CHIRÁLNÍ LÉČIVA V PSYCHIATRII ANEB PSYCHOFARMAKA PŘED A ZA ZRCADLEM

CHIRÁLNÍ LÉČIVA V PSYCHIATRII ANEB PSYCHOFARMAKA PŘED A ZA ZRCADLEM CHIRAL DRUGS IN PSYCHIATRY VIDELICET PSYCHOTROPICS BEFORE AND BEHIND A MIRROR Jiří Patočka A, Aleš Dvořák B A

Vojenská lékařská akademie, Hradec Králové a Zdravotně sociální fakulta Jihočeské univerzity, České Budějovice, B Lundbeck ČR, Praha

SOUHRN Mnoho léčiv obsahuje ve své molekule chirální centrum/centra a vyskytují se proto ve dvou či více enantiomerních formách. Lidské tělo je ve svém principu také chirální strukturou s řadou chirálních cílů pro léčiva. Proto mohou mít rozdílné enantiomery téhož léčiva rozdílný farmakologický účinek na enzymy, receptory, iontové kanály apod. V posledních dvou desetiletích sílí snaha o vývoj léků založených pouze na jednom, účinném enantiomeru. Nejnovější zkušenosti ukazují, že farmakologická aktivita enantiomerů chirálních léčiv se může projevit mnoha způsoby. Například má-li jeden enantiomer požadovaný terapeutický účinek, druhý enantiomer se může chovat úplně jinak. Z preklinických studií vyplývá, že u mnoha účinných, již běžně používaných racemických léčiv, existuje možnost zlepšení poměru riziko/přínos zavedením jejich vhodné chirální formy. Tento trend můžeme vysledovat i v psychofarmakologii. Klíčová slova: chiralita, stereoizomer, enantiomer, léčivo, perspektivy

SUMMARY A large proportion of therapeutics posses chiral centre/centers and therefore exist in two or more enantiomeric forms. Since the human body is essentially a chiral structure incorporating many chiral drug targets, such as enzymes, receptors, and ion channels, different enatiomers of the same drug can have diverse biological effect. In the past two decades there has been an increasing trend towards the development only of single, effective enantiomer drugs. Present-day experience suggests that the pharmacological activity of the enantiomers of chiral drugs can follow several distinct patterns. For instance, if one enantiomer contains the therapeutic activity of interest, the second enantiomer may differ by substantial manner. Preclinical studies suggest that a number of effective racemic drugs already in widespread use as racemates have the potential for an improved risk/benefit ratio in enantiomeric form.

This trend may be also very effective in psychiatry. Key words: chirality, stereoisomer, enantiomer, drug, perspectives

Patočka J, Dvořák A. Chirální léčiva v psychiatrii aneb psychofarmaka před a za zrcadlem. Psychiatrie 2004;8(1):27–30.

Úvod Jako chirální označujeme takové objekty, které jsou pohybem v jedné rovině navzájem neztotožnitelné a jsou k sobě v témže vzájemném vztahu, jako předmět a jeho zrcadlový obraz. Slovo chiralita je odvozeno od řeckého slova cheir, což znamená ruku. Právě levá a pravá ruka jsou typickými příklady zrcadlového obrazu a jsou to tedy chirální objekty. Chirální mohou být i molekuly, pokud mají ve své struktuře atom, na němž jsou navázány čtyři rozdílné substituenty. Takovým atomem bývá nejčastěji uhlík, ale může to být i jiný čtyřvazný atom, který je označován jako centrum chirality. Podmínkou je, aby vznikla tetrahedrální struktura, kterou si můžeme představit tak, že chirální atom je uprostřed pravidelného čtyřstěnu (tetrahedru) a jednotlivé vazby směřují do jeho rohů. Pokud jsou všechny čtyři substituenty rozdílné, existují dva prostorové izomery, z nichž každý je zrcadlovým obrazem toho druhého (obr. 1). Chiralita je druhem prostorové izomerie (stereoizomerie). Tyto izomery se shodují ve většině fyzikálních vlastností (bodu tání, bodu varu, hustotě, indexu lomu apod.), liší se však smyslem stáčení roviny lineárně polarizovaného světla doprava (+) nebo doleva (–) a označují se někdy jako optické izomery. V současné době jsou nejčastěji označovány jako enantiomery nebo antipody. Enantiomery mají shodnou chemickou reaktivitu v achirálním prostředí. V prostředí chirálním však má odlišné prostorové uspořádání v okolí centra chirality za následek velké rozdíly v reaktivitě jednotlivých enantiomerů. Protože vnitřní prostředí organizmů je chirální, může být biologická aktivita chirálních chemických látek, např. léčiv, velice rozdílná. Dlouho mohly být enantiomery léčiv podávány jen v racemických směsích, teprve moderní chemické metody umožnily připravovat pomocí stereoselektivních syntéz pouze jeden z enantiomerů. Tento směr se ukázal jako velice perspektivní, protože velmi často je nositelem žádoucího farmakologického účinku pouze jeden z antipodů (Coutts a Baker, 1989). Druhý enantiomer může být farmakologicky méně účinný nebo zcela neúčinný, může mít jiný farmakologický účinek, může mít odlišnou farmakokinetiku, může se jinak metabolizovat, může být toxičtější a více se podílet na nežádoucích účincích léčiva (Smith, 1984). Je proto žádoucí, aby všude tam, kde je to možné, byl podáván pouze enantiomer s požadovaným farmakologickým účinkem (eutomer), bez přítomnosti nežádoucího enantiomeru (distomer), který bývá někdy označován jako izomerní balast. Zjistit však, který z enantiomerů je pro praktické využití léku výhodnější, nemusí být vůbec jednoduché (Stahl, 2002). Poměr farmakologického efektu obou stereoizomerů, tzv. eudesmický poměr, je mírou stereoselektivity daného systému (Ariens, 1984). U řady léčiv, jejichž farmakologický efekt jsme až dosud znali jen ve formě racemátu, je snaha připravit oba enantiomery v čisté formě a studovat jejich účinek odděleně. Zmíněný postup se ve farmakologii označuje jako chiral switch (Tucker, 2000), což je někdy do češtiny nepřesně překládáno jako racemický přesmyk. Jen málokdo si uvědomuje, že podáváme-li pacientovi racemické léčivo, podáváme mu vlastně dvě látky s rozdílnou farmakokinetikou a rozdílným farmakodynamickým profilem. Na racemát můžeme také pohlížet jako na léčivo, které obsahuje 50 % nečistot. Uvědomíme-li si tuto skutečnost, nebudeme se snaze vyrábět léčiva ve formě čistých enantiomerů divit a spíše si budeme klást otázku, proč se tak nestalo již dávno. Odpověď je ovšem známá: donedávna jsme neuměli čisté enantiomery vyrobit a už vůbec ne levně a ve velkém množství potřebném pro přípravu lékové formy (Hindmarch, 2001).

Terminologie stereoizomerů Označování stereoizomerů má několik variant. Nejstarší způsob je odvozen od chování látky v lineárně polarizovaném světle. Stáčí-li rovinu polarizovaného světla doprava, bývá tento izomer označován jako (+)- nebo d- (dextro) před názvem látky, stáčí-li rovinu světla doleva, bývá označován (–) - nebo l- (levo). Racemická směs je pak často značena symboly (+)/(–)- nebo d/l. Toto označování má však svoje omezení. Stáčení roviny lineárně polarizovaného světla není totiž jenom výsadní vlastností stereoizomeru, ale závisí i na jiných faktorech. Např. biologicky aktivní stereoizomer chloramfenikolu je pravotočivý, pokud je rozpuštěn v ethanolu, ale změní se na levotočivý, je-li rozpuštěn v ethylacetátu (Hutt a Tan, 1996). Rovněž některá nesteroidní antiflogistika mají ve formě volné kyseliny opačnou optickou otáčivost než jejich soli. Tento systém značení je také zcela nevhodný v případě, že v molekule je více stereogenních center (center chirality). V tom případě počet možných stereoizomerů stoupá a jejich počet je dán výrazem 2n, kde n = počet center chirality. Je-li toto centrum pouze jedno, existují dva stereoizomery, a protože jsou to zrcadlové obrazy, jsou označovány jako enantiomery. Při větším počtu stereogenních center je pouze polovina párů enantiomerních, ty co nejsou zrcadlovými obrazy, jsou označovány jako diastereomery. Později byl, zejména pro potřeby biochemiků, zaveden tzv. D/L-systém, který odvozoval prostorové uspořádání jednotlivých substituentů kolem centra chirality na základě jejich shodnosti s referenčními látkami: D-glyceraldehydem a L-serinem. Tento systém je v současné době používán pouze pro cukry a aminokyseliny, všude jinde byl nahrazen tzv. R/S-systémem1 . Ten má charakter konvence, kdy substituentům vázaným na stereogenní centrum jsou podle dohodnutých pravidel přiřazeny tzv. priority a podle jejich prostorového uspořádání je stereoizomeru přiřazena předpona R- (recto) nebo S- (sinister). Tento způsob značení je použitelný i pro látky s jakýmkoliv množstvím chirálních center a umožňuje rovněž popsat tzv. absolutní konfiguraci látky, tzn. skutečné prostorové uspořádání její molekuly (Cahn et al., 1966).

Stereochemické aspekty biologického účinku látek Dostane-li se chirální molekula do kontaktu s jinou chirální molekulou, se kterou může chemicky reagovat, může být výsledek reakce u jednotlivých stereoizomerů velmi odlišný. To je i případ chirální látky, která pronikne do chirálního prostředí živého organizmu. To je také důvod, proč mohou mít stereoizomery jedné látky často i velmi rozdílné biologické vlastnosti. Např. R-izomer limonenu, cyklického monoterpenu přítomného v citronech je zodpovědný za jejich typickou vůni, ale S-izomer téže látky přítomný v pomerančích, voní zcela jinak. Totéž můžeme pozorovat i u jiného cyklického monoterpenu, carvonu. Jeho R-izomer vytváří charakteristickou vůni máty peprné, zatímco S-izomer je

přítomen v kmínu a je zodpovědný za typickou vůni tohoto koření. Podobných případů je známo více. Stereoizomery však mohou nejen různě vonět, ale také různě chutnat. Např. syntetické sladidlo aspartam (N-L-a-aspartyl-L-phenylalanin-1-methyl ester) chutná opravdu sladce, ale zaměníme-li v jeho molekule jednu nebo obě aminokyseliny za D-formu, výsledný produkt je odporně hořký. Také stereoizomery léčiv mohou mít rozdílné biologické účinky. Např. S-enantiomer ketaminu je silné anestetikum, R-enantiomer má mnohem slabší anestetický účinek, ale má psychoaktivní účinky a může vyvolat halucinace. R-enantiomer propoxyfenu je silné analgetikum, jeho S-enantiomer je antitusikum (Wainer, 1992). Dalším příkladem může být warfarin. Pouze jeho S-enantiomer je účinným antikoagulanciem, zatímco R-enantiomer je zcela neúčinný. Rozdílné biologické účinky enantiomerů jsou známy i u psychofarmak (Smith, 1984; Spitzer et al., 2001; Baumann et al., 2002). O tom, jak nebezpečná může být neznalost biologického účinku jednotlivých enantiomerů, vypovídá tragický případ, známý jako Conterganová aféra. Koncem 50. let minulého století bylo na evropský trh uvedeno nové hypnotikum thalidomid (Contergan) a bylo v mnoha případech podáváno těhotným ženám. S-Enantiomer thalidomidu se však metabolizuje na teratogenní (S)-N-ftalylasparagovou kyselinu, která způsobila četné malformace plodu. Než bylo léčivo staženo z trhu, narodilo se v Evropě kolem 10 tisíc dětí s nedostatečně vyvinutými končetinami (Paulus, 1999). Chiral switch thalidomidu by však v případě thalidomidu nemohl zabránit jeho tragickým následkům. Nedávno totiž bylo zjištěno, že R-izomer thalidomidu, považovaný až donedávna za bezpečný, je v organizmu transformován na teratogenně účinný S-izomer (Eriksson et al., 2000).

Stereochemické aspekty psychofarmak Převážná část psychofarmak, která jsou v současné době na trhu, jsou používána ve formě racemátů (Hindmarch, 2001). Jen málo z nich je od samého počátku používáno ve formě enantiomerů. Teprve v poslední době se některé farmaceutické firmy pokoušejí o chiral switch některých psychofarmak, která se již v praxi osvědčila jako racemáty a je u nich předpoklad, že oddělení eutomeru od distomeru bude pro pacienta přínosem.

Jaká je současnost stereoizomerů v psychiatrii? Největší pozornost je v současné době věnována antidepresivům (Baumann et al., 2002). Ve formě eutomeru je od samého začátku používán paroxetin a sertralin. Sertralin má dvě chirální centra a má tudíž 4 různé stereoizomery, z nichž pouze jeden, 1S,4S-enantiomer je možno považovat za eutomer (Lane a Baker, 1999). Zájem farmaceutických firem byl v poslední době zaměřen zejména na chiral switch dvou významných antidepresiv: citalopramu a fluoxetinu (Owens et al., 2001). V případě citalopramu je jeho S-enantiomer, jehož generický název je escitalopram, o dva řády účinnějším inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) než R-isomer (Hyttel et al., 1992). Eudesmický poměr citalopramu je charakterizován hodnotou 167 (Rochat et al., 1995). Escitalopram má 2krát vyšší selektivitu blokády vychytávání serotoninu než racemický citalopram a nejméně 40krát vyšší než R-citalopram, escitalopram je tedy nejselektivnější SSRI (Sánchez et al., 2003). Mnohem méně také ovlivňuje jiné typy receptorů (Sanchez a Hyttel, 1999). V klinické studii s 29 depresivními pacienty, kterým byl podáván citalopram v dávkách 20–80 mg/den, byl v krvi nalezen eudesmický poměr S/R 0,56 a pro jeho hlavní metabolit, desmethylcitalopram, 0,72 (Rochat et al., 1995). Desmethylcitalopram má nižší farmakologický účinek než citalopram a protože jeho koncentrace v krvi je poměrně nízká, je jeho podíl na terapeutickém účinku pravděpodobně nevýznamný (Baumann a Rochat, 1995). Nedávné výzkumy ukázaly, že escitalopram zvyšuje hladinu extracelulárního serotoninu více než racemický citalopram, zatímco samotný R-citalopram nemá na hladinu serotoninu v mozku žádný vliv. Při současném podání escitalopramu a R-citalopramu však R-citalopram v závislosti na dávce brání vzestupu hladiny serotoninu navozenému escitalopramem a tím zeslabuje antidepresivní a anxiolytický účinek

S-citalopramu (Mork et al., 2003; Sánchez, 2003). Schopnost racemického citalopramu inhibovat zpětné vychytávání serotoninu – tím působit antidepresivně a anxiolyticky – tak lze zcela jasně připsat S-citalopramu. R-citalopram ale není pouhou neúčinnou složkou racemátu, balastem; naopak, působí proti žádoucímu účinku svého izomeru escitalopramu. Koncem roku 2002 byl escitalopram registrován jako nové léčivo i v ČR a jsou do něj vkládány značné naděje (obr. 2). Výsledky posledních klinických studií jsou optimistické, protože dávka 10 mg escitalopramu je stejně účinná jako dávka 40 mg citalopramu při velmi dobré snášenlivosti (Burke et al., 2002). Nástup účinku escitalopramu je rychlejší a mohutnější proti citalopramu (Gorman et al., 2002). Klinické zkušenosti tak potvrzují poznatky z preklinické farmakologie. S-enantiomer citalopramu, escitalopram, by se mohl stát tím dlouho hledaným „ideálním“ antidepresivem použitelným i pro léčbu jiných psychických poruch.

Pokud jde o fluoxetin, další antidepresivum ze skupiny SSRI, je situace poněkud odlišná od citalopramu. Zatímco R- a S-enantiomery fluoxetinu jsou přibližně stejně účinnými inhibitory vychytávání serotoninu, S-enantiomer hlavního metabolitu fluoxetinu, S-norfluoxetin je mnohem účinnějším inhibitorem než R-norfluoxetin (Lane a Baker, 1999). Když byl pacientům podáván racemický fluoxetin, poměr S-fluoxetin/R-fluoxetin se pohyboval v rozmezí od 1,0 do 3,5. Protože R-enantiomery fluoxetinu a norfluoxetinu jsou slabšími inhibitory cytochromu P450 (CYP2D6), který se podílí na metabolizaci fluoxetinu (Baumann a Rochat, 1995), byla snaha vyvinout R-enantiomer fluoxetinu jako nové chirální antidepresivum. Tato snaha však nebyla korunována úspěchem. R-Fluoxetin se ocitl v podezření, že způsobuje na EKG prodloužení QT intervalu (Varriale, 2001) a jeho další klinické zkoušení bylo zastaveno.

Jaká je budoucnost stereoizomerů v psychiatrii? Všeobecně se očekává, že zavedení stereoizomerů léčiv do psychiatrické praxe, až dosud užívaných ve formě racemátů, bude velkým přínosem pro pacienta. Chirální léčiva by mohla zlepšit kvalitu života psychiatrických pacientů zlepšeným farmakologickým účinkem a zmírněním jeho nežádoucích účinků. Ne vždy lze však jednoznačně říci, že použití substance, která je čistým stereoizomerem, vede ke zlepšení účinnosti a terapeutického indexu léčiva. Příklad lze nalézt v jiných oblastech farmakologie. Labetalol má dvě chirální centra a je proto směsí čtyř stereoizomerů. Četné preklinické i klinické studie prokázaly výhodnost této směsi oproti čistým stereoizomerům. Jako výhoda je uváděn vyvážený antihypertenzní účinek labetalolu daný kombinací b-adrenergní aktivity R,R-izomeru a a-adrenergní aktivity S,R-izomeru.

Navíc přítomnost všech stereoisomerů pravděpodobně tlumí hepatotoxicitu b-adrenergního R,R-izomeru (Řičicová et al., 2002). U některých látek je použití čistých stereoizomerů nemožné, protože nebývají konformačně stálé a snadno racemizují nebo mohou za určitých podmínek, např. metabolizací v organizmu, invertovat na opačný stereoizomer. Tak je tomu v případech, že jejich chirální centrum je součástí systému podléhajícímu snadné tautomerizaci. Nejčastějším případem bývá stereogenní uhlík s jedním vodíkovým atomem v sousedství karbonylové skupiny (March, 1985). Příkladem mohou být 2-arylalkanové kyseliny, představující významnou skupinu protizánětlivých látek. Přestože protizánětlivé účinky vykazují především S-izomery uvedených kyselin, většina těchto léčiv se podává v racemické formě. V organizmu totiž dochází k transformaci R-2-arylkarbonových kyselin na jejich S-izomery, takže R-izomer je proléčivem těchto inhibitorů cyklooxygenázy.

Závěr Chirální léčiva představují vyšší kvalitu ve vývoji nových, účinnějších a bezpečnějších léků, a to nejen v oblasti psychofarmakologie. Jejich výrobu v masovém měřítku umožnily až nové stereospecifické metody syntézy organických látek, vedoucí cíleně pouze k jednomu stereoizomeru látky.

prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc. Katedra toxikologie Vojenská lékařská akademie 500 01 Hradec Králové e-mail: [email protected]

do redakce došlo: 11. listopadu 2003 přijato k publikaci: 26. ledna 2004

1

Autory R/S-systému jsou Robert S. Cahn, Christopher Kelk Ingold a Vladimír Prolog (Cahn et al., 1966)

LITERATURA Ariens, E. J. Stereochemistry: a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology. Eur J Clin Pharmacol 1984;26:663–668. Baumann P, Rochat B. Comparative pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors: a look behind the mirror. Int Clin Psychopharmacol 1995;10, Suppl1:15–21. Baumann P, Zullino DF, Eap CB. Enantiomers’ potential in psychopharmacology – a critical analysis with

special emphasis on the antidepressant escitalopram. Eur Neuropsychopharmacol 2002;12:433–444. Burke WJ, Gergel I, Bose A. Fixed-dose trial of the single isomer SSRI escitalopram in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 2002;63:331–336. Cahn RS, Ingold CK, Prolog V. Specification of molecular chirality. Angel Chem Int Edn 1966;5:358. Coutts RT, Baker GB. Metabolic implications of chiral centres in psychotropic drugs. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1989;13:405–147. Eriksson T, Bjorkman S, Roth B, Hoglund P. Intravenous formulations of the enantiomers of thalidomide: pharmacokinetic and initial pharmacodynamic characterization in man. J Pharm Pharmacol 2000; 52:807–817. Gorman JM, Korotzer A, Su G. Efficacy comparison of escitalopram and citalopram in the treatment of major depressive disorder: pooled analysis of placebo-controlled trials. CNS Spectrums 2002;7, Suppl 1:40–44. Hindmarch I. The enantiomer debate: current status and future directions. Hum Psychopharmacol 2001;16:101–104. Hutt AJ, Tan SC. Drug chirality and its clinical significance. Drugs 1996;52,Suppl 5:1–12. Hyttel J, Boges KP, Peragaard J. The pharmacological effect of citalopram resides in the (S)-(+)-enantiomer. J Neural Transm Gen Sect 1992;88:157–160. Lane RM, Baker GB. Chirality and drugs used in psychiatry: nice to know or need to know? Cell Mol Neurobiol 1999;19:355–372. March J. Advanced Organic Chemistry. 4th ed. New York: Wiley, 1985;528. Mork A, Kreilgaard M, Sanchez C. The R-enantiomer of citalopram counteracts escitalopram-induced increase in extracellular 5-HT in the frontal cortex of freely moving rats. Neuropharmacology 2003;45:167–173. Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. Biol Psychiatry 2001;50:345–350. Paulus WE. Pharmacotherapy in pregnancy. Ther Umsch 1999;56:602–607. Rochat B, Amey M, Baumann P. Analysis of enantiomers of citalopram and its demethylated metabolites in plasma of depressive patients using chiral reverse-phase liquid chromatography. Ther Drug Monit 1995;17:273–279. Řičicová V, Rousová Z, Beneš L. Chiralita léčiv. Česká Slov Farmacie 2002; 51:17–25. Sánchez C. R-Citalopram attenuates anxiolytic effects of escitalopram in a rat ultrasonic vocalisation model. Europ J Pharmacol 2003; 464:155–158. Sánchez C, Bergqvist PBF, Brennum LT, Gusta S, Hogg S, Larsen A, Wiborg O. Escitalopram, the S-(+)-enantiomer of citalopran, is a selective serotonin reuptake inhibitor with potent effects in animal models predictive of antidepressant and anxiolytic activities. Psychopharmacology 2003;167:353–362. Sánchez C, Hyttel J. Comparison of enantiomers and their metabolites on reuptake of biogenic amines and on receptor binding. Cell Mol Neurobiol 1999;19:467–489. Smith DF. Handbook of Stereoisomers: Drugs in Psychopharmacology. Boca Raton, Florida: CRC Press,

Inc., 1984. Spitzer M, Franke B, Walter H, Buechler J, Wunderlich AP, Schwab M, Kovar KA, Hermle L, Gron G. Enantio-selective cognitive and brain activation effects of N-ethyl-3,4-methylenedioxyamphetamine in humans. Neuropharmacology 2001;41:263–271. Stahl SM. Mirror, mirror on the wall, which enantiomer is fairest of them all? J Clin Psychiat 2002;63:656–657. Tucker GT. Chiral switches. Lancet 2000;355:1085–1087. Varriale P. Fluoxetine (Prozac) as a cause of QT prolongation. Arch Intern Med 2001;161:612. Wainer IW. Three-dimensional view of pharmacology. Am J Hosp Pharm 1992;49, Suppl 1:S4–S8.