Boezemfibrilleren en antistolling:
consequenties voor de kwetsbare bejaarde Dr. T.A. Simmers, cardioloog
Verenso, 25-11-2011
“De mythe van de vallende bejaarde”
Dr. T.A. Simmers, cardioloog
Verenso, 25-11-2011
Plaats van AF bij de TD
Plaats van AF bij de TD
Demografie van AF AF
is een ziekte van de oude dag De westerse wereld vergrijst Er wordt over 30 jaar een verdubbeling verwacht van het aantal pt met AF, nu al > 4.5 miljoen in de EU
Framingham 30
Voorkomen AF CVA door AF
20
% 10
0
50–59
60–69
70–79
80–89
leeftijd Wolf. Stroke 1991;22:983-988
CVA is ernstiger in pt met AF
25% vs 14% 30d mortaliteit 63% vs 34% 1jaars mortaliteit 23% vs 8% recidief
Lin. Stroke 1996;27:1760-4
% patienten
CVA is ernstiger in pt met AF 60 % 50 % 40% 30% 20% 10% 0% Invaliderend
Fataal
Gladstone. Stroke. 2009; 40:235-240
Bij wie moet er antistolling?
CHA2DS2-VASc, “de verbeterde CHADS score”
Hartfalen Hypertensie Age ≥ 75 jr DM Eerder TIA / CVA Vascular disease * Age 65-74 jr Vrouwelijk geslacht
(C) (H) (A2) (D) (S2) (V) (A) (Sc) Eur Heart J 2010;31:2369-2429 * eerder MI, perifeer vaatlijden, complex Ao plaque
Risico stratificatie, ook t.a.v. bloedingen
≥ 3 is hoog
Bij wie moet er antistolling? NHG
standaard Niet congruent ESC Plaats ASA bij intermediar risico ter discussie “mist” risicofactoren:
Leeftijd 65-74jr Leeftijd>75jr onderschat Vrouw Vasculaire ziekte
Nieuwlaat. Eur Heart J 2005;26:2422-34
VKA (onder-)behandeling bij AF 100 VKA gebruik in % pt.
80 58%
60
61%
57%
44%
35%
40
55% gem.
20 0 <55
55-64
65-74 leeftijd (jr.)
75-84
85
Go. Ann Intern Med 1999;131:927
Staken van therapie Zweeds
cohort 21.077 CVA overlevers Gebruik van sec. preventie Rx na 2 jaar AH STAT PAG VKA
Glader. Stroke 2010;41:397
Smalle therapeutische breedte Events / 1000 patientjaren
Target INR 80
Ischemisch CVA Intracraniële bloeding
(2 - 3)
60
40
20
0
Hylek. NEJM 2003; 349:1019-26
Bloedingsrisico’s VKA / jaar Intracranieel Gastrointestinaal Major Minor
0.3 – 0.6% 1% 3.5% 20%
Waarom geen VKA? Enquête cardiologen, neurologen en HA Reden
Mean Rank (1–8)* (1 hoogst)
Bloedingsrisico
2.0
Risico thromboembolie te laag Weigering patiënt INR controles te onhandig Afname QoL Aspirine is beter Kosten voor patiënt Twijfel aan effectiviteit
3.4 3.6 5.1 5.2 5.2 5.6 6.8
McCrory. Arch Intern Med. 1995;155:277
Waarom geen VKA? Prospectieve,
descriptieve studie n=807 pt. met AF Poli geriatrie Alleen
leeftijd onafhankelijke voorspeller van niet voorschrijven OAC (p<0.001) Tulner. Drugs Aging 2010;27:39-50
Is antistolling zo gevaarlijk? Meta-analyse,
0.3%/jr intracraniële bloeding
Meta-analyse,
16 studies, 9 874 pt 29 studies, 28 044 pt
0.2%/jr intracraniële bloeding
Populatie:
0.15%/jr Hart. Ann Int Med 1999;131:492-501 Hart. Ann Int Med 2007;146:857-67
Is het gevaarlijker bij ouderen?
AFFIRM, 4 060 pt met AF en 1 of meer risicofactoren, 3.5jr FU 2% “major bleeding”/jaar 0.6% intracranieel/jaar Mediane INR daarbij 2.9 Risicofactoren
Leeftijd (+ 5% per levensjaar) Hartfalen DM Nier-/leverfunctie stoornissen DiMarco. Am Heart J 2005;149:650-6
Is het gevaarlijker bij ouderen? ATRIA
cohort, 13 559 pt met AF, bij Kaiser Permanente 0.58%/jaar intracraniële bloeding bij warfarine gebruikers
Singer. Ann Int Med 2009;151:297-305
% intracraniële bloedingen per persoon-jaar, ATRIA cohort Leeftijd (jr) Met VKA
Zonder VKA
< 65
0.30
0.10
65 – 74
0.44
0.12
75 – 84
0.60
0.43
> 85
1.14
0.79
% ischemisch CVA/jr per
CHA2DS2-VASc score 1 3 6 9
1.3% (bv: iedere man > 65jr) 3.2% (bv: iedere vrouw > 75jr) 9.8% (bv: vrouw > 75jr, eerder TIA, HT) 15.2% (bv: vrouw > 75jr, TIA, MI, DM, HT, HF)
Risico en leeftijd Risico
op bloeding neemt toe met de leeftijd bij gebruik van antistolling Maar risico op CVA zonder antistolling nog veel sterker (tot > factor 10) Tegenover een RRR van 65% voor ischemisch CVA met VKA
Achterliggende psychologie “an
error of commission is worse than an error of omission”
Antistolling en vallen Pt
> 65jr opgenomen in staat NY na val 2004, n=47.717, gem 81.7jr, 3.2% VKA Overall mortaliteit NS Wel bij ICB: 21.9%* vs. 15.2% (p=0.04) VKA +
VKA -
J Trauma 2007;63:519
* =26 pt van 47.717 = 0.05%
Vallen in ziekenhuis 4
jr retrospectieve analyse, acad. ZH 2635 x vallen, 1861 pt, gem 71,5 jr Bloedingscomplicaties 10.7% Significant vaker bij vrouwen (RR 1.6) Risico juist lager bij VKA (6% vs. 11%) (selectie bias Rx?) Maar 1 ICB (89jr, INR 4.3 + ASA) Thrombosis Journal 2005;3:1-6
Thuis vs. tehuis Single
centre, retrospectief 404 vallers >65 jr 11.6% ICB, NS met/zonder VKA Kans op ICB hoger voor thuis dan tehuis, RR 3.2
J Am Geriatr Soc 2009;57:1470
Valrisico vs. bloedingsrisico >65jr
valrisico 33%/jr, >80jr 50%/jr
Meta-analyse
klinische factoren die bloedingsrisico verhogen, literatuur 19662002 Geen evidence dat leeftijd of valneiging reden zijn om VKA te onthouden bij pt met verhoogd risico op ischemisch CVA Arch Int Med 2003;163:1580
Wanneer wordt vallen gevaarlijk? Markov
risico model Hoe vaak moet je vallen per jaar wil het risico op een ICB groter worden dan CVA reductie bij een groep met a priori kans van 5% of hoger…..
Arch Int Med 1999;159:677
300 keer!
“Voorkomen, beter dan genezen” TUGT
PROFET
STST
STRATIFY
AST
RACF
FROP-Com FRAT
Screen
Fall Screen POMA…..
Ofwel… Multipele
gevalideerde screening tools Voor zowel thuis, SEH als kliniek Beter gebruiken Intervenieren En vallen voorkomen Antistolling achterwege laten bij een hoog risico pt voor CVA is geen surrogaat!
Conclusies Antistolling
is nog steeds een van de hoekstenen van de behandeling van AF VKA zijn behept met bekende nadelen, maar ook veel misvattingen Mede daarom wordt er onder-behandeld Dit geldt a fortiori voor (hoog) bejaarden, die juist hoogste CVA risico hebben Bloedingsrisico door vallen <<<< CVA Rol van bloedingsrisico in pt selectie, het blijft “maatwerk”
Motor achter nieuwe antistollingsmiddelen AF
geeft ernstige thromboembole complicaties Maar antistolling
Is 40% van de tijd niet in therapeutisch bereik Wordt in 40% onterecht niet voorgeschreven Wordt door 55% in de loop der tijd gestaakt Geeft 25%/jr bloedingscomplicaties waarvan 5% ernstig
Nieuwe Anticoagulantia Antistollingscascade TF/VIIa
Initiatie X
IX VIIa
Propagatie
Xa
IXa
Va
II Thrombine activiteit Fibrinogeen
IIa Fibrine
TFPI NAPc2 Apixaban (Eliquis®) Idraparinux* Rivaroxaban (Xarelto®) YM-150 DU-176b Ximelagatran † Dabigatran (Pradaxa®)
ARISTOTLE (apixaban) n=18.201 AF,
tenminste 1 risico factor Dubbelblind, apixaban 5mg bid vs warfarin Primair eindpunt CVA (ischemisch of non) of systeem embolie Mediane FU 1.8 jaar Non-inferiority trial Granger. NEJM 2011;365:981-92
ARISTOTLE, resultaten Apixaban
Warfarin
p
ICH
0.33
0.8
<0.001
GE
0.76
0.86
0.37
I CVA
0.97
1.05
0.42
Any bleed
18.1
25.8
<0.001
mortaliteit
3.52
3.94
0.047
ARISTOTLE, conclusies Apixaban
is superieur aan warfarine voor het primaire eindpunt Met significant minder bloedingen (inclusief intracranieel!) En lager all-cause mortaliteit
ROCKET-AF (Rivaroxaban)
Orale factor Xa remmer, t1/2 5-13u ROCKET-AF fase III studie, preventie ischemisch CVA/systeem embolie bij AF n = 14.269, 20mg rivaroxaban 1xdaags dubbelblind, dubbeldummy vs warfarine, noninferiority Persisterend of paroxysmaal non-valvulair AF, met CHADS2 score ≥ 2 Am Heart J 2010;159:340-7
Samenvatting eindpunten Riva
W
p
CVA/SE
2.12
2.42
0.117; <0.001 voor non-inferiority
I CVA
1.62
1.64
NS
ICH
0.49
0.74
0.019
Majeure bl.
3.60
3.45
NS
Fatale bl.
0.24
0.48
0.003 Patel. NEJM 2011;365:883-91
ROCKET-AF, conclusies Voor
CVA preventie in AF, is Rivaroxaban non-inferieur aan warfarine Met lager risico op intracraniele of fatale bloeding
RELY (Dabigatran) Dabigatran
Etexilaat, pro-drug, snel geconverteerd tot dabigatran Orale thrombine remmer 80% renaal geklaard t1/2 12-17 uur Fase 2 data (PETRO) identificeerde 110 mg BID en 150 mg BID als geschikte dosis
RE-LY: Non-inferiority Trial AF ≥1 Risico Factor Afwezigheid van contraindicaties 951 centra in 44 landen
R Open Warfarin (INR 2.0-3.0) N=6000
Blind Dabigatran Etexilaat 110 mg BID N=6000
Dabigatran Etexilaat 150 mg BID N=6000
Connolly. NEJM 2009;361:1139-51
Tijd tot CVA / embolie RR 0.91 (95% CI: 0.74–1.11) p<0.001 (NI) p=0.34 (Sup)
Cumulative hazard rates
0.05 0.04
RRR 34% Warfarin (1.69%/jr) Dabigatran etexilaat 110 mg (1.53%/jr) Dabigatran etexilaat 150 mg (1.11%/jr)
0.03
RR 0.66 (95% CI: 0.53–0.82) p<0.001 (NI) p<0.001 (Sup)
0.02
0.01
0.0 0
0.5
1.0
1.5 Jaren
2.0
2.5
0.03
D 110 mg vs. Warfarine RR = 0.31 95% CI =0.17-0.56 P <0.001
D 150 mg vs. Warfarine RR =0.26 95% CI =0.14-0.49 P <0.001
0.02
Warfarine (0.38%/jr) Dabigatran110 (0.12%/jr)
0.01
Dabigatran150 (0.10%/jr)
0.0
Cumulative Hazard Rates
0.04
Bloedig CVA
0
0.5
1.0
1.5 Follow-up (jr)
2.0
2.5
Effect van leeftijd op bloedingen Majeure bloeding (%/jr)
D110
Bloedig CVA (%/jr)
<65jr
>75jr
<65jr
>75jr
0.71
4.17
0.05
0.20 (p<0.05vsW)
D150
0.79
4.81
0.05
0.14 (p<0.05vsW)
W
2.27
4.09
0.38
0.47
Healey. ACC, maart 2010
Stroke / systeem embolie RELY D150 ARISTOTLE RELY D110 ROCKET
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 study Rx beter
warfarin beter
Majeure bloedingen ARISTOTLE RELY D110 RELY D150 ROCKET
0.2
0.4
0.6
0.8
study Rx beter
1.0
1.2
warfarin beter
Intracraniele bloedingen RELY D110 RELY D150 ARISTOTLE ROCKET
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 study Rx beter
warfarin beter
Conclusies Orale
trombineantagonisten en Xa antagonisten bieden nieuwe behandelstrategieën Hun plaats in de richtlijn is nog niet uitgekristaliseerd, maar wel voor het eerst benoemd Vergoedingsdossier in behandeling (CVZ/CFH)
