Cardiovasculair risicomanagement

Cardiovasculair risicomanagement en diabetes Lunchlezing 15 juni 2011 CVRM congres dr. D.J. Mulder, Internist – Vasculair Geneeskundige i.o.

De obesitas epidemie in Nederland

Obesitas + vergrijzing = diabetes! Voorspelling: 832.000 patienten met diabetes in 2025

RIVM rapport 260322001

Diabetes is een progressieve ziekte Postprandial glucose

360

15

270

10

Fasting glucose

180

Relative to normal insulin levels (%)

5

Glucose (mg/dL)

Glucose (mmol/L)

20

90 IFG Diabetes IGT

Insulin resistance

200 100

At risk for diabetes

Insulin level

Beta-cell dysfunction

0 –10

–5

0

5

10 15 Years

20

25

30

Atherosclerosis

IFG, impaired fasting glucose; IGT, impaired glucose tolerance Bergenstal and Kendall, International Diabetes Center, adapted by Jorge Plutzky

Diabetes mellitus American Diabetes Association 2010

Diabetes Mellitus

Nuchtere 1) plasmaglucose

Willekeurige plasmaglucose

OGTT 2-uurs plasmaglucose

HbA1c

≥ 7.0 mmol/l

≥ 11.1 mmol/l

≥ 11.1 mmol/l

≥ 6.5 %

Pre-diabetes Impaired fasting glucose (IFG) 2)

5.6 – 6.9 mmol/l

Impaired glucose tolerance (IGT) 3)

7.8 – 11 mmol/l

Increased HbA1c Normaal

5.7 – 6.4 % < 5.6 mmol/l

< 7.8 mmol/l

< 7.8 mmol/l

 5.7 %

1) minstens

8 uur, gestoorde nuchter glucose = Impaired Fasting Glucose (IFG), 3) gestoorde glucosetolerantie = Impaired Glucose Tolerance (IGT), 2)

Diabetes Care, volume 33, supplement 1, January 2010.

Hyperglycemie is slechts het topje van de ijsberg!

Patients with type 2 diabetes (%)

Hyperglycemia 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

79 63

Overweight/obesity

Hypertension

70

• Hyperinsulinemia • IGT • Dyslipidemia • Hypertension • Coagulation abnormality

Dyslipidaemia

IGT = impaired glucose tolerance

Jacobs et al. Diabetes Res Clin Pract 2005;70:263-9

Number of events per 1000 person-years

Diabetes: 15 jaar oudere “vasculaire leeftijd” 30 25

Men

30

Men with diabetes Men without diabetes

20

25

15 yr

Women with diabetes Women without diabetes

20

15

15

10

10

5

5

0

0

Age (years)

Women

15 yr

Age (years) Booth Lancet 2006; 368: 29-36

Hart- en vaatziekten belangrijkse doodsoorzaak N = 2729

2.5% Accidents, PVD, Hypo- and Hyperglycemia

(%)

Fatal MI or SD

231

(8.4%)

Cancer

120

(4.4%)

Other

74

(2.9%)

Fatal Stroke

43

(1.6%)

Renal Disease

16

(0.6%)

Accidents

5

(0.2%)

PVD

2

(0.07%)

Hypo- or Hyperglycemia1

(0.04%)

3.3% Renal 15% Other

24% Cancer

47% MI or SD

8.7% Stroke UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.

Diabetes = HVZ = Secundaire preventie 0.25

CVD Event rate

0.20

Diabetes/+CVD (N=1148)

RR = 2.88 (2.37-3.49)

Diabetes/-CVD (N=569) No Diabetes/+CVD (N=3503) No Diabetes/-CVD (N=2796)

0.15

RR=1.99 (1.52-2.60)

0.10

RR=1.71 (1.44-2.04)

0.05

RR=1.00

0.0 3

6

9

12

15

18

21

24

Months Malmberg Circulation 2000; Haffner NEJM 1998

Diabetes: niet in alle studies even groot risico als HVZ

Diabetes: Intermediate risk

Evans BMJ 2002

Diabetes vormt een heterogene groep!

Werkgroep Infectieziekten

Risico-inventarisatie van groot belang!

http://www.dtu.ox.ac.uk/riskengine/

UKPDS: schatten individuele risico

• • • • • • •

Vrouw, 40 jaar 10 jaar diabetes Niet roker HbA1c 6% Bloeddruk 110 TC 4 HDL 1.2


• • • • • • •

Vrouw, 40 jaar 10 jaar diabetes Roker HbA1c 6% Bloeddruk 180 TC 9 HDL 0,7


• • • • • • •

Man, 40 jaar 10 jaar diabetes Roker HbA1c 6% Bloeddruk 180 TC 9 HDL 0,7


• • • • • • •

Man, 60 jaar 10 jaar diabetes Roker HbA1c 6% Bloeddruk 180 TC 9 HDL 0,7

Alle diabeten een statine?

• • • •

Laag risico 40 jarige vrouw: NNT = Hoog risico 40 jarige vrouw: NNT = Hoog risico 40 jarige man: NNT = Hoog risico 60 jarige man: NNT =

142 16 9 4

Numbers Needed to Treat: 1/absolute risicoreductie

Nieuwe CVRM richtlijn: diabeten + 15 jaar 10-jaarsrisico op HVZ: Groen: <10% Geel: 10 – 20% Rood: >20% +15 jaar Van GROEN Naar ROOD

CVRM anno 2011, ook bij diabetes

Groen: (laag risico). Behandeling is in het algemeen niet geïndiceerd. Geel: (matig risico). Niet medicamenteuze behandeling is geïndiceerd. Medicamenteuze behandeling alleen bij risicoverhogende factoren. Rood: (hoog risico). Zowel niet medicamenteuze als medicamenteuze behandeling is in het algemeen geïndiceerd.

Risicoverhogende factoren Redenen voor behandeling GELE gebied

Bij diabetes ook: proteïnurie (microalbuminurie) + linkerventrikelhypertrofie

Nieuwe CVRM richtlijn


CVRM bij diabetes Hoe het risico te verlagen? De studies

Kandidaat medicamenteuze interventies

• Intensieve glucose regulatie

O.b.v. welke studie?

• Cholesterolverlaging


• Bloeddrukverlaging


• Aspirine









• Aspirine


UKPDS: intensieve glucose regulatie (United Kingdom Prospective Diabetes Study)

HbA 1c (%)

9

Conventional n = 1138

8

Type 2 DM, n = 5102

Intensive n = 2729

7

6.2% upper limit of normal range

6 0

0

3

6

9

12

15

Years from randomisation Lancet 1998; 352: 837-53

Minder microvasculaire complicaties…

SU and/or Insulin

maar effect hartinfarct is relatief klein

Metformine verlaagt kans hartinfarct wel overtuigend


Dus intensieve glucose regulatie is gunstig Hoe laag kunnen we gaan?

Nieuwe trials: effect intensieve glucose regulatie valt tegen

Achieved HbA1c: 1. 2. 3.

Gerstein NEJM 2008 Patel NEJM 2008 Duckworth NEJM 2009

6.4% vs 7.5%

6.5% vs 7.3%

6.9% vs 8.4%

Adapted from Ceriello Dresden 2010

Nog lager is niet beter!

Adapted from Ceriello Dresden 2010


Nieuwe middelen? Portfolio: veilig en cardiovasculair risico verlagend

Incretines Mother nature: Gilamonster

GLP1 receptoragonisten

DPP-4 remmers

Incretines reguleren mede de glucosestofwisseling door beïnvloeding van de eilandcelfuncties Glucose afhankelijk

Inname van voeding

 Glucose - opname en opslag in spieren en vetweefsel

 Insuline door bètacellen (GLP-1 en GIP) Afgifte van incretines Actief GLP-1 en GIP

Pancreas Bètacellen Alfacellen

Stabielere glucose controle

 Glucagon door alfacellen (GLP-1)

Glucose afhankelijk

 Glucose - afgifte in bloed door de lever

DPP-4 remmers versus GLP-1 analoog DPP-4

´Incretin enhancers´ DPP-4 remmers, o.a. • sitagliptine • vildagliptine • saxagliptine

• Oraal • 1 of 2 maal daags • Nauwelijks bijwerkingen • Geen hypo’s (wél met SU etc.) • HbA1c daling gemiddeld 0.8% • Geen harde eindpunt studies

GLP-1

´Incretin mimetics´ GLP-1 receptoragonisten • exenatide • liraglutide

• Subcutane injectie • 1 of 2 maal daags • Meest frequente bijwerking: misselijkheid • Geen hypo’s (wél met SU etc.) • HbA1c daling gemiddeld 0.8% • Geen harde eindpunt studies

Gewichts effect van medicatie voor glucoseverlaging Medicatie

Gewicht

• • • • • • •

+ 0-3 kg + 3-7 kg + 3-7 kg gering + 4-10 kg neutraal of daling - 3 tot -7 kg

Biguanides Sulfonylureum derivaten Thiazolidinedionen (TZDs) Alfaglucosidase-remmers Insuline DPP-4 - remmers GLP-1 analogen

Mogelijk gunstige cardiovasculaire effecten: verbetering endotheelfunctie In response to acetylcholine p<0.03

mL/100mL/min

Baseline Post-GLP-1 infusion p<0.03

AUC, area under the concentration curve, acetylcholine induce vasodilation and hence increased blood flow Basu et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;293:E1289–95.








• Aspirine


CV mortality per 10.000 person years

Hypercholesterolemie bij diabetes is extra schadelijk! 160 140

Diabetes No diabetes

120 100 80 60 40 20 0

< 4.7

4.7-5.1

5.2-5.7

5.8-6.2

6.3-6.7

6.8-7.2

³ 7.3

mmol/L

total cholesterol Stamler J et al. Diabetes Care 16(2): 434 - 444, 1993

“Small dense” LDL-partikels extra atherogeen! No Diabetes

Diabetes

LDL particles

LDL particles

‘Normal’ LDL-cholesterol ‘Normal’ LDL-cholesterol

Low

CHD risk

High M. Austin JAMA 1988; 269: 1916

Heart Protection Study Major Cardiovascular Events, type 2 DM, n = 5963

People suffering events (%)

30

Logrank p<0.00001

25

PLACEBO 20 15 SIMVASTATIN

10

5 HPS: Lancet 2003; 361: 2005-16

0 0

1

2

3

4

5

6

Years of follow-up Benefit/1000(SE)

-1(6)

13(8)

34(9)

47(10)

51(15)

58(48)

CARDS: atorvastatine bij diabetes Cumulative Hazard (%)

15

Relative Risk -37% (95% CI: -52, -17) Placebo P=0.001

10

Atorvastatin 5

0 0

1

2

3

2838 diabetes patients aged 40-75 years atorvastatin 10 mg, primary prevention LDL reduction: 3.04 to 1.94 mmol/L

4

4.75 Years

Lancet. 2004 Aug 21-27;364(9435):685-9

LDL daling voorspellen • Simvastatine geeft in 95% van de gevallen een LDL daling tussen de 34% en 39%.

Streef LDL

Maximaal uitgangs LDL (95% CI)

LDL < 2.5 mmol/l

3.8 tot 4.1 mmol/l

LDL < 2.0 mmol/l

3.0 tot 3.3 mmol/l

LDL < 1.8 mmol/l

2.7 tot 3.0 mmol/l








• Aspirine


Stringente bloeddrukregulatie: vermindering vasculaire schade Microvasculair

Macrovasculair

<180/105 mm Hg <150/85 mm Hg

Onafhankelijk van klasse middel

UKPDS BMJ 317 : 703

ACCORD: lagere streefwaarde is niet beter en mogelijk zelfs schadelijk

Patients with Events (%)

20

15

Primary Outcome

<140 mmHg

Nonfatal MI, Nonfatal Stroke or CVD Death

<120 mmHg

10

4733 participants with diabetes

HR = 0.88 95% CI (0.73-1.06)

5

0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

Years Post-Randomization N Engl J Med 2010; 362:1575-1585

Proportion with primary endpoint

RAAS blokkers beter bij nefropathie 0,7 0,6

P=0.02 for irbesartan compared to placebo

0,5

0,4 0,3 0,2

*Composite of a doubling of serum creatinine, end stage renal disease, or death

0,1 0,0

6

12

579

555

528

496

400

304

216

146

65

Amlodipine (n) 565

542

508

474

385

287

187

128

46

568

551

512

471

401

280

190

122

53

Irbesartan (n)

Placebo (n)

0

18 24 30 36 42 48 Months of Follow-up

54

Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):851-860.

Bloeddrukdaling antihypertensiva

1 middel 2 middelen 3 middelen

syst bloeddruk RR daling mmHg

risicoreductie hartaanval

- 11.7 - 22.2 - 31.7

- 33% - 54% - 67%

0.67 0.46 0.33

• Vooraf risico 16% tot 19% komende 10 jaar • (Maximale dosering van elk middel)

Aantal benodigde antihypertensiva om streefbloeddruk te bereiken

UKPDS (<85 mm Hg, diastolisch) MDRD (92 mm Hg, MAP) HOT (<80 mm Hg, diastolisch) AASK (<92 mm Hg, MAP)

RENAAL (<140/90 mm Hg) IDNT (135/85 mm Hg)

1

2

3

4

Aantal verschillende medicamenten naar: Bakris et al, Brenner et al, and Lewis et al.








• Aspirine


Aspirine bij diabetes? SECUNDAIRE PREVENTIE: Aspirine: I.p. alleen als secundaire preventie Evt. ij sterk verhoogd risico

PRIMAIRE PREVENTIE BIJ DIABETES:

BMJ. 2002 Jan 12;324(7329):71-86


Real life benadering Combinatie therapie: STENO studie

Multifactoriele benadering Primary endpoint (%)

60

Conventional therapy

50

P=0.007

40

30 20

Intensive therapy

10 0

0

12

24

36

48

60

72

84

96

Months of follow-up 160 T2DM patients with microalbuminuria targeting BS, BP, Lipids, proteinuria, ASA

Gæde P et al N Engl J Med 2003;348:383-393

Conclusies

• Diabetes mellitus type 2: sterk verhoogd cardiovasculair risico • Vasculaire leeftijd: 15 jaar hoger • Risico wordt bepaald door individuele risicofactoren • Behandelen o.b.v. nieuwe CVRM richtlijn: verhoogd risico + LDL >2.5 mmol/l of RR >140/90 mmHg

Cardiovasculair risicomanagement

Recommend Documents