per gen.27 Deze CNVs kunnen normale variaties zijn zonder klinische betekenis, maar kunnen ook geassocieerd zijn met aangeboren afwijkingen en mentale retardatie maar ook met andere vaak voorkomende stoornissen zoals autisme en schizofrenie.30 Het spreekt voor zich dat het vinden van een ongekende CNV in een prenatale context voor de ouders bijkomende bezorgdheid kan geven. Welke de ideale opstelling van een array-CGH voor prenatale diagnostiek is, blijft voorlopig nog onduidelijk (‘targeted’ versus ‘genome-wide’ array). Het ideale design van de prenatale array-CGH moet proberen alle bevindingen waarbij het fenotype onduidelijk of onvolledig zal zijn te vermijden en anderzijds proberen alle causale CNV te detecteren.27 Een adequate genetische counseling is alleszins zeer belangrijk bij het aanbieden van array-CGH analyse.27,28 Een tweede nadeel is dat array-CGH analyse geen gebalanceerde translocaties kan detecteren. Aangezien deze techniek enkel deleties en duplicaties kan opsporen, zullen wijzigingen veroorzaakt door puntmutaties, gebalanceerde translocaties en inversies niet gedetecteerd worden. 27 Ook sommige vormen van triploïdie en mozaïcismen van minder dan 20% worden niet gedetecteerd. 28 Voor de problemen met betrekking tot gebalanceerde translocaties en triploïdie zou een bijkomstige karyotypering een uitweg bieden, maar of dit kosteneffectief is, blijft voorlopig nog onzeker.27 Een derde nadeel is dat microarray analyse beduidend meer kost dan een karyotypering.28
5.2.3.3.4. Uitgevoerde prenatale studies door middel van array-CGH onderzoek De eerste microarrays voor prenataal onderzoek zijn gebruikt om fenotypisch afwijkende foetussen te onderzoeken. In zo’n vijf tot zes procent van de gevallen werden significante CNVs gedetecteerd. Hiervan hadden er 1 tot 1,5 % een onbekend klinisch effect. Wanneer op echografie een structurele abnormaliteit vastgesteld wordt, heeft array-CGH analyse een detectieratio die ongeveer één tot drie procent hoger ligt dan deze van karyotypering.27 Grotere studies zijn nodig om te bepalen of array-CGH een eerstelijnsonderzoek kan worden om chromosoomafwijkingen bij prenataal onderzoek te detecteren. Ook moet onderzocht worden of de verbeterde detectieratio van klinisch significante chromosoomafwijkingen het rechtvaardigt om arrayCGH aan te bieden aan alle zwangere vrouwen.
5.3. Echografie 5.3.1. Techniek Bij echografie maakt men gebruik van geluidsgolven die zich door het lichaam verplaatsen en op grensvlakken tussen zachte en hardere structuren reflecteren. Zo krijgt men zicht op de grootte, structuur en eventuele afwijkingen van organen. 14
De geluidsgolven die bij echografie gebruikt worden zijn ultrageluiden. Dit zijn mechanische trillingen die opgewekt worden door kristallen met piëzo-elektrische eigenschappen. Wanneer men deze kristallen onderwerpt aan een wisselspanning trillen ze. Door deze trillingen over te brengen op een medium, ontstaan in het medium drukveranderingen die zich verwijderen van het trillende kristal. Die drukveranderingen noemt men geluidsgolven of akoestische trillingen. Een geluidsgolf loopt op zijn weg door het lichaam doorheen verschillende weefsels met elk een eigen dichtheid en elasticiteit, dit wordt de impedantie van een weefsel genoemd. Op het raakvlak van twee gebieden met een verschillende impedantie wordt een deel van de geluidsgolf weerkaatst, terwijl de rest van de geluidsgolf zijn weg verder zet. Hoe groter het verschil in akoestische impedantie is tussen twee weefsels, hoe sterker de reflectie. Telkens de geluidsgolf een raakvlak passeert, treedt een nieuwe reflectie of echo op. Bij echografie zendt een kristal gedurende een fractie van een seconde een geluidsgolf uit. Daarna doet hetzelfde kristal gedurende relatief lange tijd dienst als ontvanger van de weerkaatste ultrageluiden. Een echografietoestel meet het tijdsverschil tussen het uitzenden van een ultrageluid en het ontvangen van de reflecties. Dat tijdsverschil, vermenigvuldigd met de geluidssnelheid, geeft de afstand aan die de geluidsgolf afgelegd heeft. De helft van die afstand stemt overeen met de afstand tussen de zender en de reflecterende structuur. Op deze manier worden alle reflecterende structuren gelokaliseerd ten opzichte van de zender. Deze reflecties kunnen dan op een oscilloscoop of TV monitor weergegeven worden. De typische zwart-wit beelden tijdens een echografie zijn 2D-beelden. Deze beelden zijn doorsneden doorheen de foetus. Wanneer men verschillende van deze doorsneden digitaal verzamelt, kan men een 3D-overzicht van de foetus krijgen. Naast 2D- en 3D-echografie bestaat ook dopplerechografie. Met doppler kan men de stroomrichting en de stroomsnelheid van het bloed in de bloedvaten zichtbaar maken. Zo kan men dus ook eventuele vernauwingen of blokkages in de bloedvaten opsporen. Wanneer doppler en echografie gecombineerd worden, kan men dus bijvoorbeeld een beeld krijgen van het hart van de foetus waarop men niet alleen anatomische, maar ook functionele afwijkingen kan detecteren. 31,32
5.3.2. Prenataal echografisch onderzoek Prenataal echografisch onderzoek is van groot belang bij de beoordeling van de foetus en het detecteren van morfologische afwijkingen. Zowel in het eerste als in het tweede trimester van de zwangerschap vertoont elke chromosomale aandoening een specifiek patroon van echografisch detecteerbare merkers. Door de steeds betere resolutie van het prenataal echografisch onderzoek kunnen in verschillende orgaanstelsels afwijkingen gedetecteerd worden.33 15
Bij de echografische merkers wordt er een onderscheid gemaakt tussen majeure en mineure afwijkingen. Majeure merkers zijn duidelijk zichtbare structurele afwijkingen bij de foetus. Voorbeelden hiervan zijn holoprosencephalie, hydrops en verschillende hartafwijkingen. Wanneer op echografie een majeure afwijking aanwezig is, wordt het aangeraden een invasieve diagnostische test uit te voeren, ook al komen ze schijnbaar geïsoleerd voor. Majeure afwijkingen komen vaak voor bij numerieke chromosoomafwijkingen. Voorbeelden van mineure afwijkingen of 'zachte merkers' zijn een uitgezet nierbekken, een verdikte nekplooi of een verkorte femur. Deze subtiele afwijkingen komen vaak voor in associatie met chromosoomafwijkingen, maar zijn op zichzelf niet pathologisch. Vaak hebben ze geen klinische gevolgen en verdwijnen ze spontaan op een later tijdstip in de zwangerschap of na de geboorte. Een routine karyotypering uitvoeren bij elke zwangerschap waarbij mineure afwijkingen vastgesteld worden, zou immense gevolgen hebben zowel op financieel vlak als op vlak van het aantal geïnduceerde miskramen. Daarom wordt pas overgegaan tot invasieve testing wanneer het risico op een chromosoomafwijking significant gestegen is. Het a priori risico op een chromosoomafwijking wordt bepaald door de maternale leeftijd en de gestatie. Het patiëntspecifieke risico wordt berekend door het a priori risico te vermenigvuldigen met de likelihood ratio van een bepaalde test. Wanneer deze test bijvoorbeeld de meting van de nuchale translucentie is, zal het a priori risico met een factor tien stijgen wanneer de nuchale translucentie 3,5 mm of meer bedraagt. Een andere test is de echografie in het tweede trimester van de zwangerschap. Wanneer hierbij bijvoorbeeld enkel een cardiale echogene focus wordt gedetecteerd, stijgt het a priori risico niet. Wanneer daarentegen een cardiale echogene focus én een verkorte femur gezien wordt, stijgt het risico wel. Het risico op een chromosoomafwijking stijgt aanzienlijk wanneer verschillende echografische afwijkingen aanwezig zijn. Het is dan ook aangeraden een grondig echografisch onderzoek te verrichten wanneer een afwijking gedetecteerd wordt tijdens een routine onderzoek. Indien een echografische afwijking geïsoleerd voorkomt, zal het type afwijking doorslaggevend zijn of er al dan niet tot invasieve testing wordt overgegaan.7,34,33
5.4. Echografische merkers in het eerste trimester van de zwangerschap Het echografisch onderzoek in het eerste trimester van de zwangerschap heeft verschillende voordelen. Een eerste voordeel is de accurate bepaling van de zwangerschapsduur. Een tweede voordeel is de vroegtijdige detectie van foetale afwijkingen. Het derde voordeel is de detectie van meerlingzwangerschappen waarbij de chorioniciteit direct bepaald kan worden.33 De optimale zwangerschapstermijn om de echografie in het eerste trimester van de zwangerschap uit te voeren is tussen 11 en 13+6 weken. De nuchale translucentie, die een grote diagnostische waarde heeft, kan pas correct beoordeeld worden vanaf 11 weken zwangerschapstermijn. Na 13 weken daalt de vochtophoping ter hoogte van de nek bij chromosomaal afwijkende foetussen en wordt het 16
moeilijker een adequaat beeld te bekomen van de dikte van de nekplooi aangezien de foetus dan meer verticaal komt te liggen.4
5.4.1. Toegenomen nuchale translucentie 5.4.1.1. Beschrijving Nuchale translucentie (NT) is de echografische bevinding waarbij een subcutane vochtopstapeling achter de nek vastgesteld wordt in het eerste trimester van de zwangerschap (zie figuur 3A). De nuchale translucentie groeit normaal evenredig met de duur van de zwangerschap, die gemeten kan worden aan de hand van de kruinstuitlengte (CRL). Deze toegenomen translucentie kan verdwijnen of evolueren tot nuchaal oedeem of cystisch hygroma. Bij het onderzoek van de nekplooi meet men de maximale dikte tussen het weefsel dat de ruggengraat bedekt en de foetale huid. Deze meting wordt het best uitgevoerd tussen 11 en 13+6 weken zwangerschap. De normale kruinstuitlengte bevindt zich dan tussen 45 mm en 84 mm.33 Voor een kruinstuitlengte van 45 mm zijn de mediaan en het 95e percentiel van de NT respectievelijk 1,2 en 2,1 mm. Bij een kruinstuitlengte van 84 mm bedragen de respectievelijke waarden 1,9 en 2,7 mm. Verhoogde nuchale translucentie betekent dat de waarde van de NT zich boven het 95e percentiel bevindt. De gemiddelde NT-waarde ligt bij trisomie 21, 18 en 13 gemiddeld 2,5 mm boven de normale mediaan voor de CRL. Bij het syndroom van Turner ligt de gemiddelde NT-waarde gemiddeld maar liefst 8 mm boven de normale mediaan voor de CRL.14 Uit het onderzoek van Souka et al. blijkt dat bij een stijging van de NT-waarde, de prevalentie van chromosomale aandoeningen exponentieel toeneemt.35
5.4.1.2. Associatie met chromosomale aandoeningen Het grootst uitgevoerde onderzoek met betrekking tot toegenomen nuchale translucentie is dit van Snijders et al. In deze Britse studie werd onderzocht of het risico op downsyndroom accurater bepaald kon worden aan de hand van screening op basis van maternale leeftijd en NT gemeten in het eerste trimester dan aan de hand van maternale leeftijd en tweede trimester maternale serum biochemie. In deze studie werden 96.127 foetussen opgevolgd. Hiervan hadden er 4.767 een toegenomen NT. Van deze hadden er 463 of 9,71% een chromosoomafwijking. De meest voorkomende afwijking was trisomie 21 met 234 gevallen (4,91%). Verder waren er in deze studie 89 gevallen (1,87%) van trisomie 18, 47 gevallen (0,98%) van het syndroom van Turner, 33 gevallen (0,69%) van trisomie 13 en 19 gevallen (0,40%) van triploïdie. De overige 41 gevallen of 0,86% bestond uit een verzameling van
deleties,
partiële
trisomieën,
ongebalanceerde
translocaties
en
afwijkingen
van
de
geslachtschromosomen. Deze studie concludeert dat het risico op downsyndroom accurater bepaald kan worden door middel van screening op basis van NT-metingen en maternale leeftijd (80% detectie) dan op basis van tweede trimester serum biochemie (60% detectie).14 17
5.4.1.3. Associatie met structurele en niet-chromosomale aandoeningen Een
toegenomen
foetale
NT-waarde
is
overigens
niet
enkel
geassocieerd
met
chromosoomafwijkingen, maar ook met een zeer uitgebreide reeks andere aandoeningen waaronder zeldzame genetische syndromen, majeure hartafwijkingen en andere structurele aandoeningen.36 Er is een sterke associatie beschreven tussen een verhoogde NT-waarde en cardiale afwijkingen, zowel bij chromosomaal normale als abnormale foetussen. Bij chromosomaal normale foetussen stijgt de prevalentie van cardiale afwijkingen exponentieel met een toenemende NT-waarde. Het is dus aangeraden om bij een foetus met een NT-waarde die het 95e percentiel overschrijdt een echocardiografie uit te voeren.33 Een verhoogde NT-waarde wordt gezien bij ongeveer 85% van de foetussen die lijden aan 'body stalk' anomalie. Dit wordt ook gezien in 40% van de foetussen met een hernia diafragmatica. Van de foetussen met hernia diafragmatica die sterven in de neonatale periode ten gevolge van pulmonale hypoplasie vertoont meer dan 80% een toegenomen NT-waarde. Ook een omfalocoele is geassocieerd aan een toegenomen NT. Ongeveer 85% van de chromosomaal abnormale en 40% van de chromosomaal normale foetussen met een omfalocoele vertonen een verhoogde NT-waarde. De laatste structurele afwijking waarmee een verhoogde NT een zeer duidelijke associatie vertoond is megacystis. Zo'n 75% van de foetussen met en 30% van de foetussen zonder een chromosoomafwijking hebben een toegenomen NT.33 Ook vele genetische syndromen vertonen een associatie met een toegenomen NT-waarde. De meest frequent voorkomende hiervan zijn congenitale bijnierhyperplasie, het VCFS, het Noonan syndroom (PTPN11 gen), het Meckel-Gruber syndroom (MKS1 gen) en de 'Vertebral, Anal, Cardiac, TracheoEsophageal, Renal and Limb abnormalities' associatie (VACTERL associatie).33 Deze aandoening wordt VACTERL associatie genoemd en niet VACTERL syndroom omdat het niet duidelijk is welke genen, of groep van genen, deze afwijkingen veroorzaakt. Alle afwijkingen in de VACTERL associatie worden veroorzaakt door een defect in de mesodermale ontwikkeling tijdens de derde week van de zwangerschap.37 Het Meckel-Gruber syndroom wordt gekenmerkt door onder meer encefalocoele, renale cystische dysplasie, polydactylie, microcefalie en een gespleten lip.38
5.4.2. Cystisch hygroma Cystisch hygroma is een afwijking van het lymfevatenstelsel gekarakteriseerd door één of meerdere cysten in het weke weefsel, gewoonlijk ter hoogte van de nek (zie figuur 3B). De cysten zijn gevuld met helder of troebel lymfevocht. Er bestaan verschillende theoriën over het ontstaan van cystisch hygroma. Cystisch hygroma zou embryologisch ontstaan zijn door een malformatie van de jugulaire lymfatische zakken. Deze zakken verbinden normaal de lymfevaten met het veneuze systeem. Door 18
het falen van deze verbinding, stapelt het lymfevocht zich op in de lymfenodi in de hals en nek. Cystisch hygroma wordt normaal makkelijk gedetecteerd tijdens de routine echografie in het tweede trimester van de zwangerschap.39 Cystisch hygroma wordt frequent gevonden in combinatie met een chromosoomafwijking. De meest voorkomende is het Turner syndroom met een incidentie van 50%. Ook trisomie 21 (6,6%), trisomie 18 (5%) en trisomie 13 (3,3%) komen geregeld voor bij foetussen met cystisch hygroma. Drie kwart van de foetussen met cystisch hygroma evolueert uiteindelijk naar hydrops foetalis.39
A
B
C
Figuur 3: Echografieën van foetussen met A: een verdikte nuchale translucentie, B: cystisch hygroma, C: gegeneraliseerde hydrops foetalis.40
5.4.3. Afwezig of hypoplastisch foetaal neusbeen Een kleine en brede neus is een frequente bevinding bij downsyndroom. Echografisch onderzoek toonde aan dat bij downsyndroom een hypoplastisch neusbeen reeds intra-uterien aanwezig is. Het neusbeen dient echografisch bekeken te worden tussen 11 en 13+6 weken zwangerschap. Dit komt doordat het neusbeen ontstaat uit twee gescheiden structuren die naar elkaar toe groeien en vanaf de elfde week beginnen te verbenen. Hoewel een afwezig neusbeen meer voorkomt bij foetussen van Afro-Caraïbische oorsprong dan bij foetussen van Kaukasische oorsprong, gaat het bij deze laatste vaker gepaard met een chromosomale aandoening.8,41 Het grootste onderzoek naar de relatie tussen een afwezig neusbeen en trisomie 21 werd uitgevoerd door Monni et al. In deze retrospectieve studie werden 16.641 foetussen onderzocht. Hiervan bleken er 155 een afwezig of hypoplastisch neusbeen te hebben. Van deze hadden er 79 of 50,97% een chromosoomafwijking. De meest voorkomende afwijking was trisomie 21 met 56 gevallen (36,13%). Van trisomie 18 waren er 14 gevallen (9,03%) en verder waren er vijf gevallen (3,26%) van het syndroom van Turner, drie gevallen (1,93%) van trisomie 13 en één geval van partiële trisomie 9.42
19
5.4.4. Kruinstuitlengte De kruinstuitlengte wordt in het eerste trimester van de zwangerschap gebruikt om de zwangerschapsduur te bepalen. Hoewel de foetus nog zeer klein is kan op dit moment reeds groeirestrictie vastgesteld worden. In de praktijk wordt groeirestrictie echter vaker in het tweede trimester gedetecteerd. Groeirestrictie is een afwijking die gepaard kan gaan met verschillende chromosomale aandoeningen. Trisomie 18 en triploïdie gaan gepaard met een matige groeiachterstand van respectievelijk 5,9 en 8,5 dagen. Trisomie 13 en Turner syndroom zijn geassocieerd met een milde groeiachterstand van respectievelijk 3,1 en 1,8 dagen. Bij trisomie 21 verloopt de groei doorgaans normaal en is de kruinstuitlengte dus niet kleiner dan bij foetussen zonder chromosomale aandoening. 33,43
5.4.5. Maxillaire lengte Zoals Langdon Down reeds observeerde, hebben kinderen met trisomie 21 een vlakker aangezicht. Dit is het gevolg van een onderontwikkelde maxilla. In chromosomaal normale foetussen groeit de maxilla evenredig met de kruinstuitlengte. Voor elke groei in kruinstuitlengte van 1 mm, groeit de maxilla 0,1 mm. De maxillaire lengte bij foetussen met trisomie 21 is gemiddeld 0,7 mm korter. Volgens Nicolaides et al. is enkel trisomie 21 geassocieerd met een korte maxilla en vertonen andere chromosoomafwijkingen geen significante verschillen wat betreft maxillaire lengte ten opzichte van foetussen zonder chromosoomafwijkingen.33
5.4.6. Megacystis Bij een zwangerschapsduur van 13 weken of minder is de blaas normaal kleiner dan 6 mm. Foetale megacystis wordt omschreven als een longitudinale diameter van de blaas die groter is dan 6 mm. Dit wordt gevonden bij ongeveer 1 op 1500 zwangerschappen. Megacystis waarbij de blaas tussen 6 en 15 mm groot is, is volgens Liao et al geassocieerd met een incidentie van chromosoomafwijkingen van 23,6%. Vreemd genoeg bleek uit dit onderzoek dat er bij een blaas die groter was dan 15 mm slechts 11,4 % kans was op een chromosoomafwijking.44 Deze bevindingen worden bevestigd door het onderzoek uitgevoerd door Favre et al waarbij vier van de vijf foetussen met een blaasgrootte tussen 7 en 15 mm een chromosoomafwijking vertonen, maar geen enkele van de 10 gevallen met een blaas groter dan 15 mm.45 Enkel de studie uitgevoerd door Liao et al. lijkt groot genoeg om betrouwbaar te zijn. Deze studie onderzocht namelijk 145 foetussen met megacystis. Hiervan hadden er 20,69% een chromosoomafwijking. De meest voorkomende aandoening waren trisomie 13 (11,72%), trisomie 18 (4,83%) en trisomie 21 (1,38%). Verder was er één geval (0,69%) van elk van de volgende aandoeningen: triploïdie, trisomie 4, mozaïek trisomie 15 en een ongebalanceerde translocatie tussen de chromosomen 14 en 20.44
20
5.4.7. Omfalocoele Een omfalocoele is een afwijking van de ventrale buikwand waarbij er een herniatie van de buikinhoud in de navelstreng optreedt. Deze afwijking kan zowel in het eerste als het tweede trimester van de zwangerschap gedetecteerd worden en zal verder uitgebreid besproken worden onder de buikwanddefecten in het tweede trimester.
5.4.8. Foetaal hartritme Bij een zwangerschap die normaal verloopt, zal het hartritme op 5 weken ongeveer 110 slagen per minuten bedragen, waarna het geleidelijk aan stijgt om in de tiende week het maximum van ongeveer 170 slagen per minuut te bereiken. Vanaf dit punt daalt het hartritme terug naar ongeveer 150 slagen per minuut in de 14e week van de zwangerschap. Liao et al hebben een uitgebreid onderzoek verricht waarbij het hartritme van 1.061 foetussen met een chromosoomafwijking vergeleken werd met het hartritme van 25.000 foetussen met een normaal karyotype. De conclusie van dit onderzoek is dat trisomie 21, trisomie 13 en het syndroom van Turner geassocieerd zijn met tachycardie, en trisomie 18 en triploïdie geassocieerd zijn met bradycardie. Het foetaal hartritme bevond zich boven het 95ste percentiel van de normale variatie bij 10% van de foetussen met trisomie 21, 52% van deze met het syndroom van Turner, en 67% van deze met trisomie 13. Het foetaal hartritme bevond zich onder het vijfde percentiel in 30% van de foetussen met triploïdie en bij 19% van deze met trisomie 18.46
5.4.9. Bloeddoorstroming in de ductus venosus De ductus venosus is een bloedvat dat bij de foetus de vena umbilicalis verbindt met de vena cava inferior. Gewoonlijk sluit de ductus venosus binnen enkele minuten na de geboorte. Dit bloedvat zorgt ervoor dat zuurstofrijk bloed vanuit de placenta en de vena umbilicalis via het foramen ovale en het linker atrium in de coronaire en cerebellaire circulatie terecht komt. De bloeddoorstroming in de ductus venosus (zie figuur 4) heeft een kenmerkende golfstroom waarbij er een hoge snelheid is tijdens de ventriculaire systole (S-wave) en diastole (D-wave) en een voorwaartse bloeddoorstroming tijdens de atriale contractie (a-wave). Bij een normale bloeddoorstroming is de 'a-wave' positief of afwezig. Een abnormale bloeddoorstroming in de ductus venosus wordt gekenmerkt door een omgekeerde 'a-wave'. Dit kan geassocieerd zijn met cardiale en chromosoomafwijkingen, meer bepaald trisomie 21, en foetale sterfte.4,5
21
A
B
Figuur 4: A: Normale ductus venosus Doppler scan. B: Abnormale scan van de ductus venosus met een omgekeerde 'a-wave'.
5.5. Echografische merkers in het tweede trimester van de zwangerschap Het echografisch onderzoek in het tweede trimester van de zwangerschap wordt uitgevoerd tussen 18 en 22 weken zwangerschapsduur. Het focust vooral op structurele defecten van de foetus. Deze structurele foetale afwijkingen zijn namelijk duidelijker zichtbaar in het tweede dan in het eerste trimester van de zwangerschap aangezien de foetus dan groter is en structurele afwijkingen dan gemakkelijker detecteerbaar zijn door middel van echografie. Ook wordt er in het tweede trimester gescreend voor aneuploïdie. Volgende afwijkingen vormen de soft markers voor aneuploïdie: pyelectasie, cardiale echogene foci, sandal gap, clinodactylie, korte humerus, korte femur, echogene darmen, toegenomen nekplooidikte en structurele afwijkingen. Deze soft markers krijgen allen de waarde van één punt, enkel de laatste twee niet, zij krijgen een waarde van twee punten. Wanneer een foetus op deze lijst een score van twee of meer haalt, is er een verhoogd risico op downsyndroom. Verder moet gezegd dat het niet enkel zo is dat de aanwezigheid van één of meerdere echografische afwijkingen het risico op een chromosoomafwijking doet toenemen, maar dat de afwezigheid van echografische afwijkingen het risico ook doet afnemen. Een voorbeeld hiervan is een 35-jarige vrouw die a priori een kans van één op 250 heeft op een foetus met downsyndroom en om deze reden een amniocentese wenst uit te voeren. Wanneer bij deze vrouw tijdens de tweede trimester echografie geen majeure of mineure defecten gevonden worden, verlaagt haar risico naar één op 850, vergelijkbaar met het a priori risico van een 27-jarige. Door dit verlaagde risico is het best mogelijk dat de vrouw beslist om geen amniocentese te laten uitvoeren en zo het procedure gerelateerd miskraamrisico vermijdt. Ook is het zo dat niet elke foetus met een chromosoomafwijking echografische afwijkingen vertoont. Hoewel het risico op een chromosoomafwijking bij afwezigheid van echografische afwijkingen daalt, zal het nooit nul worden.5 Een overzicht van echografische afwijkingen in de verschillende orgaanstelsels waarvan een associatie met chromosomale defecten reeds beschreven is, volgt hieronder. Echografische afwijkingen die niet geassocieerd zijn met chromosoomafwijkingen vallen grotendeels buiten het bestek van deze scriptie. 22
5.5.1. Afwijkingen van het centraal zenuwstelsel Echografie is het standaard onderzoek voor de detectie en diagnose van foetale hersenafwijkingen. De kwaliteit van abdominale echografische beelden kan onvoldoende zijn bij subtiele afwijkingen, bij obesitas van de moeder, wanneer het foetale hoofd te diep in het bekken ligt en bij oligohydramnion. Vaginale echografische beelden hebben een hogere resolutie, maar dit onderzoek kan niet worden uitgevoerd bij foetussen in stuitligging en bij gebroken vliezen. Ook is de waarde van vaginale echografie bij subtiele afwijkingen beperkt. Ander beeldvormend onderzoek kan dus aangeraden zijn.47 Wanneer via prenatale echografie een afwijking van de foetale hersenen gedetecteerd wordt, kan magnetische resonantie beeldvorming (MRI) gebruikt worden om de hersenen te evalueren en bijkomende informatie te leveren. MRI heeft een hoger contrast en wordt niet beïnvloed door schaduwen van het schedeldak en door oligohydramnion. Foetale MRI wordt wel beperkt door bewegingen die de foetus maakt en door het feit dat alle te onderzoeken structuren zo klein zijn. Hierdoor wordt MRI ten vroegste vanaf 22 weken zwangerschapsduur uitgevoerd.48
5.5.1.1. Neuraalbuisdefecten 5.5.1.1.1. Anencefalie Bij een normale ontwikkeling van het embryo sluit de craniale zijde van de neurale buis in de derde of vierde week van de zwangerschap. Bij anencefalie gebeurt dit niet. Hierdoor wordt de schedel niet gevormd en ontwikkelt het cerebrum niet of slechts gedeeltelijk. Het hersenweefsel dat wel aanwezig is, wordt vaak blootgesteld aan en beschadigd door het amnionvocht. De prevalentie van anencefalie wordt geschat op één op 1.000 zwangerschappen wereldwijd.49,50 Prenatale detectie van anencefalie aan de hand van echografie is mogelijk in bijna 100% van de gevallen. Tijdens de eerste trimester echografie kunnen de meeste gevallen van anencefalie reeds gedetecteerd worden, tijdens de tweede trimester echografie zo goed als alle gevallen. 49 Figuur 5A en 5B tonen voorbeelden van anencefalie op echografie in respectievelijk het eerste en tweede trimester van de zwangerschap. De bevindingen op een eerste trimester echografie zijn onder meer een afwezig schedeldak, een gereduceerde CRL, blootgesteld neuraal weefsel (exencefalie) of afwezig neuraal weefsel en een verlies van de normale contouren van het hoofd waarbij de orbita de bovengrens van het foetaal gezicht vormen. Bij exencefalie, waarbij de hersenen zich buiten de schedel bevinden, zijn de twee hersenhemisferen gescheiden van elkaar. Op echografie is dit zichtbaar als het 'Mickey Mouse sign'. Op de echografie uitgevoerd in het tweede trimester van de zwangerschap kan polyhydramnion gezien worden.51
23
A
B
Figuur 5: Echografieën van foetussen met anencefalie. A: In het eerste trimester van de zwangerschap. De twee hersenhemisferen zijn gescheiden van elkaar. Dit is goed zichtbaar en wordt het 'Mickey Mouse sign' genoemd.52
B: In het tweede trimester van de zwangerschap. Typisch is het ontbreken van de schedel net boven de ogen.53(afgehaald van http://www.thefetus.net)
In een studie uitgevoerd door Goetzinger et al. waarbij de incidentie en likelihood ratio voor chromosoomafwijkingen bij foetussen met een malformatie van het centraal zenuwstelsel geëvalueerd werden, hadden er van de 62.111 bestudeerde foetussen 71 anencefalie. Van deze 71 hadden er drie (4,2%) een chromosoomafwijking, met name trisomie 18.54 Chen et al. bevestigen de associatie tussen anencefalie en trisomie 18. Hier wordt wel bij vermeld dat deze associatie slechts sporadisch gemeld wordt. Trisomie 18 gaat in 6 tot 11% van de gevallen gepaard met een neuraalbuisdefect, maar in de meerderheid van de gevallen is dit spina bifida.55
5.5.1.1.2. Arnold-Chiari malformatie, spina bifida en encefalocoele Arnold-Chiari malformatie (ACM) is één van de meest voorkomende afwijkingen waarbij het cerebellum aangetast is. De prevalentie is 1 op 1.000 geboorten. Bij ACM is er een elongatie van de kleine hersenen door het foramen magnum naar het cervicaal kanaal.56 ACM komt doorgaans voor in combinatie met neuraalbuisdefecten. De malformaties kunnen onderverdeeld worden in drie types. ACM type I komt slechts zelden voor en gaat niet gepaard met dysrafie.57 Dysrafie wordt omschreven als het uitgebleven of onvolledig sluiten van de neuraalbuis. ACM type II is het meest voorkomende type en wordt ook het Arnold-Chiari syndroom genoemd. Type II komt voor in combinatie met spinale dysrafie of spina bifida. ACM type III is zeldzaam en gaat gepaard met occipitocervicale dysrafie of encefalocoele.57 Arnold-Chiari malformatie type II kan op prenatale echografie gedetecteerd worden aan de hand van twee tekens (zie figuur 6A). Het eerste teken is het 'banana sign'. Dit wijst op de vorm van het cerebellum. Het tweede teken is het 'lemon sign'. Dit beschrijft de vorm van de schedel in het transversale vlak. De afwijkende schedelvorm wordt veroorzaakt door de concaviteit van de parietale beenderen. Detectie van het 'lemon sign' is afhankelijk van de duur van de zwangerschap. Voor 24 weken zwangerschap kan het gedetecteerd worden in 98% van de gevallen, na 24 weken slechts in 24
13%. Beide tekens gaan gepaard met onder meer ventriculomegalie en een kleine bipariëtale diameter.51 Over het verband tussen een Arnold-Chiari malformatie en chromosoomafwijkingen is in de literatuur geen specifieke informatie te vinden. De associatie tussen spina bifida en chromosomale defecten is echter wel beschreven. In de studie uitgevoerd door Goetzinger et al. waren er 127 foetussen met spina bifida. Hiervan hadden er negen of 7,09% een chromosoomafwijking. Dit waren vijf gevallen (3,94%) van trisomie 18 en vier gevallen (3,15%) van trisomie 13.54 ACM type III gaat gepaard met encefalocoele. Bij een encefalocoele stulpen meningen en hersenweefsel naar buiten door een defect in de schedel (zie figuur 6B). Dit kan zowel ontstaan door een onvolledige sluiting van de neuraalbuis als door 'amniotic band syndrome'. Encefalocoele komt het vaakst voor ter hoogte van het achterhoofd. Dit kan een onderdeel zijn van het Meckel-Gruber syndroom.58 Encefalocoele kan op echografie in de meeste gevallen duidelijk gezien worden.
B
A
C
Figuur 6: A: Echografie van een foetus met spina bifida en Arnold-Chiari malformatie type II. Het 'lemon sign' en 'banana sign' zijn beide duidelijk aanwezig. (afgehaald van http://www.thefetus.net) B:
Echografie van
een foetus met een encefalocoele. (verkregen via Dr. E. Sleurs) C: Echografie van een foetus met bilaterale cysten van de plexus choroideus.(verkregen via Dr. E. Sleurs)
5.5.1.2. Cysten in de hersenen 5.5.1.2.1. Plexus choroideus cysten De plexus choroideus ontwikkelt zich in het vierde en de laterale ventrikels en is verantwoordelijk voor de aanmaak van cerebrospinaal vocht. Tijdens het tweede trimester van de zwangerschap kunnen cysten ontstaan in de plexus choroideus.59 De cysten zijn zichtbaar als anechogene bolvormige structuren in de plexus choroideus (zie figuur 6C).60 Deze cysten worden gevonden in ongeveer 2% van de foetussen bij een zwangerschap tussen 16 en 24 weken. In meer dan 95% van de gevallen zijn deze echter verdwenen tegen de 28e zwangerschapsweek en hebben ze geen pathologische betekenis. Toch is er een aantoonbare associatie tussen plexus choroideus cysten en chromosoomafwijkingen. In 25
de overgrote meerderheid van de gevallen zijn de cysten echter niet de enige echografische afwijking wanneer er een chromosoomafwijking aanwezig is.5 In een studie van Chitty et al hadden van de 101.600 onderzochte foetussen 658 cysten van de plexus choroideus. Van deze 658 hadden er 14 of 2,13% een chromosoomafwijking, met name 12 hadden een trisomie 18 en één geval had zowel een trisomie 21 als het triple X-syndroom.61 Elf van deze waren geassocieerd met andere echografische afwijkingen, de overige drie hadden enkel cysten van de plexus choroideus.
5.5.1.2.2. Andere cerebrale cysten Naast plexus choroideus cysten bestaan er ook arachnoïdale cysten en porencefaalcysten. Arachnoïdale cysten zijn een zeldzame afwijking van het centraal zenuwstelsel en bevinden zich tussen de dura en de hersenen. Primaire cysten communiceren niet met de subarachnoïdale ruimte, secundaire cysten wel.62 Arachnoïdale cysten kunnen prenataal gedetecteerd worden door echografie en MRI. Op echografie zijn deze cysten te zien als hypoechogene lesies. Deze cysten kunnen in utero groter worden, waardoor ze ventriculomegalie veroorzaken. Arachnoïdale cysten zijn naast ventriculomegalie mogelijks ook geassocieerd met agenesie van het corpus callosum. Foetale arachnoïdale cysten kunnen mogelijks geassocieerd zijn met chromosoomafwijkingen. Er zijn echter nog veel te weinig foetussen met deze afwijking onderzocht om hierover uitsluitsel te geven. Porencefaalcysten komen meestal unilateraal voor en communiceren met het ventriculair systeem van de hersenen. De holte in deze cysten is afgelijnd met witte hersenmaterie. Porencefaalcysten ontstaan op plaatsen waar een stuk hersenweefsel verloren gegaan is en kunnen veroorzaakt worden door het twin-to-twin transfusie syndroom bij monochoriale monozygote tweelingen. Ook een herseninfarct, infectie, bloeding of trauma kunnen porencefaalcysten veroorzaken. Aguglia et al vermoeden een associatie tussen chromosoom 13qter en de aanwezigheid van porencefaalcysten.63
5.5.1.3. Schizencefalie Schizencefalie is geassocieerd met spleten in het foetale brein waardoor de laterale ventrikels verbonden worden met de subarachnoidale ruimte. Vaak is het septum pellucidum afwezig. 71 Schizencefalie wordt ook 'echte' porencefalie genoemd en de spleten zijn afgelijnd met grijze hersenmaterie. Deze afwijking kan geassocieerd voorkomen met ventriculomegalie, polymicrogyrie (veel kleine windingen), agenesie van het corpus callosum en hypoplasie van de nervus opticus. De oorzaak van schizencefalie is nog niet helemaal opgeklaard. Familiale gevallen zijn gerapporteerd, en deze suggereren een verband met het EMX2 gen. Ook prenataal trauma, zoals door druggebruik of abdominaal trauma, en een infectie met het cytomegalovirus worden geassocieerd met schizencefalie.64
26
5.5.1.4. Agenesie van het corpus callosum Het corpus callosum of de hersenbalk is een grote witte vezelmassa die de rechter met de linker hersenhemisfeer verbindt.65 Wanneer het corpus callosum geheel ontbreekt, spreekt men van agenesie van het corpus callosum. Ongeveer 1 op 1.000 kinderen wordt met deze afwijking geboren.5 Het corpus callosum is normaal pas volgroeid op 20 weken zwangerschap en kan dus pas vanaf dan onderzocht worden.66 In combinatie met deze afwijking kan een afwezig cavum septum pellucidum en de typische traanvorm van de laterale ventrikels gezien worden. De prenatale diagnose van hypoplasie of gedeeltelijke agenesie van het corpus callosum is een heel stuk moeilijker. Hierbij is namelijk enkel een verminderde dikte met soms een abnormale vorm van het corpus callosum te zien. Bij vermoeden van deze afwijkingen wordt vaak ter verdere verduidelijking een MRI uitgevoerd.67,68 Agenesie van het corpus callosum is geassocieerd met meer dan 100 malformaties, genetische syndromen en chromosoomafwijkingen. De meest voorkomende zijn afwijkingen van de chromosomen 8, 11, 13, 14, 15 en 18.69 Uit verschillende studies blijkt dat vooral trisomie 8 geassocieerd is met een afwezig corpus callosum. In een eerste studie, uitgevoerd door Bertino et al, had één op vijf foetussen met een afwezig corpus callosum trisomie 8.70 In een tweede studie, uitgevoerd door Pilu et al, hadden zes van de 35 foetussen met een afwezig corpus callosum een chromosoomafwijking. Hiervan hadden er drie mozaïek trisomie 8, twee trisomie 18 en één een partiële duplicatie van 8p.68 Hoewel deze associatie duidelijk blijkt uit verschillende studies, moeten er onderzoeken uitgevoerd met grotere aantallen patiënten vooraleer besluiten getrokken kunnen worden.
5.5.1.5. Ventriculomegalie Bij ventriculomegalie zijn de laterale ventrikels vergroot. Dit komt voor bij 0,3 tot 1,5 per 1.000 geboorten. Om ventriculomegalie op te sporen meet men via echografie de transversale diameter van het ventriculair atrium. De ventrikels worden als vergroot aanzien wanneer de diameter in het tweede en derde trimester van de zwangerschap meer dan 10 mm bedraagt.71 Mogelijke oorzaken van ventriculomegalie zijn chromosomale en genetische aandoeningen, spina bifida, infecties of intrauteriene bloedingen. In de meerderheid van de gevallen wordt echter geen eenduidige oorzaak gevonden.5 Ventriculomegalie gaat gepaard met een verhoogd risico op neurogene en andere afwijkingen. Wanneer het echter geïsoleerd voorkomt, zijn er in de meeste gevallen geen gevolgen. 71 Goetzinger et al. onderzochten bij 251 foetussen met ventriculomegalie de chromosomen en vonden bij 25 (9,96%) gevallen een chromosoomafwijking. De meest voorkomende afwijking was trisomie 21 (5,98%). Verder moet vermeld dat de prevalentie van chromosomale defecten hoger ligt bij de milde en matige dan bij de ernstige vorm van ventriculomegalie.54 Een extreme vorm van ventriculomegalie is hydrocefalie. 27
5.5.1.6. Hydrocefalie Een vergroting van de ventrikels wordt aanschouwd als hydrocefalie wanneer de diameter van de ventriculaire atria meer dan 15 mm bedraagt in het tweede of derde trimester van de zwangerschap.71 De opstapeling van cerebrospinaal vocht (CSV) in de ventrikels zorgt ervoor dat de hersenen samengedrukt worden tussen de schedel en het ventriculair vocht. De interne druk leidt tot een versnelde expansie van de hersenen en de schedel.56 In het eerste trimester zijn de cerebrale ventrikels fysiologisch nogal wijd en daarom kan hydrocefalie niet gediagnosticeerd worden voor 14 weken zwangerschap. Een mogelijke oorzaak van hydrocefalie is stenose van de aqueductus cerebri. Deze afwijking kan gelinkt zijn aan het X-chromosoom, maar in de meeste gevallen wordt het veroorzaakt door een foetale virale infectie of door een intraventriculaire bloeding. Hoewel hydrocefalie geïsoleerd kan voorkomen, wordt het frequenter gevonden in associatie met andere cerebrale afwijkingen, zoals neuraalbuisdefecten en 'midline anomalies'.71
5.5.1.7. Dandy-Walker syndroom Het Dandy-Walker syndroom (DWS) duidt op de associatie tussen afwijkingen van het cerebellaire vermis, cystische dilatatie van het vierde ventrikel en een vergroting van de cisterna magna (zie figuur 7). Het DWS kan opgedeeld worden in drie vormen. De eerste vorm is de Dandy-Walker malformatie waarbij er een complete of partiële agenesie van het cerebellaire vermis en een vergrote fossa posterior zichtbaar is. De tweede vorm is de Dandy-Walker variant. Hierbij is er een partiële agenesie van het cerebellaire vermis zonder vergroting van de fossa posterior. De derde vorm is de megacisterna magna die gepaard gaat met een normaal vermis en vierde ventrikel. De prevalentie van DWS bedraagt ongeveer 1 op 30.000 geboorten.5 Het belangrijkste echografische symptoom van DWS is een grote cystische massa in de fossa posterior die communiceert met een gedilateerd vierde ventrikel. Verder is er agenesie van de cerebellaire vermis en hypoplasie en dysplasie van de cerebellaire hemisferen zichtbaar. Door de agenesie van de vermis zijn de cerebellaire hemisferen op de middellijn niet met elkaar verbonden.57 Hoewel hydrocefalie vaak voorkomt bij kinderen met het Dandy-Walker syndroom, is dit prenataal nog niet aanwezig. Het ontwikkelt zich pas enkele maanden na de geboorte.71 DWS kan veroorzaakt worden door verschillende schadelijke agentia. Deze verstoren de differentiatie van de neurale buis op het moment dat die net gesloten is, namelijk in de vijfde week van de zwangerschap.57 Behalve door chromosomale en genetische defecten kan het Dandy-Walker syndroom ook veroorzaakt worden door congenitale infecties en teratogenen, zoals warfarine.5 In het overzichtsartikel van Imataka et al. heeft 43,59% van de foetussen met DWS een 28
chromosoomafwijking. De chromosoomafwijking die het meest voor komt bij foetussen met DWS is trisomie 18 (25,64%). Ook afwijkingen van de chromosomen 3, 9 en 13 zijn geassocieerd met DWS.72
Figuur 7: Axiale echografische opnames van het foetale hoofd waarbij links de Dandy-Walker malformatie zichtbaar is, in het midden de Dandy-Walker variant en rechts megacisterna magna.71
5.5.1.8. Holoprosencephalie Holoprosencephalie wordt gekenmerkt door een onvolledige of afwezige deling van het prosencefalon of de voorhersenen. Wanneer er helemaal geen deling is vloeien de laterale ventrikels samen tot één groot ventrikel. Holoprosencephalie kan ingedeeld worden in drie vormen, namelijk de alobaire, waarbij helemaal geen splitsing is, de semilobaire, waarbij enkel de voorkant van de hersenen niet gesplitst is, en de lobaire vorm waarbij de hersenen wel gesplitst zijn op enkele kleine gebieden in de hersenen na. De alobaire en semilobaire vorm van holoprosencephalie gaan gepaard met typische faciale afwijkingen zoals cyclopie, hypotelorisme en een gespleten lip.71 De incidentie van holoprosencephalie bedraagt in vroege zwangerschappen ongeveer één op 250 maar de incidentie bij geboorte ligt een stuk lager (ongeveer één op 10.000), aangezien vele gevallen van holoprosencephalie eindigen in spontane abortus.52 Zowel genetische als omgevingsfactoren kunnen holoprosencephalie veroorzaken. Maternale diabetes en teratogenen, zoals alcohol, kunnen de embryonale cellen van het mesoblast in de embryonale schijf tijdens de derde week van de zwangerschap beschadigen. Dit leidt tot verschillende afwijkingen van de voorhersenen, waaronder holoprosencephalie.56 Prenatale diagnose van alobaire en semilobaire holoprosencephalie steunt op de waarneming van slechts één rudimentair cerebraal ventrikel op echografie (zie figuur 8). Andere bevindingen zijn de aanwezigheid van de typische faciale afwijkingen. De lobaire vorm wordt gediagnosticeerd aan de hand van afwezigheid van een cavum septum pellucidum en de centrale fusie van de frontale hoorns van de laterale ventrikels. Ventriculomegalie is hierbij meestal ook aanwezig en het gezicht is normaal gevormd.71
29
Figuur 8: Echografie van een foetus met alobaire holoprosencephalie (links) en een foetus met lobaire holoprosencephalie (rechts).71 Ongeveer 24 tot 45% van de gevallen van holoprosencephalie gaan gepaard met een chromosoomafwijking. Geassocieerde chromosoomafwijkingen zijn trisomie 13 (70%), trisomie 18 en triploïdie.73 Er moet opgemerkt worden dat de incidentie van chromosomale aandoeningen slechts verhoogd is bij deze gevallen van holoprosencephalie die samen voorkomen met extrafaciale defecten. In de gevallen die geïsoleerd of enkel in combinatie met faciale defecten voorkomen is er geen stijging van de incidentie.5 Wanneer holoprosencephalie geïsoleerd en non-syndromisch voorkomt, wordt het voornamelijk veroorzaakt door een afwijking in één van de volgende vier genen: SHH, ZIC2, SIX3 en TGIF.73
5.5.2. Craniofaciale afwijkingen Craniofaciale afwijkingen zijn vaak de sleutel tot het benoemen en herkennen van syndromale aandoeningen. Hoewel vele onderzoekers getracht hebben de diagnose van craniofaciale afwijkingen te vereenvoudigen door het beschrijven van de normale anatomie, zijn mineure afwijkingen nog steeds moeilijk te detecteren via 2D-echografie. 3D-echografie biedt daarentegen duidelijkere beelden, waarmee een gedetailleerde analyse van het foetaal aangezicht uitgevoerd kan worden. Deze analyse moet uitgevoerd worden door een persoon die een uitgebreide kennis heeft van zowel de foetale anatomie als van de verschillende, vaak zeldzame, afwijkingen die gepaard gaan met craniofaciale afwijkingen. Verder is het ook zo dat craniofaciale afwijkingen geanalyseerd moeten worden in de context van de zwangerschap en van familiale voorgeschiedenis.74
5.5.2.1. Microcefalie Microcefalie is een aandoening waarbij de schedel en de hersenen te klein zijn, maar het gezicht een normale grootte heeft. Te klein wordt gedefinieerd als twee of drie standaard deviaties (SD) kleiner dan het gemiddelde. De incidentie van deze aandoening bedraagt ongeveer 1 op 1.000 en de oorzaak is vaak onbekend. Sommige gevallen lijken door een chromosoomafwijking veroorzaakt te zijn, terwijl
30
andere veroorzaakt lijken door omgevingsfactoren, zoals radiatie, infecties (cytomegalo- en rubellavirus) en teratogenen (alcohol).56 Van
de
foetussen
met
microcefalie
heeft
volgens
Nicolaides
et
al.
zo'n
chromosoomafwijking. De meest voorkomende chromosoomafwijking is trisomie 13.
75
16%
een
Microcefalie
kan ook optreden als onderdeel van het Wolf-Hirshhorn syndroom (WHS). Dit is een aandoening die veroorzaakt wordt door een deletie op de korte arm van chromosoom 4. Microcefalie herkennen op echografie is niet zo eenvoudig als het lijkt. Vaak is er verwarring door een incorrecte datering van de zwangerschap en door IUGR. Evaluatie van intracraniale structuren is hier nuttig aangezien microcefalie gepaard kan gaan met ventriculomegalie, holoprosencephalie en schizencefalie.71
5.5.2.2. Macrocefalie Macrocefalie is een afwijking waarbij het hoofd meer dan twee SD groter is dan het gemiddelde. Dit kan ondermeer veroorzaakt worden door megalencefalie (te grote hersenen), hydrocefalie en craniale hyperostose (te veel botgroei). Macrocefalie kan geïsoleerd voorkomen of deel zijn van een syndroom. Volgens de OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) database zijn er maar liefst 216 syndromen geassocieerd met macrocefalie.76 Wanneer macrocefalie op echografie vastgesteld wordt in combinatie met een korte femur kan dit mogelijks veroorzaakt zijn door een skeletale dysplasie, zoals achondroplasie.77
5.5.2.3. ‘Strawberry-shaped skull’ Een ‘strawberry-shaped skull’ wordt omschreven als een korte en brede schedel waarbij de frontale regio vernauwd is, en de occipitale regio afgeplat is. Op echografie is hierbij de typische aardbeivorm zichtbaar. Bij een studie uitgevoerd door Nicolaides et al. werden 54 foetussen met een ‘strawberryshaped skull’ onderzocht. Van deze foetussen leed 80% aan trisomie 18.78
5.5.2.4. Oogafwijkingen 5.5.2.4.1. Anoftalmie en microftalmie Anoftalmie verwijst naar de afwezigheid van oogweefsel in de orbit in aanwezigheid van de adnexen van het oog. Bij primaire anoftalmie vormen de ogen zich niet. Dit is in de meeste gevallen geassocieerd met een genetische aandoening, zoals trisomie 13 of het Walker-Warburg syndroom. Kinderen met het Walker-Warburg syndroom hebben naast oogafwijkingen, ook spier- en hersenafwijkingen. Secundaire anoftalmie wordt veroorzaakt door een trauma tijdens de ontwikkeling. Dit kan door een infectie, zoals rubella, een vasculair trauma of een toxisch of metabool trauma.79 31
Microftalmie duidt op de aanwezigheid van een te klein oog in een normale orbit. Het oog wordt als te klein beschouwd als het meer dan twee SD kleiner is dan de gemiddelde grootte. Microftalmie kan onderverdeeld worden in twee vormen. Bij eenvoudige microftalmie gaat het om een structureel normaal oog dat te klein is. Complexe microftalmie gaat gepaard met andere afwijkingen van het oog. Zowel anoftalmie als microftalmie kunnen unilateraal of bilateraal voorkomen. De gecombineerde incidentie van anoftalmie en microftalmie bedraagt tot 30 per 100.000 geboortes. 79,80 Prenataal kunnen de ogen het best gevisualiseerd worden aan de hand van MRI. Ook via echografie kunnen de foetale ogen bestudeerd worden. De ogen worden het best bekeken in het coronaal en axiaal vlak en zijn zichtbaar als symmetrische structuren aan beide zijden van de neus. De ooglens is zichtbaar als een gladde circulaire lijn met hypoechogene inhoud.80 Zoals reeds eerder vermeld wordt trisomie 13 geassocieerd met anoftalmie en microftalmie. Ook een partiële trisomie 9 kan, net als verschillende deleties en translocaties, met deze oogafwijkingen in verband gebracht worden. Er bestaan ook twee genen die in direct verband met anoftalmie en microftalmie gebracht kunnen worden. Het eerste is SOX2 op chromosoom 3. Oogafwijkingen veroorzaakt door SOX2-mutaties gaan gepaard met bilaterale anoftalmie of microftalmie, leerstoornissen, motorische ontwikkelingsstoornissen, groeifalen en cryptorchidie en/of micropenis bij mannen. Een tweede gen is PAX6 op chromosoom 11. Een heterozygote afwijking van dit gen wordt gekenmerkt door geïsoleerde aniridie. De zeldzame homozygote vorm gaat gepaard met onder meer anoftalmie en ernstige craniofaciale afwijkingen.81
5.5.2.4.2. Cyclopie Cyclopie is een faciale afwijking gekenmerkt door mediale monoftalmie en proboscis boven de orbit. De orbit kan ofwel één oog (monoftalmie) ofwel twee gefuseerde ogen (synoftalmie) bevatten. Ook anoftalmie kan hierbij optreden. Cyclopie gaat in de meerderheid van de gevallen gepaard met holoprosencephalie. Cyclopie komt voor bij ongeveer één zwangerschap op 100.000 en is niet verenigbaar met het leven. Chromosoomafwijkingen zijn reeds beschreven bij deze aandoening. De meest voorkomende zijn trisomie 13, trisomie 18 en triploïdie.82
5.5.2.4.3. Cataract Congenitale cataract heeft een incidentie van één tot zes op 10.000 levendgeborenen en wordt meestal gezien in associatie met genetische syndromen, congenitale infecties en metabole stoornissen. Klinisch kan congenitale cataract variëren van functioneel onbelangrijke opaciteiten tot totale opaciteit van de lens met blindheid tot gevolg.83 Cataract kan gezien worden op echografie wanneer de lens hypoechogeen is. Deze afwijking is onder meer geassocieerd met trisomie 13 en 18.84 32
5.5.2.5. Schisis Schisis duidt op een spectrum aan afwijkingen waarbij er unilateraal, bilateraal of mediaal een spleet aanwezig is in de lip en/of het verhemelte (zie figuur 9). Dit kan enkel om een oppervlakkige spleet gaan of zo diep reiken dat ook het bot gespleten is. Schisis ontstaat wanneer de verschillende mesenchymale delen van de bovenlip en de kaken niet aaneengroeien, zoals dit bij een normale ontwikkeling gebeurt. Schisis wordt aangetroffen, bij ongeveer één op 800 geboorten. In 50% van de gevallen zijn de lip en het verhemelte aangetast, in 25% enkel de lip en in 25% enkel het verhemelte.56 Schisis kan gedetecteerd worden op prenatale echografie aan de hand van een spleet die vertrekt van de neusgaten en doorloopt tot in de lip en mogelijks tot aan de alveolaire kam.85
A
B
Figuur 9: 3D-echografieën van foetussen met A: een unilateraal gespleten lip en verhemelte. B: bilateraal een gespleten lip.(afgehaald van http://www.thefetus.net) Een gespleten lip met of zonder een gespleten verhemelte is in 80% van de gevallen een geïsoleerde afwijking. In de overige 20% komt dit voor als onderdeel van één van meer dan 100 genetische syndromen. Wanneer de foetus enkel lijdt aan een gespleten verhemelte, kan dit mogelijk veroorzaakt zijn door één van meer dan 200 genetische syndromen. Chromosoomafwijkingen worden gevonden bij 1-2% van de gevallen van schisis. Meestal is dit trisomie 13 of 18. Een mediaan gespleten lip (0,5%) gaat in de meeste gevallen gepaard met holoprosencephalie of het kan passen bij het orofaciodigitaal syndroom (OFD1 gen).85
5.5.2.6. Micrognathie Micrognathie wordt gekarakteriseerd door een hypoplastische mandibula, hetgeen een abnormaal kleine onderkaak en kin tot gevolg heeft. Micrognathie komt voor bij ongeveer 1 op 1.000 geboorten.85 Micrognathie wordt op echografie gekenmerkt door een prominente bovenlip en een kleine kin. De diagnose kan bevestigd worden door het aantonen van een te korte mandibula. Ernstige micrognathie
33
gaat in de meeste gevallen gepaard met polyhydramnion, waarschijnlijk doordat glossoptose, of het naar achter zakken van de tong, slikstoornissen veroorzaakt.85 Micrognathie
komt
frequent
voor
in associatie
met
een genetisch syndroom of
een
chromosoomafwijking. De meest voorkomende chromosoomafwijkingen zijn trisomie 18 en triploïdie. Bij de genetische syndromen horen onder meer het Treacher-Collins syndroom en de Pierre Robin sequentie. Het Treacher-Collins syndroom wordt veroorzaakt door een mutatie van het TCOF1 gen op chromosoom 5 en gaat gepaard met verschillende faciale afwijkingen. De Pierre Robin sequentie wordt gekenmerkt door micrognathie, glossoptose en een gespleten verhemelte.85
5.5.2.7. Macroglossie Macroglossie wijst op een vergrote en vooruitstekende tong. Op prenatale echografie kan dit gediagnosticeerd worden wanneer het topje van de tong de denkbeeldige lijn tussen maxilla en mandibula in het sagittaal vlak overschrijdt of wanneer de tong uitsteekt boven de onderlip in het axiaal vlak. Macroglossie kan voorkomen in het kader van het Beckwith-Wiedemann syndroom (BWS) en bij trisomie 21.86
5.5.3. Afwijkingen van het cardiovasculair systeem Afwijkingen van het hart en de grote vaten zijn de meest voorkomende congenitale afwijkingen. Deze komen voor bij ongeveer vijf tot tien per 1.000 levendgeborenen en bij ongeveer 30 per 1.000 doodgeborenen. Congenitale hartdefecten (CHD) kunnen ontstaan door verschillende oorzaken. Zowel genetische als omgevingsfactoren spelen hierin een rol. Mogelijke oorzaken zijn maternale diabetes mellitus, blootstelling aan lithium en virale infecties, zoals rubella. Specifieke genetische en chromosoomafwijkingen verklaren minder dan 5% van alle CHD.87 Om adequaat prenatale CHD te kunnen diagnosticeren, is het belangrijk dat patiënten met een hoog risico naar gespecialiseerde centra verwezen worden. Enkele indicaties hiervoor zijn een CHD bij één van de ouders of bij een vorig kind, maternale diabetes mellitus en inname van teratogene geneesmiddelen. Meer dan 90% van de CHD komt echter voor bij foetussen zonder een verhoogd risico. Om deze reden is het aangeraden tijdens de routine tweede trimester echografie een vierkamerbeeld van het hart en de grote uitstroombanen te visualiseren. Recent onderzoek suggereert dat een hogere sensitiviteit voor detectie van CHD bereikt kan worden door foetussen met een verdikte NT te verwijzen naar gespecialiseerde centra.87
34
5.5.3.1. Septale defecten 5.5.3.1.1. Ventrikel septum defect Bij het ventrikel septum defect (VSD) is er een opening aanwezig in het septum tussen de beide ventrikels. VSD representeren zo'n 30% van alle CHD en komen voor bij ongeveer twee op 1.000 geboortes. In de helft van de gevallen komt VSD geïsoleerd voor, in de andere helft komt VSD voor in het kader van complexe hartafwijkingen.87 De diagnose van VSD kan op prenatale echografie gesteld worden door de aanwezigheid van een anechogeen gebied in het ventriculair septum. In onduidelijke gevallen kan kleurendoppler nuttig zijn, aangezien vele VSD gepaard gaan met een links-rechts shunt.87 Prenataal gaat VSD bij 36 tot 48% van de gevallen gepaard met een chromosoomafwijking. De meest voorkomende zijn trisomie 18 (56%) en trisomie 21 (22%). Bij trisomie 21 komt VSD in de meeste gevallen als geïsoleerde hartafwijking voor. Bij andere chromosoomafwijkingen, zoals trisomie 18 en 13, gaat de VSD meestal gepaard met extra-cardiale afwijkingen.88
5.5.3.1.2. Atrium septum defect Bij atriale septum defecten (ASD) is er een defect in het septum tussen de beide voorkamers van het hart. Hierbij kan ofwel het septum primum, dat onder het foramen ovale ligt, aangetast zijn, ofwel het septum secundum, dat boven het foramen ovale ligt. Afwijkingen van het septum secundum komen het vaakst voor en representeren zo'n 10% van alle CHD.56 Prenatale diagnose van deze afwijking wordt bemoeilijkt door de fysiologische aanwezigheid van een open foramen ovale. Hierdoor kunnen enkel ongewoon grote defecten met zekerheid gediagnosticeerd worden.87
5.5.3.1.3. Atrioventriculair septum defect Het atrioventriculair septum defect (AVSD) wordt gevormd door drie afwijkingen. Er is namelijk een defect in het atriaal septum en in het ventriculair septum en de atrioventriculaire kleppen, met name de mitralisklep en de tricuspidalisklep, zijn gefuseerd tot één grote atrioventriculaire klep. AVSD komen voor bij ongeveer 1 op 3.000 geboorten en representeren zo'n 7% van alle CHD.87 Prenatale echografische diagnose van een complete AVSD veroorzaakt in de meeste gevallen geen problemen. Er is een duidelijke deficiëntie van de centrale structuren van het hart zichtbaar (zie figuur 10). Kleurendoppler kan gebruikt worden om de centrale opening van de atrioventriculaire klep te visualiseren.87 Deze klep heeft in de meeste gevallen vijf klepblaadjes.89 De atria kunnen gedilateerd zijn ten gevolge van de insufficiënte klep. In deze gevallen kan met behulp van doppler echografie de 35
regurgitante stroom aangetoond worden.87 Complete AVSD kan gebalanceerd of ongebalanceerd zijn. Bij de ongebalanceerde vorm krijgt één van de twee ventrikels meer bloed dan het ander, waardoor de grote van de ventrikels disproportioneel wordt.89
B
A
Figuur 10: Echografieën van A: een compleet en B: een partieel atrioventriculair septum defect. (afgehaald van http://www.thefetus.net)
Partiële AVSD's zijn moeilijker aan te tonen via prenatale echografie. De voornaamste afwijking is het ontbreken van het atriaal septum primum.87 Een partiële AVSD is dus eigenlijk een synoniem voor ASD van het septum primum. Bij een partiële AVSD bestaan de annuli van de mitralisklep en van de tricuspidalisklep apart, in tegenstelling tot de atrioventriculaire klep bij complete AVSD.89 AVSD vertonen een sterke associatie met chromosoomafwijkingen. In ongeveer de helft van de gevallen gaat een AVSD gepaard met een aneuploïdie. Hiervan is 60% trisomie 21 en 25% trisomie 18. AVSD is de meest voorkomende hartafwijking bij foetussen en kinderen met downsyndroom. Een AVSD komt ook vaak voor bij foetussen met heterotaxie.87
5.5.3.2. Conotruncale hartafwijkingen 5.5.3.2.1. Tetralogie van Fallot Tetralogie van Fallot (TOF) duidt op het tegelijk voorkomen van vier specifieke hartafwijkingen: pulmonaire stenose, een VSD, een overrijdende aorta en hypertrofie van het rechterventrikel.56 Deze laatste afwijking is evenwel altijd afwezig bij de foetus en ontwikkelt zich pas na de geboorte. Tetralogie van Fallot komt voor bij ongeveer 1 op 3.000 geboorten en vertegenwoordigt zo'n 10% van alle CHD.87
36
De diagnose van tetralogie van Fallot wordt prenataal gesteld door de aanwezigheid van een VSD en een overrijdende aorta op echografie. Kleurendoppler kan de abnormale bloedflow in het foetale hart aantonen.87 De meest voorkomende genetische oorzaak van TOF is het VCFS. Dit syndroom komt voor bij 10 tot 16% van de patiënten met TOF. De tweede meest voorkomende genetische afwijking is trisomie 21. Deze chromosoomafwijking komt voor bij 3 tot 8% van de patiënten met TOF. Andere genetische oorzaken zijn zeldzaam en omvatten onder meer trisomie 13 en het CHARGE-syndroom (CHD7 gen).90
5.5.3.2.2. Truncus arteriosus Truncus arteriosus is een afwijking die slechts bij 1 op 10.000 geboorten voorkomt. Bij deze afwijking is er een VSD aanwezig en is er slechts één bloedvat dat het hart verlaat. Vanuit dit bloedvat ontspringen zowel de aorta als de arteria pulmonalis. Het bloed van zowel het rechter- als het linkerventrikel wordt dus in de truncus arteriosus gemengd en met dezelfde druk en zuurstofgraad naar de longen en de algemene circulatie gestuwd.87 Truncus arteriosus kan vrij goed gedetecteerd worden via prenatale echocardiografie. Het belangrijkste diagnostisch criterium is de aanwezigheid van een enkelvoudige overrijdende klep over het VSD. Ook de continuïteit tussen één of meerdere pulmonaire arteriën en de truncus arteriosus kan aangetoond worden.87 De meest voorkomende genetische afwijking bij truncus arteriosus is, net als bij tetralogie van Fallot, het VCFS.88
5.5.3.2.3. Transpositie van de grote vaten De transpositie van de grote vaten is een CHD waarbij de aorta ontspringt op het rechter ventrikel en de arteria pulmonalis op het linker ventrikel. Geassocieerde hartafwijkingen, waaronder VSD en pulmonalisstenose, komen voor in ongeveer 50% van de gevallen. Transpositie van de grote vaten wordt gevonden bij ongeveer 1 op 5000 geboorten.2 De diagnose van transpositie kan gemaakt worden via prenatale echografie. Tegelijkertijd kunnen morfologische details die nodig zijn voor toekomstige chirurgie bekomen worden.91 Transpositie van de grote vaten kan veroorzaakt worden door de 22q11 microdeletie, deze oorzaak komt echter slechts in een kleine groep voor.92
37
5.5.3.3. Afwijkingen van de aorta 5.5.3.3.1. Coarctatie van de aorta Coarctatie wordt gekenmerkt door een in lengte variërende vernauwing van de aorta. Meestal bevindt de vernauwing zich tussen de linker arteria subclavia en de ductus arteriosus.56 Door deze vernauwing stroomt er minder bloed naar de onderste lichaamshelft waardoor de bloeddruk in de benen lager is dan normaal, en in de armen hoger is dan normaal.6 In 90% van de gevallen gaat een coarctatie van de aorta gepaard met andere cardiale afwijkingen.87 Coarctatie komt voor bij 1 op 3.000 tot 4.000 geboorten.93 Aangezien coarctatie ook na de geboorte kan ontstaan, is de prenatale diagnose ervan gelimiteerd. Wanneer het rechterventrikel gedilateerd is tot meer dan drie keer de grote van het linkerventrikel, moet aan coarctatie gedacht worden. Bij de foetus liggen de aorta en de ductus arteriosus zo dicht bij elkaar dat ze moeilijk te onderscheiden zijn op echografie. In de meeste gevallen wordt coarctatie slechts vermoed prenataal en moet na de geboorte een zekerheidsdiagnose gesteld worden.87 Coarctatie van de aorta is geassocieerd met het syndroom van Turner. Tussen de 12 en 17% van de patiënten met deze chromosomale aandoening vertonen een coarctatie van de aorta.93
5.5.3.3.2. Interruptie van de aortaboog (IAA) Interruptie van de aortaboog (IAA) wordt omschreven als een discontinuïteit van het lumen tussen de aorta ascendens en de aorta descendens.94 De aortaboog kan ofwel volledig onderbroken zijn, ofwel geobstrueerd worden door een fibreuze weefselband tussen de aortaboog en de aorta descendens. Deze afwijking kan geïsoleerd voorkomen, of in combinatie met cardiale afwijkingen die obstructie van de bloedflow vanuit het linkerhart veroorzaken.87 In de meeste gevallen wordt er bloed naar de onderste ledematen gevoerd via een persisterende ductus arteriosus.94 Wanneer op prenatale echografie intracardiale afwijkingen waargenomen worden waarbij bloed van het linker- naar het rechterhart gepompt wordt, moet er gedacht worden aan IAA. Geïsoleerde IAA komt vaak voor in combinatie met een dilatatie van het rechterventrikel. Aangezien de aortaboog met echografie niet goed in beeld gebracht kan worden, is de prenatale diagnose van IAA niet steeds mogelijk. Karakteristieke bevindingen voor IAA zijn een aorta ascendens die verticaler verloopt dan gewoonlijk en de onmogelijkheid om een connectie tussen de aorta ascendens en descendens aan te tonen.87 Volgens een onderzoek uitgevoerd door Van Mierop et al leiden 68% van de patiënten met een IAA aan het VCFS.95
38
5.5.3.3.3. Aortastenose Aortastenose kan verdeeld worden in drie vormen: supravalvulair, valvulair en subvalvulair. Bij de valvulaire vorm of aortaklepstenose bestaat er een fusie tussen de randen van de klepblaadjes waardoor er slechts een nauwe opening overblijft. Een andere mogelijkheid is dat de klep slechts twee in plaats van drie klepblaadjes heeft waardoor een bicuspiede klep gevormd wordt. Hierdoor ontstaat linkerventrikelhypertrofie en abnormale hartgeluiden. De subvalvulaire of subaortische stenose ontstaat door de aanwezigheid van een band van fibreus weefsel net onder de aortaklep. Bij de normale ontwikkeling degenereert dit weefsel wanneer de aortaklep gevormd wordt. Aortastenose komt voor bij ongeveer 1 op 7.000 geboorten.56 De meeste gevallen van milde en matige aortastenose worden waarschijnlijk niet opgemerkt via prenataal echografisch onderzoek. Ernstige aortaklepstenose kan wel gediagnosticeerd worden, mede door de aanwezigheid van een hypertrofisch linkerventrikel. Dit kan ook leiden tot intra-uterien hartfalen. Aan de hand van doppleronderzoek kan de bloedstroom in de aorta gemeten worden, die bij aortastenose sterk verhoogd zal zijn. Supravalvulaire aortastenose wordt niet via prenatale echografie gedetecteerd.87 Aortastenose kan voorkomen bij het syndroom van Williams-Beuren.96
5.5.3.4. Pulmonalisstenose Pulmonalisstenose wordt gevonden bij ongeveer 1 op 2000 geboorten. Dit ontstaat door fusie van de pulmonale klepblaadjes en gaat gepaard met hypertrofie van het rechter ventrikel. 2 De diagnose van pulmonalisstenose wordt op dezelfde manier gemaakt als aortastenose. Ook pulmonalisstenose kan voorkomen bij het syndroom van Williams-Beuren.87
5.5.3.5. Hypoplastisch linkerhart syndroom De term hypoplastisch linkerhart syndroom (HLHS) omvat een spectrum van cardiale abnormaliteiten die allen gepaard gaan met hypoplasie van het linker ventrikel en van de aorta ascendens. De aortaklep en mitralisklep zijn hierbij hypoplastisch, stenotisch of atretisch. In de meeste gevallen is er een ASD, maar is het ventriculair septum intact. Een grote patente ductus arteriosus voert het bloed naar de algemene circulatie en een coarctatie van de aorta komt vaak voor.97 HLHS komt voor bij 0,016 tot 0,036% van de levendgeborenen.98 Prenatale diagnose van HLHS steunt op de aanwezigheid van een hypoplastisch linkerventrikel en aorta ascendens op echografie (zie figuur 11). In de meeste gevallen is dit geen moeilijke diagnose. Kleurendoppler is hierbij een zeer nuttig aanvullend onderzoek. Hiermee kan namelijk de afwezige of sterk verminderde bloedstroom over de mitralisklep aangetoond worden, net als de retrograde bloedstroom in de aorta ascendens en de aortaboog.87
39
Figuur 11: Echografie van hypoplastisch linkerhart syndroom.Het linkerventrikel is aangeduid door de rode pijl, het rechterventrikel door de blauwe pijl. (afgehaald van http://www.thefetus.net)
In ongeveer 5 tot 12% van de gevallen gaat HLHS gepaard met een chromosoomafwijking. Onder deze afwijkingen bevinden zich monosomie X, trisomie 13 en trisomie 18. De meest voorkomende chromosoomafwijking bij HLHS is echter het syndroom van Jacobsen waarbij het terminale deel van chromosoom 11q ontbreekt.99 Andere genetische syndromen waarbij HLHS kan voorkomen zijn onder meer het syndroom van Noonan (o.a. PTPN11 gen), het syndroom van Smith-Lemli-Opitz (DHCR7 gen) en het Holt-Oram syndroom (TBX5 gen).98
5.5.3.6. Ebstein-malformatie van de tricuspidalisklep De Ebstein-malformatie is een zeldzame afwijking van de tricuspidalisklep waarbij de septale en inferior klepbladen naar apicaal verplaatst zijn. Het anterior klepblad is niet verplaatst, maar is groot en kan defecten vertonen. Deze foute implantatie van de klepbladen leidt tot atrialisatie van het rechterventrikel waardoor er een zeer groot rechter atrium en een klein functioneel rechter ventrikel ontstaat.100 Op prenatale echografie ziet men karakteristiek een massief vergroot rechteratrium, een klein rechterventrikel en een kleine arteria pulmonalis. Aan de hand van doppleronderzoek kan regurgitatie naar het rechteratrium aangetoond worden.87 De Ebstein-malformatie wordt frequent geassocieerd met verschillende cardiale en extracardiale afwijkingen. Zo is er in ongeveer 25% van de gevallen een supraventriculaire tachycardie, atriale fibrillatie of atriale flutter aanwezig.87 Het Wolff-Parkinson-White (WPW) syndroom, veroorzaakt door een mutatie in het PRKAG2 gen, komt voor bij zo'n 30% van de gevallen. Bij dit syndroom is er een extra elektrische verbinding tussen de atria en de ventrikels van het hart. Hierdoor ontstaat een atrioventriculaire re-entrytachycardie.6 Ebstein-malformatie kan ook gepaard voorkomen met trisomie 13 en 21 en het syndroom van Turner. Het syndroom van Cornelia de Lange (NIPBL gen) en het syndroom van Marfan (FBN1 gen), zijn eveneens mogelijk oorzaken voor een Ebstein-malformatie.87 40
5.5.3.7. Ectopia cordis Ectopia cordis wordt omschreven als een afwijking waarbij het hart zich buiten de thoracale holte bevindt. Dit is een zeer zeldzame en ernstige CHD die voorkomt bij 5,5 tot 7,9 per één miljoen geboorten. In sommige gevallen kan ectopia cordis reeds in het eerste trimester van de zwangerschap gedetecteerd worden. Tot op de dag van vandaag is de oorzaak van ectopia cordis nog niet bekend. Er zijn
enkele
gevallen
beschreven
waarbij
ectopia
cordis
geassocieerd
wordt
met
chromosoomafwijkingen, zoals triploïdie en trisomie 18. Familiale X-gebonden overerving is reeds beschreven. Ectopia cordis kan ook voorkomen in kader van de pentalogie van Cantrell.101 De pentalogie van Cantrell heeft een incidentie van 1 op 65.000 geboorten en is een ontwikkelingsdefect van de mediane anterieure lichaamswand. Deze aandoening wordt gekenmerkt door ectopia cordis and intracardiale afwijkingen, een defect in het onderste sternumdeel, een mediaan thoraco-abdominaal wanddefect, een anterieur diafragmadefect en een defect van het diafragmatische deel van het pericardium. Mogelijke oorzaken van deze afwijking zijn mechanische teratogenen, vasculaire defecten en chromosoomafwijkingen met in het bijzonder trisomie 18. De pentalogie van Cantrell kan soms reeds in het eerste trimester van de zwangerschap vastgesteld worden.102
5.5.3.8. Heterotaxie Bij heterotaxie bestaat de foetus uit ofwel twee linker ofwel twee rechter lichaamshelften. Heterotaxie komt voor bij ongeveer 1 op 10 000 geboorten en vertegenwoordigt zo'n 2% van alle CHD.87 Een groot aantal genetische afwijkingen is reeds gelinkt aan heterotaxie. Hierbij zijn onder meer trisomie 13 en 18, 22q11 deletie en mutaties van het ZIC3 gen.103
5.5.3.8.1. Polysplenie of linker isomerisme Bij polysplenie heeft de foetus twee linker lichaamshelften, namelijk één in een normale positie en één als het spiegelbeeld van de andere helft. Verscheidene kleine milten bevinden zich achter de maag, maar zijn dikwijls te klein om via prenatale echografie gedetecteerd te worden. De lever bevindt zich in het midden van het lichaam en is symmetrisch. De maag en de aorta kunnen aan beide zijden voorkomen. Cardiale afwijkingen zijn in bijna alle gevallen aanwezig. Mogelijke afwijkingen zijn abnormale pulmonaire veneuze return, obstructie van de aortaklep en interruptie van de vena cava inferior (VCI). De prenatale diagnose van polysplenie berust vooral op de interruptie van de VCI en de symmetrische lever. De cardiale afwijkingen kunnen meestal wel gevisualiseerd worden, maar een specifieke diagnose kan bemoeilijkt worden door de onduidelijke connectie tussen pulmonaire venen en het atrium.87
41
5.5.3.8.2. Asplenie of rechter isomerisme Bij asplenie heeft de foetus twee rechter lichaamshelften. Zoals bij polysplenie is de abnormale ligging van de abdominale organen de grootste aanwijzing voor deze afwijking. Bij asplenie liggen de aorta en de vena cava aan de zelfde kant van de ruggenwervels. De milt kan niet gezien worden. Cardiale afwijkingen zijn hierbij zeer ernstig en vertonen een enkelvoudige structuur in plaats van de normale gepaarde structuren: één atrium, één atrioventriculaire klep, één ventrikel en één truncus arteriosus. Deze afwijkingen kunnen aan de hand van prenatale echografie makkelijk aangetoond worden.87
5.5.3.9. Cardiale echogene foci Echogene foci zijn kleine heldere vlekken die zichtbaar zijn op prenatale echocardiografie. Deze foci worden gevonden bij ongeveer 4% van de zwangerschappen en 12% van de foetussen met trisomie 21. Cardiale echogene foci zijn één van de zachte merkers voor aneuploïdie. Meestal hebben echogene foci geen pathologische betekenis en in meer dan 90% van de gevallen verdwijnen ze tegen het derde trimester van de zwangerschap. Wanneer een cardiale echogene focus echter geïsoleerd voorkomt, is het risico op een foetus met trisomie 21 drie maal groter dan het risico in de algemene populatie.87
5.5.3.10.
Congenitale
hartdefecten
die
niet
geassocieerd
zijn
met
chromosoomafwijkingen Naast voornoemde afwijkingen bestaan er ook enkele CHD die wel zichtbaar zijn op prenatale echografie, maar geen associatie vertonen met chromosoomafwijkingen. Deze CHD zijn een univentriculair hart, tricuspidale atresie en pulmonalisatresie. Aangezien deze afwijkingen buiten het bestek van deze scriptie vallen, worden ze in bijlage besproken.
5.5.4. Pulmonale afwijkingen 5.5.4.1. Hydrothorax Een hydrothorax is een aspecifieke ophoping van vocht in de pleuraholten en komt voor bij één op 10.000 tot 15.000 zwangerschappen. Een hydrothorax kan veroorzaakt worden door verschillende aandoeningen waaronder: hydrops foetalis, hernia diafragmatica, congenitale cystische adenomatoïde malformaties (CCAM), pulmonale sequestraties en chromosoomafwijkingen.105 De prenatale diagnose van hydrothorax berust op de aanwezigheid van een echoarme zone, wat wijst op vocht, tussen de long en de thoraxwand. Bij een uitgebreide unilaterale hydrothrax worden het hart en de mediastinale structuren naar de contralaterale zijde geduwd. Een bilaterale hydrothorax vertoont zelden een mediastinale verplaatsing.105
42
Chromosoomafwijkingen, waaronder trisomie 21 en 45,X, worden bij vijf tot tien procent van de gevallen van geïsoleerde unilaterale hydrothorax gevonden.105
5.5.4.2. Andere pulmonale afwijkingen Hydrothorax is de enige pulmonale afwijking die zichtbaar is op prenatale echografie én een associatie vertoont met chromosoomafwijkingen. De pulmonale afwijkingen die wel prenataal detecteerbaar zijn maar geen associatie vertonen met chromosoomafwijkingen zijn bronchogene cysten, congenitale cystische adenomatoïde malformatie van de longen, pulmonale hypoplasie en pulmonale sequestratie. Deze worden in bijlage besproken.
5.5.5. Gastro-intestinale afwijkingen 5.5.5.1. Oesofagale atresie en fistel Oesofagale atresie ontstaat door een deviatie van het tracheo-oesofagale septum tijdens de vierde week van de zwangerschap. In ongeveer 90% van de gevallen gaat oesofagale atresie gepaard met een tracheo-oesofagale fistel. Oesofagale atresie komt voor bij 1 op 3000 tot 1 op 4500 levend geborenen.56 Voor een foetus met oesofagale atresie is het onmogelijk om vruchtwater in te slikken. Daardoor kan het vruchtwater niet via de placenta naar het maternale bloed gevoerd worden. Dit leidt tot polyhydramnion. De diagnose van oesofagale atresie rust op de aanwezigheid van polyhydramnion in combinatie met de onmogelijkheid om de foetale maag aan te tonen.104 Chromosoomafwijkingen worden gevonden in ongeveer 20% van de foetussen met oesofagale atresie. De meest voorkomende afwijkingen zijn trisomie 18 en 21. Andere majeure defecten, voornamelijk cardiale afwijkingen, komen voor in zo'n 50% van de gevallen. Tracheo-oesofagale fistels kunnen voorkomen bij de VACTERL associatie.104
5.5.5.2. Duodenale atresie Wanneer een foetus vijf weken oud is, wordt het lumen van het duodenum geoccludeerd door prolifererende epitheelcellen. Bij een normale ontwikkeling wordt het duodenum opnieuw gekanaliseerd tegen de elfde week van de zwangerschap. Falen hiervan leidt tot duodenale atresie. Deze afwijking komt voor bij ongeveer 1 op 5000 geboorten.104 Prenatale diagnose van duodenale atresie steunt op de aanwezigheid van het 'double bubble'-beeld (zie figuur 12). Dit wordt veroorzaakt door dilatatie van de maag en het proximale duodenum. Net als oesofagale atresie gaat duodenale atresie gepaard met polyhydramnion.104
43
Figuur 12: Het 'double bubble'-beeld bij duodenale atresie.(afgehaald van http://www.thefetus.net) Ongeveer de helft van de foetussen met duodenale atresie hebben ook andere afwijkingen. De meest voorkomende chromosoomafwijking is trisomie 21 (40%). Ook skeletale, gastro-intestinale, renale en cardiale afwijkingen worden geassocieerd met duodenale atresie.104
5.5.5.3. Echogene darmen Echogene darmen worden bij ongeveer 1 op 200 prenatale echografieën gevonden. Echogene darmen worden gedefinieerd als darmen met een echografische densiteit gelijk aan of groter dan die van het omgevende bot. In de meeste gevallen heeft deze bevinding geen enkele betekenis. Er is wel een relatie beschreven met mucoviscidose, bloedingen in het abdomen, meconiumperitonitis, IUGR, asfyxie, infectie en chromosoomafwijkingen. De differentiaaldiagnose van echogene darmen vraagt om deze reden een gedetailleerd onderzoek naar merkers voor aneuploïdie, controle van de groei en het amnionvocht en screening voor infectie en het risico op mucoviscidose.105,106 De chromosoomafwijkingen die geassocieerd zijn met echogene darmen zijn trisomie 18 en 21. Echogene darmen worden beschouwd als een zachte merker voor aneuploïdie.107
5.5.5.4. Hernia diafragmatica Onder normale omstandigheden is de ontwikkeling van het diafragma voltooid tegen de negende week van de zwangerschap. Vanaf dit moment scheidt het diafragma de abdominale van de thoraxholte. Wanneer het diafragma een defect vertoont, treedt er herniatie op van de abdominale organen in de thoraxholte. Hernia diafragmatica komt voor bij ongeveer 1 op 4.000 geboorten.108 Het diafragma is op een prenatale echografie zichtbaar als een echovrije zone tussen de thorax en het abdomen. Een hernia diafragmatica kan gediagnosticeerd worden wanneer de maag en darmen (in 90% van de gevallen) of de lever (in 50%) zich in de thoraxholte bevinden. Hiermee gaat een mediastinale shift naar de tegenovergestelde kant gepaard. Een hernia aan de linkerzijde is makkelijk 44
te diagnosticeren aangezien de maag, die met vocht gevuld is, sterk contrasteert met de echogene foetale long (zie figuur 13A). Een hernia aan de rechterzijde daarentegen is moeilijker te identificeren aangezien de lever een echogeniciteit heeft die deze van de longen benadert (zie figuur 13B). Polyhydramnion is aanwezig bij 75% van de gevallen. Dit is mogelijk het gevolg van slikstoornissen door de druk die de gehernieerde organen uitoefenen op de slokdarm.108
A
B
Figuur 13: A: Echografie van een linker hernia diafragmatica. De maag (ST) ligt hier duidelijk dicht bij het hart (HEART).B:
Echografie van een rechter hernia diafragmatica. Het hart (pijl) wordt naar de linkerzijde geduwd door de gehernieerde darmlissen.(afgehaald van http://www.thefetus.net)
Vijftig procent van de foetussen met een hernia diafragmatica heeft een geassocieerde chromosoomafwijking, een genetisch syndroom of een ander defect. De meest voorkomende chromosoomafwijkingen zijn trisomie 18, trisomie 13 en het Pallister-Killian syndroom.108 Dit syndroom wordt veroorzaakt door een mozaïek tetrasomie 12p en wordt naast een hernia diafragmatica gekenmerkt door onder andere grove gelaatskenmerken, hypotonie, epilepsie, voedingsproblemen en huidverkleuringen.109 De belangrijkste genetische syndromen die gepaard gaan met hernia diafragmatica zijn het Marfan-syndroom (FBN1), Cornelia de Lange-syndroom (o.a. NIPBL gen) en het Fryns-syndroom (gendefect niet gekend). De overige defecten includeren vooral craniospinale en cardiale problemen.108 Ook de pentalogie van Cantrell kan geassocieerd zijn aan hernia diafragmatica.102
5.5.6. Abdominale wanddefecten 5.5.6.1. Gastroschisis Gastroschisis is een para-umbilicaal defect van de abdominale wand dat zich in bijna alle gevallen aan de rechterkant van de navelstreng bevindt. Door dit defect kunnen intra-abdominale structuren naar de amnionholte migreren. Meestal gaat het enkel om dundarmlissen, maar in zeldzame, ernstige gevallen kunnen ook de dikke darm en de lever uit de abdominale holte naar buiten komen. Bij gastroschisis 45
verloopt het defect over de gehele dikte van de abdominale, waardoor de vrije darmlissen niet bedekt worden door parietaal peritoneum. De incidentie van gastroschisis bedraagt tussen de 0,5 en 1 per 10.000 geboorten. Deze afwijking komt vooral voor bij maternale leeftijd beneden 20 jaar. De reden hiervoor is niet gekend. Geassocieerde risicofactoren zijn roken en druggebruik.110 Gastroschisis gaat doorgaans niet gepaard met genetische afwijkingen.111 Via prenatale echografie kan de insertie van de navelstreng duidelijk gevisualiseerd worden. Bij twijfel kan kleurendoppler gebruikt worden om onderscheid te maken tussen de navelstreng en extraabdominale darmlissen. Kleurendoppler kan ook mesenterische vaten in de darmlissen aantonen. De echografist moet in het bijzonder de aandacht vestigen op het al dan niet aanwezig zijn van een membraneuze zak om het onderscheid tussen gastroschisis en omfalocoele te maken (zie figuur 14) Wanneer deze zak niet aanwezig is, zijn er vrije darmlissen met een onregelmatige omtrek zichtbaar. De normale ligging van andere intra-abdominale organen kan verstoord zijn door de gastroschisis, waardoor bijvoorbeeld de blaas, maag en lever op een atypische plaats teruggevonden worden.112
5.5.6.2. Omfalocoele Omfalocoele is een buikwanddefect ter hoogte van de insertie van de navelstreng. Bij omfalocoele is er herniatie van darmlissen, lever en andere organen in het membraan van de navelstreng. Hierbij zijn de gehernieerde structuren dus omgeven door peritoneum, in tegenstelling tot bij gastroschisis. 110 Omfalocoele komt voor bij één tot drie geboorten op 10.000.112 Het duidelijkste verschil tussen omfalocoele en gastroschisis op echografie is dit bij een omfalocoele een membraneuze zak zichtbaar is (zie figuur 15). Verder is het defect gelokaliseerd aan de basis van de navelstreng, en niet rechts ervan, en is de lever vaak ook gehernieerd.112
A
B
Figuur 14: Echografieën van foetussen met A: gastroschisis B: omfalocoele. De afwezigheid van de membraneuze zak bij gastroschisis en de aanwezigheid ervan bij omfalocoele is duidelijk zichtbaar. (afgehaald van http://www.thefetus.net)
Omfalocoele is geassocieerd met verschillende genetische en structurele afwijkingen. De structurele afwijkingen die het vaakst voorkomen in combinatie met omfalocoele zijn hartafwijkingen en cloacale 46
extrofie. De chromosoomafwijkingen die het meest geassocieerd worden met omfalocoele zijn trisomie 18 en 13, maar ook trisomie 21 en triploïdie kunnen voorkomen in associatie met omfalocoele. Naast deze associaties kan een omfalocoele ook teruggevonden worden bij het BWS.112
5.5.6.3. Andere afwijkingen van de abdominale wand Meer zeldzame afwijkingen van de abdominale wand zijn blaas- en cloacale extrofie en de 'body stalk' anomalie. Bij blaasextrofie puilt de urineblaas naar buiten door een defect in de onderste buikwand. De blaas ligt hier opengeklapt op de buik en de pubisbeenderen staan niet met elkaar in contact, waardoor ze niet over de blaas heen liggen. Bij blaasextrofie wordt op prenatale echografie afwezigheid van blaasvulling teruggevonden.111 Bij cloacale extrofie vertonen zowel de urinebuis als de blaas en de endeldarm afwijkingen. Ze komen samen in één gemeenschappelijk uitvoergang. De aandoening heeft een incidentie van 1 op 250.000 geboortes. Een bijzondere vorm van cloacale extrofie is het OEIS complex. Dit complex bestaat uit een combinatie van verschillende afwijkingen, met name omfalocoele, extrofie van de cloaca, anale atresie en spinale defecten. Het OEIS complex is onder andere geassocieerd met trisomie 13, 18 en 21 en het triple X-syndroom. Dit complex kan op echografie gezien worden door de vier hoofdcomponenten, vaak gecombineerd met afwijkingen van de onderste ledematen.102 Deze zeldzame combinatie van afwijkingen wordt beschouwd als de meest ernstige uiting van het extrofie-epispadias sequentiespectrum. Deze sequentie includeert, gerangschikt volgens toenemende ernst, epispadias, pubaire diastase, blaasextrofie, cloacale extrofie en OEIS complex. De 'body stalk' anomalie heeft een incidentie van 1 op 10.000 zwangerschappen. De typische echografische kenmerken van ‘body stalk’ anomalie zijn een majeur buikwanddefect, ernstige kyfoscoliose en een rudimentaire navelstreng. Afwezigheid van de navelstreng, adherentie van de placenta aan de gehernieerde viscera doorheen een groot anterieur buikwanddefect en een verminderde hoeveelheid vruchtwater maken de foetus immobiel. Foetussen met deze afwijking zijn niet levensvatbaar, de exacte oorzaak is niet gekend.112
5.5.7. Renale afwijkingen Voor detectie van foetale renale afwijkingen is echografie het beste beeldvormingonderzoek. Wanneer de echografie bemoeilijkt wordt door oligohydramnion kan besloten worden om een MRI uit te voeren.113
47
5.5.7.1. Structurele renale afwijkingen Structurele renale afwijkingen komen meestel geïsoleerd voor en vertonen slechts een zwakke associatie met chromosoomafwijkingen. De meest frequent optredende chromosoomafwijkingen zijn trisomie 18, trisomie 13, monosomie X, triploïdie, mosaïcisme van trisomie 9, 10q duplicatie en 18q deletie. Sommige families vertonen een autosomaal dominante overerving van specifieke renale afwijkingen. Structurele renale afwijkingen kunnen gepaard gaan met verschillende extra-renale defecten, waaronder cardiale afwijkingen, spina bifida, omfalocoele, hernia diafragmatica, afwijkingen van de ledematen en hersenafwijkingen zoals holoprosencephalie.114
5.5.7.1.1. Renale agenesie Unilaterale renale agenesie komt voor bij ongeveer één op 1000 pasgeborenen. In de meeste gevallen is het de linker nier die afwezig is. Gewoonlijk geeft unilaterale renale agenesie geen problemen aangezien de andere nier hypertrofieert en de functie van de ontbrekende nier overneemt. Bij foetussen met een SUA moet gedacht worden aan unilaterale renale agenesie.56 Bilaterale renale agenesie gaat gepaard met oligohydramnion aangezien weinig of geen urine geëxcreteerd wordt in de amnionholte. Bilaterale renale agenesie komt voor bij één op 3000 geboorten. Deze foetussen zijn niet levensvatbaar.56 Bilaterale renale agenesie kan voorkomen in kader van het ‘Potter syndroom’. Het karakteristieke fenotype van het ‘Potter syndroom’ is onafhankelijk van het type nierafwijking, maar resulteert uit een verminderde hoeveelheid vruchtwater en daaruitvolgend verminderde kindsbewegingen. Andere kenmerken van dit syndroom zijn pulmonale hypoplasie, afwijkingen van de ledematen en een Potter ‘facies’ met laag ingeplante oren, een vlakke neus en hypertelorisme. De diagnose van bilaterale renale agenesie kan via echografie gesteld worden aan de hand van drie bevindingen: de onmogelijkheid om de aanwezigheid van een foetale urineblaas vast te stellen, ernstige oligohydramnion en bilaterale afwezigheid van de nieren.115
5.5.7.1.2. Ectopische nieren Wanneer één of beide nieren zich in een abnormale positie bevinden worden zij ectopische nieren genoemd. Meestal bevinden ze zich lager dan normaal en zijn ze niet geroteerd. De meeste ectopische nieren zijn terug te vinden in het bekken, maar soms liggen ze laag abdominaal. Een bekkennier wordt veroorzaakt door een falende renale stijging tijdens de ontwikkeling. In sommige gevallen kan de nier naar de andere kant van het bekken kruisen. Dit wordt een gekruiste ectopische nier genoemd. In dit geval bevinden beide nieren zich aan dezelfde kant.56
48
5.5.7.1.3. Hoefijzernier Bij ongeveer één op 500 personen zijn de polen van de nieren aaneengegroeid. Meestal gaat het over de onderpolen waardoor de nieren de typische U-vorm vertonen. Deze hoefijzernier bevindt zich gewoonlijk in het hypogastrium aangezien de stijging belemmerd wordt door de arteria mesenterica inferior. Ongeveer 7% van de kinderen met het syndroom van Turner hebben een hoefijzernier.56
5.5.7.1.4. Duplex nieren Duplicatie van het renaal stelsel wordt gekenmerkt door een nier met twee nierbekkens en twee ureters die partieel of volledig gevormd kunnen zijn. Deze afwijking wordt veroorzaakt door de ontwikkeling van twee metanefrische divertikels en wordt in de meeste gevallen als een variatie van het normale gezien, omdat het geen problemen veroorzaakt.56,116
5.5.7.2. Cystische nieren Polycystische nieren (PN) is een aandoening waarbij beide nieren bestaan uit vele honderden kleine cysten. Deze cysten leiden tot renale insufficiëntie. Kinderen met deze aandoening sterven snel na de geboorte tenzij ze postnataal dialyse en een niertransplantatie ondergaan.56 PN zijn op echografie zichtbaar als bilateraal vergrote nieren, oligohydramnion en een kleine of niet visualiseerbare blaas. 115 Wanneer polycystische nieren reeds prenataal visualiseerbaar zijn, worden ze meestal veroorzaakt door de autosomaal recessieve polycystische nieraandoening. Het is ook mogelijk dat dit veroorzaakt wordt door de autosomaal dominante polycystische nieraandoening, maar in de meerderheid van de gevallen wordt deze aandoening pas gedetecteerd op jongvolwassen leeftijd.114 Multicystische dysplastische nieren (MDN) ontstaan door dismorfologie tijdens de ontwikkeling van het renaal systeem. In 75% van de gevallen is deze aandoening unilateraal. Bij MDN worden minder cysten gezien dan bij PN.56 Op prenatale echografie kan een multicystische dysplastische nier gezien worden als een massa met verschillende cysten met een variërende grootte. Het beeld is vergelijkbaar met een druiventros (zie figuur 15A). Gewoonlijk kan in de aangetaste nier geen normaal nierparenchym en nierbekken gezien worden. Wanneer MDN bilateraal voorkomt, is er ook oligohydramnion zichtbaar en kan de blaas niet gevisualiseerd worden.115 MDN wordt geassocieerd met trisomie 13, trisomie 18, monosomie X, 22q11 deletie en verscheidene andere deleties en duplicaties die niet gedetecteerd zouden worden op een routine karyotypering. MDN komt ook voor bij het Meckel-Gruber syndroom (o.a. MKS1 gen) en het RCAD (renal cysts and diabetes) syndroom (HNF1B gen).114
49
A
B
Figuur 15: A: Echografie van een foetus met een multicystische nier. B: Echografie van een foetus met hydronefrose.(verkregen via Dr. E. Sleurs)
5.5.7.3. Hydronefrose Hydronefrose wordt gedefinieerd als een abnormale dilatatie van het nierbekken en/of de nierkelken, die soms gepaard gaat met veranderingen in het renaal parenchym. De 'Society for Fetal Urology' heeft hydronefrose ingedeeld op een schaal van nul tot vier. Graad nul betekent dat er geen hydronefrose aanwezig is. Graad één treedt op wanneer het nierbekken gedilateerd is. Dit wordt pyelectasie genoemd. De meest courant gebruikte definitie voor pyelectasie is een anterior-posterior lengte van het nierbekken van 4 mm of meer gemeten voor 32 weken zwangerschap. Milde pyelectasie heeft slechts zelden een effect op de foetale en postnatale nierfunctie. Pyelectasie is een zachte merker voor aneuploïdie. Graad twee duidt er op dat de nierkelken zichtbaar zijn in combinatie met het gedilateerde nierbekken en graad drie dat deze nierkelken ook gedilateerd zijn (zie figuur 15B). Graad vier tenslotte is de meest ernstige vorm en wijst op verdunning van het renale parenchym. Hydronefrose kent verschillende oorzaken. De meest frequente zijn transiënte en fysiologische hydronefrose, obstructie van de uretero-pelvische junctie, vesico-ureterale reflux, megalo-ureter, ureterocoele en een gedupliceerde ureter.114 Wanneer foetale hydronefrose vastgesteld wordt via echografie worden er regelmatig echografische evaluaties uitgevoerd. Wanneer hydronefrose in het tweede trimester van de zwangerschap vastgesteld wordt, wordt er in het derde trimester van de zwangerschap een evaluatie gemaakt van de progressie van de hydronefrose. Voor matige en ernstige hydronefrose kan meer frequent onderzoek gepast zijn.114 Hydronefrose kent ook een associatie met chromosoomafwijkingen en is een onderdeel van verschillende syndromen. Een grondige evaluatie van andere orgaansystemen is dus zeker aan te raden.114 Milde hydronefrose wordt geassocieerd met trisomie 21, matige en ernstige hydronefrose worden geassocieerd met trisomie 18 en 13. Hydronefrose komt ook voor als deel van de VACTERL associatie.37 50
5.5.8. Hand- en voetafwijkingen Op prenatale echografie kunnen de handen en voeten van de foetus goed gezien worden. Ook de vingers en tenen zijn zichtbaar. Door uiterst nauwkeurig onderzoek van de handen en voeten kunnen afwijkingen van aantal, vorm, houding en beweging herkend worden.117
5.5.8.1. Ectrodactylie Ectrodactylie wijst op een groep afwijkingen waarbij de hand of de voet in twee delen gesplitst zijn. Andere termen hiervoor zijn 'cleft hand and foot', 'split hand and foot syndrome' en 'lobster-claw' afwijkingen. Ectrodactylie kan opgesplitst worden in een typische en atypische variant. Bij de typische variant is enkel de middelvinger en de middelste metacarpaal afwezig. Deze variant komt voor bij 1 op 90 000 geboorten en resulteert in een V-vormig defect. Bij de atypische variant zijn enkel de duim en de pink aanwezig. De drie middelste stralen zijn afwezig. Dit resulteert in een U-vormig, wijd defect. De atypische variant van ectrodactylie is zeldzaam, deze komt voor bij slechts 1 op 150.000 geboorten.117 Ectrodactylie kan geïsoleerd voorkomen, maar komt vaker voor in het kader van een complex syndroom. Een voorbeeld hiervan is het Ectrodactyly Ectodermal dysplasia Cleft lip/palate 3 (EEC3) syndroom, te wijten aan een heterozygote mutatie in het TP63 gen.117
5.5.8.2. Klomphand en klompvoet Klomphandafwijkingen kunnen ingedeeld worden in een radiale en een ulnaire categorie. De radiale vorm omvat afwijkingen waarbij de duim en radius hypoplastisch of afwezig zijn. De ulnaire vorm komt minder vaak voor en wijst op afwijkingen die variëren tussen milde defecten aan de ulnaire zijde van de arm en hand tot complete afwezigheid van de ulna.117 Klomphand wordt vaak gezien in associatie met chromosoomafwijkingen. De meest voorkomende chromosoomafwijking is trisomie 18. Ook het Holt-Oram syndroom (TBX5 gen) en hematologische afwijkingen worden vaak geassocieerd met klomphand.117 De term klompvoet omvat drie afzonderlijke defecten. De eerste is talipes equinovarus, dit wijst op een adductie van de voorvoet, inversie van de hiel en plantaire flexie van de voorvoet en enkel (zie figuur 16A). De tweede afwijking is talipes calcaneovalgus waarbij er een dorsale flexie van de voorvoet is waardoor het plantaire oppervlak van de voet naar lateraal wijst. De derde afwijking is metatarsus varus wat wijst op een inversie en adductie van de voorvoet. Klompvoet is een van de meest voorkomende congenitale afwijkingen met een incidentie van 1 tot 3 per 1.000 levendgeborenen.118
51
Klompvoet wordt vaak gezien in combinatie met spina bifida en meningocoele of als een onderdeel van verschillende syndromen. Het kan ook voorkomen in associatie met chromosoomafwijkingen, waarbij trisomie 18 de meest frequente is.118
A
B
Figuur 16: A. 3D-echografie van een foetus met een klompvoet. B. Echografie van postaxiale polydactylie. (afgehaald vaan http://www.thefetus.net)
5.5.8.3. Polydactylie Polydactylie wijst op de aanwezigheid van een extra vinger of teen. Dit kan variëren van een vlezig stompje tot een volledige vinger of teen met gecontroleerde flexie en extensie. De meest voorkomende vorm is postaxiale polydactylie waarbij de extra vinger zich aan de ulnaire zijde van de hand en de extra teen aan de fibulaire zijde van de voet bevinden (zie figuur 16B).117 In een studie bij 338 foetussen met polydactylie, uitgevoerd door Castilla et al werden verschillende geassocieerde aandoeningen gevonden. De meest voorkomende was trisomie 13, die maar liefst bij 49,4% voorkwam. Het Meckel-Gruber syndroom (o.a. MKS1 gen) werd gediagnosticeerd bij 16,9% en trisomie 21 bij 9,2%. De VACTERL associatie, trisomie 18, het hydrolethalus syndroom (HYLS1 gen) en het Ellis- van Creveld syndroom (EVC gen) kwamen elk bij meer dan 2% van de foetussen voor.119
5.5.8.4. Syndactylie Syndactylie is een afwijking waarbij twee of meer vingers of tenen aan elkaar gegroeid zijn. Deze afwijking komt voor bij 1 op 2200 geboorten en komt meer voor ter hoogte van de tenen dan van de vingers. Bij de voet komt syndactylie vooral voor tussen de tweede en derde teen, bij de hand tussen de derde en vierde vinger. Cutane syndactylie, waarbij enkel de huid niet gescheiden is, komt vaker voor dan osseuse syndactylie, waarbij ook de botdelen aan elkaar vastgegroeid zijn.56 Syndactylie kan voorkomen als onderdeel van het Apert-syndroom (FGFR2 gen). Dit syndroom wordt gekenmerkt door craniosynostose, hypoplasie van het middengezicht en symmetrische syndactylie van 52
de handen en voeten.120 Syndactylie tussen de derde en vierde vinger van de hand komt vaak voor bij foetussen met triploïdie.119
5.5.8.5. Clinodactylie en overlappende vingers Bij clinodactylie buigt het distale einde van de pink permanent in de richting van de hand door een deformatie en hypoplasie van de middelste phalanx. Deze afwijking komt voor bij 68% van de patiënten met trisomie 21.121 Overlappende vingers of 'clenched hands' geven op een prenatale echografie de indruk dat de foetus een gebalde vuist maakt. Dit wijzigt echter niet gedurende het gehele verloop van het onderzoek. De typische bevinding is dat de wijsvinger de derde overlapt, en de vierde vinger door de vijfde overlapt wordt. Overlappende vingers zijn een bevinding die typisch bij trisomie 18 en triploïdie gevonden worden.121
5.5.8.6. Reductiedefecten Reductiedefecten worden gekenmerkt door de afwezigheid of ernstige hypoplasie van een lidmaat. Zo zijn er bijvoorbeeld amelie, waarbij een volledig lidmaat afwezig is, en adactylie, waarbij één of meerdere vingers ontbreken. Reductiedefecten komen voor bij 3 tot 8 op 10.000 geboorten en betrekken de bovenste ledematen dubbel zoveel als de onderste ledematen. Unilaterale defecten komen vier keer meer voor dan bilaterale defecten en bevinden zich in de meeste gevallen aan de rechter zijde.122 De meerderheid van reductiedefecten van de bovenste ledematen komen geïsoleerd voor, maar deze die de onderste ledematen treffen zijn vaak een deel van complexe anomalieën en syndromen. Van de geassocieerde chromosoomafwijkingen komt trisomie 18 het vaakst voor. Ook trisomie 21, het triple X-syndroom en het syndroom van Klinefelter zijn geassocieerd met reductiedefecten, net als de VACTERL-associatie.122 Verder gaan reductiedefecten vaak gepaard met afwijkingen van het cardiaal, genitaal en centraal zenuwstelsel of ze kunnen ontstaan ten gevolge van het ‘amniotic band’ syndroom, een aandoening waarbij amnionstrengen delen van het lichaam kunnen afsnoeren.123
5.5.8.7. Sandal gap en rocker-bottom feet Wanneer er zich tussen de eerste en de tweede teen een lichte tussenruimte bevindt, spreekt men over een 'sandal gap'. Dit ontstaat door een mediale verschuiving van de grote teen. ‘Sandal gap’ komt voor bij 45% van de kinderen met downsyndroom en vertoont dus een duidelijke associatie met trisomie 21. 'Sandal gap' kan echter ook een normale variant zijn, die bij vele normale foetussen voorkomt.124
53
Bij 'rocker-bottom feet' vertonen de voeten het beeld van een schommelstoel. De hiel en de voetzool hebben een convexe vorm. Dit wordt veroorzaakt door de abnormale positie van de talus en calcaneus. 'Rocker-bottom feet' zijn typisch geassocieerd met trisomie 18.121
5.5.9. Korte femur en humerus Wanneer de lengte van de femur zich onder het vijfde percentiel bevindt, spreekt men van een korte femur. Ook voor de humerus is dit zo. Dit is zelden een teken van dwerggroei. Een korte femur gaat gepaard met een twee tot drie maal verhoogd risico op trisomie 21. Ook trisomie 18, triploïdie en het syndroom
van
Turner
kunnen
gekenmerkt
worden
door
een
korte
femur.
Deze
chromosoomafwijkingen vertonen ook een associatie met een korte humerus. Een korte femur en een korte humerus zijn beiden 'soft markers' voor aneuploïdie.105
5.5.10. Caudaal regressie syndroom Het caudaal regressie syndroom is een zeldzame aandoening waarbij de onderste lichaamshelft getroffen wordt. Dit syndroom varieert van partiële anale atresie over de afwezigheid van sacrale, lumbale en zelfs thoracale wervels tot de ergste vorm, sirenomelie, waarbij de onderste ledematen volledig versmolten zijn.125 De diagnose van caudaal regressie syndroom kan via prenatale echografie gesteld worden door het aantonen van de vroegtijdige terminatie van de wervelzuil en de kleine en abnormale onderste ledematen. Een typerend kenmerk is de kikkerachtige positie van de benen.125 De precieze etiologie van dit syndroom is nog niet gekend. Wel is er reeds bewijs dat maternale diabetes een rol speelt in de pathogenese van deze aandoening en hebben verschillende patiënten met dit syndroom een terminale deletie van chromosoom 7q.126
5.5.11. Skeletdysplasieën Ook verschillende afwijkingen van het skelet kunnen via prenatale echografie gedetecteerd worden. Voorbeelden hiervan zijn achondrogenese en achondroplasie. Aangezien skeletale afwijkingen veelal veroorzaakt worden door moleculaire en niet door chromosoomafwijkingen, vallen deze buiten het bestek van deze scriptie. In bijlage worden vier skeletdysplasieën besproken die via prenatale echografie gedetecteerd kunnen worden. Wel belangrijk is het onderscheid tussen lethale en nietlethale skeletdysplasieën. Lethaliteit in skeletdysplasieën wordt voornamelijk veroorzaakt door pulmonale hypoplasie ten gevolge van thoracale hypoplasie.127 Lethale skeletdysplasieën worden onder meer gekenmerkt door vroegtijdige en ernstige verkorting van de lange botten, een femurlengte die kleiner is dan 0,16 keer de abdominale omtrek, een kleine thorax met korte ribben en een hoge cardiothoracale ratio, gedaalde echogeniciteit van de botten en abnormale buiging en fracturen. 54
Prenatale detectie van een lethale skeletdysplasie is van belang voor de verdere opvolging van de zwangerschap en het aanbieden van zwangerschapsbeëindiging.128
5.6. Afwijkingen buiten de foetus 5.6.1. Afwijkingen van de placenta Het volume van de placenta stijgt samen met de kruinstuitlengte. Hoewel wordt aangenomen dat een klein placentavolume gepaard gaat met een hoger risico op trisomie 18 en 13 is hier nog onvoldoende onderzoek naar gedaan.33,129 Een molaire placenta ontstaat wanneer een leeg of normaal ovum gefertilizeerd wordt door een spermatide met een gedupliceerd haploïd genoom of door dispermie. De trofoblastcellen van de placenta zijn hypertroof en veroorzaken een gegeneraliseerde zwelling. Bij een complete molaire placenta is er op prenatale echografie een sterk vergrootte uterus zonder foetus te zien (zie figuur 17A). De cellen van de placenta hebben bij deze vorm een normaal karyotype. Bij een partiële molaire placenta is er wel een foetus aanwezig (zie figuur 17B). De meerderheid van deze foetussen lijdt aan triploïdie.130
A
B
Figuur 17: A: Echografie van een complete molaire placenta. B: Echografie van een partiële molaire placenta. De rode pijlen wijzen op het molaire gedeelte van de placenta terwijl de blauwe pijl op de aanwezige foetus wijst. (afgehaald van http://www.thefetus.net)
5.6.2. Afwijkingen van de arteria en vena umbilicalis Een 'single umbilical artery’ (SUA), of een enkelvoudige umbilicale arterie wordt gevonden bij ongeveer 1 op 200 bevallingen en kan geassocieerd zijn met deformaties van alle grote orgaansystemen. Het komt voor bij ongeveer 3% van de foetussen met een normaal karyotype.33,131 Uit alle studies blijkt dat SUA ook gepaard gaat met een hoger risico op chromosoomafwijkingen. Van de 2.076 onderzochte foetussen vertoonden er 202 (9,73%) een chromosoomafwijking. De meest 55
voorkomende afwijkingen waren trisomie 18 (4,33%), trisomie 13 (1,49%), trisomie 21 (1,06%) en triploïdie (0,72%).132 Voor de opsporing van deze afwijkingen heeft SUA echter geen meerwaarde bovenop de maternale leeftijd en de dikte van de nekplooi.33 Over het nut van screening aan de hand van de bloeddoorstroming in de arteria umbilicalis zijn de meningen verdeeld. Bepaalde studies tonen een associatie tussen een afwijkende doorstroming en trisomie 18, andere studies geven aan dat deze methode niet nuttig is in kader van aneuploïdiescreening.5,33,133 In het tweede en derde trimester van de zwangerschap wordt een pulsatiele umbilicale veneuze flow aanzien als een teken van foetale nood. In het eerste trimester wordt dit geassocieerd met trisomie 13 en 18. In een studie door Brown et al. hebben deze aandoeningen een gezamenlijke incidentie van 16,84 %. Hoewel een pulsatiele veneuze flow over het algemeen niet geassocieerd wordt met trisomie 21 komt deze aandoening in deze studie toch bij 6,31% van de aangetaste foetussen voor.134
5.6.3. Afwijking van de hoeveelheid vruchtwater Polyhydramnion wordt omschreven als een vruchtwatercompartiment dat groter is dan het 95ste percentiel volgens zwangerschapsduur. Polyhydramnion komt voor bij ongeveer één procent van alle zwangerschappen en kan gepaard gaan met afwijkingen van het CZS en de gastro-intestinale tractus.135 Aneuploïdieën komen voor bij ongeveer 10% van de zwangerschappen met polyhydramnion.136 Oligohydramnion, of een tekort aan vruchtwater, komt voor bij 0,5 tot 8% van alle zwangerschappen en treedt het vaakst op in kader van een urologisch probleem en bij IUGR. Shipp et al. bestudeerden 128 foetussen die in het tweede trimester van de zwangerschap ernstige oligohydramnion bleken te hebben. Van deze 128 had 51% een afwijking en 1% aneuploïdie.135
5.7. Prenatale echografie bij tweelingen 5.7.1. Bepaling van zygositeit en chorioniciteit In ongeveer één procent van alle zwangerschappen is er sprake van een tweelingzwangerschap. Twee derden hiervan zijn twee-eiige of dizygotische tweelingen en één derde zijn eeneiige of monozygotische tweelingen. Alle dizygotische tweelingen zijn dichoriaal. Monozygotische tweelingen kunnen zowel dichoriaal als monochoriaal zijn. De zygositeit kan indien de tweeling van hetzelfde geslacht is bepaald worden door middel van DNA analyse. Het onderscheid tussen dichoriale en monochoriale tweelingen kan gemaakt worden aan de hand van echografie. Wanneer er twee placenta's in de baarmoeder aanwezig zijn, is er sprake van een dichoriale tweeling. Het probleem hierbij is dat de placenta's vaak fuseren waardoor het niet meer 56
zichtbaar is of er nu één of twee aanwezig zijn. De chorioniciteit kan ook bepaald worden aan de hand van het 'inter-twin' membraan. Bij dichoriale tweelingen is dit opgebouwd uit een centrale laag chorion met aan elke zijde een laag amnion. Bij monochoriale tweelingen is er geen chorion aanwezig in het 'inter-twin' membraan. Maar ook dit is geen ideale methode aangezien het 'inter-twin' membraan vaak zeer moeilijk te zien is. Een betrouwbaardere methode is een echografie tussen acht en negen weken zwangerschap. Bij dichoriale tweelingen is op echografie een driehoekig dik septum zichtbaar tussen de chorionzakken. Dit wordt het lambda-teken genoemd. (zie figuur 18A) Bij monochoriale tweelingen is dit septum er niet en dit wordt het T-teken genoemd (zie figuur 18B).33,23
A
B
Figuur 18: A: Echografie van een dichoriale tweeling waarop het lambda-teken zichtbaar is. B: Echografie van een monochoriale tweeling waarop het T-teken zichtbaar is. (afgehaald van http://www.thefetus.net)
5.7.2. Zwangerschapscomplicaties bij tweelingzwangerschappen 5.7.2.1. Miskramen en perinatale mortaliteit Wanneer bij eenlingzwangerschappen bij de echografie tussen 11 en 13+6 weken een levende foetus gezien wordt, bedraagt de kans op een miskraam voor 24 weken zwangerschap ongeveer 1%. Bij dichoriale tweelingen is de kans op een miskraam 2% en bij monochoriale tweelingen is dit 10%. De hoge mortaliteit in monochoriale tweelingen is te wijten aan het vroeg optreden van het 'twin-to-twin’ transfusiesyndroom (TTTS). Een reductie van het aantal miskramen kan enkel bekomen worden door vroege identificatie van monochoriale zwangerschappen aan de hand van echografie. Bij deze zwangerschappen die TTTS ontwikkelen, is een goede opvolging en behandeling strikt noodzakelijk.33 De dood van één van de foetussen in een tweelingzwangerschap heeft ook gevolg voor de andere foetus. Bij dichoriale tweelingen bedraagt het risico op een handicap of sterfte voor de andere foetus ongeveer vijf tot tien procent. Bij monochoriale tweelingen is er minstens 30% kans op sterfte of een neurologische handicap bij de tweede foetus. Deze hoge sterftekans wordt veroorzaakt door een hypotensieve periode. Dit komt doordat de levende foetus bloed verliest aan de dode foetoplacentaire 57
eenheid. Intra-uteriene bloedtransfusie binnen de 24 uur na sterfte van de ene foetus kan mogelijks de dood van de andere foetus voorkomen.33 De perinatale mortaliteit ligt bij tweelingen ongeveer vijf maal hoger dan bij eenlingen. De oorzaak hiervan is meestal gerelateerd aan het prematuur geboren worden van vele van deze kinderen. Bij monochoriale tweelingen is TTTS hierbij een extra complicatie.33
5.7.2.2. Groeirestrictie Van de dichoriale tweelingen heeft zo'n 20% een gewicht dat zich onder het vijfde percentiel bevindt. Bij monochoriale tweelingen is dit zelfs 30%. De kans op groeirestrictie bij beide foetussen bedraagt 2% bij dichoriale en 8% bij monochoriale tweelingen. De twee factoren die het meest bepalend zijn voor de groei van een foetus zijn het genetische potentieel van de foetus en de placentaire functie. Bij monochoriale tweelingen ontstaat groeirestrictie vaak door een ongelijke verdeling van de placentaire circulatie. Bij dichoriale tweelingen, die elk een eigen placenta hebben, ontstaat groeirestrictie eerder door een verschillend genetisch potentieel van zowel de foetussen en hun placenta.33
5.7.2.3. Structurele defecten De prevalentie van structurele defecten is even groot bij dichoriale tweelingen als bij eenlingen. Bij monochoriale tweelingen daarentegen is de kans twee tot drie keer hoger. Wanneer er een structureel defect aanwezig is, is er een kans van 10% in dichoriale en van 20% in monochoriale tweelingen dat het defect bij beide foetussen aanwezig is. In de gevallen waar slechts één van de twee foetussen een ernstige afwijking heeft, moeten de ouders kiezen tussen een afwachtende houding of selectieve foeticide. Er moet wel rekening gehouden worden met het feit dat ook de gezonde foetus kan sterven aan complicaties van de foeticide.33
5.7.2.4. Twin-to-twin transfusie syndroom (TTTS) Bij monochoriale tweelingzwangerschappen zijn er placentaire vasculaire anastomosen aanwezig die communicatie tussen de twee foetoplacentaire circulaties mogelijk maken. Een onevenwicht in de netto bloedstroom over deze anastomosen van de ene foetus, de 'donor', naar de andere, de 'ontvanger', veroorzaakt het ‘twin-to-twin’ transfusiesyndroom. Dit ontstaat bij ongeveer 10% van de monochoriale tweelingzwangerschappen. Bij de 'donor' ontstaat door TTTS anemie, oligohydramnion en IUGR. Bij de 'ontvanger' veroorzaakt TTTS polycythemie, polyhydramnion en cardiale overbelasting. Dit leidt tot cardiale decompensatie en hydrops. TTTS kan behandeld worden door endoscopische laser coagulatie van de communicerende placentaire vaten. De waarschijnlijkheid van het ontwikkelen van TTTS kan voorspeld worden aan de hand van verschillende echografische bevindingen. Een eerste is door het verschil te meten tussen de dikte van de nekplooi bij beide foetussen tussen 11 en 13 weken zwangerschap. Als er een verschil in NT is van 20% of meer dan is 58
er meer dan 30% kans dat TTTS zal ontstaan. Een andere echografische merker van ernstige TTTS is een abnormale doppler flow in de ductus venosus van de 'ontvanger'. Ook een buiging van het 'intertwin' membraan waarbij de punt wijst naar de 'ontvanger', kan wijzen op TTTS. Wanneer dit zichtbaar is op echo is er 50% kans dat TTTS ontstaat.33
5.7.3. Chromosoomafwijkingen bij tweelingzwangerschappen Bij dizygote zwangerschappen is het risico op een chromosoomafwijking voor elke foetus even groot als bij een eenling. De kans dat minstens één van beide foetussen een afwijking heeft, is dus dubbel zo groot als bij eenlingzwangerschappen. Aangezien de incidentie van dizygote tweelingen stijgt met de leeftijd van de moeder komen er bij dizygote tweelingen meer chromosoomafwijkingen voor dan bij éénlingen.19 Bij monozygote zwangerschappen is het risico op een chromosoomafwijking even groot als bij een eenlingzwangerschap. In de overgrote meerderheid van de gevallen zijn beide foetussen aangetast door de aandoening.33 Bij tweelingzwangerschappen zijn de concentraties van alle serummerkers gemiddeld twee keer hoger dan bij eenlingzwangerschappen. Doordat het onmogelijk is de individuele inbreng van elke foetus op de serummerkers na te gaan, verloopt prenatale biochemische screening bij tweelingzwangerschappen niet zo vlot.8 Ook de invasieve prenatale diagnose verloopt moeilijker dan bij eenlingen. Amniocentese is effectief in het bekomen van een betrouwbaar karyotype voor beide foetussen, maar heeft een proceduregerelateerd miskraamrisico van twee procent. Bij een chorionbiopsie bedraagt het risico op een miskraam ook ongeveer twee procent. Bij deze procedure is er wel een kans van één procent op een diagnostische fout. Deze wordt ofwel veroorzaakt door tweemaal een biopsie van dezelfde placenta te nemen ofwel door cross-contaminatie.4,33 Bij zwangerschappen waarbij slechts één foetus een chromosoomafwijking heeft, moeten de ouders, net als bij een structureel defect, kiezen tussen foeticide of afwachten. Selectieve foeticide na 16 weken zwangerschap gaat wel gepaard met een drie keer hogere kans op spontane abortus in vergelijking met foeticide voor 16 weken.4,33
5.8. Prenatale counseling Prenataal onderzoek wordt vrijblijvend aan alle zwangere vrouwen aangeboden. Vooraleer ook maar één onderzoek uitgevoerd wordt, moet er eerst een gesprek met de ouders gevoerd worden. Volgens het rapport van het centrum voor relatievorming en zwangerschapsproblemen over prenatale diagnostiek komen in een ideale counseling volgende aspecten aan bod: medische informatie over de testen, de keuzevrijheid om de testen al dan niet te laten uitvoeren, informatie over de testresultaten en 59
de mogelijkheden die er zijn bij een verhoogd risico. Ook items als maatschappelijke gevoeligheden, ethische kwesties en de beleving van het beslissingsproces kunnen aangehaald worden. Het meegeven van een informatiefolder aan de ouders wordt hierbij als een meerwaarde beschouwd.137
5.9. Regelgeving en ethische aspecten Sinds de start van de prenatale diagnostiek met de vruchtwaterpunctie en prenatale echografie in de jaren 1960 is het mogelijk geworden om bij het ongeboren kind bepaalde afwijkingen op te sporen. Samen met de mogelijkheden van anticonceptie veroorzaakte dit een tot dan toe ongekende ethische problematiek. Hierdoor werd de prenatale diagnostiek van in het begin geconfronteerd met ethische vragen over de bescherming van ongeboren leven, het accepteren van handicaps en afwijkingen en over het tijdstip waarop een foetus als een mens aanzien kan worden. Ook stelt zich de vraag welke afwijkingen met leven verenigbaar zijn en welke niet. Nu, al meer dan 50 jaar verder, is er nog steeds geen eenduidig antwoord op deze vragen en bevat de Belgische wetgeving geen eenduidige regelgeving wat de prenatale screening en diagnostiek betreft. Wel heeft de arts enkele duidelijke verplichtingen hierrond.138 Opzettelijke vruchtafdrijving is een misdrijf dat gestraft wordt met een gevangenisstraf van vijf tot tien jaar. Artikel 350 van het strafwetboek stelt dat er geen misdrijf is bij een abortus die aan bepaalde, strikte voorwaarden voldoet. Vooreerst moet de zwangere vrouw in een noodsituatie verkeren. Een noodsituatie is het geheel van psychologische, emotionele, fysieke, sociale en economische problemen die leiden tot de volgehouden wil om de zwangerschap te beëindigen. De vrouw alleen oordeelt over de aanvraag en haar noodsituatie, de vader kan een abortus niet verhinderen. De ingreep moet plaats vinden voor het einde van de twaalfde week na de bevruchting en gebeurt door een arts, in medisch verantwoorde omstandigheden en in een instelling voor gezondheidszorg. Om te verzekeren dat er bij de vrouw een volgehouden wil aanwezig is om de zwangerschap af te breken vereist de wetgever dat er een zesdaagse wachttijd verstrijkt tussen de eerste raadpleging en de zwangerschapsafbreking. Verder is het nodig dat de vrouw een schriftelijke bevestiging geeft van haar volgehouden wil, op de dag van de zwangerschapsafbreking. Naast dit bijzondere regime van de noodsituatie bestaat er een aparte uitzonderingsregeling die het mogelijk maakt om een abortus uit te voeren nadat er reeds meer dan twaalf weken verstreken zijn. Dit kan enkel indien de zwangerschap een ernstig gevaar inhoudt voor de gezondheid van de vrouw of indien vast staat dat het kind zal lijden aan een uiterst zware aandoening die als ongeneeslijk wordt erkend op het ogenblik van de diagnose. Ook chromosoomafwijkingen vallen onder deze regel. De wet voorziet geen eindtermijn voor deze uitzonderingsregeling.138
60
5.10. Toekomstperspectieven 5.10.1. Beeldvorming Hoewel de techniek van 2D-echografie in de toekomst niet veel meer zal wijzigen, gebeuren er wel nog andere aanpassingen. Zo wordt het echografietoestel kleiner en kleiner en bestaan er nu al goedkope, draagbare toestellen. Door het feit dat deze toestellen zo makkelijk te verkrijgen zijn, zijn er meer en meer artsen die zich een echografietoestel aanschaffen en het echografisch onderzoek zelf proberen uit te voeren. Maar zoals bij vele beeldvormingtechnieken is het niet de techniek op zich, maar de kennis en vaardigheid van de uitvoerder die leiden tot een goed resultaat. Een belangrijke uitdaging voor de toekomst is de waarde van een goede training en opleiding promoten.139 De techniek van 3D-echografie kan wel nog verbeterd worden. 3D-echografie heeft het voordeel ten opzichte van 2D dat het meer en kleinere afwijkingen kan opsporen. Als deze techniek de standaard zou worden, zouden er meer afwijkingen op een vroeger tijdstip in de zwangerschap opgespoord kunnen worden.105 Op dit moment staat foetale MRI nog in zijn kinderschoenen. Onder de voordelen van MRI bevinden zich de detailweergave van zachte weefsels, de hoge resolutie en het grote gezichtsveld. Wanneer MRI goedkoper en sneller zou worden, kan deze techniek uitgebreider gebruikt worden in het prenatale onderzoeksveld.140
5.10.2. Genetische testen Het is reeds sinds 1997 mogelijk om cellen en DNA-sequenties van de foetus te detecteren in het maternaal bloed en deze aan de hand van PCR te kwantificeren. Door deze techniek zouden de vruchtwaterpunctie en vlokkentest, die gepaard gaan met één procent vruchtverlies, mogelijks vermeden kunnen worden. Het vinden van celvrij foetaal DNA in maternaal bloed heeft niet enkel een grote waarde voor de screening naar aneuploïdieën, maar ook voor de bepaling van het geslacht, de rhesus-status en het management van hoog-risico zwangerschappen. Aangezien de niet-invasieve prenatale diagnostiek nog in zijn kinderschoenen staat, is het duidelijk dat verder onderzoek noodzakelijk is vooraleer deze techniek op grote schaal kan aangeboden worden. Als het huidige tempo van onderzoek in niet-invasieve prenatale diagnostiek even hoog blijft, kunnen significante vooruitgangen in de nabije toekomst verwacht worden.141 Door middel van array-CGH analyse kunnen kleinere chromosoomafwijkingen gedetecteerd worden dan met de conventionele karyotypering. Toch vormen de ‘copy number variations’ met onbekend klinisch effect voorlopig nog een te groot obstakel om de array-CGH analyse als standaard diagnostisch onderzoek te gebruiken in de prenatale diagnostiek. Wereldwijd wordt deze techniek 61
momenteel onderzocht op zijn bruikbaarheid en meerwaarde in de prenatale diagnostiek. Als deze techniek volledig op punt staat, zal hij ongetwijfeld voor een keerpunt in de prenatale genetische diagnostiek zorgen.27 ‘Next-generation sequencing’ zal er in de toekomst voor zorgen dat miljoenen DNA-sequenties in één enkele keer gelezen kunnen worden. Deze technologie voorziet een goedkope, genoomwijde DNAsequentie analyse. Het ultieme doel van het onderzoek naar ‘next-generation sequencing’ is het maken van een apparaat dat in enkele uren, en voor de maximale kost van 1.000 dollar, een volledig menselijk genoom kan uitlezen, het zogenaamde ‘1.000 dollar human genome’.142 Zowel voor monogene aandoeningen waarvan het oorzakelijk gen nog niet bekend is, als voor multigene aandoeningen, die door verschillende genmutaties veroorzaakt kunnen worden, zou dit een zeer grote vooruitgang betekenen.143 Hoewel ‘next-generation sequencing’ op dit ogenblik voornamelijk binnen het kader van onderzoek gebruikt wordt, zal dit in de toekomst zeker veranderen. Een bijkomende uitdaging bij ‘next-generation sequencing’ is het beheer en de analyse van de enorme hoeveelheid genetische data en het interpreteren van de duizenden variaties die het individueel genoom karakteriseren. Ook het inschatten van het klinisch belang van deze variaties zorgt voorlopig voor problemen. Op ethisch en sociaal vlak is er nog veel werk vooraleer de ‘personal genomics’ geïntroduceerd kunnen worden in de dagdagelijkse praktijk.
5.10.3. Intra-uteriene behandelingen De mogelijkheden voor intra-uteriene therapie zullen de komende jaren sterk toenemen. Waar de open foetale chirurgie gepaard ging met te veel maternale complicaties en foetale sterfte, lijken endoscopische ingrepen een betere uitkomst te vertonen.105 Intra-uterien transplanteren van donor-stamcellen vroeg in de zwangerschap kan de nood aan postnatale transplantatie en immunosuppressie, en de hiermee gepaard gaande toxiciteit en mortaliteit, vermijden. Intra-uteriene stamceltransplantatie werd reeds onderzocht voor verschillende erfelijke aandoeningen, maar vraagt nog veel experimenteel onderzoek.144 Naast stamceltherapie wordt ook onderzoek gedaan naar gentherapie. Met de huidige technieken van genetische manipulatie kunnen genen in cellen ingebracht worden. Hierdoor bestaat de theoretische mogelijkheid om verschillende aandoeningen die veroorzaakt worden door een gendefect te genezen. Wereldwijd zijn verschillende onderzoeken in verband met gentherapie lopende, de meesten bevinden zich echter nog in de eerste fase van het onderzoek.145
62
6. Discussie Sinds meer dan drie decennia laat prenatale echografie de artsen toe om mineure en majeure afwijkingen bij de foetus te diagnosticeren. Het onderzoek is onschadelijk en met de jaren verfijnder geworden, maar is echter zeer toestel- en gebruikerafhankelijk, zodat bepaalde afwijkingen soms laat of ook niet gedetecteerd worden. De ligging van de foetus en de hoeveelheid vruchtwater kunnen hier een invloed op hebben. Echografie behoort tot de routine-onderzoeken in elke zwangerschap. In België worden drie echografieën tijdens de zwangerschap door het ziekenfonds terugbetaald. Dit is één per zwangerschapstrimester. Indien er via echobeelden een vermoeden van afwijking bestaat, zal de zwangere door haar gynaecoloog doorverwezen worden naar een gespecialiseerd centrum voor een uitgebreide en gedetailleerde echografie van de foetus en eventueel bijkomende invasieve genetische testing. De meest gebruikte echografische merker is de nuchale translucentie. Deze wordt het best gemeten in het eerste zwangerschapstrimester, meer bepaald tussen 11 en 13+6 weken. Uit verschillende onderzoeken blijkt dat bij toename van de nuchale translucentie, het risico op een chromosoomafwijking toeneemt. Als de nuchale translucentie echter normaal is, wordt het risico kleiner.146 Andere frequent gebruikte merkers tijdens de eerste trimester echografie zijn de aan- of afwezigheid van het foetale neusbeen, het foetaal hartritme en de kruinstuitlengte. In de prenatale diagnostiek is er duidelijk een plaats om deze merkers meer te gebruiken. De aan- of afwezigheid van de verschillende merkers verduidelijkt het risico dat vrouwen hebben op een foetus met een chromosoomafwijking. Indien het risico verhoogd is, kunnen zij opteren voor invasieve diagnostiek.4 Bij de echografie in het tweede trimester van de zwangerschap wordt gefocust op de structurele defecten van de foetus. Waar in het eerste trimester de meeste chromosoomafwijkingen gekenmerkt worden door een toegenomen nuchale translucentie, heeft in het tweede trimester van de zwangerschap elke chromosoomafwijking zijn eigen specifieke, kenmerkende echografische afwijkingen.5 Naast majeure en opvallende afwijkingen worden ook subtiele afwijkingen opgespoord. Al deze afwijkingen kunnen merkers zijn voor verscheidene chromosomale aandoeningen en genetische syndromen. Hoewel sommige vrouwen een hoger risico hebben op een afwijkende foetus, komt de overgrote meerderheid van foetale afwijkingen voor bij vrouwen met een laag risico. Een echografisch onderzoek in het tweede trimester van de zwangerschap, waarbij systematisch gezocht wordt naar majeure en mineure afwijkingen, moet dus standaard aan alle zwangere vrouwen worden aangeboden.147
63
In het tweede trimester van de zwangerschap wordt ook gescreend voor aneuploïdie. Volgende afwijkingen vormen de soft markers voor aneuploïdie: pyelectasie, cardiale echogene foci, sandal gap, clinodactylie, korte humerus, korte femur, echogene darmen, toegenomen nekplooidikte en structurele afwijkingen. Naast deze soft markers zijn er andere echografische afwijkingen die een duidelijke associatie met één of meer chromosoomafwijkingen tonen. Zo gaat holoprosencephalie in 24 tot 45% gepaard met een chromosoomafwijking. Hiervan heeft 70% trisomie 13.73 Een ventrikel septum defect gaat in 36 tot 48% gepaard met een chromosoomafwijking. Hiervan heeft 56% trisomie 18.88 Wanneer in de tweede trimester screening een majeur defect gevonden wordt, is het aan te raden een karyotypering uit te voeren, zelfs indien het defect schijnbaar geïsoleerd voorkomt. Wanneer het een lethaal defect betreft of een defect dat gepaard gaat met ernstige handicap, zoals bijvoorbeeld holoprosencephalie, is karyotypering één van de onderzoeken om de oorzaak van de afwijking op te sporen en het herhalingsrisico beter te kunnen inschatten. Wanneer het een potentieel corrigeerbaar defect betreft, is het eveneens nuttig een onderliggende chromosoomafwijking uit te sluiten, te meer daar trisomie 18 en 13 vaak de oorzaak zijn van deze majeure afwijkingen.5 Het vinden van een echografische merker die wijst op de mogelijke aanwezigheid van een chromosoomafwijking moet de onderzoeker aansporen om ook andere echografische afwijkingen op te sporen. Wanneer verschillende afwijkingen gevonden worden, verhoogt het risico dat een bepaalde chromosoomafwijking aanwezig is. Nicolaides et al vonden in een onderzoek dat van alle foetussen met één echografische abnormaliteit 14% een chromosoomafwijking hadden. Wanneer de foetussen twee echografische afwijkingen vertoonden steeg dit percentage tot 29% en bij drie afwijkingen had maar liefst 48% een chromosoomaandoening. Dit percentage stijgt verder met het aantal afwijkingen. Van de groep foetussen die acht of meer echografische abnormaliteiten vertoonden had 92% een chromosoomafwijking. Bij sommige echografische afwijkingen is het risico op een chromosoomafwijking niet evenredig met de ernst van de echografische afwijking. Zo is er bij megacystis waarbij de blaas tussen de 6 en de 15 mm groot is 23,6% kans op een chromosoomafwijking terwijl deze kans bij een blaas die groter is dan 15 mm slechts 11,4% bedraagt. Ook bij ventriculomegalie, omfalocoele en hydronefrose is dit het geval. De stelling hoe ernstiger de afwijking, hoe groter de kans op een chromosoomaandoening, gaat dus niet steeds op. Hoewel de meeste afwijkingen die op prenatale echografieën gevonden worden een belangrijke impact hebben op de ontwikkeling en gezondheid van de foetus zijn er ook afwijkingen die slechts een variatie van het normale zijn of geen betekenis hebben. Het detecteren van zo'n afwijking kan onnodig angst en bezorgdheid bij de aanstaande ouders uitlokken. Het is aan de echografist om de ernst van de gedetecteerde afwijkingen goed in te schatten. 64
Wanneer prenatale echografie ontoereikend is, kan men aan de hand van magnetische resonantie beeldvorming onder meer de hersenen van de foetus met een hoger contrast visualiseren. Hoewel dit onderzoek duidelijkere beelden oplevert, is het bijhorende prijskaartje een heel stuk hoger dan van echografie en krijgt deze laatste nog steeds voorrang.48 Echografische afwijkingen kunnen niet enkel gebruikt worden om chromosoomafwijkingen op te sporen, maar ook om andere significante defecten aan het licht te brengen. Zo kunnen een verhoogde nuchale translucentie en nuchaal oedeem bijvoorbeeld leiden tot de detectie van cardiale afwijkingen en kan de echografische detectie van een klompvoet leiden tot de diagnose van arthrogrypose.37 Tevens dient vermeld te worden dat niet alle echografische afwijkingen even makkelijk op te sporen zijn. Prenataal echografisch onderzoek vereist duidelijk de nodige kennis en vaardigheid van de echografist om het onderzoek tot een goed einde te brengen. Slecht geïnterpreteerde afwijkingen kunnen een groot effect hebben. Dit kan leiden tot moeilijke en soms foutieve keuzes in verband met zwangerschapsbeëindiging. Als antwoord hierop heeft de Fetal Medicine Foundation een systeem van training en certificering opgezet om zo internationaal een hoge standaard van screening te bereiken. Het ‘Certificate of competence’ wordt verleend aan echografisten die kunnen aantonen dat ze het prenataal echografisch onderzoek met een hoge standaard kunnen uitvoeren en kunnen demonstreren een goede kennis te hebben van de diagnostische kenmerken en de aanpak van de aandoeningen die door dit onderzoek geïdentificeerd kunnen worden.33 Naar de toekomst toe zijn er verschillende ontwikkelingen in de prenatale diagnostiek te verwachten. Op het vlak van beeldvorming verwachten we dat zowel MRI als 3D-echografie een grotere bijdrage zullen leveren in de prenatale diagnostiek dan nu het geval is. Bij niet-invasieve prenatale diagnostiek is het vinden van celvrij foetaal DNA in het maternale bloed reeds een enorme vooruitgang. Het verder uitwerken en onderzoeken van deze techniek zal verschillende mogelijkheden bieden en het gebruik van invasieve testen, zoals de vruchtwaterpunctie en de vlokkentest die gepaard gaan met een risico van één procent op vruchtverlies, mogelijks doen dalen. Ook de array-CGH biedt een mooi toekomstperspectief. Hoewel het vinden van klinisch onduidelijke 'copy number variations' bij arrayCGH voorlopig nog een groot obstakel vormt, zal deze techniek, wanneer hij volledig geoptimaliseerd is, voor een keerpunt in de genetische diagnostiek zorgen. Verder in de toekomst zal mogelijks ook ‘next-generation sequencing’ een grote impact hebben op de prenatale diagnostiek. Wanneer het mogelijk wordt om tegen een lage prijs en in slechts enkele uren, het volledig genoom van een foetus te kunnen uitlezen, zullen naast chromosoomafwijkingen ook vele monogene en multigene afwijkingen gedetecteerd kunnen worden. In het algemeen kunnen we stellen dat de prenatale diagnostiek in de komende jaren en decennia een enorme evolutie zal doormaken. Wanneer zowel de niet-invasieve prenatale diagnostiek, de array-CGH als de ‘next-generation sequencing’ op punt staan, 65
zullen nog weinig chromosomale of genetische aandoening aan het oog van de onderzoeker kunnen ontsnappen. Een grote vraag die hiermee gepaard gaat, is natuurlijk wat men zal verrichten met deze kennis. Het is te verwachten dat vele ouders niet meer zullen aanvaarden een kind met een zware afwijking
te
moeten
opvoeden.
Ook
de
almaar
stijgende
financiële
druk
op
het
gezondheidszorgsysteem kan een sterke invloed hebben op de introductie van deze technieken in de prenatale diagnostiek.148 Dit leidt ons naar het volgende en tevens laatste discussiepunt, namelijk de blijvende ethische problemen die met prenataal onderzoek gepaard gaan. Hoewel verschillende instanties en organisaties erg overtuigd pro en contra argumenten over abortus aanvoeren, moet deze beslissing voor elk geval apart genomen worden. Er kunnen twee doorslaggevende elementen onderscheiden worden. Enerzijds zijn er de aard en de specifieke kenmerken van de aandoening. Zo is er bijvoorbeeld een immens verschil tussen aandoeningen waarbij het kind voortdurend pijn lijdt en aandoeningen waarbij dit niet zo is. Ook een mentale achterstand, het niet zelfstandig kunnen functioneren van het kind en lichamelijke beperkingen kunnen sommige ouders voor abortus doen kiezen. Anderzijds zijn er de persoonlijkheid en overtuiging van de ouders en de situatie waarin zij zich bevinden. Enkele factoren die in het beslissingsproces tot abortus een rol spelen zijn geloof, eerdere ervaring met kinderen met een chromosoomafwijking, hun financiële situatie en de relatie tussen de ouders. De ontwikkeling van de array-CGH analyse waarbij ook meer minder ernstige afwijkingen opgespoord kunnen worden, zoals infertiliteit, zal de ethische discussie rond prenataal onderzoek alleen maar verder aanwakkeren.
7. Referenties 1
De Nijs Bik H, Schrander-Stumpel C. Klinische genetica(1): Enkele historische highlights. Patient Care 2000;27(3):21-26. 2 A short history of the development of ultrasound in obstetrics and gynecology. Online 1998. Opgehaald op 30 september 2009, van http://www.ob-ultrasound.net/history.html 3 Park Y. Diagnosis of fetal anomalies by sonography. Yonsei Medical Journal 2001;42(6):660-668. 4 Nicolaides. De 11 tot 13+6 weken echografie. Opgehaald op 23 februari 2011 van https://courses.fetalmedicine.com/fmf/introduction?locale=nl_be 5 Cicero S, Sacchini C, Rembouskos G, Nicolaides K. Sonographic markers of fetal aneuploidy-a review. Placenta 2003;24:88-98. 6 Beers M, Fletcher A, Chir B, Porter, Berkwits M, Kaplan J et al. Medisch Handboek. Tweede editie. Houten/Antwerpen: Bohn Stafleu van Loghum;2005. 7 Nussbaum R, McInnes R, Willard H, Boerkoel C. Genetics in medicine. Sixth edition. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2004. 8 Vandenbroucke T. Antenatale screenings- en diagnostische tests voor detectie van foetale aneuploïdie : een overzicht. Scriptie voorgedragen in de 2e master in het kader van de opleiding tot arts, Universiteit Gent 20082009 9 Bijlsma E, Oosterwijk J, Leschot N, Geraedts J, Pronk J. Leerboek medische genetica, zevende druk. Maarssen: Elsevier gezondheidszorg; 2005. 10 Witters I, Moerman P, Van Assche F, Fryns J. Echografische merkers van chromosoomafwijkingen in het eerste en tweede zwangerschapstrimester. Tijdschr voor geneeskunde 2001;57:1564-1570.
66
11
Kumar P, Clark M. Clinical Medicine. Sixth edition. Edinburgh : Elsevier Saunders; 2005. Firth H, Hurst J. Oxford desk reference clinical genetics. Oxford : Oxford University Press; 2005. 13 Witters I, Moerman P, Van Assche F, Fryns J. Echografische merkers van chromosoomafwijkingen in het eerste en tweede zwangerschapstrimester. Tijdschr voor geneeskunde 2001;57:1564-1570. 14 Snijders R, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides K. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal-translucency thickness at 10–14 weeks of gestation. Lancet 1998; 352: 343-6. 15 Stefanova I, Jenderny J, Kaminsky E, Mannhardt A, Meinecke P, Grozdanova L, et al. Mosaic and complete tetraploidy in live-born infants: two new patients and review of the literature. Clin Dysmorphol. 2010;19(3):123127. 16 Sasaki K, Soejima H, Higashimoto K, Yatsuki H, Ohashi H, Yakabe S, Joh K, Niikawa N, Mukai T. Japanese and North American/European patients with Beckwith-Wiedemann syndrome have different frequencies of some epigenetic and genetic alterations. Eur J Hum Genet. 2007;15:1205–10. 17 Morris C. Williams syndrome. Gene Reviews. 2006. 18 Chen C. Syndromes and disorders associated with omphalocele (i): beckwith–wiedemann syndrome. Taiwan J Obstet Gynecol 2007;46(2):96–102. 19 Piran S, Bassett A, Grewal J, Swaby J, Morel C, Oechslin E et al. Patterns of cardiac and extracardiac anomalies in adults with tetralogy of Fallot. American Heart Journal 2011;161:131-137. 20 Wald N, Huttly W, Hackshaw A. Antenatal screening for Down's syndrome with the quadrupel test. Lancet, 2003a;361:835-836. 21 De Ketelaere K, Temmerman M. Het belang van counseling in de prenatale begeleiding anno 2000. Tijdschrift voor geneeskunde,2000;56:351-355. 22 De vruchtwaterpunctie : informatie voor patiënten en hun familie. Online 2008. Opgehaald op 15 november 2010, van http://www.eurogentest.org/patient/leaflet/dutch_be/amniocentesis.xhtml 23 Temmerman M, Coppens M, Defoort P, Nollet G, Roelens K, Roets E et al. Syllabus verloskunde. Deel 1: Fysiologie. Blok IV: voortplanting en seksualiteit. Gent: Academia Press;2008. 24 Wapner R. Invasive prenatal diagnostic techniques. Semin. Perinatol. 2005;29:401-404. 25 De vlokkentest : informatie voor patiënten en hun familie. Online 2008. Opgehaald op 15 november 2010, van http://www.eurogentest.org/patient/leaflet/dutch_be/cvs.xhtml 26 Dudarewicz L, Holzgreve W, Jeziorowska A, Jakubowski L, Zimmermann B. Molecular methods for rapid detection of aneuploidy. J Appl Genet 2005;46:207-15. 27 Savage M, Mourad M, Wapner R. Evolving applications of microarray analysis in prenatal diagnosis. Current opinion in obstetrics and gynecology 2011;23:103-108. 28 ACOG committee opinion : Array comparative genomic hybridization in prenatal diagnosis. Obstetrics & Gynecology 2009;114:1161-1163. 29 Menten B, Buysse K, Mortier G, De Paepe A, Speleman F. Toepassing van micro-array analyse in de genetische diagnostiek. Tijdschrift voor geneeskunde 2010, 66(21):1013-1018. 30 Fruhman G, Van den Veyver I. Applications of array comparative genomic hybridization in obstetrics. Obstet Gynecol Clin N Am 2010;37:71-85. 31 Obstetric ultrasound : a comprehensive guide. Online 1998. Opgehaald op 30 september 2009 van http://www.ob-ultrasound.net/ 32 Thierens H. De cel 1: fysische en chemische grondslagen van de celbiologie partim fysica. Gent: Universiteit Gent;2005. 33 Nicolaides K. The 11-13+6 weeks scan. Fetal medicine foundation. Londen; 2004. 34 Nicolaides K. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am. J. Obstet. Gynecol. 2004b; 191:45-67. 35 Souka A, Von Kaisenberg C, Hyett J, Sonek J, Nicolaides K. Increased nuchal translucency with normal karyotype. Am. J. Obstet. Gynecol. 2005;192:1005-1021. 36 Souka A, Krampl E, Bakalis S, Heath V, Nicolaides K. Outcome of pregnancy in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency in the first trimester. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2001;18:9-17. 37 Kolon T, Gray C, Sutherland R, Roth D, Gonzales E. Upper urinary tract manifestations of the VACTERL association. The journal of urology 2000;163:1949-1951. 38 Ickowicz V, Eurin D, Maugey-Laulom B, Didier F, Garel C, Gubler M et al. Meckel-Gruber syndrome: sonography and pathology. Ultrasound Gynecol Obstet 2006;27: 296–300. 39 Mirza B, Ijaz L, Saleem M, Sharif M, Sheikh A. Cystic hygroma: an overview. J Cutan Aesthet Surg. 2010; 3(3): 139–144. 12
67
40
Sananes N, Guigue V, Kohler M, Bouffet N, Cancellier M, Hornecker F et al. Nuchal translucency and cystic hygroma colli in screening for fetal major congenital heart defects in a series of 12 910 euploid pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 35: 273–279. 41 Cicero S, Rembouskos G, Vandecruys H, Hogg M, Nicolaides K. Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with absent nasal bone at the 11-14-week scan. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23: 218–223. 42 Monni G, Zoppi M, Ibba R, Floris M, Manca F, Axiana C. Nuchal Translucency and Nasal Bone for Trisomy 21 Screening: Single Center Experience. Croat Med J 2005;46(5):786-791. 43 Nicolaides K. Other sonographic markers in the first trimester. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2004;191(1):3-13. 44 Liao A, Sebire N, Geerts L, Cicero S, Nicolaides K. Megacystis at 10–14 weeks of gestation: chromosomal defects and outcome according to bladder length. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21: 338–341. 45 Favre R, Kohler M, Gasser B, Fuller M, Nisand I. Early fetal megacystis between 11 and 15 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;14:402–406. 46 Liao A, Snijders R, Geerts L, Spencer K, Nicolaides K. Fetal heart rate in chromosomally abnormal fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16:610-613. 47 Gerards F, Stoutenbeek P, Gooskens R, Beek F, Groenendaal F. Diagnostische bijdrage van antenatale MRI bij de foetus met intracraniële afwijkingen. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde 2001;145(4):179-184. 48 Glenn O. MR imaging of the fetal brain. Pediatr Radiol 2010;40:68–81. 49 Cook R, Erdman J, Hevia M, Dickens B. Prenatal management of anencephaly. International Journal of Gynecology and Obstetrics 2008;102:304-308. 50 Obeidi N, Russell N, Higgins J, O'Donoghue K. The natural history of anencephaly. Prenatal diagnosis 2010;30:357-360. 51 Cameron M, Moran P. Prenatal screening and diagnosis of neural tube defects. Prenatal diagnosis 2009;29:402-411. 52 Blaas H. Eik-Nes S. Sonoembryology and early prenatal diagnosis of neural anomalies. Prenatal Diagnosis 2009;29:312-325. 53 www.anencephalie-info.org 54 Goetzinger K, Stamilio D, Dicke J, Macones G, Odibo A. Evaluating the incidence and likelihood ratios for chromosomal abnormalities in fetuses with central nervous system malformations. Am J Obstet Gynecol 2008;199:285.e1-285.e6. 55 Chen C. Chromosomal abnormalities associated with neural tube defects (I) : full aneuploidy. Taiwan J Obstet Gynecol 2007;46(4):325-335. 56 Moore K, Persaud T. The developing human. 7th edition. Elsevier Saunders 2003. 57 Deeg K, Gassner I. Sonographic Diagnosis of Cerebral Malformations in Infancy. Part 1: Chiari and DandyWalker Malformations. Ultraschall in Med 2010; 31: 446–465. 58 Ickowicz V, Eurin D, Maugey-Laulom B, Didier F, Garel C, Gubler M et al. Meckel-Gruber syndrome: sonography and pathology. Ultrasound Gynecol Obstet 2006;27: 296–300. 59 Peleg D, Yankowitz J. Choroid plexus cysts and aneuploidy. J Med Genet 1998;35:554-557. 60 Chen C. Prenatal diagnosis of arachnoid cysts. Taiwan J Obstet Gynecol 2007;46:187-197. 61 Chitty L, Chudleigh P, Wright E, Campbell S, Pembrey M. The significance of choroid plexus cysts in an unselected population: results of a multicenter study. Ultrasound Obstet Gynecol 1998;12:391-397. 62 neurochirurgisch centrum Nijmegen:http://www.nccn.nl/nccn/patienteninfo/schedel_en_hersenen/hersencysten 63 Aguglia U, Gambardella A, Breedveld G, Oliveri R, Le Piane E, Messina D et al. Suggestive evidence for linkage to chromosome 13qter for autosomal dominant type 1 porencephaly. Neurology 2004;62(9):1613-1615. 64 Oh K, Kennedy A, Frias A, Byrne J. Fetal Schizencephaly: Pre- and Postnatal Imaging with a Review of the Clinical Manifestations. RadioGraphics 2005;25, 647-657. 65 Van Everdingen J, Klazinga N, Pols J. Pinkhof geneeskundig woordenboek. Tiende editie. Bohn Stafleu Van Loghum 1998. 66 Pathak S, Lees C. Ultrasound structural fetal anomaly screening : an update. Arch Dis Fetal Neonatal Ed 2009;94:384-390. 67 Ghi T, Carletti A, Contro E, Cera E, Falco P, Tagliavini G et al. Prenatal diagnosis and outcome of partial agenesis and hypoplasia of the corpus callosum. Ultrasound Obstet Gynecol 2010;35:35-41. 68 Pilu G, Sandri F, Perolo A, Pittalis M, Grisolia G, Cocchi G et al. Sonography of fetal agenesis of the corpus callosum: a survey of 35 cases. Ultrasound Obstet Gynecol 1993;3(5):318-329. 69 Goodyear P, Bannister C, Russell S, Rimmer S. Outcome in Prenatally Diagnosed Fetal Agenesis of the Corpus callosum. Fetal Diagn Ther 2001;16:139–145.
68
70
Bertino R, Nyberg D, Cyr D, Mack L. Prenatal diagnosis of agenesis of the corpus callosum. J. Ultrasound Med 1987;7:251-260. 71 Pilu G, Hobbins J. Sonography of fetal cerebrospinal anomalies. Prenat Diagn 2002;22:321-330. 72 Imataka G, Yamanouchi H, Arisaka O. Dandy-Walker syndrome and chromosomal abnormalities. Congenit Anom 2007;47(4):113-8. 73 Mercier S, Dubourg C, Belleguic M, Pasquier L, Loget P, Lucas J. Genetic Counseling and ‘‘Molecular’’ Prenatal Diagnosis of Holoprosencephaly (HPE). American Journal of Medical Genetics Part C (Seminars in Medical Genetics) 2010;154C:191–196. 74 Philip N, Quarello E, Gorincour G, Sigaudy S. Approche de la dysmorphologie foetale in utero. Gynécologie Obstétrique & Fertilité 2010;38:677–685. 75 Nicolaides K, Shawwa L, Brizot M, Snijders R. Ultrasonographically detectable markers of fetal chromosomal defects. Ultrasound obstet gynecol 1993;3:56-69. 76 Malinger G, Lev D, Ben-Sira L, Hoffmann C, Herrera M, Vinals F et al. Can syndromic macrocephaly be diagnosed in utero? Ultrasound Obstet Gynecol 2011;37:72-81. 77 Malinger G, Lev D, Lerman-Sagie T. Assessment of fetal intracranial pathologies first demonstrated late in pregnancy: cell proliferation disorders. Reproductive Biology and Endocrinology 2003, 1:110. 78 Merz E. Ultrasound in obstetrics and gynecology. Volume 1. Second Edition. Stuttgart, Thieme;2005. 79 Robinson A, Blaser S, Toi A, Chitayat D, Pantazi S, Keating S et al. MRI of the fetal eyes: morphologic and biometric assessment for abnormal development with ultrasonographic and clinicopathologic correlation. Pediatr Radiol 2008;38:971–981. 80 Verma A, FitzPatrick D. Anophthalmia and microphthalmia. Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2:47. 81 Bardakjian T. Anophthalmia / Microphthalmia Overview. GeneReviews Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2004. 82 Jin B, Al-Abbadi M, Puder K. Prenatal Diagnosis of Fetal Cataract: Case Report and Review of the Literature. Arch Pathol Lab Med 2005;129:e19-e20. 83 Drysdale K, Kyle P, Sepulveda W. Prenatal detection of congenital cataracts. Ultrasound Obstet Gynecol 1997;9:62-63. 84 Léonard A, Bernard P, Hiel A, Hubinont C. Prenatal Diagnosis of Fetal Cataract: Case Report and Review of the Literature. Fetal Diagn Ther 2009;26:61-67. 85 Pilu G, Nicolaides K, Ximenes R, Jeanty P. Diagnosis of fetal abnormalities:The 18-23 weeks scan. Chapter 3 Face. Fetal Medicine foundation London 2002. 86 Perkins J, Overview of macroglossia and its treatment. Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery 2009, 17:460–465. 87 Pilu G, Nicolaides K, Ximenes R, Jeanty P. Diagnosis of fetal abnormalities:The 18-23 weeks scan. Chapter 4 Cardiovascular system. Fetal Medicine foundation London 2002. 88 Wimalasundera R, Gardiner H. Congenital heart disease and aneuploidy. Prenat Diagn 2004;24:1116-1122. 89 Chaoui R. Three-Dimensional Ultrasound in Fetal Atrial, Ventricular and Atrioventricular Septal Defects. Four Dimensional Fetal Echocardiography, 2010, 94-102. 90 Piran S, Bassett A, Grewal J, Swaby J, Morel C, Oechslin E et al. Patterns of cardiac and extracardiac anomalies in adults with tetralogy of Fallot. American Heart Journal 2011;161:131-137. 91 Martins P, Castela E. Transposition of the great arteries. Orphanet J Rare Dis. 2008; 3: 27. 92 Melchionda S, Digilio M, Mingarelli R, Novelli G, Scambler P, Marino B et al. Transposition of the great arteries associated with deletion of chromosome 22q11. The american journal of cardiology, 1995;75:95-98. 93 Tanous D, Benson L, Horlick E. Coarctation of the aorta: evaluation and management. Curr Opinion Cardiol 2009;24(6):509-515. 94 Mishra P. Management strategies for interrupted aortic arch with associated anomalies. Eur J Cardiothorac Surg. 2009;35(4):569-576. 95 Goldmuntz E, Clark B, Mitchell L, Jawad A, Cuneo B, Reed L et al. Frequency of 22q11 deletions in patients with conotruncal defects. Journal of the American college of cardiology. 1998;32:492-498. 96 Morris C. Williams syndrome. Gene Reviews. 2006. 97 Noonan J, Nadas A. The hypoplastic left heart syndrome. Pediat Clinics N Amer. 1958;5:1029. 98 Connor J, Thiagarajan R. Hypoplastic left heart syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2007; 2: 23. 99 Barron D, Kilby M, Davies B, Wright J, Jones T, Brawn W. Hypoplastic left heart syndrome. The lancet 2009;374:551-564. 100 Mulder B, Pieper P, Meijboom F, Hamer J. Aangeboren hartafwijkingen bij volwassenen. 2e editie. Bohn Stafleu Van Loghum 2006.
69
101
Shaw S, Cheng P, Chueh H, Chang S, Soong Y. Ectopia cordis in a fetus with trisomy 18. Journal of Clinical Ultrasound 2006;34:95-98. 102 Chen C. Syndromes and disorders associated with omphalocele (ii): oeis complex and pentalogy of cantrell. Taiwan J Obstet Gynecol 2007;46(2):103–110. 103 Sutherland M, Ware S. Disorders of left-right asymmetry : heterotaxy and situs inversus. American journal of medical genetics part C. 2009;151C:307-317. 104 Pilu G, Nicolaides K, Ximenes R, Jeanty P. Diagnosis of fetal abnormalities:The 18-23 weeks scan. Chapter 7 Gastrointestinal Tract. Fetal Medicine foundation London 2002. 105 Vugt J. Echoscopie in de verloskunde en gynaecologie. Elsevier gezondheidszorg, Maarssen, 2003. 106 Strocker A, Snijders R, Carlson D, Greene N, Gregory K, Walla C et al. Fetal echogenic bowel: parameters to be considered in differential diagnosis. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16: 519-523. 107 Goetzinger K, Cahill A, Macones G, Odibo A. Echogenic bowel on second-trimester ultrasonography. Obstetrics & Gynecology 2011;117:1341-1348. 108 Pilu G, Nicolaides K, Ximenes R, Jeanty P. Diagnosis of fetal abnormalities:The 18-23 weeks scan. Chapter 5 Pulmonary abnormalities. Fetal Medicine foundation London 2002. 109 Wils K. Klinische genetica (31): het Pallister-Killiansyndroom Patient Care 2002; 29 (9): 27-31. 110 Wilson R, Johnson M. Congenital abdominal wall defects: An update. Fetal Diagn Ther 2004;19:385-398. 111 Weber T, Au-Fliegner M, Downard C, Fishman S. Abdominal wall defects. Current opinion in pediatrics 2002;14:491-497. 112 Robinson J, Abuhamad A. Abdominal wall and umbilical cord anomalies. Clinics in perinatology 2000;27:947-978. 113 Gupta R, Kumar S, Sharma R, Gadodia A, Roy K, Sharma J. The role of magnetic resonance imaging in fetal renal anomalies. International Journal of Gynecology and Obstetrics 2010;111:209–212. 114 Wellesley D, Howe D. Fetal renal anomalies and genetic syndromes. Prenat Diagn 2001;21:992-1003. 115 Stamilio D, Morgan M. Diagnosis of fetal renal anomalies. Obstetrics and gynecology clinics 1998;25:527552. 116 Piepsz A. Antenatally detected hydronephrosis. Semin Nucl Med 2007;37:249-260. 117 Pilu G, Nicolaides K, Ximenes R, Jeanty P. Diagnosis of fetal abnormalities:The 18-23 weeks scan. Chapter 9 Skeleton. Fetal Medicine foundation London 2002. 118 Rijhsinghani A, Yankowitz J,Kanis A, Mueller G, Yankowitz K, Williamson R. Antenatal sonographic diagnosis of club foot with particular attention to the implications and outcomes of isolated club foot. Ultrasound Obstet Gynecol 1998;11:103–106. 119 Chen C. Prenatal sonographic features of fetuses in trisomy 13 pregnancies (iii). Taiwan J Obstet Gynecol 2009;48:342-349. 120 Premalatha, Kannan V, Madhu. Apert syndrome. J Indian Soc Pedod Prev Dent 2010;28:322-325. 121 Clavelli W, Romaris S, Jeanty P. The ultrasound detection of chromosomal anomalies. Opgehaald van www.sonoworld.com 122 Gramellini D, Fieni S, Vadora E. Prenatal diagnosis of isolated limb defects : an updated review. Fetal Diagn Ther 2005;20:96-101. 123 Stoll C, Alembik Y, Dott B, Roth M. Associated malformations in patients with limb reduction deficiencies. European Journal of Medical Genetics 2010;53:286-290. 124 Ryu J, Cho J, Choi J. Prenatal Sonographic Diagnosis of Focal Musculoskeletal Anomalies. Korean J Radiol 2003;4:243-251. 125 Aslan H, Yanik H, Celikaslan N, Yildirim G, Ceylan Y. Prenatal diagnosis of Caudal Regression Syndrome : a case report. BMC Pregnancy and Childbirth 2001, 1:8. 126 Krenova Z, Elstnerova L, Dolezel Z, Kren L. Caudal regression syndrome in one of dizygotic twins. Fetal and Pediatric Pathology, 29:419–423, 2010. 127 Schramm T, Gloning K, Minderer S, Daumer-Haas C, Hörtnagel K, Nerlich A et al. Prenatal sonographic diagnosis of skeletal dysplasias. Ultrasound Obstet Gynecol 2009;34:160-170. 128 Yeh P, Saeed F, Paramasivam G, Wyatt-Ashmead J, Kumar S. Accuracy of prenatal diagnosis and prediction of lethality for fetal skeletal dysplasias. Prenat Diagn 2011; 31: 515–518. 129 Wegrzyn P, Faro C, Falcon O, Peralta F, Nicolaides K. Placental volume measured by three-dimensional ultrasound at 11 to 13 + 6 weeks of gestation: relation to chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol 2005;26:28–32. 130 http://www.sonoworld.com/TheFetus/page.aspx?id=1699 131 Dagklis T, Defigueiredo D, Staboulidou I, Casagrandi D, Nicolaides K. Isolated single umbilical artery and fetal karyotype. Ultrasound Obstet Gynecol 2010;36:291-295.
70
132
Rembouskos G, Cicero S, Longo D, Sacchini C, Nicolaides K. Single umbilical artery at 11–14 weeks’ gestation: relation to chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 22: 567–570. Geipel A, Germer U, Welp T, Schwinger E, Gembruch U. Prenatal diagnosis of single umbilical artery: determination of the absent side, associated anomalies, Doppler findings and perinatal outcome. Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 15: 114–117. Catanzarite V, Hendricks S, Maida C, Westbrook C, Cousins L, Schrimmer D. Prenatal diagnosis of the twovessel cord : implications for patient counseling and obstetric management. Ultrasound Obstet Gynecol 1995;5:98-105. Rinehart B, Terrone D, Taylor C, Isler C, Larmon E, Robert W. Single umbilical artery is associated with an increased incidence of structural and chromosomal anomalies and growth restriction. American journal of perinatology 2000;17(5):229-232. Sener T, Özalp S, Hassa H, Zeytinoglu S, Basaran N, Durak B. Ultrasonographic detection of single umbilical artery: a simple marker of fetal anomaly. International journal of gynecology & obstetrics 1997;58:217-221. 133 Martinez J, Borrell A, Antolin E, Puerto B, Casals E, Ojuel J et al. Combining nuchal translucency with umbilical Doppler velocimetry for detecting fetal trisomies in the first trimester of pregnancy. British journal of obstetrics and gynaecology 1997;104:11-14. Borrell A, Martinez J, Farre T, Azulay M, Cararach V, Fortuny A. Reversed end-diastolic flow in first-trimester umbilical artery: An ominous new sign for fetal outcome. Am J Obstet Gynecol 2001;185:204-207. 134 Brown R, Di Luzio L, Gomes C, Nicolaides K. First trimester umbilical venous Doppler sonography in chromosomally normal and abnormal fetuses. J Ultrasound Med. 1999;18(8):543-546. 135 Marino T. Ultrasound abnormalities of the amniotic fluid, membranes, umbilical cord, and placenta. Obstetrics and Gynecology Clinics of North America 2004;31:177-200. 136 Dashe J, McIntire D, Rasmus R, Santos-Ramos R, Twickler D. Obstetrics and Gynecology Clinics of North America. The American College of Obstetricians and Gynecologists 2002;100:134-139. 137 Helsen S. Rapport Prenatale screening van het syndroom van Down en neurale-buisdefecten: de praktijk van vandaag. cRZ-uitgave, 2008. 138 http://www.vlaamsartsensyndicaat.be/print.cgi?id=343 139 Merrit C. Sonography: Unlikely Success, Uncertain Future. AJR 2000; 174:1201-1202. 140 Chung R, Kasprian G, Brugger P, Prayer D. The current state and future of fetal imaging. Clincs in perinatology,2009;36:685-699. 141 Litton C, Stone J, Eddleman K, Lee M. Noninvasive Prenatal Diagnosis: Past, Present, and Future. Mount sinai journal of medicine 2009;76:521–528. 142 Mardis E. The impact of next-generation sequencing technology on genetics. Trends in genetics 2008;24:133141. 143 Raymond L, Whittaker J, Jenkins L, Lench N, Chitty L. Molecular prenatal diagnosis: the impact of modern technologies. Prenat Diagn 2010;30:674-681. 144 Santolaya-Forgas J, De Leon-Luis J, Wilkins-Haugh L. Celocentesis for In Utero Stem Cell Therapy: Where We Now Stand and Future Directions. American journal of perinatology,2007;24:277-281. 145 Oepkes D. Foetale therapie Update van de stand van de wetenschap. Kerncommissie Medical Technology Assessment, 2008. 146 Nicolaides K, Azar G, Byrne D, Mansur C, Marks K. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy.BMJ 1992;304:867-869. 147 Pilu G, Nicolaides K, Ximenes R, Jeanty P. The 18-23 weeks scan. Fetal Medicine Foundation London;2002 148 Cassiman J, Englert Y. De toekomst van de genetica. opgehaald van http://www.mijngenen.be/edu/interview/toekomst.htm
71
Bijlage 1. Congenitale hartdefecten die niet geassocieerd zijn met chromosomale afwijkingen 1. Univentriculair hart Een univentriculair hart is een hart waarbij slechts één ventrikel functioneel is. Dit kan ontstaan wanneer het interventriculair septum niet tot ontwikkeling komt. Dit is een zeer zeldzame afwijking en resulteert in een hart met slechts drie kamers. De atria legen zich ofwel door een gemeenschappelijke atrioventriculaire klep ofwel doorheen twee afzonderlijke kleppen. De aorta en de truncus pulmonalis ontstaan beiden op het enkelvoudig ventrikel.1 Een andere oorzaak van het univentriculair hart is de afwezigheid van een atrioventriculaire connectie in het linker- of rechterhart. Dit wordt veroorzaakt door mitrale of tricuspidale atresie. Hierdoor is er één van de ventrikels afwezig of slechts rudimentair aanwezig.2 Op prenatale echografie kan de eerste vorm van univentriculair hart gezien worden door de aanwezigheid van één groot ventrikel. Wanneer een univentriculair hart ontstaat door atresie is er slechts één atrioventriculaire klep verbonden aan een dominant ventrikel. Een klein rudimentair ventrikel kan frequent maar niet altijd gezien worden.2
2. Tricuspidale atresie Bij tricuspidale atresie is er geen verbinding tussen het rechter atrium en het rechter ventrikel. Deze CHD wordt gevonden bij ongeveer 5 op 100 000 geboorten. Tricuspidale atresie kan aan de hand van prenatale echocardiografie of doppleronderzoek gediagnosticeerd worden.3
3. Pulmonalisatresie Pulmonalisatresie (PA) is eerder zeldzaam en komt voor bij minder dan 1 op 10 000 geboorten. Deze cardiale afwijking ontstaat door een zo ongelijke verdeling van de truncus arteriosus dat de truncus pulmonalis geen lumen heeft. PA kan voorkomen in associatie met een VSD. In dit geval verloopt de uitstroom van het rechter ventrikel volledig via de aorta. Dit gaat gepaard met een zeer hoge perinatale mortaliteit.2,1
1
Moore K, Persaud T. The developing human. 7th edition. Elsevier Saunders 2003. Pilu G, Nicolaides K, Ximenes R, Jeanty P. Diagnosis of fetal abnormalities:The 18-23 weeks scan. Chapter 4 Cardiovascular system. Fetal Medicine foundation London 2002. 3 Schumacher K. Medline Plus Tricuspid atresia 2
1
Bijlage 2. Afwijkingen van de longen 1. Bronchogene cysten Wanneer er tussen dag 26 en 40 van de zwangerschap een abnormale afsplitsing optreedt van de trachea en bronchi van de endodermale voordarm ontstaan bronchogene cysten. Deze cysten bevinden zich in de meeste gevallen ter hoogte van de carina, de longhilus of in het longweefsel. Uitzonderlijk zijn bronchogene cysten gelegen in de halsregio of in het abdomen. De diagnose van bronchogene cyste kan gesteld worden wanneer ter hoogte van voorgenoemde regio's een solitaire cysteuze structuur waarneembaar is.1
2. Cysteuze adenomatoïde malformatie van de longen Cysteuze adenomatoïde malformatie (CAM) van de longen ontstaat door een overgroei van de terminale respiratoire bronchiolen. Deze aandoening kan bilateraal voorkomen en al het longweefsel aantasten, maar in de meerderheid van de gevallen is het beperkt tot één long of één lobulus. CAM wordt gevonden bij ongeveer één op 4.000 geboorten en gaat in zo'n tien procent van de gevallen gepaard met andere afwijkingen, voornamelijk cardiaal en renaal.2 De prenatale diagnose van CAM is gebaseerd op de echografische bevinding van hyperechogene pulmonale tumoren die cystisch, vast of gemengd kunnen zijn. CAM kan geassocieerd voorkomen met een deviatie van het mediastinum. Wanneer het hart en de grote bloedvaten samengedrukt worden onder druk van de cysten, ontstaat hydrops foetalis. Polyhydramnion komt vaak voor, enerzijds door verminderd foetaal slikken door de samendrukking van de oesofagus en anderzijds door de abnormaal hoge productie van longweefsel. Kenmerkend voor een slechte prognose zijn majeure longcompressie leidend tot pulmonale hypoplasie, polyhydramnion en hydrops foetalis.2
3. Pulmonale hypoplasie Een normale ontwikkeling van de longen heeft drie vereisten: voldoende intrathoracale ruimte, voldoende vruchtwater en normale ademhalingsbewegingen. Wanneer één van deze vereisten ontbreekt, is de kans dat pulmonale hypoplasie ontstaat zeer groot. Hierbij is het volume of het gewicht van de longen te laag is volgens de zwangerschapsduur. Pulmonale hypoplasie is meestal een secundair verschijnsel ontstaan door samendrukking. Mogelijke oorzaken hiervan zijn renale agenesie, skeletdysplasieën en hernia diafragmatica.1
4. Pulmonale sequestratie Bij pulmonale sequestratie ontwikkelt een portie van de long zonder verbinding naar de luchtwegen. De bloedtoevoer van dit abnormale longweefsel gebeurt door arteriën die afkomstig zijn van de
2
abdominale aorta en niet van de arteria pulmonalis. Sequestratie van de longen is een zeldzame aandoening.1 De gesequestreerde portie van de long is op prenatale echografie zichtbaar als een heldere echogene massa in de onderste lobuli van de longen of in het abdomen wanneer het een infradiafragmatische sequestratie betreft. De diagnose wordt bevestigd door kleurendoppler waarbij aangetoond wordt dat de bloedtoevoer van de gesequestreerde longportie op de abdominale aorta ontspringt.1
1
Vugt J. Echoscopie in de verloskunde en gynaecologie. Elsevier gezondheidszorg, Maarssen, 2003. Pilu G, Nicolaides K, Ximenes R, Jeanty P. Diagnosis of fetal abnormalities:The 18-23 weeks scan. Chapter 5 Pulmonary abnormalities. Fetal Medicine foundation London 2002. 2
3
Bijlage 3. Skeletdysplasieën 1. Achondrogenese Achondrogenese is een lethale afwijking van het skelet met een incidentie van 1 op 40 000 geboorten. De karakteristieke kenmerken zijn ernstige verkorting van de ledematen, een nauwe thorax, een korte romp en een groot hoofd. Deze kenmerken kunnen allen gezien worden op een prenatale echografie. Sommige vormen van achondrogenese worden veroorzaakt door genetische afwijkingen.1 Zo word type Ib veroorzaakt door een mutatie op chromosoom 5q32-33 en type II door een mutatie in het type II collageen gen op chromosoom 12.2
2. Achondroplasie Achondroplasie is een autosomaal dominant syndroom dat voorkomt bij 1 op 26 000 geboorten. Achondroplasie wordt gekenmerkt door korte ledematen, lumbale lordose, korte handen en vingers, macrocefalie met een sterk prominent voorhoofd en een diepliggende neusbrug. Patiënten met deze aandoeningen hebben een normale intelligentie en levensverwachting. Prenataal kunnen de korte ledematen en het typische aangezicht pas na 22 weken zwangerschap gezien worden. 1 Achondroplasie wordt veroorzaakt door een mutatie in het 'fibroblast growth factor receptor type 3' gen (FGFRT3-gen) dat zich bevindt op chromosoom 4p16.3.3
3. Campomelische dysplasie Campomelische dysplasie is een zeer zeldzame en lethale aandoening die gekenmerkt wordt door korte en gekromde botten van de benen, een nauwe thorax en een grote schedel met een disproportioneel aangezicht.1 Deze aandoening wordt veroorzaakt door een mutatie in SOX9 een geslachtsbepalend gen gelegen op chromosoom 17q24.4
4. Thanatophorische dysplasie Thanatophorische dysplasie is de meest voorkomende lethale skeletale afwijking met een geboorteprevalentie van 1 op 10 000. De kenmerken zijn zeer korte ledematen, nauwe thorax, normale romplengte en een groot hoofd met een prominent voorhoofd.1 Thanatophorische dysplasie is mogelijks een autosomaal dominante aandoening maar de meeste gevallen worden veroorzaakt door het FGFRT3-gen.5
1
Pilu G, Nicolaides K, Ximenes R, Jeanty P. Diagnosis of fetal abnormalities:The 18-23 weeks scan. Chapter 9 Skeleton. Fetal Medicine foundation London 2002. 2 http://www.sonoworld.com/TheFetus/page.aspx?id=321 3 http://www.sonoworld.com/TheFetus/page.aspx?id=323 4 http://www.sonoworld.com/TheFetus/page.aspx?id=337 5 http://www.sonoworld.com/TheFetus/page.aspx?id=381
4
Bijlage 4. Artikel 350 uit het strafwetboek Hij die door spijzen, dranken, artsenijen of door enig ander middel vruchtafdrijving veroorzaakt bij een vrouw die daarin heeft toegestemd, wordt veroordeeld tot gevangenisstraf van drie maanden tot een
jaar
en
tot
geldboete
van
honderd
frank
tot
vijfhonderd
frank.
Er is evenwel geen misdrijf wanneer de zwangere vrouw die door haar toestand in een noodsituatie verkeert,
een
geneesheer
verzoekt
haar
zwangerschap
af
te
breken
en
indien
de
zwangerschapsafbreking uitgevoerd wordt onder de volgende voorwaarden: 1° a) de zwangerschapsafbreking moet plaatsvinden vóór het einde van de twaalfde week na de bevruchting; b) de zwangerschapsafbreking moet onder medisch verantwoorde omstandigheden door een geneesheer worden verricht in een instelling voor gezondheidszorg waaraan een voorlichtingsdienst is verbonden die de zwangere vrouw opvangt en haar omstandig inlicht inzonderheid over de rechten, de bijstand en de voordelen, bij wet en decreet gewaarborgd aan de gezinnen, aan de al dan niet gehuwde moeders en hun kinderen, alsook over de mogelijkheden om het kind dat geboren zal worden te laten adopteren; en die, op verzoek van de geneesheer of van de vrouw, haar hulp en raad geeft over de middelen waarop zij een beroep zal kunnen doen voor de oplossing van de psychologische en maatschappelijke problemen welke door haar toestand zijn ontstaan. 2° De geneesheer tot wie een vrouw zich wendt om haar zwangerschap te laten afbreken, moet: a) de vrouw inlichten over de onmiddellijke of toekomstige medische risico's waaraan zij zich blootstelt door het afbreken van de zwangerschap; b) de verschillende opvangmogelijkheden voor het kind dat geboren zal worden in herinnering brengen en, in voorkomend geval, een beroep doen op het personeel van de dienst bedoeld in het 1°, b), van dit artikel om de daar bepaalde hulp en raad te geven; c) zich vergewissen van de vaste wil van de vrouw om haar zwangerschap te laten afbreken. De appreciatie van de geneesheer over de vaste wil en de noodsituatie van de zwangere vrouw, op basis waarvan hij aanvaardt de ingreep uit te voeren, kan niet meer worden aangevochten indien is voldaan aan de in dit artikel bepaalde voorwaarden. 3° De geneesheer kan de zwangerschapsafbreking niet eerder verrichten dan zes dagen na de eerste raadpleging en nadat de vrouw, de dag van de ingreep, schriftelijk te kennen heeft gegeven dat ze vastbesloten is de ingreep te ondergaan. Deze verklaring moet bij het medisch dossier worden gevoegd. 5
4° Na de termijn van twaalf weken kan de zwangerschap onder de voorwaarden bepaald onder het 1°, b), het 2° en het 3° slechts worden afgebroken, indien het voltooien van de zwangerschap een ernstig gevaar inhoudt voor de gezondheid van de vrouw of indien vaststaat dat het kind dat geboren zal worden, zal lijden aan een uiterst zware kwaal die als ongeneeslijk wordt erkend op het ogenblik van de diagnose. In dat geval moet de geneesheer tot wie de vrouw zich heeft gewend, de medewerking vragen van een tweede geneesheer, wiens advies bij het dossier moet worden gevoegd. 5° De geneesheer of een andere bevoegde persoon van de instelling voor gezondheidszorg waar de ingreep is verricht, moet aan de vrouw de nodige voorlichting verstrekken inzake contraceptiva. 6° Geen geneesheer, geen verpleger of verpleegster, geen lid van het paramedisch personeel kan gedwongen worden medewerking te verlenen aan een zwangerschapsafbreking. De geneesheer die weigert een dergelijke ingreep te verrichten, is gehouden de vrouw bij haar eerste bezoek in kennis te stellen van zijn weigering.
6
Bijlage 5. Toestemming voor gebruik van figuren. 1. Toestemming voor gebruik van figuur 1A en 1B. Datum: Van: Aan: Onderwerp:
Tue, 22 Feb 2011 12:55:42 +0100 [22-02-11 12:55:42 CEST] "Griet Viaene"
[email protected] Toestemming gebruik van twee figuren
Beste, Mijn naam is Griet Viaene en ik ben studente tweede master geneeskunde aan de universiteit Gent. Momenteel ben ik aan het schrijven aan mijn thesis over 'Chromosomenonderzoek in functie van prenatale echografische afwijkingen'. Graag had ik hierin twee figuren van op de website van eurogentest gebruikt. Het gaat enerzijds om de figuur op pagina 3 uit de folder 'De vruchtwaterpunctie : informatie voor patiënten en hun familie' en anderzijds om de figuur op pagina 3 uit de folder 'De vlokkentest : informatie voor patiënten en hun familie'. Hiervoor heb ik uw toelating nodig.Ik wil wel vermelden dat mijn thesis niet bedoeld is voor publicatie. Indien u mij uw toestemming wil geven, volstaat het hiervoor een e-mail terug te sturen. Bij voorbaat dank, Griet Viaene
Datum: Van: Aan: Onderwerp:
Tue, 22 Feb 2011 17:59:00 +0100 [22-02-11 17:59:00 CEST] "Webmaster EuroGentest" <[email protected]> "'Griet Viaene'" RE: Toestemming gebruik van twee figuren
Beste, U heeft de toestemming deze te gebruiken zolang u vermelding maakt van waar de figuren komen. Mvg Nick Nagels Webmaster for Eurogentest
7
2. Toestemming voor gebruik van figuur 2. Datum: Van: Aan: Onderwerp:
Wed, 20 Apr 2011 16:06:53 +0200 [20-04-11 16:06:53 CEST] "Griet Viaene" "Björn Menten" Toestemming gebruik van figuur
Beste Dr. Menten, Mijn naam is Griet Viaene en ik ben een student in de tweede master Geneeskunde aan de universiteit van Gent. Ik ben momenteel bezig met het schrijven van mijn thesis 'Chromosomenonderzoek in functie van prenatale echografische afwijkingen' waarvan u promotor bent. Graag had ik in mijn thesis Figuur 1 gebruikt uit uw artikel 'Toepassing van microarray-analyse in de genetische diagnostiek' verschenen in het Tijdschrift voor Geneeskunde op 1 november 2010. Hiervoor heb ik uw toelating nodig.Ik wil wel vermelden dat mijn thesis niet bedoeld is voor publicatie. Indien u mij uw toestemming wil geven, volstaat het hiervoor een e-mail terug te sturen. Bij voorbaat dank, Griet Viaene
Datum: Van: Aan: Onderwerp:
Wed, 20 Apr 2011 16:08:27 +0200 [20-04-11 16:08:27 CEST] "Björn Menten" "Griet Viaene" RE: Toestemming gebruik van figuur
Beste Griet,
U mag die figuur zeker en vast gebruiken.
Met vriendelijke groeten, Björn
8
3. Toestemming voor gebruik van figuur 3. Datum: Van: Aan: Onderwerp:
Tue, 26 Jul 2011 14:33:36 +0200 [26-07-11 14:33:36 CEST] "Griet Viaene" [email protected] Permission to use illustration
Dear Dr. Favre, My name is Griet Viaene and I am a student in medicine at Ghent University. I am currently writing my thesis about 'Chromosomal study in function of prenatal sonographic findings.' In this thesis I would like to include the illustration 'figure 2: Ultrasound images at 10?14 weeks? gestation showing cases of increased nuchal translucency thickness (a), cystic hygroma colli (b) and generalized hydrops (c)' from the article 'Nuchal translucency and cystic hygroma colli in screening for fetal major congenital heart defects in a series of 12 910 euploid pregnancies'. To use this illustration in my thesis I need your permission to do so. I would like to mention that my thesis is not ment for publication. If you decide to give me the permission, it is sufficient to reply to this email. Thanking you in advance, Griet Viaene Datum:
Thu, 28 Jul 2011 00:18:32 +0200 [00:18:32 CEST]
Van:
"Romain FAVRE"
Aan:
"Griet Viaene"
Antwoorden aan:
"Romain FAVRE"
Onderwerp:
re: Permission to use illustration
Dear Viane, There is no prblem, you can use it and I hope, you will have a great thesis Romain Favre 99. rue des Cottages 67400 ILLKIRCH Tel : 00333 69 55 34 44 Prof: 00333 69 55 34 46 Portable : 00336 21 72 05 53
9
4. Toestemming voor gebruik van figuur 4A en 4B. Datum: Van: Aan: Onderwerp:
Wed, 20 Apr 2011 15:58:37 +0200 [20-04-11 15:58:37 CEST] "Griet Viaene" [email protected] Permission to use two illustrations
Dear Dr. Ximenes, My name is Griet Viaene and I am a student in medicine at Ghent University. I am currently writing my thesis about 'Chromosomal study in function of prenatal sonographic findings.' In this thesis I would like to include two illustrations from your website http://www.centrus.com.br/DiplomaFMF. The two illustrations are on the page about Pathophysiology of increased NT, and are about Normal ductus venosus sonogram and Abnormal ductus venosus sonogram. To use these illustrations in my thesis I need your permission to do so. I would like to mention that my thesis is not meant for publication. If you decide to give me the permission, it is sufficient to reply to this email. Thanking you in advance, Griet Viaene
Datum: Van: Aan: Onderwerp:
Wed, 20 Apr 2011 11:18:59 -0300 [20-04-11 16:18:59 CEST] "Renato Ximenes" "Griet Viaene" Re: Permission to use two illustrations
Sure.. no problem If you could send us a pdf copy!! it ll be a pleasure to view your study!! best regards Renato
10
5. Toestemming voor gebruik van figuur 7 en 8. Datum: Van: Aan: Onderwerp:
Tue, 26 Jul 2011 14:41:31 +0200 [26-07-11 14:41:31 CEST] "Griet Viaene" [email protected] Permission to use two illustrations
Dear Dr. Pilu, My name is Griet Viaene and I am a student in medicine at Ghent University. I am currently writing my thesis about 'Chromosomal study in function of prenatal sonographic findings.' In this thesis I would like to include two illustrations from your article 'Sonography of fetal cerebrospinal anomalies'. The illustrations I would like to use, are Figure 4 about holoprosencephaly and agenesis of the corpus callosum and Figure 5 about Dandy-Walker and mega-cisterna magna. To use these illustrations in my thesis I need your permission to do so. I would like to mention that my thesis is not ment for publication. If you decide to give me the permission, it is sufficient to reply to this email. Thanking you in advance, Griet Viaene Datum: Van: Aan: Onderwerp: i
will
Fri, 29 Jul 2011 18:49:33 +0200 [29-07-11 18:49:33 CEST] "Gianluigi Pilu" "Griet Viaene" Re: Permission to use two illustrations
be
delighted
if
you
use
my
illustrations
for
your
thesis.
Best
wishes.
Sincerely, Gianluigi Pilu
11
