Hemofilie en antistolling: de hond of de kat Roger Schutgens Van Creveldkliniek Afd. Hematologie UMC Utrecht
Hemofilie: Genetica
Maar: 33% heeft spontane mutatie
Fenotype hemofilie
Type
FVIII/IX
Prevalentie
Bloedingen
Ernstig
<1%
40%
spontaan
Matig
1-5%
10%
Na ingreep/trauma, soms spontaan
Mild
>5%
50%
Na ingreep/trauma
Fenotype hemofilie
• Ernstige hemofilie • Bloedingen in gewrichten en spieren
Fenotype hemofilie
• Ernstige hemofilie • Bloedingen in gewrichten en spieren • Zonder behandeling: 15-20 bloedingen per jaar • Vooral ellebogen, knieën en enkels
Arthropathie
Fenotype hemofilie
• Spontane bloedingen • Bloedingen na overbelasting • Traumatische bloedingen • Iatrogene bloedingen
Levensverwachting hemofilie patiënt
• Hemofilie in Nederland (HiN) surveys (Rosendaal FR, Br J Haematol. 1989;71:71; Triemstra R, Ann Intern Med. 1995;123:823; Plug, J Thromb Haemost. 2006;4:510)
Totaal Ernstige hemofilie
1972
2001
66 yr
67 yr
63 yr
59 yr
63 yr
71 yr
Exclusie van HIV/HCV Ernstige hemofilie
Patiënten met ernstige hemofilie in de VCK
60 50 40 Percentage 30 20 10 0 1975 (n=79)
1985 1995 2000 2007 2012 (n=142) (n=205) (n=226) (n=333) (n=337)
Period (years) 0-10
10-20
20-30
30-40
> 40 years
Hogere leeftijd
lange termijn
leeftijds-gerelateerde
complicaties van
comorbiditeit
(gebrek aan) behandeling
Kliniek van de oudere patiënt met hemofilie
• Hemofilie-gerelateerd • Arthropathie • Chronische virale infecties • Anti-FVIII antistofvorming • Leeftijd-gerelateerd • Cardiovasculaire aandoeningen • Maligniteiten • Andere problemen: bv urologisch
Cardiovasculaire aandoeningen • Cardiale mortaliteit in hemofilie is lager
Tuinenburg, JTH 2009
Period
Number
Observed deaths
Observed deaths per 1000 patients
Roosendaal Br J Haemotol 1989;71:71
1973-1986
717
1
1.4
5
0.2
Koumbarelis Thromb Haemost 1994;72:808
1972-1993
531
1
1.9
4
0.25
Triemstra Ann Intern Med 1995;123:823
1986-1992
919
1
1.1
5.2
0.2
Plug J Thromb Haemost 2006;4:510
1992-2001
967
6
6.2
12
0.5
Darby Blood 2007;110:815
1977-2000
6018
104
17.3
166.5
0.62
Author
Expected deaths
Standard mortality ratio (SMR)
Cardiovasculaire aandoeningen
• Cardiale ischemische events in hemofilie is lager
Fransen vd Putte et al, Eur J Haematol 2012
Cardiovasculaire aandoeningen
Incidentie CVZ in hemofilie neemt toe • Stijgende incidentie in normale populatie • Toegenomen levensverwachting in hemofilie Kulkarni (Am J Hem 2005) Prevalentie IHD 15.2% indien leeftijd >60
Cardiovasculaire aandoeningen
• Preventieve strategie ontbreekt • Actieve behandelstrategie is niet evidence based • Mag je dotteren? • Mag je een stent plaatsen?
• Mag je ascal/plavix geven? • Hoe hoog moet je FVIII/IX gehalte zijn om te antistollen? • Hoe lang moet je doorgaan met antistolling? • Met je extra FVIII/IX geven tijdens antistolling?
Schutgens, Haemophilia 2009
• Doe wat je normaal ook zou doen • Stolling altijd corrigeren rondom ingreep • Voor vitamine K antagonisten of duale antiplaatjes therapie: • Minimum FVIII/IX is 25-30%
• Zo kort mogelijk • Tijdelijk stolling geven
Evaluatie van IHD protocol
• Sinds 2009: 9 interventies gedaan • Standaard behandeling: • Radiaal • FVIII voor procedure
• Dalspiegel 25% • Bare metal stent • 4 weken ascal/plavix • Evtl 4w FVIII profylaxe • Uitkomst: veilig en effectief
Atherosclerose in hemofilie
• Waarom hebben patienten met ernstige hemofilie minder cardiovasculaire events?
Cardiovasculaire ziekte
Trombose • Trombocyten • Stolfactoren
Inflammatie
Atherosclerose • Leeftijd • Hypertensie • Diabetes • Hypercholesterolemie • Obesitas
• Beschermt hemofilie tegen atherosclerose? • Beschermt hemofilie tegen finale trombotische occlusie? • Of allebei?
Recente studies
CACHE study: •
coronaire kalk metingen
•
62 hemofilie(>59 jaar, FVIII<5%) versus 612 controles
Recente studies
IDAHO study: •
IMT and FMD measurements
•
160 hemofilie versus 160 controles
Recente studies
Fransen vd Putte, Thromb Haemost sep 2012
• Beschermt hemofilie tegen atherosclerose? • Beschermt hemofilie tegen finale trombotische occlusie? • Of allebei?
Atriumfibrilleren
Go et al, JAMA 2001;285:2370
Miyasaka et al, Circulation 2006;114:119-125
Atriumfibrilleren
Patient A • Male, 63 years old • Mild hemophilia A (8%) • 2011 hypertension
• Now has atrial fibrillation, the cardiologist asks your advice on anticoagulation
Q1: What kind of anticoagulation do you advice? 1. None 2. Low dose aspirin
3. Vitamin K antagonist 4. Rivaroxaban/dabigatran/epixaban 5. Do not know/unsure
Q2: What is the annual stroke risk in this patient? 1. 0% 2. 1-2%
3. 2-4% 4. >4% 5. Do not know/unsure
Stroke risk in AF CHA2DS2VASc
Points
score
Annual stroke risk (%)
Congestive heart failure
1
0
0
Hypertension
1
1
1.3
Age ≥ 75
2
2
2.2
Diabetes
1
3
3.2
Stroke or TIA
2
4
4.0
Vascular disease
1
5
6.7
Age 65-74
1
6
9.8
Sex: female
1
7
9.6
8
6.7
9
15.2
Total
Q3: Do you think the stroke risk in hemophilia is the same as in the general population?
1. Yes, it is equal 2. No, it is lower
3. No, it is higher 4. Do not know/unsure
37
What do we know about thrombotic risks in hemophilia?
“We have never seen any venous thrombosis in our clinic after orthopedic surgery” – Orthopedic surgery mainly in severe hemophilia – EUHASS 15th report: • annual 9 events of thrombosis not related to factor concentrate – 2 thrombotic strokes • annual 14 events of thrombosis related to factor concentrates – 4 Transient Ischemic Attack
“People with hemophilia are protected against cardiovascular disease”
Fransen vd Putte et al, Eur J Haematol. 2012 oct
Hematology Conference Spotlight on Hemophilia Care Management 27.09. – 29.09.2012
Q4: What basal level of FVIII do you think is enough to start vitamin K antagonists?
1. <1% 2. 1-5%
3. 5-30% 4. 30-50% 5. Do not know/unsure
Anticoagulation in atrial fibrillation CHADS2 ≥2
Yes
No Age ≥ 75
Yes
No ≥ 2 other risk factors
OAC
Yes
No 1 other risk factor
Yes Aspirin
No
Hematology Conference Spotlight on Hemophilia Care Management 27.09. – 29.09.2012
nothing
Balance between hemorrhage and thrombosis
Stroke risk ?
Trough levels?
Stroke risk reduction ?
Bleeding risk on anticoagulation?
Bleed
Stroke
Mannucci/Schutgens Blood 2009
Eric Berntorp Sweden
Pal Andre Holme Norway
Robert Klamroth Angela Huth-Kühne Johannes Oldenburg Peter Staritz Germany
Campbell Tait Gerry Dolan UK
Jerzy Windyga Poland Ingrid Pabinger-Fasching Austria
Roger Schutgens Netherlands
Irena Zupan Slovenia
Cedric Hermans Belgium
Annarita Tagliaferri Mara Malerba Italy
Claude Negrier Benoit Polack France
Aharon Lubetsky Uri Martinowitz Israel
Ramiro Núñez Spain Philippe de Moerloose Switzerland
George Theodossiades Greece
Atrial fibrillation project (AF3)
1. cross-sectionale evaluatie van AF in hemofilie • Prevalentie in Europa • Evaluatie CHA2DS2VASc scores • Documentatie huidige antistollingsbeleid 2. Consensus document over management antistolling 3. Prospectieve registry
Atrial fibrillation project (AF3)
• 1. Cross-sectionale evaluatie van AF in hemofilie • 2. Consensus document gebaseerd op ECS AF guideline
• 3. Prospectieve registry
Challenges in management of cardiovascular disease in hemophilia
Angina pectoris
Aspirin?
Acute coronary syndrome
Atrial fibrillation
Intervention?
Manage ECV?
Correct clotting disorder?
Manage anticoagulation?
Manage anticoagulation?
Anticoagulation in hemophilia Factor level
30% 25% 20% 15% 10% 5% 1%
Aspirin
Coumarin
Asprine + clopidogrel
Triple or Coum/AT
