2013.09.13.
Jelenlegi ajánlások
Dr.Böröcz Zoltán Semmelweis Egyetem III. Belgyógyászati Klinika 2013.09.12.
Lipidcsökkentő kezelés 2013-ban
Új kezelési lehetőségek
Primer és szekunder prevenciós statin vizsgálatok kiindulási és elért LDL koleszterin értékei
Cholesterol Treatment Trialist Collaboration – Metaanalízis, 2010
Minél alacsonyabb LDL érték, annál jobb 30
LDL csökkenés és major vascularis esemény rizikó összefüggése:
22% RR
2 mmol/l LDL
40% RR
3 mmol/l LDL
Eseményráta (%)
1 mmol/l LDL
25
20
4S - Placebo
SIM PRA ATV LOV
- simvastatin - pravastatin - atorvastatin - lovastatin
4S - SIM
szekunder prevenció LIPID - Placebo
15 LIPID - PRA CARE - PRA HPS - SIM TNT – ATV10
10
50% RR
TNT-AV80
CARE - Placebo HPS - Placebo
PROVE-IT - PRA
PROVE-IT – ATV
WOSCOPS – Placebo AFCAPS - Placebo 6
5
AFCAPS - LOV
WOSCOPS - PRA ASCOT - Placebo
primer prevenció
ASCOT - ATV 0 40 (1.0)
„Minél alacsonyabb, annál jobb”
60 (1.6)
80 (2.1)
100 120 140 (2.6) (3.1) (3.6) Elért LDL-C mg/dL (mmol/L)
160 (4.1)
180 (4.7)
200 (5.2)
The Lancet, 2010; 376(9753):1670 - 1681 Jones: Tex Heart Inst J, 33(2).June 2006.180–183 alapján Rosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:e-version alapján
Összefüggés az LDL-C és az atheroma volumen között
V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia KOCKÁZATBESOROLÁS
Atheroma volumen átlagos változása (%)
Adatok az IVUS statin tanulmányokból
REVERSAL1 (pravastatin)
1.8 1.2 0.6
REVERSAL1 (atorvastatin)
progresszió
0
1. Igen nagy kockázatú kategória
Koronáriabetegség
+ diabetes mellitus – 2-es típus, vagy 1-es típus mikro-,vagy makroalbuminuriával, vagy + metabolikus szindróma, vagy + erős dohányzás, vagy + krónikus vesebetegség, vagy + perifériás érbetegség változott Akut koronária szindróma* Iszkémiás stroke* Kritikus végtag iszkémia* *Ch értéktől függetlenül intenzív statinkezelés javasolt
–0.6
r2 = 0.97 P < 0.001
ASTEROID2 (rosuvastatin)
–1.2 0
60
70
1,8
80
90
100
2,6
110
2. Nagy kockázatú kategória regresszió
120
(mg/dL)
3,1
(mmol/L)
Átlagos LDL-C érték 1Nissen 2Nissen
1. Ateroszklerotikus eredetű koronária, vagy cerebrovaszkuláris, vagy perifériás érbetegségek* 2. diabetes mellitus 2-es típus, vagy 1-es típus mikro- vagy makroalbuminuriával 3. krónikus vesebetegség * Lásd a kivételeket az igen nagy és a tünetmentes nagy kockázatban
SE et al. JAMA 2004; 291:1071–1080 SE et al. JAMA. 2006;295:1556 - 65
V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia 2011 Nov.25. Metabolizmus Suppl 2012/1
1
2013.09.13.
V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia ajánlása - 2011
Igen nagy kockázatú állapot:* (lásd kockázat-besorolást)
Koleszterin(Ch)<3,5 LDL-Ch<1,8 *Akut koronária szindróma, stroke és kritikus végtag ischaemia esetén a Ch értéktől függetlenül intenzív statin kezelés javasolt
Nagy kockázatú állapot: Egyéb koronária, cerebrovaszkuláris és perifériás érbetegségek, diabetes mellitus, Krónikus vesebetegség
Cardiovascularis tünetektől mentes nagy kockázatú állapot: (lásd kockázat-besorolást)
Ch< 4,5 LDL-Ch< 2,5
Ch< 5,0 LDL-Ch<3,0
* Triglicerid<1,7 * HDL-Ch >1,0 (ffi) >1,3 (nő)
Triglicerid<1,7 HDL-Ch >1,0 (ffi) >1,3 (nő)
Ha életmód-változtatás után a lipoprotein/lipid értékek a célérték felett maradnak, vagy a kardiovaszkuláris tünetektől mentes állapotban a kockázat ≥ 5% (SCORE táblázat), akkor gyógyszeres kezeléssel való kiegészítés javasolt. Primér terápiás cél az LDL-koleszterin, melynek csökkentésében hypercholesterinaemia esetén a statinok, illetve statin és ezetimib alkalmazása preferálandó. Amennyiben hypertriglyceridaemia is észlelhető, anyagcsere állapottól függően kombinációs antilipidaemiás terápia választandó (statin, ezetimib, fibrát, nikotinsav, ω-3 zsírsavak), a IV. és V. típusban fibrát. A célérték elérésének prioritása mellett kivánatos az LDL-Ch szint >50 %-os és 2 mmol/l alá csökkentése az ateroszklerózis regressziójának eléréséhez, intenzív statin vagy kombinációs terápiával. * Non-HDL-Ch másodlagos cél , ha a TG>2,3 mmol/l . Élértéke 0,8 mmol/l-rel nagyobb az LDL-Ch-nél.
Lipidcsökkentő kezelés 2013 Statinok Fibrátok Ezetimibe Nikotinsav-származékok Halolaj
Statinok Jelenleg Magyarországon 5 féle statin van forgalomban: - pravastatin - fluvastatin
- simvastatin - atorvastatin - rosuvastatin
Hatáserősség
2
2013.09.13.
Néhány kiválasztott statin farmakokinetikai profilja Rosuvastatin
Atorvastatin
Simvastatin
Fluvastatin
Nem(2C9, 2C19)
Igen
Igen
Nem (2C9)
Nem
Igen
Igen
Nem
Plasma clearance
Renális/ hepatikus
Döntően hepatikus
Renális/ hepatikus
Renális/ hepatikus
Relatív hydrophil
Igen
Nem
Nem
Igen
Hepatoszelektív
Igen
Igen
Igen
Igen
Bioavailability
20%
14%
<5%
NA
19
14
1.9
1.2
CYP450 3A4 metabolismus Klinikailag jelentős bomlástermékek
Fél-életidő* (óra)
Mit érdemes még tudni? Az atorvastatinnak 2%-a, a fluvastatinnak 6%-a választódik ki a vesén keresztül – ezek preferálandók beszűkült vesefunkció esetén hydrophil (pravastatin, rosuvastatin) vs. lipophil (simva-, atorva-, fluvastatin) statinok
*Kiürülési T1/2, a gyógyszeré és a metabolitoké, ha vannak. CRESTOR (rosuvastatin calcium) alkalmazási előirat. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2003. Atorvastatin Calcium alkalmazási előirat 2002, Pfizer Inc, NY, NY; Simvastatin alkalmazási előirat, Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ; Fluvastatin alkalmazási előirat Novartis.
Kik veszélyeztetettek fokozottan a sztatin indukálta miopátia szempontjából?
A sztatinok 6-os szabálya
LDL-csökkentés (%)
0 -10 -20
+40 mg
+10 mg +20 mg
-30 - 6%
-40
- 6% - 6%
-50
10
20
40
- vesebetegek - hipotireózisos betegek - öröklött izombetegség az egyéni, vagy családi anamnézisben - korábban miopátia más gyógyszerektől - alkoholfogyasztás - megnövekedett plazmaszinttel járó állapotok - Japán és kínai betegek - együttadás fibráttal
80 mg sztatin
A statinok korlátai
Statin mellett fellépő májkárosodás nem szükségszerűen! Szignifikáns a normál érték háromszorosa esetén. elsősorban parenchymás májenzimemelkedés A rendszeres laboratóriumi kontroll fontos! Ha a májenzimemelkedést az egységnyi LDL-csökkenéshez viszonyítjuk, a rosuvastatin esetében a legkisebb.
A koleszterinszintézis gátlása esetén a felszívódás kompenzatorikusan megnövekszik ATORVASZTATIN
ATORVASZTATIN
20 mg
80 mg
%-os változás
+71%
80
+48%
60 40 20
P<0.05 P<0.05
P<0.05 SZINTÉZIS
SZINTÉZIS ABSORPTIO
ABSORPTIO
-20 -40 -60 -80
P<0.05
-69%
P<0.05
-76%
A statinok hatása a koleszterin felszívódásra dózisfüggő Lamon Fava et al J Lipid Res 2007. 48:1745-53
3
2013.09.13.
EXPLORER: eredmények Másodlagos végpont: Lipidparaméterek változása
Ezetimib
Pleiotrop hatás:
Lipidhatás:
A Niemann-Pick C1 like 1 protein, ezáltal a koleszterin felszívódásának szelektív gátlószere
hsCRP
LDL-C
Mind az enterohepatikus recirkulációban jelen lévő, mind a táplálékkal felvett koleszterin felszívódását gátolja.
Rosu 40
Eze+Rosu 10+40
Rosu 40
Eze+Rosu 10+40
(n=230)
(n=118)
(n=119)
(n=118)
0% -10%
Átlagos csökkenés 6 hét után a kiinduláshoz képest (%)
Nem befolyásolja a triglicerid, ezáltal a vitaminok felszívódását. Féléletidő: 22 óra
-20% -30%
-29%
-40% -50%
-46%
-60%
-57%
-70%
Nem indukálja a citokróm p450 rendszert
p < 0.001
-70%
-80%
p < 0.001
hs-CRP<3 mg/l 56,7% vs 37,6%
EXPLORER=EXamination of Potential Lipid-Modifying Effects Of Rosuvastatin in Combination with Ezetimibe vs Rosuvastatin Alone. Ballantyne CM et al. Am J Cardiol. 2007;99(5):673–680.
A statin klinikai tanulmányokban észlelhető reziduális rizikó
Inegy/Ezetrol CV végpontú vizsgálatok
SEAS
SHARP
IMPROVEIT
Kezelés Inegy 10/40 vs. placebo
Inegy 10/20 vs. placebo
Inegy 10/40 vs. 40mg szimvasztatin
Betegek
Primer végpont
1873 tünetmentes aortastenosis LDL-C < 6mmol/l
Súlyos CV (AS + Iszk.) események -4% (NS)
9438 nephropátiás beteg dialízissel vagy anélkül
~18000 akut koronária szindrómán átesett beteg
Súlyos atheroscl. események -17% p<0,0022 Halálozás, súlyos koronária események, stroke Eredmény: 2014-ben
Nikotinsav Niacin/laropiprant (Tredaptiv) HPS-2Thrive study „After nearly four years of follow-up, the combination did not significantly reduce the risk of the combination of coronary deaths, nonfatal MI, strokes, or coronary revascularizations compared with statin therapy, but it did significantly increase the risk of nonfatal but serious side effects. „ 2013 január, az EMA visszavonta a gyógyszer engedélyét.
Az LDL-csökkentés
0%
Relatív rizikócsökkenés (%)
Vizsgálat
10%
alapú terápia csökkenti 15%
20% 24%
30%
24%
a kardiovaszkuláris
24%
29% 40%
34% 37%
37%
36%
rizikót
50% 60% 70%
Az LDL csökkentés
80%
kedvező eredménye
90%
ellenére 60-70% reziduális
100%
rizikó marad
aScandinavian
Simvastatin Survival Study, end point major coronary events (coronary death, nonfatal definite or probable MI, silent MI, or reassociated cardiac death); bCholesterol and Recurrent Events, fatal CHD or confirmed MI; cWest of Scotland Coronary Prevention Study, CHD and death from CHD; dLong-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease, death due to CHD or nonfatal MI; eAir Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study, fatal or nonfatal MI; fHeart-Protection Study, nonfatal MI or coronary death; gProspective Study of Pravastatin in Elderly at Risk, CHD death or nonfatal MI; hAnglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, fatal CHD and nonfatal MI CHD=coronary heart disease; MI=myocardial infarction Shepherd J et al. Lancet. 2002;360:1623–1630; Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615–1622; Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335: 1001–1009; Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301–1307; Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149–1158; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7–22; Scandinavian Simvastatin Survival Group. Lancet. 1994;344:1383–1389; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349–1357.
Új terápiás lehetőségek PCSK9 gátlók MTTP gátlók Antisense oligonucleotid CETP gátlók (dal- anacetrapib)
4
2013.09.13.
PCSK9-ellenes antitest
PCSK9 inhibítorok
A PCSK9 exogén hatása:
Az LDL-receptorhoz kötődik, a receptor a májsejtbe internalizálódik és lizoszomális degradációra kerül. A PCSK9 endogén hatása: A Golgi-apparátusban keletkező PCSK9 az LDL-receptorhoz kötődve azt a lebomlás irányába viszi, nem adva lehetőséget a receptor membránon való expressziójára. A PCSK9-ellenes antitest lehetőséget ad az LDL-receptor lebontásának megakadályozásával a plazma LDLszint csökkentésére
PCSK9: proprotein convertase subtilizin/kexin 9 Egy serin convertase Az LDL-cholesterin receptort bontja „gain-of-function” mutációk: Fokozott receptor lebontás: → FH klinikai képe alakul ki „loss-of-function” mutáció: sok LDL-receptor marad → alacsony lesz az LDL-C szint
LDLR: LDL-receptor; PCSK9; proprotein konvertáz szubtilizin/kexin 9-es típus Pharmacological strategies for lowering ldl cholesterol: statins and beyond Brautbar, A. & Ballantyne, C. M. Nat. Rev. Cardiol. advance online publication 15 February 2011; doi:10.1038/nrcardio.2011.2
Impact of a PCSK9 mAb on LDL Receptor Expression
Fejlesztés alatt lévő PCSK9 inhibitorok For illustration purposes only
Pharmacological strategies for lowering ldl cholesterol: statins and beyond Brautbar, A. & Ballantyne, C. M. Nat. Rev. Cardiol. advance online publication 15 February 2011; doi:10.1038/nrcardio.2011.2
MTTP inhibitorok • A VLDL és a kilomikronok az apoB apolipoproteinekből, trigliceridekből, koleszterinészterekből és foszfolipidekből állnak össze a májban, illetve a bélhámsejtben. • Az MTTP (mikroszomális triglicerid transzfer protein) a koleszterin-észterek és a trigliceridek partikulumba építését végzi.
MTTP inhibitorok: Lomitapid Cuchel et al: open label dózis kiterjesztő study A betegek alacsony zsírtartalmú diétát kaptak (a kalória 10%-a
zsír)
Homozyg-Famil-Hiperkoleszt, kiindulási LDL: 15,8 mmol/l Átlagos LDL csökkenés kb. 25% (4 hét alatt a 0,3mg/kg
dózissal) ill. 50% (8 hét alatt az 1mg/kg dózissal)
ApoB -50% és TG -65% A javasolt feletti zsírfogyasztás gyakoribb székletürítéshez
vezetett.
Apo: apolipoprotein; CE: koleszterin-észter; MTTP: mikroszomális triglicerid transzfer protein; PL: foszfolipid; TG: triglicerid; VLDL: very low density lipoprotein Pharmacological strategies for lowering ldl cholesterol: statins and beyond Brautbar, A. & Ballantyne, C. M. Nat. Rev. Cardiol. advance online publication 15 February 2011; doi:10.1038/nrcardio.2011.2
Aggodalomra adhat okot: ASAT-ALAT ↑, zsírmáj kialakulása,
májcirrhosis veszélye, zsíroldékony vitaminok hiánya
Pharmacological strategies for lowering ldl cholesterol: statins and beyond Brautbar, A. & Ballantyne, C. M. Nat. Rev. Cardiol. advance online publication 15 February 2011; doi:10.1038/nrcardio.2011.2
5
2013.09.13.
ApoB-antiszenz oligonukleotidok • A DNS szálak elválása után az antiszenz szálról történik az mRNS szintézise. Ez az mRNS lesz a citoplazmában a protein szintézis templátja. • Az antiszenz oligonukleotidok az mRNS-hez kötődve blokkolják a transzlációt.
ApoB-antiszenz oligonukleotidok mipomersen apo B
LDL-C
non-HDLC
Ch
TG
50%
40%
40%
Mipomersen 300mg/hét
5 hét
50%
50%
Mipomersen 200mg/hét
13 hét
35%
35%
Mellékhatások: erythema a beadás helyén (90%) emelkedett májenzimek (17%)
Fontos szempont, hogy az anti-mRNS legyen specifikus Apo B100-ra (Az Apo B48-at és a kilomikronok képződését ne befolyásolja, ne okozzon zsír malabsorptiót).
Pharmacological strategies for lowering ldl cholesterol: statins and beyond Brautbar, A. & Ballantyne, C. M. Nat. Rev. Cardiol. advance online publication 15 February 2011; doi:10.1038/nrcardio.2011.2
CETP inhibitorok HDL emelő hatás Nyulakban magas a CETP aktivitás Emiatt fogékonyak az érelmeszesedésre A CETP gátlása nyulakban csökkentette az érelmeszesedés kialakulását. Rágcsálókban nincs CETP aktivitás Természetes körülmények között a rágcsálókban nem alakul ki érelmeszesedés
A torcetrapib kezelés káros hatásainak lehetséges okai
Alkalmazás HOFH-ban: Igen magas LDL-C szintek esetén, maximális sztatindózis, epesavkötő gyanták és ezetimib alkalmazása mellett a mipomersen átlagosan további 25% LDL-csökkenést képes biztosítani. Famil hypercholesterinaemia homozygota eseteiben is
Pharmacological strategies for lowering ldl cholesterol: statins and beyond Brautbar, A. & Ballantyne, C. M. Nat. Rev. Cardiol. advance online publication 15 February 2011; doi:10.1038/nrcardio.2011.2
Első CETP inhibitor a torcetrapib volt, azonban az atorvastatinnal szemben végzett vizsgálatot 2006ban le kellett állítani, mert az össz-halálozás szignifikánsan nagyobb volt az ATOR+Torcetrapib, mint az ATOR kezelési csoportban (p=0,007).
A nem-halálos CV események gyakorisága szintén nőtt
Újabb CETP gátlók
Systoles vérnyomás kb. 4 Hgmm-el nőtt Általános endothel toxicitás ? A-II → Aldost ↑
Dalcetrapib (ROCHE) : visszavonták (hatástalanság)
Non-funkcionális HDL ? Egyéb ??? (egyéb CETP-gátlók kipróbálása folytatódott)
Anacetrapib (MSD) : Fázis III vizsgálatok folynak Evacetrapib (Lilly) : Fázis III vizsgálatok folynak
6
2013.09.13.
CETP inhibitorok • Anacetrapib (MSD, fázis III. vizsgálatok folyamatban) DEFINE vizsgálat: HDL-C szintjét 138%-kal emelte, Az LDL szintjét 40%-kal csökkentette. • A torcetrapibéhoz hasonló mellékhatásokról nem számoltak be. Folyamatban: Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib through Lipidmodification (REVEAL) 30.000 beteg. Elsődleges végpont: coronaria halálozás, MI, revascularizáció Időtartam: 4 év. A betegeket anacetrapib (100 mg/nap) illetve placebo ágakra randomizálták (standard terápián felül). Befejezés: 2017.
• Evacetrapib (Lilly, fázis III. vizsgálatok folyamatban)
Összefoglalás Ma a statinok és az ezetimibe jelentik a koleszterincsökkentés eszközeit a mindennapi gyakorlatban. Legfőbb szabály jelenleg a célérték elérése a kockázatcsökkentés érdekében. A jövőben további hatékony lipidcsökkentő kezelési módok várhatók.
7
