Brochure MODYScan Scan MODYScan De genetische test MODYScan detecteert specifiek de gebieden in het DNA waarin voorheen afwijkingen zijn gevonden, die leiden tot het ontstaan van Maturity-Onset Onset Diabetes of o the Young (MODY). Dit is een autosomaal dominante aandoening die voorkomt bij ongeveer 2-4% van de diabetici. Een defect in één n enkel gen in insuline producerende bètacellen, kan leiden tot stoornissen in de insulineproductie of –afgifte. De meerderheid van de MODY wordt ten onrechte gediagnosticeerd als diabetes type 1 of type 2. Het stellen van de juiste diagnose heeft grote impact op het ziekteverloop en het klinische behandelplan.
Er zijn op dit moment 13 subtypen MODY bekend. Bij elk type wordt de diabetes veroorzaakt door een mutatie in een ander gen. MODY2 and MODY3 zijn de twee meest voorkomende vormen van MODY en zijn de oorzaak van meer dan 80% van de MODY gevallen wereldwijd 1. Ze verschillen sterk in het ziekteverloop en de ernst van de aandoening. Bij MODY2 (tot 50% van de gevallen) zorgt een mutatie in het et enzym glucokinase (GCK) voor een stabiel verhoogd insuline niveau.. MODY2 patiënten hebben levenslang een mild ontregelde ontregeld glucosehuishouding en n worden niet insuline afhankelijk. Door het verspreiden van de koolhydraat inname over de dag kunnen lichamelijke gevolgen voorkomen worden. Bij de overige MODY typen is er sprake van een leeftijdsafhankelijke afname van de glucosetolerantie en kan alsnog type 2 diabetes ontstaan. Desondanks kan MODY meestal tot hogere ere leeftijd met tabletten behandeld worden,, wat voor de patiënt minder belastend is dan insuline injecties.
Wanneer testen met MODYScan (Volgens richtlijnen NHG 3 e herziening) : • • • • •
Diagnose van diabetes op relatief jonge leeftijd (meestal vóór het 25e 25 levensjaar). Familiehistorie passend bij dominante monogenetische overerving:: diabetes in minstens 3 generaties waarbij meerdere mensen zijn aangedaan. Ontbreken van insulineresistentie kenmerken zoals obesitas. Een en initieel makkelijk te behandelen hyperglykemie hyper en/of de afwezigheid van ketoacidose. ketoacidose Het ontbreken van autoantistoffen utoantistoffen passend bij type 1 diabetes.
Waaruit bestaat MODYScan? Met MODYScan bepalen wij de volledige sequentie van 12 genen die gerelateerd zijn aan MODY: HNF1A, HNF4A, HNF1B, GCK, PDX, NEUROD1, CEL, INS, KCNJ11, KLF11, PAX4 en BLK door middel van Next Generation Sequencing. De mutaties die leiden tot MODY zijn sterk heterogeen, wat betekent dat de meeste gevonden mutaties mutatie uniek zijn. In alleen GCK (MODY2) en HNF1A (MODY3) zijn al meer dan 200 verschillende single nucleotide polymorphisms (SNPs) beschreven 2. Brochure MODYScan; versie 201506A
www.GenomeScan.nl
Pagina 1 van 5
MODY type MODY1
Alternatieve benaming(en)
MODY2
Permanente Neonatale Diabetes Mellitus (PNDM), Persisterende hyperinsulinemische hypoglykemie
MODY3
Gennaam
Naam genproduct
Relatieve frequentie* 5%
OMIM
HNF4A
Hepatocyte nuclear factor 4α Glucokinase
20-50%
138079
Hepatocyte nuclear factor 1α Pancreatic and duodenal homeobox 1 Hepatocyte nuclear factor 1β Neuronal differentiation 1
20-60%
142410
<1%
600733
5%
189907
<1%
601724
KLF11
Kruppel-like factor 11
<1%
603301
CEL
Carboxyl ester lipase Paired box 4 Insulin
<1%
114840
<1% <1%
167413 176730
<1%
191305
<1%
616329
GCK
HNF1A
MODY4
Pancreatic agenesis
PDX1
MODY5
Renal cysts and diabetes syndrome (RCAD)
HNF1B
MODY6
MODY7
NEUROD1
Permanente Neonatale Diabetes Mellitus (PNDM), Persisterende hyperinsulinemische hypoglykemie
MODY8 MODY9 MODY10
Permanente Neonatale Diabetes Mellitus (PNDM), Hyperproinsulinemie, Insuline afhankelijke diabetes
PAX4 INS
MODY11
BLK
MODY13
KCNJ11
B lymphoid tyrosine kinase Potassium inwardly-rectifying channel J11
600281
* percentage per type binnen alle MODY gediagnosticeerde patiënten.
MODYScan bij volwassenen Gezien de lage detectiegraad van MODY op kinderleeftijd, is diagnostiek op MODY voor de volwassen patiënten van groot belang. Bij volwassenen met een verdenking op diabetes die niet voldoen aan het kenmerk BMI >27, of waarbij de familiehistorie aanleiding geeft tot verdenking van een dominante monogenetische overerving, is het raadzaam MODY uit te sluiten. Er wordt geschat dat 2 tot 4 van de 100 personen met diabetes type 2, MODY heeft. Door MODYScan kan direct de juiste diagnose gesteld worden.
Brochure MODYScan; versie 201506A
www.GenomeScan.nl
Pagina 2 van 5
Waarom testen met MODYScan? Een verkeerde diagnose beïnvloedt sterk de kwaliteit van leven van de patiënt. Voor MODY is vaak een behandelplan nodig dat verschilt van diabetes type 1 of 2. •
• •
• • •
• •
Wanneer op jonge leeftijd diabetes wordt geconstateerd, wordt vaak de diagnose type 1 diabetes gesteld. Bij bewezen MODY kan de therapie, vaak insuline injecties, worden omgezet naar een orale medicatie. Het innemen van tabletten wordt als minder belastend ervaren. Een Britse studie toont aan dat ongeveer één op twee kinderen die zich presenteren met een beeld van diabetes type 2, in werkelijkheid een vorm van MODY heeft 6. MODY2 (20-50% van de MODY gevallen) is niet geassocieerd met het optreden van langetermijn complicaties. De glucosehuishouding van de patiënten blijft gedurende hun hele leven mild ontregeld. Orale medicatie of insuline zijn niet nodig. Daarom dienen verzekeraars in geval van MODY2 de patiënt als ‘gezond’ persoon te behandelen 7. Bloedglucose verlaging door metformine is de eerste keus bij behandeling van type 2 diabetes. Een patiënt met MODY kan niet worden behandeld met metformine. Het volgen van ‘stappenplan bloedglucoseverlagende middelen’ van het NHG 7 zal in geval van MODY patiënten vaak leiden tot overmedicatie en onnodige zorgkosten. Door de exacte diagnose van het type MODY kan het ziekteverloop nauwkeurig voorspeld worden. Dit geeft de patiënt een duidelijke oorzaak van de symptomen, verschaft inzicht in de huidige situatie en het verdere ziekteverloop. Bij bijzondere omstandigheden zoals een operatie, kan de kinderarts adviseren te stoppen met de tabletten en tijdelijk overgaan op insuline. Vrouwen met een GCK mutatie (MODY2) hebben een kans van ongeveer 50% op het ontwikkelen van zwangerschapsdiabetes met bijbehorende complicaties.
Ondanks de voordelen van een juiste diagnose, worden in Nederland te weinig mensen met MODY gediagnosticeerd. Recent onderzoek gepubliceerd door de VU en LUMC in 2015, toont aan dat tussen 2001 en 2010 in Nederland slechts 502 individuen zijn geïdentificeerd met een pathogene MODY mutatie 8. Een vergelijking met 3 recente Europese studies (GB, Slowakije, Polen) laat zien dat wanneer de verspreiding van monogenetische diabetes gelijk verdeeld is binnen Europa, er minimaal het dubbele aantal MODY patiënten in Nederland zouden moeten zijn. Deze aantallen kunnen oplopen tot meer dan 2500 gemiste MODY gevallen per jaar. Naast overmedicatie en mogelijke psychosociale gevolgen voor de patiënt, zorgt dit voor een grote kostenpost doordat (voorkombare) diabetes geassocieerde complicaties optreden.
Experimentele uitvoering Na binnenkomst van het patiëntmateriaal vindt er een uitgebreide kwaliteitscontrole plaats op het aangeleverde genomische DNA (gDNA). Door middel van hybridisatie worden de coderende exonen van de MODYScan genen geïsoleerd, inclusief de intron-exon overgangen. De Illumina HiSeq2500 bepaalt de precieze DNA sequentie van de MODYScan genen.
Brochure MODYScan; versie 201506A
www.GenomeScan.nl
Pagina 3 van 5
De laboratorium bepalingen zoals de kwaliteitscontrole van het DNA, sample preparatie en sequencing, worden uitgevoerd in het GenomeScan laboratorium. Na een uitgebreide dataQC voeren de bioinformatici van de afdeling Klinische Genetica van het LUMC de verdere analyse uit. De genetische informatie wordt per patiënt vergeleken met referentie genomen, waardoor de genetische veranderingen specifiek voor deze patiënt worden gedetecteerd. Indien een mutatie gevonden wordt, wordt deze beoordeeld aan de hand van medische databases om de pathogeniciteit vast te stellen. Een rapport met daarin de gevonden genetische afwijking wordt door ervaren laboratoriumspecialisten opgesteld.
Wie kan deze test aanvragen? -
Klinisch genetici van alle academische ziekenhuizen Specialisten van elk (perifeer) ziekenhuis (zowel binnen Nederland als daarbuiten) Onderzoeksafdelingen van farmaceutische of medische bedrijven
Brochure MODYScan; versie 201506A
www.GenomeScan.nl
Pagina 4 van 5
Inleveren van patiëntenmateriaal materiaal Patiëntenmateriaal kan opgestuurd worden via het aanvraagformulier onze website www.genomescan.nl. 10 ml); Paarse dop Bloed: 2 buizen EDTA bloed (7-10 DNA: Verzamel 20 μg DNA in TE (10mM Tris-Cl Tris pH 8.0, 1mM EDTA); conc. tussen ussen 50 and 200 ng/μl.
Wat is de toegevoegde waarde van GenomeScan? -
Alle experimenten xperimenten worden uitgevoerd volgens strikte ISO 17025 criteria. Onze genetische testen zijn uitgebreid getest en gevalideerd. GenomeScan (ontstaan uit ServiceXS) ServiceXS) heeft meer dan 10 jaar ervaring als sequencing service provider en heeft hierdoor een gedegen kennis opgebouwd. Klinische Genetica (KG, LUMC) is een ISO15189 geaccrediteerd gerenommeerd academisch diagnostisch laboratorium, dat duizenden patiënten per jaar jaar diagnosticeert. De verregaande samenwerking tussen GenomeScan en het LUMC zorgt dat u één loket heeft waar u terecht kunt voor de meest accurate en geavanceerde genetische analyses.
Referenties: 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8)
Frayling TM, et al. Diabetes 50(Suppl 1): 2001:S94-100. 2001:S94 Rizzo TA, et al. Child Dev. 1997:68:26-38. 1997:68:26 Silverman B, et al. Diabetes Care 1995;18:611-7. 1995;18:611 Crowther CA, et al.. N. Engl. J. Med 2005;352:2477-86. 2005;352:2477 Ehtisham S, et al.. Arch. Dis. Child 2004;89, 526–529. 526 Murphy R et al. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2008;4, 200-213. https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-diabetes-mellitus-type type-2 Weinreich, SS et al. Eur. J. Human Gen. 2015; 23, 29–33 29
Voor meer informatie neemt u contact op met:
[email protected] (0)71 - 568 1050 Plesmanlaan 1d, 2333 BZ Leiden Brochure MODYScan; versie 201506A
www.GenomeScan.nl
Pagina 5 van 5
