Biomarkers en kankerbestrijding

Biomarkers en kankerbestrijding Gebruik van biomarkers bij erfelijkheidsonderzoek, diagnostiek en behandeling Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding

KWF Kankerbestrijding is de stuwende kracht achter de kankerbestrijding in Nederland, met als doel minder kanker, meer genezing en een betere kwaliteit van leven. Dat doet zij door: •

donateurs en vrijwilligers te inspireren en te mobiliseren;

•

het beste te halen uit de beschikbare middelen;

•

wetenschappers in staat te stellen om de ontwikkeling en vertaling van kennis te versnellen (door wetenschappelijk kankeronderzoek te financieren);

•

te zorgen dat kennis over het ontstaan, de behandeling en de preventie van kanker en over het leven met kanker zo snel mogelijk ten goede komt aan zo veel mogelijk mensen;

•

derden te stimuleren om kankerbestrijding een zo hoog mogelijke prioriteit te geven in hun beleid.

Biomarkers en kankerbestrijding Gebruik van biomarkers bij erfelijkheidsonderzoek, diagnostiek en behandeling Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding

Colofon Dit rapport is een uitgave van de Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding. Maart 2007, © KWF Kankerbestrijding Tekst De werkgroep ‘Biomarkers en kankerbestrijding’ van de Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding Ontwerp en opmaak TelDesign, Den Haag Fotografie Reinier Gerritsen Tekeningen Gerrit Hietbrink Druk Thieme Amsterdam ISBN 978-90-71229-18-3

Inhoudsopgave Voorwoord

7

Historie en samenstelling werkgroep

9

Scoop

11

Samenvatting voor de leek

15

Samenvatting

21

Leeswijzer

31

1

Inleiding

37

1.1

Biomarkers en kankerbestrijding

37

1.1.1

Biomarkers in de praktijk

1.1.2

Definities genomics en biomarkers

1.2

Moleculaire biologie van kanker

1.2.1

Kanker ontstaat door fouten in het DNA

41

1.2.2

Meerstapsproces

45

1.3

Sporadische, familiaire en erfelijke kanker

47

1.3.1

Kanker in de familie: erfelijke kanker

47

1.3.2

Kenmerken van erfelijke kanker

48

1.3.3

Aanleg en gen-omgevingsinteracties

52

1.4

Meest voorkomende soorten kanker

55

1.4.1

Het voorkomen van en de sterfte aan kanker in Nederland

55

1.4.2

Trends in voorkomen van en sterfte aan kanker in Nederland

58

2

Gebruik van biomarkers in de klinische praktijk

63

2.1

Van genomics naar biomarker

63

2.2

Gebruik van biomarkers binnen de Klinische Genetica, Pathologie

41

en Moleculaire Pathologie, Klinische Chemie en Hematologie

64

2.2.1

Stand van zaken gebruik biomarkers binnen de Klinische Genetica

64

2.2.2

Stand van zaken gebruik biomarkers binnen de Pathologie en de Moleculaire Pathologie

66

2.2.3

Stand van zaken gebruik biomarkers binnen de Klinische Chemie

69

2.2.4

Stand van zaken gebruik biomarkers binnen Hematologische laboratoria

69

2.3

Gebruik van biomarkers bij de behandeling van kanker

73

2.3.1

Stand van zaken en ontwikkeling biomarkerspecifieke therapieën

73

2.4

Diagnostische testen aangeboden door bedrijven of op internet

74

2.5

Gebruik van biomarkers bij veelvoorkomende soorten kanker

75

2.5.1

Borstkanker: Biomarkers voor erfelijkheidsbepaling, diagnostiek en behandeling

2.5.2

75

Dikkedarmkanker: Biomarkers voor erfelijkheidsbepaling, diagnostiek en behandeling

3

37 40

Inhoudsopgave

77

2.5.3

Longkanker: Biomarkers voor erfelijkheidsbepaling, diagnostiek en behandeling

2.5.4

Prostaatkanker: Biomarkers voor erfelijkheidsbepaling, diagnostiek

2.5.5

Huidkanker: Biomarkers voor erfelijkheidsbepaling, diagnostiek

2.5.6

Leukemie en lymfomen: Biomarkers voor erfelijkheidsbepaling,

2.5.7

Blaaskanker: Biomarkers voor erfelijkheidsbepaling, diagnostiek

2.5.8

Baarmoederhalskanker: Biomarkers voor erfelijkheidsbepaling,

en behandeling en behandeling diagnostiek en behandeling en behandeling diagnostiek en behandeling

82 84 85 87 87

3

Inrichting en uitvoering van diagnostiek van kanker in Nederland 91

3.1

Diagnostiek binnen de Klinische Genetica

92

3.2

Diagnostiek binnen de Pathologie en Moleculaire Pathologie

94

3.3

Diagnostiek binnen de Klinische Chemie

96

3.4

Infrastructuur van diagnostische laboratoria

97

3.5

Kwaliteitseisen van diagnostische laboratoria en diagnostische

3.6

Kosten en vergoeding van het gebruik van biomarkers

100

3.7

Wet- en regelgeving rondom het gebruik van biomarkers

102

3.7.1

Vergunningsplicht

103

3.7.2

Wet- en regelgeving ter bescherming van privacy

104

3.7.3

Opslag en nader gebruik lichaamsmateriaal

106

3.7.4

Bewaartermijn medische gegevens

107

3.7.5

Implementatie van onderzoekresultaten in de kliniek

108

3.8

Patent op genen of genafwijkingen

108

testen

4

99

Biomarkers: consequenties voor de praktijk en toekomstige ontwikkelingen

111

4.1

Consequenties voor mens en maatschappij

111

4.1.1

Erfelijkheidsonderzoek

111

4.1.2

Bevolkingsonderzoek

114

4.1.3

Geïndividualiseerde behandeling

115

4.1.4

Communicatie en voorlichting

118

4.1.5

Maatschappelijke keuzes en ethische dilemma’s

120

4.2

Consequenties voor ziekenhuizen, de zorg, onderwijs, opleiding en nascholing en wetenschappelijk onderzoek

4

80

126

4.2.1

Consequenties voor ziekenhuizen

126

4.2.2

Consequenties voor de zorg

130

4.2.3

Consequenties voor onderwijs, opleiding en nascholing

131

4.2.4

Consequenties voor wetenschappelijk onderzoek

132

4.3

Toekomstbeeld

134

5

Conclusies en aanbevelingen

141

5.1

Beschikbaarheid van biomarkers

141

5.2

Ondersteuning van gebruik van biomarkers

144

Signaleringsrapport

Literatuurverwijzing

146

Afkortingen

150

Begrippenlijst

153

Overzicht technieken

156

Bijlagen A

Informatie over de SCK en haar werkgroepen

159

B

Samenvatting en conclusies literatuurstudie

162

Dankwoord

5

Inhoudsopgave

Voorwoord Biomarkerbepalingen vormen een integraal onderdeel van de diagnosestelling van kanker, bepalen mede de keuze van de meest optimale therapie, maar staan ook centraal bij erfelijkheidsonderzoek bij kanker in de familie. Biomarkers zijn kenmerken op DNA-, RNA- of eiwitniveau die door een verandering, dan wel door aan- of afwezigheid, het onderscheid kunnen maken tussen wel of geen familiair bepaald risico op kanker, wel of geen kanker hebben en wel of geen indicatie om een biomarkerspecifieke therapie te gebruiken. Genomics wetenschappelijk onderzoek heeft de laatste paar decennia een enorme vlucht genomen. Methodes zijn ontwikkeld om tegelijkertijd in één experiment de activiteit van alle genen in kaart te brengen. Dit heeft veel duidelijkheid verschaft over hoe het netwerk van 25.000 menselijke genen de overgang van een normale cel in een kankercel veroorzaakt. Er is nog steeds veel te onderzoeken, maar de kennis wordt in toenemende mate ingezet voor patiënten en gezonde personen. De Signaleringscommissie Kanker (SCK) van KWF Kankerbestrijding heeft geconstateerd dat het toepassen van biomarkers in de praktijk gestimuleerd moet worden. Kennisverspreiding moet worden geoptimaliseerd en uitbreiding van middelen voor het uitvoeren van testen in het zorgstelsel moet nagestreefd worden. Anderzijds moet er op gewezen worden dat het gebruik van biomarkers niet in alle gevallen klinisch relevant is. In het bijzonder moeten doe-het-zelftesten kritisch tegen het licht gehouden worden. Dit rapport beoogt een overzicht te geven van de stand van zaken van biomarkers en kanker, hun huidige toepassing en verkenningen in de toekomst. Zorgprofessionals, beleidsmakers en andere betrokkenen bij de zorg van kanker wordt een mogelijkheid geboden hun kennis te verbreden en gefundeerde afwegingen voor de toekomst te maken om biomarkers optimaal te gebruiken. Geïndividualiseerde behandeling is de toekomst. Biomarkers zijn de ‘kenmerken’ die dat mogelijk maken.

dr. Laura van ‘t Veer Hoofd Moleculaire Pathologie Het Nederlands Kankerinstituut - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis

7

Voorwoord

8

Signaleringsrapport

Historie en samenstelling werkgroep In 2001 heeft de Signaleringscommissie Kanker (SCK) van KWF Kankerbestrijding de werkgroep Genmutaties & Genpolymorfismen ingesteld vanwege de enorme technologische vooruitgang binnen het wetenschappelijk onderzoek op dit gebied. Daarnaast bleek uit kosten/baten-analyses betreffende preventie, vroegdiagnostiek en behandeling van kanker bij hoogrisicopersonen dat investeringen in wetenschappelijk onderzoek op dit gebied belangrijk zijn. Uiteindelijk kunnen alleen hierdoor preventie en vroegdetectie bij deze groep worden verbeterd en daarmee de kosten voor de gezondheidszorg worden gereduceerd. Bij onder andere de zorgverzekeraars was hiervoor destijds nog geen draagvlak en aanbevelingen op dit terrein waren dan ook noodzakelijk. De werkgroep stelde zich ten doel een overzicht te geven van de tot dan toe geïdentificeerde genetische afwijkingen die van belang zijn voor de erfelijkheidsbepaling, de vroegdiagnostiek en de behandeling van kanker. Maar ook om aan te geven of de hooggespannen verwachtingen van het gebruik van biomarkers in de kliniek terecht zijn. De technologische ontwikkelingen kennen sindsdien een enorm stormachtig verloop, waardoor de afgelopen jaren niet alleen kenmerken van kanker op DNA-niveau, maar ook op RNA- en eiwitniveau in kaart zijn gebracht. Dit heeft ertoe geleid dat in 2005 een doorstart is gemaakt door het aantrekken van twee onderzoekers. Deze hadden tot taak op basis van de wetenschappelijke literatuur een overzicht te geven van de kenmerken (biomarkers) die een rol spelen bij de ontwikkeling en progressie van veelvoorkomende soorten kanker. De naam van de werkgroep is als gevolg hiervan omgedoopt tot ‘Biomarkers en kankerbestrijding’. Nadere informatie over de SCK en de andere SCK-werkgroepen vindt u in bijlage A. Door de geschetste ontwikkelingen heeft het signaleringsrapport pas sinds augustus 2005 vorm gekregen. De werkgroep heeft hierbij als initiator, supervisor en leescommissie gefungeerd. De samenstelling van de commissie is in de loop van de tijd gewijzigd. In de beginfase hebben prof. dr. P. Borst, NKI-AVL en dr. F.H. Menko, VUmc hierin geparticipeerd. Voor het creëren van draagvlak, maar ook om gebruik te maken van de aanwezige deskundigheid in het veld heeft de werkgroep een beroep gedaan op een groot aantal inhoudsdeskundigen (zie dankwoord). Dit alles heeft geresulteerd in het nu voorliggende rapport. De werkgroep was als volgt samengesteld Dr. L.J. van ’t Veer

Moleculair bioloog, voorzitter, NKI-AVL, Amsterdam

Drs. A. Nooijen

Gezondheidswetenschapper, rapporteur, NKI-AVL, Amsterdam (vanaf augustus 2005 tot maart 2006)

Drs. W. van Veelen

Moleculair bioloog, rapporteur, UMC Utrecht (vanaf augustus 2005 tot juli 2006)

Dr. J.C. Alers

Beleidsmedewerker, secretaris (tot april 2005), KWF Kankerbestrijding, Amsterdam

9

Historie en samenstelling werkgroep

Dr. J.F.A.M. Wijffels

Beleidsmedewerker, secretaris (vanaf april 2005), KWF Kankerbestrijding, Amsterdam

Prof. dr. J.G.M. Klijn

Oncoloog, Erasmus MC-Daniel den Hoed, Rotterdam

Prof. dr.ir. F.E. van Leeuwen

Epidemioloog, NKI-AVL, Amsterdam

Prof. dr. J. Lindemans

Klinisch chemicus, Erasmus MC, Rotterdam (vanaf mei 2006)

Dr. ir. G.J. te Meerman

Statisticus en filosoof, UMCG, Groningen

Dr. J. Morreau

Patholoog, LUMC, Leiden (vanaf november 2005)

Prof. dr. P.J. van der Spek

Bioinformaticus, Erasmus MC, Rotterdam (vanaf november 2005)

Dr. H.F.A. Vasen

Internist/oncoloog, LUMC en directeur STOET, Leiden

10

Signaleringsrapport

Scoop Bij de diagnosestelling en behandeling van kanker spelen biomarkers een steeds belangrijkere rol. Biomarkers zijn kenmerken die duiden op kanker of een risico op het krijgen van kanker. Ze kunnen worden aangetoond op/in cellen of in lichaamsvloeistoffen, zoals bloed, hersenvocht of urine. Detectie en kwantificering van biomarkers op DNA-, RNA- of eiwitniveau in cellen en lichaamsvloeistoffen is de dagelijkse praktijk van de Pathologie, Moleculaire Pathologie, Klinische Chemie en Klinische Genetica. Daarnaast worden biomarkers geïntroduceerd binnen de Moleculaire Beeldvorming. Door de huidige explosieve toename van kennis (nieuw geïdentificeerde biomarkers) en beschikbaarheid van nieuwe moleculaire technieken zal de rol van deze biomarkers in de toekomst naar verwachting sterk toenemen. Door te weten welke biomarkers betrokken zijn bij de tumorontwikkeling kan de diagnose nauwkeuriger gesteld worden en kan een betere inschatting gemaakt worden van de prognose van een patiënt. Er zijn ook steeds meer therapieën mogelijk die specifiek op biomarkers aangrijpen. Hierdoor wordt het mogelijk de behandelkeuze steeds meer te richten op de kenmerken van de tumor. Daarnaast blijken bepaalde biomarkers van invloed te kunnen zijn op de werking van medicijnen en de respons op een therapie. De aanwezigheid van deze biomarkers varieert van patiënt tot patiënt. Hiermee wordt steeds meer rekening gehouden bij de behandeling, zodat die effectiever kan zijn en een patiënt minder last zal hebben van onnodige bijwerkingen. Door de toepassing van biomarkers in de kliniek is inmiddels geïndividualiseerde behandeling van patiënten met kanker mogelijk. Biomarker van kanker Een kenmerk, vastgelegd op DNA-, RNA- of eiwitniveau, dat objectief te meten is op/in cellen en/of in lichaamsvloeistoffen en gebruikt wordt als indicator of ter ondersteuning van: •

risico op kanker;

•

vroegdiagnostiek;

•

diagnose (wel of niet kanker) en soort/type kanker;

•

stadium van kanker en daarmee ook prognose;

•

keuze van therapie met het oog op geïndividualiseerde behandeling;

•

reactie op therapie en het monitoren van de respons tijdens de behandeling;

•

bepalen eventuele terugkeer van de ziekte.

Naast moleculaire biomarkers maakt men binnen de oncologie ook gebruik van andere biomarkers die biologische processen in het lichaam aangeven. In feite meet men met een mammografie, een CT- of PET-scan ook biologische processen gerelateerd aan (het ontwikkelen van) kanker. Dit rapport beperkt zich echter tot het gebruik van moleculaire biomarkers vastgelegd in (afwijkend) DNA, RNA of eiwit.

11

Scoop

Naast verfijndere diagnostiek en gerichter behandelen brengt onderzoek op het gebied van biomarkers ook nieuwe kenmerken aan het licht die duiden op een verhoogd of verlaagd risico op het ontwikkelen van kanker. Erfelijkheidsonderzoek bij ‘kanker in de familie’ wordt hier in belangrijke mate door geleid. Onderzoek op het gebied van biomarkers kan ook aangrijpingspunten opleveren voor preventie in bredere zin, door bijvoorbeeld gerichte selectie van personen voor bevolkingsonderzoek naar een bepaalde soort kanker. De werkgroep ‘Biomarkers en kankerbestrijding’ van de Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding is ingesteld met als doel de huidige rol van biomarkers bij preventie, erfelijkheidsonderzoek, diagnostiek en behandeling van kanker op basis van wetenschappelijke kennis te beschrijven en aan te geven of de hooggespannen verwachtingen van het gebruik van deze biomarkers in de praktijk terecht zijn. De onderstaande vragen zijn daarbij leidend geweest: •

Wat voegen moleculaire biomarkers toe aan de bestaande mogelijkheden op het gebied van de preventie, de diagnostiek en de behandeling van kanker? -

Wordt hiermee bereikt dat over- en onderbehandeling kan worden voorkomen, en een meer op de patiënt toegesneden effectievere behandeling, hopelijk met minder toxiciteit en/of bijwerkingen, kan worden gegeven?

-

Behoort binnen enige jaren vroegdiagnostiek van kanker op basis van het gebruik van biomarkers binnen bijvoorbeeld bevolkingsonderzoek tot de mogelijkheden?

-

Behoort op termijn een preventieve DNA-screening van de gehele bevolking (of van hoogrisicogroepen) op het voorkomen van kanker tot de mogelijkheden?

•

Wat zijn de individuele en maatschappelijke consequenties en ethische dilemma’s van de invoering van biomarkers in de praktijk, zoals bij toekomstige mogelijkheden van biomarkerscreening van de gehele bevolking en commercieel aangeboden testen?

•

Hoe staat het met de informatievoorziening over de mogelijkheden en beperkingen van het gebruik van biomarkers in de praktijk?

•

Hoe staat het met de kwaliteit van biomarkertesten die commercieel in de praktijk worden aangeboden?

•

Welke infrastructuur (ICT-mogelijkheden, databases) is in de kliniek vereist voor een effectieve toepassing van biomarkers binnen de multidisciplinaire diagnostiek en behandeling van kanker?

•

Zijn de beroepsverenigingen en richtlijncommissies in voldoende mate betrokken om biomarkergebruik in de praktijk te faciliteren?

•

Wat zijn de financiële consequenties van het gebruik van biomarkers ten behoeve van diagnostiek en behandeling voor de ziekenhuizen en ziektekostenverzekeraars?

In het rapport worden toekomstverwachtingen geschetst aan de hand van een aantal aansprekende casussen en worden aanbevelingen gedaan voor een effectief gebruik van biomarkers. Hierbij wordt ingespeeld op de mogelijkheden en beperkingen (technologisch, maar ook maatschappelijk en ethisch) van het gebruik van deze biomarkers.

12

Signaleringsrapport

13

Signaleringsrapport

De kans op uitzaaiingen bij borstkanker bepaalt of er na de operatie een aanvullende behandeling wordt gegeven. Het gebruik van een biomarker (70 genenprofiel) kan behulpzaam zijn bij het beter inschatten van die kans. Bij deze borstkankerpatiënte was op grond van de grootte van de tumor en de afwezigheid van okselkliermetastasen de kans op uitzaaiingen laag ingeschat. Het genprofiel gaf echter aan dat die kans mogelijk toch iets groter is. Daarom heeft zij besloten tot een preventieve hormonale behandeling.

14

Signaleringsrapport

Samenvatting voor de leek Biomarkers van kanker: moleculaire kenmerken die helpen (het risico op) kanker op te sporen, de ernst ervan te bepalen en de behandeling te volgen. Als iemand een been breekt, is meestal snel duidelijk wat er aan de hand is. De patiënt gilt het uit van de pijn, het been ligt er in een vreemde hoek bij en soms steekt zelfs het gebroken bot door de huid naar buiten. Als iemand diabetes heeft, is het een stuk moeilijker om van buitenaf te zien wat er aan de hand is. Klachten als vermoeidheid, veel dorst en veel plassen geven een hint, maar echt duidelijk wordt het pas als blijkt dat het bloed voortdurend een te hoge hoeveelheid glucose (suiker) bevat. De glucose is in dit geval, zoals het in jargon heet, een ‘biomarker’ voor de ziekte diabetes. ‘Iets meetbaars’ in het lichaam dat verraadt wat er gaande is. In de loop van de tijd zijn er voor tal van ziekten biomarkers ontdekt. Ook voor allerlei soorten kanker. Sterker nog, het onderzoek naar biomarkers van kanker verloopt momenteel zo stormachtig dat er in de tijd die verstreken is tussen het schrijven van deze ‘Samenvatting voor de leek’ en het in druk verschijnen van dit rapport waarschijnlijk alweer enkele nieuwe biomarkers van kanker zijn ontdekt. Sommige biomarkers van kanker worden inmiddels toegepast in de dagelijkse ziekenhuispraktijk, andere bevinden zich nog in het stadium dat de waarde ervan voor de praktijk wordt onderzocht. Van veel recent ontdekte biomarkers wordt momenteel onderzocht hoe de meting van de biomarker kan worden omgezet in een praktische toepassing: bijvoorbeeld een test die het risico op het krijgen van een bepaalde soort kanker aangeeft, of een test die vertelt of een behandeling aanslaat. In dit rapport beschrijft de werkgroep ‘Biomarkers en kankerbestrijding’ van de Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding de biomarkers die inmiddels voorhanden zijn voor veelvoorkomende soorten kanker. Daarbij gaat de werkgroep ook in op de gevolgen van het gebruik van biomarkers, nu en in de toekomst, voor de strijd tegen kanker: de consequenties op het niveau van de individuele patiënt, maar ook op het niveau van de organisatie van de gezondheidszorg bij kanker. Tevens besteedt de werkgroep aandacht aan de maatschappelijke en sociale gevolgen van het gebruik van biomarkers. In dit kader doet zij aanbevelingen ten aanzien van de randvoorwaarden die nodig zijn om biomarkers van kanker zo optimaal en efficiënt mogelijk te gebruiken. Die moeten garanderen dat bewezen effectieve biomarkers ook daadwerkelijk worden gemeten bij elke patiënt die hiervoor in aanmerking komt; in elk ziekenhuis in Nederland. Risico op kanker Biomarkers zijn er in allerlei soorten en maten en voor verschillende doeleinden. Zo zijn er biomarkers die iets zeggen over het risico (een bepaalde soort) kanker te krijgen, biomarkers die aangeven of iemand al dan niet (een bepaalde soort) kanker heeft, biomarkers die iets vertellen over de precieze aard en ernst van een aanwezige tumor en biomarkers die inzicht geven in hoeverre een behandeling succes heeft. Biomarkers die iets zeggen over het risico een bepaalde soort kanker te krijgen, hebben meestal betrekking op DNA, het erfelijk materiaal dat in elke lichaamscel

15

Samenvatting voor de leek

aanwezig is. Kanker is immers het gevolg van (een opeenstapeling van een aantal) fouten in het DNA. Fouten - in jargon ‘mutaties’ geheten - die leiden tot de aanmaak van te veel, te weinig of verkeerd gebouwde eiwitten in de cel; of fouten die leiden tot de aanmaak van eiwitten in de cel op het verkeerde moment. Met als gevolg dat de cel ontspoort, zich ongeremd gaat delen en zo een tumor vormt. Meestal ontstaan die mutaties in de loop van het leven, bijvoorbeeld door blootstelling aan stoffen die het DNA aantasten (bijvoorbeeld sigarettenrook en ultraviolette (UV) straling) of domweg door toeval. Sommige mutaties worden evenwel van ouder op kind doorgegeven, zoals enkele mutaties die een sterk verhoogd risico geven op borstkanker en eierstokkanker, of mutaties die een sterk verhoogd risico geven op dikkedarmkanker. De gedetailleerde kennis over dergelijke erfelijke mutaties heeft inmiddels geleid tot de ontwikkeling van methoden waarmee artsen in een gespecialiseerde kliniek relatief eenvoudig kunnen nagaan of iemand drager is van zo’n mutatie. Deze bepalingen worden onder andere toegepast bij een vermoeden op erfelijke vormen van borstkanker, eierstokkanker, dikkedarmkanker en huidkanker. Blijkt iemand drager van zo’n mutatie te zijn, dan kan hij of zij vervolgens een keuze maken uit de mogelijkheden die er zijn om het daadwerkelijk ontstaan van kanker tegen te gaan. Bijvoorbeeld een regelmatige controle op de aanwezigheid van (goed te behandelen) voorstadia van de betreffende soort kanker. Of het preventief laten verwijderen van de borsten en/of eierstokken bij een verhoogd risico op kanker in die organen. Naar verwachting zullen er in de nabije toekomst steeds meer mutaties en variaties in het DNA gevonden worden die, alleen of in combinatie met andere mutaties of variaties, het risico op een bepaalde soort kanker verhogen. Hierdoor zal de mogelijkheid tot preventie van kanker op het niveau van het individu verder toenemen. Wel of geen kanker Een tweede manier waarop biomarkers ingezet worden in de strijd tegen kanker, is om bestaande tumoren op te sporen. En dan het liefst in een vroeg stadium, het stadium waarin de tumor nog geen klachten geeft en de kans nog groot is dat de tumor succesvol behandeld kan worden. De eerlijkheid gebiedt te zeggen dat dit voor veel soorten kanker nu nog toekomstmuziek is. Voor diverse soorten kanker zijn wel al biomarkers gevonden, maar de manier waarop zij in de praktijk met een hoge mate van betrouwbaarheid de aanwezigheid van een tumor kunnen vaststellen valt nog tegen. Het wetenschappelijk onderzoek hiernaar schrijdt gestaag voort. Biomarkers waarmee tumoren worden opgespoord zijn meestal eiwitten die kenmerkend zijn voor een bepaalde soort kanker en die vrijkomen uit de tumorcellen. Is in het bloed, de urine, de ontlasting of weefsels het betreffende eiwit (of soms een combinatie van eiwitten) in een afwijkende hoeveelheid aanwezig, dan kan dat betekenen dat er een tumor aanwezig is. Bij borstkanker geeft een bepaalde biomarker (kankerantigeen 15-3) aanleiding de aanwezigheid van uitzaaiingen te onderzoeken. Een probleem in de dagelijkse praktijk is dat de aan- of afwezigheid van een bepaald eiwit nooit met honderd procent zekerheid aangeeft of er al dan niet sprake is van een tumor. Verhoogde waarden van de biomarker geven meestal aan dat de kans op een bepaalde tumor in meer of mindere mate verhoogd is. Aanvullend onderzoek, bijvoorbeeld weefselonderzoek, zal vervolgens meer duidelijkheid moeten verschaffen. Deze beperking wordt goed geïllustreerd door de

16

Signaleringsrapport

inmiddels overbekende PSA-meting, een bepaling die iets zegt over prostaatafwijkingen. Een verhoogde hoeveelheid van het eiwit PSA (prostaatspecifiek antigeen) in het bloed kán wijzen op prostaatkanker. De verhoogde waarde kan echter ook andere, niet ernstige oorzaken hebben (bijvoorbeeld een ontsteking) terwijl anderzijds een lage (normale) PSA-waarde geen garantie is voor de afwezigheid van een tumor in de prostaat. Succesvolle behandeling Een derde manier waarop biomarkers van kanker te gebruiken zijn, is het nader onderzoeken van de kenmerken van een aanwezige tumor. Omdat een tumor ontstaat als gevolg van een opeenstapeling van fouten in het DNA, is in principe elke tumor uniek. Elke tumor heeft zijn eigen specifieke afwijkingen (nog afgezien van het feit dat het DNA van ieder mens uniek is als gevolg van kleine, voor ieder mens weer andere variaties in het DNA). Die specifieke afwijkingen van elke tumor blijken in sommige gevallen bruikbaar om voorspellingen te doen over hoe agressief de tumor zal zijn, of met welke behandelingen de tumor het beste te lijf gegaan kan worden. Zo is het bij borstkanker mogelijk aan de hand van de activiteit van 70 genen (stukken DNA die elk de aanmaak van een bepaald eiwit regelen) een voorspelling te doen over het risico op de aanwezigheid van heel kleine uitzaaiingen die op termijn opnieuw zullen leiden tot kanker. De zwaarte van de behandeling is vervolgens af te stemmen op dit risico. Specifieke afwijkingen in het DNA, bijvoorbeeld de aanwezigheid van het zogenoemde Philadelphia-chromosoom, maken het mogelijk bij leukemie (bloedcelkanker) onderscheid te maken tussen de verschillende vormen van leukemie. Een onderscheid dat vervolgens bij steeds meer patiënten een behandeling-op-maat mogelijk maakt. Ten slotte kunnen biomarkers iets vertellen over het verloop van de ziekte en het succes van de behandeling. Zo zal bij een succesvolle behandeling van dikkedarmkanker de hoeveelheid van het carcino-embryonaal antigeen afnemen en bij een succesvolle behandeling van prostaatkanker de hoeveelheid PSA. Het meten van de biomarker geeft dan relatief snel inzicht of een bepaalde behandeling wel of niet aanslaat. Dat kan een patiënt een onnodig lange, uiteindelijk niet effectieve behandeling met vervelende bijwerkingen besparen. En de gezondheidszorg in Nederland kosten besparen. De investeringen die gemoeid zijn met het gebruik van biomarkers kunnen op die manier (deels) worden terugverdiend. Haken en ogen Het bovenstaande klinkt natuurlijk allemaal prachtig, maar het gebruik van biomarkers voor kanker kent in de praktijk wel enige haken en ogen, waarschuwt de werkgroep ‘Biomarkers en kankerbestrijding’ in dit rapport. Zo moet, voordat de meting van een bepaalde biomarker op grote schaal toegepast kan worden, eerst in wetenschappelijke studies de doelmatigheid ervan worden nagegaan. Hiermee kan pas de werkelijke bijdrage van een biomarker in de strijd tegen kanker worden vastgesteld. Bijvoorbeeld in termen van verbeterde opsporing van kanker in een vroeg stadium, of een verbeterde overleving van de op maat behandelde patiënten. Dergelijke studies geven bovendien inzicht in de kosten en baten van het op grote schaal toepassen van de meting en dus de kosteneffectiviteit ervan. De werkgroep roept de overheid, onderzoeksorganisatie ZonMw én de zorgverzekeraars op om dergelijk doelmatigheidsonderzoek financieel mogelijk te maken.

17

Samenvatting voor de leek

Een biomarker waarvan de doelmatigheid is aangetoond, zou bij iedere patiënt die hiervoor in aanmerking komt in elk ziekenhuis in Nederland bepaald moeten worden. Het is nodig dat de medische beroepsverenigingen, richtlijncommissies en/of het kwaliteitsinstituut CBO doelmatige biomarkers opnemen als aanbeveling in de richtlijnen die aangeven hoe artsen bij een bepaalde aandoening dienen te handelen, stelt de werkgroep. Opname van de metingen van aantoonbaar effectieve biomarkers in de richtlijnen zal er tevens aan bijdragen dat deze metingen worden opgenomen in de vergoedingssystemen. Zowel de algemene beschikbaarheid als een goede regeling voor vergoeding van het gebruik van biomarkers bij kanker zijn momenteel nog niet voldoende gegarandeerd, stelt de werkgroep. Met als gevolg ongelijkheid in de behandeling van patiënten op verschillende plaatsen in het land. Andere punten zijn de praktische uitvoering en betrouwbaarheid van testen die biomarkers meten. Een test die een bepaalde biomarker meet moet van voldoende en constante kwaliteit zijn en door gekwalificeerde mensen worden uitgevoerd, stelt de werkgroep. Dat lijkt een open deur, maar is het in de praktijk niet. Zo is een zelftest voor het meten van PSA tegenwoordig vrij gemakkelijk (bijvoorbeeld bij de drogist of via internet) verkrijgbaar. De kwaliteit en betrouwbaarheid van dergelijke commerciële doe-het-zelftesten staan momenteel echter absoluut niet vast, waarschuwt de werkgroep. Ook is de gebruiker doorgaans niet goed in staat de uitslag op zijn juiste waarde te schatten. Dat zal er in de praktijk toe leiden dat het voornaamste resultaat van de meting een toegenomen ongerustheid bij de gebruikers is, hetgeen vervolgens (onnodige) vervolgonderzoeken met zich meebrengt. Gezien de explosie aan kennis over biomarkers verwacht de werkgroep de komende jaren een flinke toename van commercieel verkrijgbare testen. Zij roept de overheid op kwaliteitseisen voor dergelijke zelftesten op te stellen en de testen te voorzien van een door de overheid gecontroleerde bijsluiter. Maatschappelijke randvoorwaarden De werkgroep wijst er op dat het gebruik van biomarkers, met name biomarkers waarmee een verhoogd risico op kanker wordt vastgesteld, verder gaat dan alleen het terrein van de gezondheidszorg. Bij het onderzoek naar mogelijk dragerschap van bijvoorbeeld een mutatie die leidt tot een verhoogd risico op dikkedarmkanker, zijn doorgaans veel familieleden betrokken. Die zullen om te beginnen allemaal geconfronteerd worden met de mededeling dat zij mogelijk drager zijn van een dergelijke mutatie. Vervolgens zullen zij zich moeten afvragen of zij eigenlijk wel willen weten of zij wel of niet drager zijn. Laten zij zich testen en blijkt hieruit dat zij drager zijn, dan worden zij ineens belast met de kennis dat zij mogelijk ziek zullen worden. Wanneer is echter niet te voorspellen, terwijl er ook een kleine kans bestaat dat zij nooit kanker zullen krijgen. Het bepalen van de bewuste biomarker kan voor mensen grote psychische en sociale gevolgen hebben. De werkgroep stelt dan ook dat het uitvoeren van dergelijk onderzoek naar dragerschap gepaard moet gaan met een zorgvuldige uitleg en een goede begeleiding van alle betrokkenen. Daarnaast adviseert de werkgroep binnen een bevolkingsonderzoek alleen die biomarkers te bepalen waarvan zeker is dat zij bijdragen aan preventie van de ziekte of een beter behandelresultaat. Zo leidt het meten van PSA momenteel vooral tot een langere periode van ‘patiënt zijn’, maar niet tot een langere levensduur. Het is belangrijk de bevolking in brede zin goed op de hoogte te houden van de snelle

18

Signaleringsrapport

ontwikkelingen op het gebied van biomarkers en kankerbestrijding en de consequenties van het gebruik van biomarkers in de praktijk, vindt de werkgroep. Daarbij moet het voor het brede publiek duidelijk zijn welke ontwikkelingen zich nog in een experimenteel stadium bevinden en welke al regulier toegepast kunnen worden. En wat de voor- en nadelen van het meten van de biomarker zijn. Voorts is het belangrijk dat duidelijk is wat wel en niet zinvol is. Zo is het op commerciële basis in kaart brengen van het volledige DNA van een individu (een zogenoemd ‘genenpaspoort’) weliswaar inmiddels technisch haalbaar, maar voorlopig weinig zinvol. Van de meeste genen is nog absoluut niet duidelijk wat zij doen, laat staan bij welke ziekten zij betrokken zijn. Aanbevelingen Het rapport schetst een veelomvattend beeld ten aanzien van de toepassing van biomarkers bij preventie, erfelijkheidsonderzoek, diagnostiek en behandeling van kanker, nu en in de toekomst. Ten aanzien van de toekomst zijn zowel wenselijke als onwenselijke ontwikkelingen aangeduid. De aanbevelingen sluiten hierop aan en richten zich op een effectief gebruik van biomarkers in de praktijk en daarmee op verbetering van de kwaliteit van de zorg en de kwaliteit van leven van patiënten met kanker.

19

Samenvatting voor de leek

20

Signaleringsrapport

Samenvatting Technologische ontwikkelingen maken het in toenemende mate mogelijk om met betrekkelijk geringe inspanningen een aantal medisch relevante kenmerken van individuen, ook wel ‘biomarkers’ genoemd, bloot te leggen. In combinatie met de huidige explosieve toename van kennis over kanker biedt deze ontwikkeling binnen de gezondheidszorg de komende decennia nieuwe mogelijkheden voor preventie, erfelijkheidsonderzoek, diagnostiek en behandeling van kanker. De biomarkers waar dit rapport op ingaat zijn kenmerken vastgelegd in het DNA, RNA of eiwit van individuen. In de wetenschappelijke literatuur is de afgelopen jaren een groot aantal biomarkers beschreven die een rol spelen bij erfelijkheidsonderzoek, diagnostiek en behandeling van kanker. Op dit moment is een aantal van deze biomarkers op betrouwbaarheid en toepasbaarheid gevalideerd. Zij worden al in de praktijk gebruikt. Andere biomarkers worden momenteel in grootschalige studies voor een specifieke toepassing gevalideerd. Doel hiervan is te realiseren dat deze biomarkers bij bewezen effectiviteit beschikbaar komen voor de patiënt met kanker, zodat uiteindelijk de meest effectieve zorg kan worden geboden. Hiervoor moeten deze biomarkers worden opgenomen in de bestaande richtlijnen voor diagnostiek en behandeling. Het traject van een wetenschappelijke vinding, een nieuwe biomarker, naar effectief gebruik in de klinische praktijk verloopt niet optimaal. Er worden knelpunten ervaren in het implementatietraject op het gebied van toepassing, toegankelijkheid en vergoeding van biomarkers binnen de reguliere zorg. Daarnaast is er een knelpunt op het gebied van de beschikbaarheid, de toegankelijkheid en de uitwisseling van patiëntgegevens tussen zorgverleners en zorgcentra. Hierdoor is niet altijd alle informatie beschikbaar die nodig is voor het stellen van de juiste diagnose of het opstellen van het juiste behandelplan en daarmee het waarborgen van de meest optimale zorg. Op basis van de wetenschappelijke literatuur worden ook buiten de reguliere zorg door commerciële bedrijven initiatieven ontwikkeld, zoals het aanbieden van een genenpaspoort en doe-het-zelftesten. In de toekomst zijn ontwikkelingen zoals een algehele DNA-screening van de bevolking denkbaar. Aan deze initiatieven en technische mogelijkheden kleven ethische dilemma’s. De kennis die voortkomt uit het toepassen van deze mogelijkheden kan bijvoorbeeld ongewenst zijn vanwege informatie over (risico op) ziekten waaraan niets gedaan kan worden. Ook zouden verzekeraars, werkgevers of overheid misbruik kunnen maken van de verkregen informatie. Daarnaast is het onduidelijk hoe het met de betrouwbaarheid van de verschillende testen is gesteld. Individuen, de maatschappij en de reguliere zorg, maar ook de overheid worden in toenemende mate met genoemde ontwikkelingen geconfronteerd. Er zullen

21

Samenvatting

maatregelen genomen moeten worden op het gebied van de informatievoorziening, zodat individuen op de juiste wijze geïnformeerd worden over de mogelijkheden en beperkingen van het gebruik van biomarkers in de praktijk. Biomarkers en kankerbestrijding Het doel van dit rapport is om de huidige rol van biomarkers bij preventie, erfelijkheidsonderzoek, diagnostiek en behandeling van kanker te beschrijven op basis van de wetenschappelijke kennis die voorhanden is. Hierbij gaat het om kenmerken, vastgelegd op DNA-, RNA- of eiwitniveau, die objectief te meten zijn op/in tumorcellen en/of in lichaamsvloeistoffen en gebruikt worden als indicator of of ter ondersteuning van: •

risico op kanker;

•

vroegdiagnostiek;

•

diagnose (wel of niet kanker) en soort/type kanker;

•

stadium van kanker en daarmee ook prognose;

•

keuze van therapie met het oog op geïndividualiseerde behandeling;

•

reactie op therapie en het monitoren van de respons tijdens de behandeling;

•

bepalen eventuele terugkeer van de ziekte.

Het rapport schetst de stand van zaken over biomarkers in de klinische praktijk en de kennis verworven in de afgelopen vijfentwintig jaar. Er wordt een overzicht gegeven van de wijze waarop de diagnostiek van kanker in Nederland is georganiseerd. Het rapport gaat in op de randvoorwaarden (infrastructuur, kwaliteitseisen, vergoeding, wet - en regelgeving) die nodig zijn voor effectief gebruik van biomarkers binnen de diagnostiek van kanker. Deze randvoorwaarden zijn ook van belang bij het onderzoek naar nieuwe biomarkers voor diagnostiek en effectievere, meer op de patiënt toegesneden behandeling(en) van kanker. De explosieve toename van kennis over biomarkers die een rol spelen bij kanker heeft consequenties voor individu en maatschappij: risicobepaling, (vroeg)diagnostiek en nieuwe behandelmogelijkheden voor patiënten met kanker, maar ook behoefte aan juiste informatie. Tevens heeft dit alles consequenties voor het gebruik en de vergoeding van biomarkerbepalingen in de gezondheidszorg. Verder stelt het eisen aan zorgprofessionals ten aanzien van hun kennis op dit gebied in het belang van de onderlinge communicatie en de multidisciplinaire aanpak van de diagnostiek en de behandeling van kanker. Het rapport sluit af met een beschrijving van het toekomstbeeld ten aanzien van preventie, verfijndere diagnostiek en gerichtere behandeling. De aanbevelingen van het rapport richten zich op effectief gebruik van biomarkers in de praktijk: zowel de klinische praktijk als het commerciële aanbod van doe-het-zelftesten buiten de reguliere zorg. Kanker: meerstapsproces met multifactoriële oorsprong Een gezonde cel wordt in de meeste gevallen pas een kankercel wanneer in een cel mutaties in meerdere (men schat vijf tot zeven) essentiële genen hebben plaatsgevonden: het meerstapsmodel. Dit benodigde aantal veranderingen voordat een cel ontspoort, is de reden waarom kanker vaak op latere leeftijd optreedt. Tijdens het leven kunnen zich veranderingen gaan opstapelen wanneer bijvoorbeeld het mechanisme om DNA-schade te herstellen niet (goed) functioneert. Ook kan een overmaat aan veranderingen ontstaan door blootstelling aan omgevingsfactoren

22

Signaleringsrapport

(bijvoorbeeld ultraviolette (UV) straling) en/of leefgewoonten (bijvoorbeeld roken). De toenemende kennis over de bijdrage van omgevingsfactoren, leefgewoonten en het meerstapsmodel bij het ontstaan van de meeste soorten kanker heeft doen beseffen dat kanker een multifactoriële oorsprong heeft. Dit betekent dat kanker ontstaat door een complexe interactie van omgevingsfactoren/leefgewoonten en diverse veranderingen in het DNA. Biomarkers op DNA-, RNA- of eiwitniveau Als fouten in genen optreden in een willekeurige cel van het lichaam, noemt met dit een ‘somatische mutatie’. Deze mutaties worden niet aan het nageslacht doorgegeven. Als fouten in genen aanwezig zijn in de geslachtscellen, noemt men dit ‘kiembaanmutaties’. Alleen kiembaanmutaties kunnen door de ouders aan hun kinderen worden doorgegeven. Men spreekt dan van een erfelijke aanleg voor kanker. Pas als deze mutaties de werking van essentiële genen aantasten zal dit de ontwikkeling van kanker bevorderen. Zowel somatische mutaties als kiembaanmutaties zijn te beschouwen als biomarkers. Dit geldt ook voor tumorspecifieke karakteristieken zoals vermeerdering, verlies of translocaties van chromosomen of chromosoomgebieden, mutaties, polymorfismen en modificaties van genen alsook expressieniveaus van individuele genen of groepen genen gemeten aan RNA of eiwit. Ook functionele eiwitten kunnen biomarkers van kanker zijn wanneer zij in afwijkende concentraties in lichaamsvloeistoffen worden aangetroffen. De rol van biomarkers bij kanker Door te weten welke biomarkers betrokken zijn bij de tumorontwikkeling kan de diagnose nauwkeuriger gesteld worden en kan een betere inschatting gemaakt worden van de prognose van een patiënt. Er zijn ook steeds meer therapieën mogelijk die specifiek op biomarkers aangrijpen. Hierdoor wordt het mogelijk de keuze van behandeling steeds meer te richten op de kenmerken van de tumor. Naast verfijndere diagnostiek en gerichter behandelen zal onderzoek op het gebied van biomarkers ook nieuwe kenmerken aan het licht brengen die duiden op een verhoogd of verlaagd risico op het ontwikkelen van kanker. Dit onderzoek kan handvatten opleveren voor preventie, bijvoorbeeld door gerichte selectie van personen voor deelname aan een erfelijkheidsonderzoek of een bevolkingsonderzoek naar een bepaalde soort kanker. In dit rapport wordt ingegaan op veelvoorkomende soorten kanker, namelijk borstkanker, dikkedarmkanker, longkanker, prostaatkanker, huidkanker, leukemie en lymfomen en blaaskanker. Daarnaast is er gekozen voor een soort kanker die in verband gebracht wordt met een humaan papillomavirus (HPV), namelijk baarmoederhalskanker. Per soort kanker wordt een overzicht gegeven van de biomarkers die in de praktijk gebruikt worden bij erfelijkheidsonderzoek, diagnostiek en/of behandeling van die soort kanker. Diagnostiek van kanker De diagnostiek met biomarkers heeft de laatste jaren een enorme vlucht genomen door het in kaart brengen van het humane genoom (geschat 20.000 - 25.000 genen, humaan genoom project, oktober 2005) en de stormachtige ontwikkelingen in

23

Samenvatting

moleculaire technieken. Er wordt veel wetenschappelijk onderzoek verricht naar de genetische factoren die ten grondslag liggen aan het ontstaan van kanker. Biomarkers die hieruit voortkomen moeten vervolgens klinisch gevalideerd worden en in een voldoende specifieke en sensitieve gestandaardiseerde diagnostische test worden omgezet, voordat ze in de kliniek gebruikt kunnen worden. Dit rapport beschrijft de diagnostische bepalingen die in Nederland voor kanker en kankergerelateerde aandoeningen plaatsvinden binnen de Pathologie en Moleculaire Pathologie, Klinische Chemie, Klinische Genetica en Hematologie. De diagnostische bepalingen kunnen worden onderverdeeld in bepalingen ten behoeve van de classificatie van tumoren (diagnose van de soort en/of type kanker) en bepalingen ten behoeve van de stratificatie van tumoren (het bepalen van de prognose en therapiegevoeligheid) met het oog op de keuze van de beste behandeling. De moleculaire bepalingen binnen de Pathologie dienen ter ondersteuning van de patholoog bij de diagnostiek van tumoren, samen met histologische bevindingen en eventuele eiwit-aankleuringen. De aanvraag van diagnostiek verloopt vrijwel altijd via een patholoog, al dan niet op verzoek van de behandelend specialist. De klinisch-chemische bepalingen ten behoeve van de diagnostiek of de follow-up na de behandeling gebeuren in opdracht van een medisch specialist die inzicht wil krijgen in de effectiviteit van de behandeling bij een patiënt. De meeste bepalingen worden gedaan op lichaamsvloeistoffen, zoals urine, bloed en feces. Binnen de Klinische Genetica kan het erfelijkheidsonderzoek, bestaande uit onderzoek naar het patroon van voorkomen van kanker in een familie (familieonderzoek), eventueel worden aangevuld met DNA-diagnostiek. DNAdiagnostiek is gericht op het aantonen van de aanwezigheid van bekende kiembaanmutaties, om daarmee een erfelijke aanleg te kunnen vaststellen. Effectief gebruik van biomarkers Om een effectief gebruik van biomarkers in de kliniek te bewerkstelligen is op initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) in 1998 de taakgroep Moleculaire Pathologie opgericht met als doel een indicatielijst voor moleculair-pathologische verrichtingen te formuleren. Deze lijst wordt jaarlijks geactualiseerd door de werkgroep Moleculaire Diagnostiek in de Pathologie. Voor effectief gebruik van biomarkers binnen de Klinische Genetica is de koepel Klinische Genetica opgericht, die de belangen behartigt bij zorgverzekeraars en de overheid. Daarnaast bestaat sinds 1990 het Landelijk Overleg DNA-diagnostiek (LOD) dat zich hard maakt voor het waarborgen van een kwalitatief hoogstaand, breed en groeiend pakket DNA-diagnostiek voor erfelijke en aangeboren aandoeningen in Nederland. Het LOD streeft ook naar een landelijke standaard voor diagnostiek, interpretatie van de resultaten en rapportage naar arts en patiënt. Het ontbreekt op dit moment nog aan een systeem voor landelijke evaluatie. Ook zijn er onvoldoende financiële middelen beschikbaar voor doelmatigheidsonderzoek. Hierdoor worden biomarkers die lokaal ontwikkeld en op effectiviteit getest zijn, nog niet opgenomen in de standaard richtlijnen voor diagnostiek en behandeling. Naar verwachting zal het gebruik van biomarkers binnen de diagnostiek leiden tot gerichtere behandeling waardoor overbehandeling en toxiciteit voorkomen kunnen worden. Als op basis van onderzoek met een biomarker een klein aantal patiënten geselecteerd kan worden die geen baat hebben bij chemotherapie, levert dit een kostenbesparing in de zorg op. De ziektekosten-

24

Signaleringsrapport

verzekeraars zouden ervan overtuigd moeten worden dat investeringen in onderzoek gericht op de rol van biomarkers bij kanker zichzelf uiteindelijk terug verdienen. Randvoorwaarden voor diagnostiek, behandeling en onderzoek Eenvoudige verrichtingen ten behoeve van biomarkerbepalingen kosten relatief weinig geld. De kosten voor de meer complexe verrichtingen kunnen echter hoog oplopen. Bij de Klinische Genetica en de Klinische Chemie zijn in het verleden voor de meeste verrichtingen tarieven vastgesteld door het College Tarieven Gezondheidszorg/Zorgautoriteit in oprichting (CTG/ZAio). Voor de meeste moleculair-pathologische verrichtingen echter, zijn tot dusver geen tarieven door het CTG/ZAio vastgesteld. Deze kosten zijn door de ziekenhuizen onvoldoende opgenomen als budgetparameter in het huidige vergoedingssysteem. In de meeste ziekenhuizen worden de moleculair-pathologische verrichtingen uit het ziekenhuisof onderzoeksbudget bekostigd. Bij de verwachte toename kan juist voor dit type dure testen een financieringsprobleem ontstaan vergelijkbaar met de situatie die zich heeft voorgedaan ten aanzien van verstrekking en bekostiging van de ‘dure’ geneesmiddelen zoals Herceptin®. Het is van belang dat ook voor de vergoeding van moleculair-pathologische verrichtingen een passende oplossing komt. Er zijn verscheidene gegevensbronnen ontstaan binnen verschillende afdelingen van ziekenhuizen. De biomarkerresultaten die gegenereerd zijn door verschillende diagnostische afdelingen vormen een onderdeel van deze gegevensbronnen. Het op juiste wijze verzamelen, ordenen, integreren en opslaan van deze resultaten is belangrijk voor het beschikbaar stellen van de gegevens ter ondersteuning van het diagnose/behandeltraject, optimale zorg en onderzoek. Het gebruik van één systeem, ‘dataware house’ genoemd en ‘state of the art’-analyse software is een voorwaarde om de beschikbare gegevens optimaal te kunnen gebruiken en om op toekomstige ontwikkelingen voorbereid te zijn. Uitwisseling van patiëntgegevens tussen disciplines en tussen ziekenhuizen moet daarbij mogelijk worden. Op termijn zullen de gegevens opgeslagen in een ‘data warehouse’ zelfs beschikbaar moeten zijn in de spreekkamer van de arts om optimale zorg afgestemd op de beschikbare informatie te kunnen bieden. Tevens kunnen de gegevensbronnen uit een ‘data warehouse’ gebruikt worden voor wetenschappelijk onderzoek, mits aan de vereiste juridische voorwaarden wordt voldaan. Initiatieven, gefinancierd door de overheid, als ‘Het Parelsnoer’ gericht op de koppeling van biobanken (opgeslagen lichaamsmateriaal) aan bestaande databanken bieden een schat aan gegevens voor het doen van wetenschappelijk onderzoek, en daarmee voor nieuwe mogelijkheden van diagnostiek en behandeling van patiënten met kanker. Met ‘Het Parelsnoer’ en de oprichting van het Centre for Translational Molecular Medicine (CTMM), waar kanker een van de thema’s vormt, heeft de overheid aangegeven in principe bereid te zijn voor wetenschappelijk onderzoek naar biomarkers de juiste randvoorwaarden te willen scheppen. Het nader gebruik van diagnostisch restmateriaal voor wetenschappelijk onderzoek is nog niet wettelijk aan regels gebonden. Alleen als het lichaamsmateriaal direct bij afname voor onderzoek wordt gebruikt, is toestemming nodig (Wet medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO)). Onderzoek naar nieuwe biomarkers is nodig om uiteindelijk verfijndere diagnostiek en gerichtere behandeling te kunnen realiseren. Hiervoor is het gebruik van diagnostistiek

25

Samenvatting

restmateriaal een noodzakelijke voorwaarde. De werkgroep pleit er voor dat de wetgeving die op komst is (Wet Zeggenschap Lichaamsmaterialen) geen beperkingen oplegt die belemmerend zijn voor het doen van onderzoek naar nieuwe biomarkers voor preventie, erfelijkheidsonderzoek, diagnostiek en behandeling. Mogelijkheden in de klinische praktijk Het onderzoek naar biomarkers heeft bijgedragen aan de mogelijkheden van gedifferentieerde diagnostiek bij leukemie en lymfomen. Bij deze soorten kanker kunnen op basis van biomarkers meer dan dertig verschillende vormen worden onderscheiden. Wetenschappelijk onderzoek heeft ook geleid tot aangrijpingspunten voor gerichtere behandeling(en) met minder bijwerkingen. Als voorbeeld kunnen genoemd worden HER2/neu bij de behandeling van borstkanker met trastuzumab (Herceptin®), c-kit bij de behandeling van gastro-intestinale tumoren met imatinib (Glivec®), EGFR (epidermal growth factor receptor) bij de behandeling van longkanker met erlotinib (Tarceva®) en bcr-abl bij de behandeling van chronische myeloïde leukemie met imatinib (Glivec®). Daarnaast blijken bepaalde biomarkers (Single Nucleotide Polymorfismen, uitgesproken als snips, genoemd) van invloed te kunnen zijn op de werking van geneesmiddelen en de respons op een therapie. De aanwezigheid van deze biomarkers varieert van patiënt tot patiënt. Een DNA-verandering in genen die betrokken zijn bij het metaboliseren van geneesmiddelen, kan leiden tot versnelde of vertraagde afbraak of zelfs activatie van een geneesmiddel. Dit kan resulteren in onder- of overbehandeling of toxiciteit. Hiermee wordt steeds meer rekening gehouden bij de behandeling, zodat een patiënt minder last zal hebben van onnodige bijwerkingen. Dit biedt inmiddels in een aantal situaties al mogelijkheden voor een geïndividualiseerde behandeling van een patiënt met kanker. Initiatieven buiten de reguliere zorg Commerciële bedrijven spelen in op de nieuwe technische mogelijkheden die voortkomen uit wetenschappelijk onderzoek. Zo wordt op dit moment al via internet een individueel genenpaspoort aangeboden. Hoewel het technisch heel goed mogelijk is om een groot deel van de aanwezige genvarianten en polymorfismen van een individu in kaart te brengen, is het op dit moment nog niet toepasbaar. Onze kennis van de samenhang tussen DNA-variaties en ziekte is daarvoor nog veel te gering, vooral bij zogenoemde multifactoriële ziekten zoals kanker, waar genetische factoren in combinatie met andere genen en de omgeving aan het ontstaan van de ziekte bijdragen. Er worden ook steeds meer medische biomarkertesten via internet aan particulieren aangeboden. Het gaat hierbij soms zelfs om erfelijkheidstesten, waarvan de testresultaten moeilijk te interpreteren zijn. Dit kan leiden tot slecht gefundeerde conclusies, onrust en angst bij gebruikers en kostenverhoging in de reguliere zorg. Naar aanleiding van het verschijnen van het eerste Jaarbericht Bevolkingsonderzoek van de Gezondheidsraad in juni 2006 heeft ook minister Hoogervorst uitgesproken zich zorgen te maken over de ‘wildgroei aan commercieel verkrijgbare gezondheidstesten’. Er moeten maatregelen genomen worden om deze onwenselijke ontwikkelingen af te buigen. De Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde (NVKC) pleit voor het ontwikkelen van kwaliteitsnormen en een keurmerk voor dergelijke testen. Hierbij moeten niet

26

Signaleringsrapport

alleen criteria worden geformuleerd voor de analytische kwaliteit van de testen, maar ook eisen gesteld worden aan de kwaliteit van de voorlichting aan de consument en de interpretatie van de testresultaten. Toekomstbeeld Naar verwachting zal het aantal biomarkers dat gebruikt kan worden om een aanleg voor erfelijke kanker aan te tonen in de toekomst toenemen. Ook het aantal soorten kanker waarvoor diagnostische biomarkertesten beschikbaar komen, zal naar verwachting toenemen. Er moet nog onderzocht worden of een programma gericht op selectieve screening van hoogrisico of laagrisico genen binnen de algehele bevolking leidt tot preventie en minder sterfte of alleen tot betere opsporing. Op dit moment is het zogenoemde ‘genoom-breed associatieonderzoek’ een veelbelovende techniek om laagrisico genen (genpolymorfismen) op te sporen. Het valt te verwachten dat met deze techniek de komende tien jaar een belangrijke vooruitgang zal worden geboekt. Genetisch bevolkingsonderzoek (DNA-testen van de gehele bevolking) zou kunnen bijdragen aan risicodifferentiatie voor een bepaalde soort kanker en daarmee tot gerichte selectie van risicogroepen die in aanmerking komen voor additioneel, diagnostisch onderzoek voor die soort kanker. Maar er kleven ethische aspecten aan DNA-testen van de algehele bevolking. Willen mensen wel weten of ze een verhoogd risico hebben op een bepaalde soort kanker? Kunnen mensen leven met de wetenschap dat ze vroeg of laat kanker krijgen? En maatschappelijke vragen: Hoe groot zal de opkomst zijn? Hoe staat het met de kosten/baten-balans? Door bij de diagnostiek gebruik te maken van biomarkers zal een aantal specifieke soorten kanker (waaronder borst-, darm- en prostaatkanker) theoretisch in een steeds vroeger stadium ontdekt worden, waardoor de kans op succesvolle behandeling en dus op genezing toeneemt. Hierdoor kan de sterfte aan bepaalde soorten kanker afnemen en de kwaliteit van leven verbeteren. De ervaring die momenteel wordt opgedaan met genexpressieprofielen bij de diagnostiek van bepaalde soorten kanker zou in de toekomst tot een bredere toepassing van genexpressieprofielen in de kliniek kunnen leiden. Hiermee zou differentiatie in de diagnose aangebracht kunnen worden die relevant is voor het op te stellen behandelplan. Er zijn elektronische databanken in ontwikkeling die multidisciplinaire patiëntgegevens zullen integreren en overzichtelijk kunnen weergeven in het belang van het diagnose/behandeltraject en het wetenschappelijk onderzoek. Een groot probleem hierbij is dat met enige regelmaat wordt overgestapt op nieuwe elektronische systemen wat kan leiden tot verlies van informatie. Het gebruik van biomarkers leidt steeds meer tot geïndividualiseerde en daarmee effectievere behandelingen van kanker, met als effect een afname in over- of onderbehandeling en bijwerkingen. Dit is met name voor de patiënt met kanker een zeer welkome ontwikkeling. Daarnaast zou het gebruik van biomarkers op termijn ook nog eens kostenreducerend kunnen zijn voor de gezondheidszorg. Aanbevelingen Het rapport schetst een veelomvattend beeld ten aanzien van de toepassing van biomarkers bij erfelijkheidsonderzoek, diagnostiek en behandeling, nu en in de toekomst. Ten aanzien van de toekomst zijn zowel wenselijke als onwenselijke

27

Samenvatting

ontwikkelingen aangeduid. De aanbevelingen sluiten hierop aan en richten zich op verbetering van de kwaliteit van de zorg en de kwaliteit van leven van patiënten met kanker. De aanbevelingen zijn toegespitst op twee thema’s: •

beschikbaarheid van biomarkers (implementatie, toegankelijkheid, efficiëntie, vergoeding en kwaliteit);

•

ondersteuning van gebruik van biomarkers (voorlichting, informatie en communicatie, maar ook data-integratie en -distributie).

Beschikbaarheid van biomarkers Implementatie •

Doelmatigheidsonderzoek naar het gebruik van biomarkers moet worden gestimuleerd. Alleen op deze manier kunnen biomarkers die commercieel niet interessant genoeg zijn, beschikbaar komen voor patiënten met kanker. De overheid, ZonMw en zorgverzekeraars dienen hiervoor financiële mogelijkheden te creëren, zodat biomarkers met bewezen effectiviteit uiteindelijk toegepast kunnen worden in het diagnose/behandeltraject van patiënten met kanker.

•

Het verdient aanbeveling om farmaceutische industrieën te verplichten om bij het op de markt brengen van een nieuw geneesmiddel tegen kanker tegelijkertijd te zorgen dat er een gevalideerde biomarkertest beschikbaar is, om op onderbouwde wijze de indicatie voor behandeling met het betreffende geneesmiddel te stellen. Dit zou gerealiseerd kunnen worden onder de verantwoordelijkheid van de European Organisation for the Evaluation of Medical Products.

Toegankelijkheid •

Medische beroepsverenigingen en richtlijncommissies dienen zich in richtlijnen uit te spreken over de toepassing van effectief bewezen biomarkers voor diagnostiek en behandeling van patiënten met kanker, zodat alle patiënten met kanker hier baat bij hebben.

Efficiëntie •

Bevolkingsonderzoek dient zich te beperken tot biomarkertesten voor soorten kanker waarvan bewezen is dat vroegdiagnostiek leidt tot mogelijkheden voor preventie en/of betere behandelresultaten. Hier ligt een taak voor de overheid (Gezondheidsraad).

Vergoeding •

Doelmatige moleculair-pathologische biomarkertesten dienen opgenomen te worden in het vergoedingssysteem voor diagnostiek en behandeling van patiënten met kanker om daarmee reguliere financiering van deze nieuwe testen in de toekomst veilig te stellen. De zorgverzekeraars dienen op de aangetoonde positieve resultaten te contracteren. Alleen op deze manier kan ongelijkheid bij diagnose en behandeling van patiënten met kanker voorkomen worden.

Kwaliteit van commerciële testen •

Commercieel aangeboden biomarkertesten, in het bijzonder vrij beschikbare doe-het-zelftesten, dienen te voldoen aan kwaliteitseisen en te worden voorzien van een door de overheid gecontroleerde bijsluiter.

28

Signaleringsrapport

Ondersteuning van gebruik van biomarkers Belang van voorlichting, informatie en communicatie •

De bevolking moet op een juiste wijze worden geïnformeerd over de mogelijkheden en beperkingen van het gebruik van biomarkers bij erfelijkheidsonderzoek, preventie, diagnostiek en behandeling van kanker. Dit geldt zowel voor het gebruik van biomarkers in de klinische praktijk als het aanbod van commercieel verkrijgbare testen. Hier ligt een taak voor gezondheidszorginstanties, zorgverleners, onderzoekers, organisaties als KWF Kankerbestrijding en ZonMw, maar ook de overheid.

•

Er dient een nieuwe ICT-infrastructuur ten behoeve van een ‘data warehouse’ ontwikkeld te worden waarin de patiëntgegevens afkomstig van verschillende disciplines (klinische gegevens, patiënt/familie-geschiedenis, pathologische rapporten, imaging, biomarkerdata, etc.) gezamenlijk opgeslagen worden. De Gezondheidsraad zou kunnen adviseren over de op te zetten structuur en de wijze van landelijke coördinatie.

29

Samenvatting

30

Signaleringsrapport

Leeswijzer Dit rapport beoogt een overzicht te geven van het gebruik van biomarkers bij de erfelijkheidsbepaling, de diagnostiek en de behandeling van kanker. Het rapport geeft een aantal aanbevelingen voor een effectief gebruik van biomarkers in de praktijk.

Kiembaan en tumorspecifieke karakteristieken vastgelegd in DNA, RNA en eiwit, ‘biomarkers’ genaamd, (kunnen) worden gebruikt bij het stellen van de diagnose kanker en het bepalen van het type kanker, en zijn in toenemende mate bruikbaar voor de keuze van behandeling. Daarnaast worden ze ook gebruikt om het effect van een therapie te monitoren en bij specifieke bevolkingsgroepen het risico op kanker te bepalen. Kennis over biomarkers en de mogelijkheden van het gebruik daarvan bij kanker in de klinische praktijk is voor meerdere partijen relevant, waaronder (huis)artsen, medisch specialisten, onderzoekers, patiënten en andere geïnteresseerden. Daarnaast moeten ook beleidsmedewerkers binnen de gezondheidszorg, ziektekostenverzekeraars en de overheid goed geïnformeerd zijn over de huidige stand van de wetenschap, maar ook over de consequenties van het gebruik van biomarkers voor mens en maatschappij, ziekenhuizen, de zorg, onderwijs, opleiding en nascholing en wetenschappelijk onderzoek. Het rapport beoogt hierin te voorzien. Het rapport is breed van opzet en beschrijft een complex onderwerp. In deze leeswijzer wordt de opbouw van het rapport uiteengezet en worden accenten aangebracht voor de diverse doelgroepen. In hoofdstuk 1 wordt het begrip biomarker van kanker, zoals gebruikt in dit rapport, nader gedefinieerd (paragraaf 1.1). Voor de nog niet binnen de moleculaire biologie van kanker ingewijde lezers wordt in paragraaf 1.2 een inleiding gegeven, waarin aandacht besteed wordt aan de moleculaire processen die ten grondslag liggen aan het ontstaan van kanker. In paragraaf 1.3 wordt duidelijk gemaakt dat kanker een multifactoriële aandoening is die in sommige families vaker voorkomt dan in andere. Het risico op kanker wordt beschreven. Tevens komt het onderscheid tussen familiaire en erfelijke kanker aan de orde. Tot slot wordt in paragraaf 1.4 een overzicht gegeven van het voorkomen en de sterfte van kanker in Nederland, welke ten grondslag heeft gelegen aan de keuze van de soorten kanker die in hoofdstuk 2 van dit rapport uitgebreider worden besproken. Hoofdstuk 2 is geschreven voor een breed publiek, waaronder (huis)artsen, medisch specialisten, onderzoekers, ziektekostenverzekeraars en de overheid. Het is met name ook interessant voor patiënten met kanker die meer willen weten over het gebruik van biomarkers bij een specifieke soort kanker. Dit hoofdstuk is qua opzet niet geschreven om als een geheel te lezen. Het biedt de mogelijkheid om specifiek voor een bepaalde soort kanker zo veel mogelijk up-to-date kennis over het gebruik van biomarkers bij die soort kanker te vergaren.

31

Leeswijzer

In paragraaf 2.1 wordt het traject geschetst dat doorlopen moet worden voordat een biomarker in de klinische praktijk kan worden gebruikt. Vervolgens wordt in paragraaf 2.2 beschreven welke biomarkers nu al bij het erfelijksheidsonderzoek, de diagnostiek en/of de behandeling van kanker worden toegepast. Hierbij komen biomarkers aan bod die binnen de Klinische Genetica, waaronder Moleculaire Pathologie, Klinische Chemie en Hematologie worden bepaald. Van biomarkers die binnen de (Moleculaire) Pathologie worden bepaald komen alleen de biomarkers aan de orde die direct gerelateerd zijn aan de therapiekeuze. Van de biomarkers die binnen de Klinische Chemie worden bepaald, worden alleen de biomarkers besproken die het vermoeden van kanker kunnen aantonen of bruikbaar zijn om het effect van de behandeling te monitoren. Het gaat hierbij om het aantonen van de aanwezigheid van genproducten die op eiwitniveau op/in weefsel, in serum of in urine bepaald worden. Verder worden voor een aantal erfelijke soorten kanker de genen beschreven die betrokken zijn bij een erfelijke aanleg voor (een soort) kanker en aan de orde zijn binnen de Klinische Genetica. In paragraaf 2.3 wordt een inleiding gegeven op het gebruik van biomarkers bij de behandeling van kanker. Naast het gebruik van biomarkers in de klinische praktijk wordt in paragraaf 2.4 kort ingegaan op het commerciële aanbod van doe-hetzelftesten. Dit hoofdstuk richt zich vervolgens op het gebruik van biomarkers bij zeven veelvoorkomende soorten kanker (paragraaf 2.5) Dit betreft borstkanker, dikkedarmkanker, longkanker, prostaatkanker, huidkanker, leukemie en lymfomen en blaaskanker. Tevens wordt aandacht besteed aan baarmoederhalskanker, een soort kanker die in verband wordt gebracht met een HPV. Op basis van de bestudeerde wetenschappelijke literatuur over de afgelopen vijfentwintig jaar is een overzicht gemaakt van de wetenschappelijke stand van zaken ten aanzien van de biomarkers die betrokken zijn bij de ontwikkeling en/of progressie van de bovengenoemde soorten kanker. De informatie in dit overzicht is niet uitputtend. Dit is ook haast niet mogelijk, gezien de omvang van het onderzoeksgebied en de snelle ontwikkelingen in dit onderzoeksveld. Het overzicht van de stand van de wetenschap is beschikbaar als pdf-document op de site van KWF Kankerbestrijding (www.kwfkankerbestrijding.nl/biomarkers). In hoofdstuk 3 wordt een beeld geschetst van de verschillende disciplines die betrokken zijn bij de huidige dagelijkse praktijk van biomarkerbepalingen, hun taakverdeling en de financiële en juridische (de wet- en regelgeving) consequenties van (het gebruik van) biomarkers. De verschillende onderdelen van dit hoofdstuk zullen voor verschillende doelgroepen informatief en/of interessant zijn. De eerste paragrafen (3.1 t/m 3.3) zijn geschreven voor (huis)artsen, medisch specialisten, overige zorgprofessionals en beleidsmakers die niet ingewijd zijn in de praktijk van de biomarkerdiagnostiek van kanker en geïnteresseerd zijn in meer informatie over de organisatie rondom biomarkerbepalingen in de ziekenhuispraktijk. In de daaropvolgende paragrafen wordt ingegaan op de benodigde infrastructuur van diagnostische laboratoria (paragraaf 3.4) en de kwaliteitseisen die gesteld worden aan diagnostische testen en -laboratoria (paragraaf 3.5). Paragrafen 3.6 t/m 3.8 schetsen een beeld van de financiële en juridische kant van het gebruik van biomarkers en zullen informatief zijn voor onder andere beleidsmakers, ziektekostenverzekeraars en de overheid, maar ook voor

32

Signaleringsrapport

zorgprofessionals die hierover nader geïnformeerd willen worden. Deze paragrafen illustreren hoe complex de wet- en regelgeving ten aanzien van (het gebruik van) biomarkers is en dat voor een effectief gebruik van biomarkers in de kliniek ook de vergoeding van biomarkerbepalingen goed geregeld moet zijn. Hoofdstuk 4 beschrijft de maatschappelijke, ethische en beleidsmatige consequenties van het gebruik van biomarkers in de praktijk. Vooral paragraaf 4.1 is geschreven voor een breed publiek. Er wordt ingegaan op de consequenties van het gebruik van biomarkers voor mens en maatschappij. Erfelijkheidsonderzoek, bevolkingsonderzoek en geïndividualiseerde behandeling komen aan de orde. Daarnaast wordt er aandacht besteed aan communicatie en voorlichting over biomarkers. Tevens wordt ingegaan op verschillende maatschappelijke keuzes en ethische dilemma’s. De onderwerpen die hier besproken worden zijn onder andere het genenpaspoort, een preventieve DNA-test voor de gehele bevolking en commercieel aangeboden testen, waaronder doe-het-zelftesten. Hieraan worden ook enkele toekomstverkenningen (kaders met rode titelbalken) gewijd. Enkele illustratieve casussen (kaders met blauwe titelbalken) zijn opgenomen om de tekst te verhelderen. Paragraaf 4.2 richt zich op de consequenties van het gebruik van biomarkers voor de ziekenhuizen, de zorg, onderwijs, opleiding en nascholing en wetenschappelijk onderzoek. Dit deel is geschreven voor medisch specialisten, onderzoekers, beleidsmakers, ziektekostenverzekeraars en de overheid. Ten aanzien van de consequenties voor het ziekenhuis (paragraaf 4.2.1) en de zorg (paragraaf 4.2.2) wordt ingegaan op registratie van medische gegevens, afname en conservering van lichaamsmaterialen en kostenaspect en tariefstelling van het gebruik van biomarkers evenals taakverdeling en informatie-uitwisseling binnen de multidisciplinaire zorg. De introductie en het toenemende gebruik van biomarkers in de kliniek vraagt om (bij)scholing van (huis)artsen, medisch specialisten en overige zorgprofessionals en goede onderlinge communicatie op dit gebied (paragraaf 4.2.3), maar ook om toegankelijkheid van soms complexe informatie, gegenereerd door het gebruik van biomarkers, voor de behandeld arts en het wetenschappelijk onderzoek. Hierbij wordt een steeds groter beroep gedaan op multidisciplinaire samenwerking, waaronder ook samenwerking tussen medisch specialisten, wetenschappelijk onderzoekers en bio-informatici. In paragraaf 4.2.4 worden de consequenties van (het gebruik van) biomarkers voor het wetenschappelijk onderzoek aangestipt, zoals opslag van lichaamsmaterialen in weefselbanken, het belang van elektronische databanken en de rol van de bio-informatica daarbij. Tot slot worden in paragraaf 4.3 de toekomstige mogelijkheden van het gebruik van biomarkers beschreven. Dit hoofdstuk schetst wat er de komende decennia op ons afkomt en is interessant voor de diverse doelgroepen van dit rapport. Het rapport geeft een aantal aanbevelingen voor een effectief gebruik van biomarkers in de toekomstige praktijk. Hieronder valt zowel de klinische praktijk als het commerciële aanbod aan doe-het-zelftesten. In hoofdstuk 5 worden deze aanbevelingen voor de diverse doelgroepen van dit rapport uiteengezet. Hieruit zal blijken dat er op dit moment een knelpunt is op het gebied van de implementatie van nieuwe biomarkers in de kliniek. De werkgroep ‘Biomarkers en kankerbestrijding’ doet een aantal aanbevelingen gericht op het opheffen van dit knelpunt. 33

Leeswijzer

Ook is er een knelpunt op het gebied van commerciële gezondheidstesten, die veelal vrij verkrijgbaar zijn, echter zonder kwaliteitsgarantie en bijsluiter, waardoor de betrouwbaarheid onduidelijk is. Bij een positieve uitslag zal een beroep gedaan worden op de reguliere zorg. In veel gevallen zal wellicht onnodige en veelal belastende aanvullende diagnostiek moeten worden verricht. Hiermee lopen op termijn de kosten van de gezondheidszorg onnodig op. De werkgroep vindt dat deze ontwikkeling een halt toegeroepen moet worden. De werkgroep is van mening dat informatie over de mogelijkheden in de kliniek en communicatie over de beperkingen en risico’s verbonden aan commercieel aangeboden testen van groot belang zijn. Ook heeft de werkgroep geconstateerd dat (huis)artsen, medisch specialisten en overige zorgprofessionals met steeds meer (digitale) patiëntgegevens te maken krijgen. Hierdoor is er in toenemende mate behoefte aan één systeem, waarbinnen opslag en geautoriseerde distributie van deze informatie mogelijk is ten behoeve van preventie, diagnose en behandeling, maar ook voor onderzoek.

34

Signaleringsrapport

Iedereen kent de discussie rondom de verstrekking en vergoeding van het dure geneesmiddel trastuzumab (Herceptin®). Voor borstkankerpatiënten met een verhoogde HER2/neu-expressie is dit effectieve geneesmiddel voorhanden, maar niet alle patiënten met dit type borstkanker kwamen de afgelopen jaren hiervoor in aanmerking. Deze patiënte ging op jacht en is gelukkig uiteindelijk met Herceptin® behandeld. Er zijn geen tekenen van ziekte meer. Op dit moment komen alle patiënten met dit type borstkanker in aanmerking voor Herceptin®, zie paragraaf 2.5.1.

36

Signaleringsrapport

1

Inleiding

Dit hoofdstuk vormt een inleiding op de overige hoofdstukken van dit rapport. Het introduceert de lezer in een gebied binnen de gezondheidszorg dat zich explosief aan het ontwikkelen is. Dit gebied wordt ook wel ‘genomics’ genoemd. De kennis die hieruit voortkomt met betrekking tot biomarkers die een rol spelen bij kanker is de afgelopen decennia aanzienlijk toegenomen. Alvorens hier uitgebreid op in te gaan maakt de lezer in paragraaf 1.1 kennis met het onderzoeksgebied genomics en in paragraaf 1.2 met de moleculaire biologie van kanker. Het begrip biomarker van kanker wordt uitgelegd, waarbij aangegeven wordt dat de biomarkers besproken in dit rapport zich beperken tot kenmerken op DNA-, RNA- en eiwitniveau. Vervolgens wordt in paragraaf 1.3 ingegaan op het onderscheid tussen erfelijke en niet-erfelijke kanker. De inleiding sluit in paragraaf 1.4 af met een beschrijving van het voorkomen van en de sterfte aan veelvoorkomende soorten kanker.

1.1

Biomarkers en kankerbestrijding In dit rapport wordt de kennis beschreven van biomarkers ten behoeve van erfelijkheidsonderzoek, diagnostiek en behandeling van kanker, en wordt ingegaan op de biomarkers die hedentendage worden toegepast binnen de Pathologie, waaronder de Moleculaire Pathologie, de Klinische Chemie en de Klinische Genetica. Binnen de Moleculaire Beeldvorming bevindt de toepassing zich nog in een experimenteel stadium1. Dit rapport gaat hier niet verder op in.

1.1.1

Biomarkers in de praktijk Erfelijkheidsonderzoek Biomarkers spelen een belangrijke rol bij erfelijkheid en kanker. Bij erfelijkheidsonderzoek wordt bepaald of een overgeërfde genetische verandering (kiembaanmutatie, oftewel erfelijke biomarker) de kanker veroorzaakt. Bij de meeste soorten erfelijke kanker is voor een deel van de patiënten een kiembaanmutatie vast te stellen. Dit geldt onder andere voor erfelijke borst-, dikkedarm- en huidkanker, waarbij het risico om kanker te ontwikkelen vaak groot is. Als bij één familielid met erfelijke kanker de kiembaanmutatie is bepaald, kunnen de overige familieleden zich op dragerschap van de ziekteveroorzakende biomarker laten testen. Personen die de erfelijke biomarker wel ‘dragen’, maar bij wie kanker nog niet tot uiting is gekomen, kunnen preventieve maatregelingen nemen of periodiek controle-onderzoek laten uitvoeren.

37

Inleiding

Nieuwe kennis over erfelijke biomarkers, die een klein verhoogd risico op het krijgen van kanker bepalen, is beschikbaar aan het komen, maar vindt nog geen toepassing in de praktijk. Vroegdiagnostiek Veel wetenschappelijk onderzoek is gaande om biomarkers te verkrijgen die eenvoudig in bloed (serum), urine of ontlasting een voorstadium van kanker kunnen bepalen. Slechts een enkele biomarker - bijvoorbeeld prostaatspecifiek antigeen (PSA) voor prostaatkanker - is dicht bij implementatie. Maar ook deze biomarker wacht nog op verdere bevestiging voordat deze op grote schaal geïntroduceerd kan worden. Een ander voorbeeld is het baarmoederhalsuitstrijkje: naast de standaard microscopische beoordeling van het celbeeld kan de bepaling van aanwezigheid van een type humaan papillomavirus (HPV) nadere informatie geven over een mogelijk risico op baarmoederhalskanker. Diagnostiek Bij het stellen van een diagnose wordt de tumorsoort en het tumortype bepaald en wordt een indicatie gegeven van het stadium waarin de kanker zich bevindt (stadiëren). Het vaststellen van kanker en het bepalen van het stadium wordt gedaan door beeldvormende technieken1, door pathologisch onderzoek (microscopie), maar ook door het bepalen van biomarkers in DNA, weefsel, bloed en/of urine. Wetenschappelijk onderzoek levert continu biomarkers op die specifiek zijn voor een bepaalde soort kanker of het stadium van de ziekte. In toenemende mate wordt in de praktijk gebruikgemaakt van biomarkers, hetgeen zal leiden tot verbetering van zorg. Behandeling Niet alleen verfijndere diagnostiek, maar ook een optimale keuze van behandeling is mogelijk door gebruik te maken van biomarkers (classificatie en stratificatie). Biomarkers worden ook gebruikt om specifieke geneesmiddelen te ontwikkelen. Bijvoorbeeld: chronische myeloïde leukemie ontstaat door een translocatie van chromosoom 9 met chromosoom 22. Hierdoor ontstaat een overactief eiwit (biomarker) dat overmatige celdeling stimuleert. Door dit eiwit met een specifiek hiertegen ontwikkeld geneesmiddel te remmen, kun je ook de deling van de kankerbloedcellen remmen of zelfs stoppen. Het bepalen van de aanwezigheid van de chromosomale translocatie bij een leukemiepatiënt zorgt er dus voor dat een specifiek geneesmiddel toegediend kan worden (stratificatie). Het ontwikkelen en gebruiken van biomarkergerichte geneesmiddelen heeft al een aantal effectieve therapieën met geringere bijwerkingen opgeleverd.

38

Signaleringsrapport

Stadiëren Stadiëren - ook wel stageren genoemd (afkomstig van het Engelse ‘staging’) - betekent het stadium vaststellen waarin kanker zich bevindt. Men kijkt hierbij naar de uitgebreidheid van de tumor. Over het algemeen worden drie kenmerken betrokken in het stadium: de grootte en uitbreiding van de tumor, uitzaaiingen (metastasen) in de nabij gelegen lymfeklieren, en uitzaaiingen op afstand in andere organen. Stadiëren is belangrijk voor zowel het bepalen van de meest geschikte behandelstrategie als voor het vaststellen van de prognose van de patiënt. Vaak geldt hoe uitgebreider de ziekte, des te slechter is de prognose voor de patiënt. Er wordt een onderscheid gemaakt tussen klinische stadiëring en pathologische stadiëring. Klinische stadiëring wordt voornamelijk gedaan met behulp van klinisch onderzoek, waaronder beeldvormende technieken. Pathologische stadiëring wordt uitgevoerd nadat tumormateriaal is verwijderd met behulp van microscopisch onderzoek door de patholoog. Er bestaat een aantal verschillende systemen om te stadiëren. Een veelgebruikt systeem is het zogenoemde TNM systeem, waarbij T staat voor Tumor, N voor Nodes (lymfeklieren) en M voor metastase. Meestal rangschikt men de TNM-groepen in drie of vier klinische stadia. Hiervoor zijn per tumortype afspraken gemaakt. Stadiëren is ook erg belangrijk bij de keuze van een bepaalde behandelstrategie. Als een tumor zich nog tot het primaire orgaan beperkt, zou bijvoorbeeld chirurgische verwijdering van de tumor of het orgaan kunnen leiden tot genezing (curatief). Als de tumor zich heeft uitgezaaid, moeten naast het verwijderen van de primaire tumor, ook de uitzaaiingen worden verwijderd. De kans op genezing is dan veel kleiner. Er wordt (aanvullend) behandeld in de vorm van chemo-, radio- en/of hormonale therapie bij aanwezigheid van uitzaaiingen , of ter voorkoming van uitzaaiingen, indien men dat een risico acht. Als een tumor zeer uitgebreid is uitgezaaid kan het zijn dat een patiënt niet meer behandeld wordt met als doel genezing, maar om bepaalde klachten van de patiënt te verminderen (palliatief).

Stadium 0-IV

TNM-stadium

Definitie

0

TcisN0M0

Carcinoom in situ

I

T1-T2N0M0

Tumor is kleiner dan 2 cm en bevindt zich in het primaire orgaan

II

T3-T4N0M0

Tumor is groter dan 2 cm en bevindt zich in het primaire orgaan en groeit invasief

III

T1-T4N1M0

Er zijn uitzaaiingen aanwezig in regionale lymfeklieren

IV

T1-T4N1M1

Er zijn uitzaaiingen aanwezig op afstand in andere organen

Classificatie en stratificatie Classificatie: het indelen van tumoren op grond van klinische-, psychologische- en/of biomarkerkenmerken (diagnosestelling). Stratificatie: het bepalen van tumorsubtypes met het oog op de keuze van de beste behandeling (prognosestelling, therapiegevoeligheid).

39

Inleiding

1.1.2

Definities genomics en biomarkers De wetenschap die de structuur en functies van het genoom en specifieke genen bestudeert, wordt ‘genomics’ genoemd. Men onderscheidt ‘structurele genomics’ en ‘functionele genomics’. Onder structurele genomics valt: creëren van genoomkaarten, bepalen van de nucleotide-volgorde en lokaliseren van genen en regulatoire gebieden op chromosomen. Functionele genomics betreft: bestuderen van functie, expressie en regulatie van genen, alsmede de interactie tussen verschillende genen. Volgens recente schattingen omvat het menselijk genoom ongeveer 20.000 - 25.000 genen (schatting humaan genoom project, oktober 2005). Er wordt al enkele decennia uitgebreid onderzoek gedaan naar de rol van genen bij het ontstaan van kanker. De toepassingsmogelijkheden van deze kennis nemen de laatste tien jaar stormachtig toe. Biomarkers zijn in de praktijk te gebruiken karakteristieke afwijkingen vastgelegd in DNA, RNA en eiwitten, toe te passen bij het vaststellen van het risico op kanker, de soort kanker, de keuze van de therapie en de reactie daarop, het volgen van het verloop van de ziekte en het vaststellen van erfelijkheid. Het gaat hierbij om kiembaan en tumorspecifieke karakteristieken zoals vermeerdering, verlies of translocaties van chromosomen of chromosoomgebieden, mutaties, polymorfismen of modificaties van genen, alsook expressieniveaus van individuele genen of groepen genen gemeten aan RNA of eiwit. Biomarkers kunnen ook functionele eiwitten zijn die in een afwijkende concentratie in lichaamsvloeistoffen als plasma, hersenvocht of urine worden aangetroffen.

Genomics Genomics is de wetenschap die de structuur en functies van het genoom en specifieke genen bestudeert. Biomarker van kanker Een kenmerk, vastgelegd op DNA, RNA of eiwit, dat objectief te meten is op/in cellen en gebruikt wordt als indicator of ter ondersteuning van: •

risico op kanker;

•

vroegdiagnostiek;

•

diagnose (wel of niet kanker) en soort/type kanker;

•

stadium van kanker en daarmee ook prognose;

•

keuze van therapie met het oog op geïndividualiseerde behandeling;

•

reactie op therapie en het monitoren van de respons tijdens de behandeling;

•

bepalen eventuele terugkeer van de ziekte. Er zijn verschillende indicaties voor het gebruik van biomarkers. Biomarkers worden onder andere ingezet ter bepaling van: •

vroegdiagnostiek (bijvoorbeeld HPV-screening bij controle op baarmoederhalskanker);

•

het onderscheid tussen kwaadaardige en goedaardige tumoren (bijvoorbeeld om te bepalen of er sprake is van een lymfoom of een ontsteking);

40

•

de classificatie van tumoren (bijvoorbeeld om het type sarcoom te bepalen);

•

de prognose (bijvoorbeeld om het risico op uitzaaiingen te bepalen);

Signaleringsrapport

•

therapiegevoeligheid (bijvoorbeeld om te bepalen of de tumor gevoelig is voor behandeling met trastuzumab (Herceptin®);

•

monitoren van therapie-effecten (bijvoorbeeld PSA bij prostaatkanker en het kankerantigeen CA 125 bij eierstokkanker. Een daling van deze biomarkers duidt op tumorafname, remissie);

•

vaststellen van een recidief (bijvoorbeeld PSA bij prostaatkanker. Een stijging van deze biomarker duidt op terugkeer van de tumor, recidief);

•

erfelijke aanleg (bijvoorbeeld als dikkedarmkanker vaak voorkomt in de familie).

Kanker ontstaat door een verstoorde balans in celdeling en celdood. A

2

1

B

A: Normale celdeling: 1: DNA-mutatie, geen reparatie 2: Geprogrammeerde celdood (apoptose) B: Ontspoorde celdeling bij kanker.

Figuur 1

1.2

Moleculaire biologie van kanker

1.2.1

Kanker ontstaat door fouten in het DNA In gezond weefsel wordt de mate van deling van nieuwe cellen en het afsterven van oude cellen precies in balans gehouden door allerlei regelmechanismen. Bij kanker is die balans verstoord geraakt en ontspoort de celdeling. Dit wordt veroorzaakt door veranderingen in het DNA. Deze veranderingen of fouten - ook wel mutaties genoemd - kunnen ontstaan tijdens de celdeling, wanneer het DNA verdubbeld wordt. De oorzaak kan ‘spontaan’ zijn: fouten die optreden tijdens de synthese van de dochterstrengen. Ook kunnen fouten optreden doordat kankerverwekkende stoffen, bijvoorbeeld uit sigarettenrook of verbrand vlees, zich aan het

41

Inleiding

DNA hebben gebonden. Genoemde DNA-mutaties in een cel worden doorgegeven aan de dochtercellen tenzij ze op tijd worden gerepareerd. Als reparatie niet kan plaatsvinden, kan een cel met DNA-schade in apoptose gaan. Apoptose, zogenoemde ‘geprogrammeerde celdood’, is het mechanisme waardoor oude of beschadigde cellen zichzelf kunnen vernietigen. De regelmechanismen die zorgen voor de balans in celdeling en celdood (apoptose) vindt zijn oorsprong in een netwerk van continu aan- en uitschakelende genen. Door deze mechanismen zorgt het lichaam er voor dat cellen met DNA-schade zich niet vermenigvuldigen (en dat nieuwe cellen tijdig worden aangemaakt). Fouten in deze aan- en uitschakelende genen kunnen leiden tot ontregeling van dit aansturingsnetwerk. Hierdoor kan een toenemend aantal cellen ontstaan, wat kan leiden tot de vorming van een gezwel, een tumor (figuur 1).

DNA: De drager van onze erfelijke informatie A

Cel Chromosoom

T

T

T

C

C

C

A

G

DNA (dubbele helix)

A

A A

A G

T

A A

G

C

T

Gen

B

DNA

mRNA

transcriptie

translatie Eiwit

mRNA

ribosoom

A: Schematische weergave van een gen gelegen op het DNA van de chromosomen in de kern van de cel. B: Vertaling van DNA in RNA en en van RNA in eitwit, respectievelijk transcriptie en translatie.

Figuur 2 42

Signaleringsrapport

Basisbegrippen Moleculaire Biologie Ons lichaam is opgebouwd uit onvoorstelbaar veel cellen (100.000.000.000.000). Elke cel, behalve de rode bloedcel, bevat een kern waarin zich 46 chromosomen bevinden. Het belangrijkste bestanddeel van een chromosoom is het DNA. Het DNA bestaat uit genen die coderen voor eiwitten met verschillende functies (zie figuur 2). Chromosomen: Het humane genoom bestaat uit 23 paar chromosomen (22 paar autosomen en 1 paar geslachtschromosomen: één kopie van elk paar is afkomstig van de vader (paternaal), de andere kopie van de moeder (maternaal). Allel: de kopie van hetzelfde gen gelegen op het maternale of paternale chromosoom. DNA: het DNA is de drager van onze erfelijke informatie. DNA heeft een structuur die men zich kan voorstellen als een lange dubbele keten (dubbele helix) van vier verschillende bouwstenen, de nucleotiden A(denine), G(uanine), C(ytosine) en T(hymidine). Gen: de DNA-sequentie (nucleotidenvolgorde) die de informatie bevat voor een eiwit en de regulatie van de expressie. Genexpressie: een geactiveerd gen maakt door transcriptie messengerRNA (mRNA). Ribosomen zetten door translatie het mRNA om in het uiteindelijke werkzame product ‘eiwit’.

Het besef dat kanker een ziekte van het DNA is, werd voorafgegaan door een aantal zeer belangrijke ontdekkingen. Gregor Mendel is een van de belangrijkste grondleggers van de genetica. Hij publiceerde in 1865 een onderzoek naar het principe van erfelijkheid, de basis voor de ontdekking van genen2. Door planten met elkaar te kruisen zag hij dat bepaalde eigenschappen, zoals kleur en vorm van de zaden, werden doorgegeven. Een jaar later brak het inzicht door dat het erfelijk materiaal van een organisme zich in de celkern bevindt. In 1953 was er een grote doorbraak voor het onderzoek naar DNA. James Watson en Francis Crick publiceerden een model dat beschreef hoe DNA eruit zag: de zogenoemde ‘dubbele helix’ (figuur 2)3. Het concept ‘erfelijke kanker’ is al vanaf het eind van de 19e eeuw bekend. Men wist nog niet welke factor verantwoordelijk was voor het ontstaan van erfelijke kanker, maar men zag wel een duidelijk overervingpatroon in ‘belaste families’. In 1960 werd de eerste chromosoomafwijking bij de mens vastgesteld die kanker veroorzaakt, het Philadelphia (Ph) chromosoom4. Dat was het begin van het nog steeds voortdurende moleculair-biologisch onderzoek naar genafwijkingen die ten grondslag liggen aan het ontstaan van kanker en het ontrafelen van de genetische oorzaken van erfelijke kanker. In figuur 3 wordt een kort overzicht gegeven van een aantal historische gebeurtenissen op het gebied van het kankeronderzoek. Een overzicht van de huidige kennis van de biologie van kanker vindt u in ‘The Biology of Cancer’ van R.A. Weinberg5.

43

Inleiding

44

Signaleringsrapport

����

����

����

����

����

����

��������������������� ��������������� ������������������� ���������������� ��������������

����

������������������ ��������� �������������������� ����������������������� ������

����

������������������� �������������� ��������������������� �������������� ����������

Figuur 3

(naar Balmain, 20016)

����

������������������ ��������������������� �������������������� ������������������� �������������

����

�������������������� ��������������������� ���������������������� �������������������� ���������

Twee trajecten van het ontdekken van een biomarker tot aan het ontwikkelen van een specifieke therapie: In rood voor chronische myeloïde leukemie en in blauw voor borstkanker

��������������� ���������������������������� ����������������������� ������������������������� ���������������������� ���������������

����

����������������� ��������������� �������������� ���������������� ������������� ���������������� ����

������������������ ����������������������� ��������������������� ���������������������� ���������������� ���������

����

����������������� �������������� ������ ��������������

������������������ ����������������� ������������� ����������������� ��������������� ������������

����

������������������ ��������������� ��������������������

����������������� ������������������ ������������ ��������������

����

������������������� ����������� ������������ ����������������� ������������� �������

��������������������� ������������������� ���������������������� ������������������ ������������������ ����������������

����

�������������� ���������������� ��������������� ��������������� ������������������

�������������������������������������������

1.2.2

Meerstapsproces Een gezonde cel wordt in de meeste gevallen pas een kankercel wanneer in een cel mutaties in meerdere essentiële genen hebben plaatsgevonden (het meerstapsmodel). Bij dikkedarmkanker heeft men een aantal van die stappen onderscheiden en gekoppeld aan tumorprogressie (figuur 4). Eerst ontstaan er cellen met een verhoogde groeineiging, de adenomateuze poliep. Deze poliepen zijn goedaardig: zij groeien niet door in de omgeving en zaaien niet uit. Beschadiging van andere regelgenen in de poliep kan vervolgens leiden tot het ontstaan van echte kankercellen: dikkedarmkanker. Men denkt dat veranderingen in zo’n vijf tot zeven genen nodig zijn om een normale cel tot een kankercel te ontwikkelen, maar er zijn bijvoorbeeld in borst- en darmtumoren gemiddeld wel negentig veranderingen vastgesteld7;8. Het benodigde aantal veranderingen voor een cel om te ontsporen, is de reden waarom kanker vaak op latere leeftijd optreedt. Tijdens het leven kunnen veranderingen zich gaan opstapelen wanneer bijvoorbeeld het mechanisme om DNA-schade te herstellen niet (goed) functioneert. Ook kan een overmaat aan veranderingen ontstaan door blootstelling aan omgevingsfactoren/leefgewoonten zoals de eerdergenoemde sigarettenrook of ultraviolette (UV) straling. Er zijn verschillende soorten DNA-veranderingen die kunnen leiden tot het ontstaan van kanker. Deze veranderingen kunnen plaatsvinden in de chromosomen, of specifieker, in bepaalde genen. Deze veranderingen kunnen leiden tot activatie (in het geval van een oncogen) of inactivatie (in het geval van een tumorsuppressorgen) van het eiwit waar het gemuteerde gen voor codeert. Als fouten in deze genen optreden in een willekeurige cel van het lichaam, noemt men dit een somatische mutatie. Deze mutaties worden niet aan het nageslacht doorgegeven. Als fouten in deze genen in de geslachtscellen aanwezig zijn, noemt men dit kiembaanmutaties. Alleen kiembaanmutaties kunnen door de ouders aan hun kinderen worden doorgegeven. Men spreekt dan van een erfelijke aanleg voor kanker. ��������������������������������������������������������� ����������������������������������������������������������� ������������������

��������������������� �������

���

Figuur 4

45

Inleiding

�������

���� �����������������

���������

����������� ���������� �������

���� ���������� �������

Genetische veranderingen Genmutatie: dit is een verandering in de nucleotidevolgorde in een gen. In een gen kunnen een of meer nucleotiden verwijderd (deletie) of toegevoegd (insertie) worden, of kan een nucleotide vervangen worden door een ander (puntmutatie). Het eiwit dat door een gen met een mutatie gecodeerd wordt, is meestal abnormaal en kan zijn functie niet meer (goed) uitvoeren. Genpolymorfismen: dit zijn veelvoorkomende (>1%), erfelijk overdraagbare, sequentievarianten van bepaalde genen binnen een populatie. Sommige polymorfismen zijn voordelig: deze kunnen bijvoorbeeld het risico op een bepaalde aandoening licht verlagen, andere zijn nadelig: zij kunnen het risico licht verhogen. DNA-hypermethylering: aan het startgebied (promoter) van een gen kunnen methylgroepen gekoppeld worden waardoor de expressie gereguleerd wordt. Chromosomale veranderingen: verlies of vermeerdering van een chromosoom(gebied) leidt tot het verdwijnen of het in overmaat aanwezig zijn van bepaalde genen. Dit resulteert dikwijls in respectievelijk verlies of verhoogde expressie van de eiwitten waar deze genen voor coderen. Chromosomale translocatie: delen van twee chromosomen ‘breken af’ en gaan vervolgens een interactie met elkaar aan. Hierdoor kan een nieuw gen gevormd worden dat voor een deel uit een gen van het ene chromosoom bestaat en voor een deel uit een gen dat van het andere chromosoom afkomstig is. Het nieuwe gen kan voor een eiwit coderen dat in verkeerde cellen tot expressie komt en/of een abnormale functie heeft. Loss of Heterozygosity (LOH): verlies van één van de twee kopieën van een gen. Als in één van de twee exemplaren een mutatie zit, en het andere exemplaar verloren is gegaan, kan er geen normaal eiwit meer gemaakt worden.

Somatische en kiembaanmutaties Somatische mutaties: deze mutaties ontstaan in het DNA van ‘gewone’ lichaamscellen en worden niet doorgegeven aan het nageslacht. Kiembaanmutaties: deze mutaties bevinden zich in het DNA van de kiembaancellen (geslachtscellen) en komen tijdens de embryonale ontwikkeling in alle lichaamscellen terecht (inclusief de ‘nieuwe’ geslachtscellen). De mutaties worden zo van generatie op generatie overgedragen (zijn erfelijk).

Oncogenen en tumorsuppressorgenen Oncogenen: dit zijn genen die kunnen bijdragen aan het ontstaan van een kankercel doordat hun functie wordt geactiveerd door een DNA-verandering. Een oncogen is een gemuteerd normaal gen (proto-oncogen). Tumorsuppressorgenen: dit zijn genen die kunnen bijdragen aan het ontstaan van een kankercel doordat hun ‘beschermende’ functie wordt geïnactiveerd door een DNAverandering.

46

Signaleringsrapport

1.3

Sporadische, familiaire en erfelijke kanker

1.3.1

Kanker in de familie: erfelijke kanker Erfelijke kanker wordt zichtbaar als het gen met de kankerveroorzakende verandering van ouder op kind wordt doorgegeven (overerving). De gemuteerde genen zijn in de geslachtscellen (kiembaan) aanwezig. De kans op overerving is 50%, aangezien de helft van het DNA (een van de twee chromosomen van elke ouder) aan het kind wordt doorgegeven. De kans dat iemand bij het overerven van het gemuteerde gen ook daadwerkelijk kanker zal ontwikkelen noemt men penetrantie. Deze is niet altijd 100%, omdat er ook nog additionele somatische mutaties moeten plaatsvinden voor een tumor zich kan ontwikkelen. Maar omdat de eerste mutatie bij de geboorte al in alle cellen aanwezig is, is de kans op het ontwikkelen van kanker veel groter dan bij individuen die geen kiembaanmutatie hebben. Dit is ook de verklaring waarom erfelijke kanker meestal op een jongere leeftijd ontstaat dan de zogenoemde sporadische (niet-erfelijke) kanker waarbij de eerste somatische mutatie tijdens het leven nog moet plaatsvinden (figuur 5). Gemuteerde genen waarbij de kans op het ontwikkelen van kanker sterk is verhoogd, noemt men hoogpenetrante genen. Niet in alle gevallen van erfelijke kanker is de genetische oorzaak gevonden. Men doet hier veel onderzoek naar. De ‘kankergenen’ die bij erfelijke aanleg zijn betrokken zijn veelal specifiek voor één of een beperkt aantal soorten kanker. Een voorbeeld: ongeveer bij 5% van de patiënten met borstkanker wordt de ziekte veroorzaakt door het erven van een gemuteerd ‘borstkankergevoeligheidsgen’ (BReast CAncer gen: BRCA). Het BRCAeiwit beschermt tegen borstkanker. Door een mutatie in het BRCA-gen kan het foute BRCA-eiwit zijn functie niet meer uitvoeren en ontstaat verhoogde gevoeligheid voor borstkanker. Vrouwen die dit gemuteerde gen door overerving hebben gekregen, hebben ongeveer 60 tot 80% kans om borstkanker te krijgen, terwijl vrouwen die het gemuteerde gen niet dragen bijna 11% (dit is het algemene risico in de bevolking) risico op borstkanker hebben. De gemiddelde leeftijd waarop erfelijke borstkanker wordt vastgesteld is vanaf 30 jaar, terwijl borstkanker meestal (ongeveer 75%) na de menopauze ontstaat. Ook een deel van de gevallen van bijvoorbeeld dikkedarmkanker, longkanker, prostaatkanker, eierstokkanker, huidkanker, nierkanker en botkanker kan voorkomen als erfelijke kanker. In feite kan een deel van alle soorten kanker voorkomen als erfelijke kanker.

�����������������������������������������������������������������������

����������������

���������

������������������

��������

Figuur 5 47

Inleiding

Erfelijke, familiaire en sporadische kanker Erfelijke kanker: Bij deze soort kanker is sprake van een duidelijk overervingspatroon. In een aantal gevallen kan een kiembaanmutatie worden aangetoond. Erfelijke kanker openbaart zich bij twee of meer naaste verwanten, in opeenvolgende generaties. 5 tot 10% van het voorkomen van kanker betreft deze erfelijke vorm. Familiaire kanker: Bij deze soort kanker is er sprake van een minder duidelijk overervingspatroon. Dezelfde soort kanker komt bij meerdere verwanten voor, maar niet noodzakelijkerwijs bij eerstegraads verwanten. Mogelijk onderliggende kiembaanmutaties hebben een beperkter risicoverhogend effect, nog niet veel zijn geïdentificeerd. Ook kunnen in combinatie hiermee vergelijkbare omgevingsfactoren/leefgewoonten binnen één familie een rol spelen. 15 tot 30% van het voorkomen van kanker betreft deze familiaire vorm. Sporadische kanker: In de volksmond spreekt men gewoon van ‘kanker’. Er is geen familiegeschiedenis voor die soort kanker. In feite gaat het om een soort kanker die sporadisch in de familie voorkomt, kiembaanmutaties spelen nauwelijks of geen rol. In de meeste gevallen (60 tot 80%) betreft het deze vorm. De afbakening tussen sporadische, familiaire en erfelijke soorten kanker is niet eenduidig. Dit komt onder andere door factoren als variatie in grootte van families, de mate van het risicoverhogend effect van een aanwezig gemuteerd kankergen in families en omgevingsfactoren/leefgewoonten die tussen families kunnen verschillen. Deze factoren zijn van invloed op het ontwikkelen van kanker.

1.3.2

Kenmerken van erfelijke kanker Erfelijke kanker kenmerkt zich onder andere door de vroege leeftijd van diagnose in meerdere opeenvolgende generaties. Er zijn nog meer kenmerken die op een erfelijke aanleg kunnen duiden. Men kan twee soorten kenmerken onderscheiden: patiëntkenmerken (tabel 1) en familiekenmerken (tabel 2). Als bij een persoon erfelijke kanker wordt vermoed, kan bij een Klinisch Genetisch Centrum (paragraaf 3.1) een erfelijkheidsonderzoek worden uitgevoerd. Dit bestaat uit familieonderzoek (onderzoek naar het patroon van voorkomen van kanker in de familie), eventueel aangevuld met DNA-diagnostiek (onderzoek naar een mogelijke genmutatie). Patiënten en familieleden worden voorgelicht over de voor- en nadelen van DNA-diagnostisch testen en over het risico op kanker. Bepaling van dit risico is een complexe aangelegenheid, waarin zowel patiënt- en familiegegevens als de uitkomsten van DNA-diagnostiek gewogen moeten worden. Bij een verhoogd risico op kanker komen de mogelijkheden en beperkingen van preventieve maatregelen aan de orde.

48

Signaleringsrapport

Kenmerken van erfelijke kanker: patiënt Kenmerken van de patiënt

Voorbeelden

Jonge leeftijd van diagnose

Borstkanker op de leeftijd van 30 jaar; darmkanker op de leeftijd

Meerdere primaire tumoren

Meerdere maligne darmtumoren; meerdere maligne

in hetzelfde orgaan

huidtumoren (melanomen)

Dubbelzijdige kanker in

Dubbelzijdige borstkanker; dubbelzijdige nierkanker

van 35 jaar

gepaarde organen Meerdere primaire tumoren in

Borstkanker en eierstokkanker; darmkanker en

verschillende specifieke organen*

baarmoederkanker

Een voor het geslacht zeldzame

Borstkanker bij een man

soort kanker Kanker met voor een bepaald

Darmkanker met meervoudige adenomateuze darmpoliepen;

syndroom kenmerkende

melanoom met meervoudige dysplastische naevi

geassocieerde afwijkingen *

dit is alleen een kenmerk bij specifieke combinaties, zoals beschreven is in de rechterkolom.

Bron: Menko en Van ’t Veer, 199810

Tabel 1 Kenmerken van erfelijke kanker: familie Kenmerken van de familie

Voorbeelden

Voorkomen van dezelfde soort

Borstkanker bij zus, moeder en zus van moeder;

kanker bij twee of meer

eierstokkanker bij twee zussen

naaste verwanten Voorkomen van geassocieerde

Darmkanker en baarmoederkanker of borstkanker en

soorten kanker bij twee of meer

eierstokkanker bij naaste verwanten

naaste verwanten Bron: Menko en Van ’t Veer, 199810

Tabel 2

49

Inleiding

Tijdens een erfelijkheidsonderzoek wordt altijd een stamboom van de familie gemaakt. Daarin wordt aangegeven welke familieleden de aandoening wel of niet hebben. Op grond van deze gegevens kan dan bepaald worden of er sprake is van erfelijke, familiaire of sporadische kanker (figuur 6). Erfelijke kanker: ongeveer 5 tot 10% van de gevallen. Het patroon van voorkomen van kanker in de familie past bij autosomaal dominante overerving van een kiemcelmutatie met hoge penetrantie. Dit patroon wordt als regel herkend aan het voorkomen van kanker bij twee of meer naaste verwanten in opeenvolgende generaties. Vaak wordt kanker al op jonge leeftijd waargenomen en kenmerkt zich door herhaald optreden. Een bekend voorbeeld is erfelijk retinoblastoom, dat op jonge leeftijd vaak in beide ogen optreedt, dit in tegenstelling tot de niet-erfelijke vorm. In een deel van de erfelijk belaste families kan met de huidige kennis en technieken van DNA-diagnostiek de erfelijke oorzaak van de ziekte worden aangetoond. Het stamboomvoorbeeld in figuur 6 toont het voorkomen van erfelijke borstkanker binnen één familie. Familiaire kanker: ongeveer 15 tot 30% van de gevallen. De aandoening komt voor bij twee of meer eerste- of tweedegraads verwanten. Er is echter geen duidelijk autosomaal dominant overervingspatroon. Familiaire kanker kan berusten op toeval, op gezamenlijke blootstelling van de familieleden aan omgevingsfactoren/ leefgewoonten, maar ook op gezamenlijke erfelijke aanlegfactoren. Zowel kiembaanmutaties in hoogpenetrante genen, waarbij de penetrantie lager is dan gemiddeld, alsook kiembaanmutaties in laagpenetrante genen kunnen een rol spelen. Met DNA-onderzoek wordt bij familiaire kanker in een minderheid van de gevallen een oorzakelijke kiembaanmutatie gevonden. Het stamboomvoorbeeld in figuur 6 toont het voorkomen van eierstokkanker binnen één familie. Sporadische kanker: ongeveer 60 tot 80% van de gevallen. De patiënt met kanker heeft geen eerste- of tweedegraads verwant(en) met dezelfde soort kanker. De aandoening komt meestal op oudere tot hoge leeftijd tot uiting, maar kan ook op jonge leeftijd voorkomen. Het stamboomvoorbeeld in figuur 6 toont het voorkomen van dikkedarmkanker op oudere leeftijd van één familielid10. In de volgende hoofdstukken spreken we in het geval van sporadische kanker van ‘kanker’.

50

Signaleringsrapport

����������������������������������������������������������������������������� ������������������������������������������������������������� ����������������������������������

����������������������������� ���

��� ���

���

���

���

���

�����������������������������������

���

� �

���

�

�����

���������������� ������������������ ��������������

� � � � �

��� ���

������������������������������������ ����������������������� � ��������������������������������� �����������������������

Figuur 6 Overervingspatronen Autosomale overerving: het ziekteveroorzakende locus dat overerft ligt niet op het Xchromosoom, maar op een van de andere 22 autosomen: zonen en dochters hebben gelijke kans om de aanleg te erven en zowel mannen als vrouwen kunnen de aanleg doorgeven aan hun kinderen. Dominante overerving: het erven van één veranderd allel (van een van beide ouders) is voldoende om (het risico op) een soort kanker te krijgen. Recessieve overerving: het erven van één veranderd allel (van een van beide ouders) is niet voldoende om een soort kanker te veroorzaken. Om de aandoening te krijgen moet een kind van beide ouders één veranderd allel erven, of het tweede, normale allel van het kind moet geïnactiveerd worden of verloren gaan. Penetrantie: de kans dat iemand bij het erven van een ziekteveroorzakend allel ook daadwerkelijk kanker zal ontwikkelen. Mendeliaans overervingspatroon: als één van de ouders een dominant ziekteveroorzakend allel heeft, dan heeft ieder kind 50% kans om de aandoening te erven. Als één van de ouders een dominant ziekteverwekkend allel heeft, zal een kind dat dit allel erft de aandoening ook daadwerkelijk krijgen (afhankelijk van de penetrantie). Als één van de ouders een recessief ziekteverwekkend allel heeft, kan een kind dat dit allel erft de aandoening pas daadwerkelijk krijgen als het tweede, normale allel geïnactiveerd wordt of verloren gaat. Als beide ouders hetzelfde recessief ziekteveroorzakende allel hebben, heeft ieder kind, afhankelijk van de penetrantie, maximaal 25% kans om de aandoening te erven.

51

Inleiding

�

1.3.3

Aanleg en gen-omgevingsinteracties Ongeveer vijftig jaar geleden was de kennis over de rol van omgevingsfactoren/ leefgewoonten bij kanker nog maar zeer beperkt. Het was destijds al wel duidelijk dat bepaalde beroepen (zoals mijnwerker) gepaard gingen met een sterk verhoogd risico op kanker. Het jaar 1950 is in dat opzicht een omslagpunt geweest. Toen werd voor het eerst beschreven dat er een sterk verband bestaat tussen roken en longkanker11. In 1981 werd een nieuwe mijlpaal in de kankerepidemiologie bereikt met het verschijnen van het rapport ‘De oorzaken van kanker: schattingen van vermijdbare risico’s’12. De belangrijkste conclusie was dat 75 tot 80% van de kankersterfte vooral te wijten was aan exogene factoren zoals roken en voeding (omgevingsfactoren/leefgewoonten). Midden jaren negentig werd gevonden dat kankerverwekkende stoffen uit sigarettenrook specifieke veranderingen in DNA aanbrachten. Inmiddels is bekend dat bijna alle gevallen van longkanker verklaard kunnen worden door omgevingsfactoren/leefgewoonten, maar voor borst-, darm- en prostaatkanker kunnen omgevingsfactoren/leefgewoonten voor een beperkter deel een verklaring zijn. Omdat de mate van blootstelling aan deze factoren voor een deel wordt bepaald door de leefwijze van personen, zijn sommige van deze factoren, zoals roken, ‘vermijdbaar/beïnvloedbaar’. In tabel 3 staat de schatting van de bijdrage van verschillende factoren aan de sterfte door kanker. Bijvoorbeeld 30% van het totale aantal sterfgevallen door kanker is te wijten aan sigarettenrook. Hoewel deze cijfers nog in grote lijnen worden gehanteerd, zijn bij de praktische vermijdbaarheid ten aanzien van sommige factoren kanttekeningen gemaakt13. De toenemende kennis over de bijdrage van omgevingsfactoren/leefgewoonten bij het ontstaan van de meeste soorten kanker heeft doen beseffen dat kanker een multifactoriële oorsprong heeft. Dit betekent dat kanker ontstaat door een complexe interactie van omgevings/leefgewoonten en diverse veranderingen in het DNA. In andere SCK-rapporten wordt dieper ingegaan op de rol van omgevingsfactoren/ leefgewoonten (voeding, UV-straling en lichamelijke activiteit) bij de ontwikkeling van verschillende soorten kanker14-16.

52

Signaleringsrapport

Schatting van de bijdrage van diverse factoren aan de totale kankersterfte Factor

Populatie attributief risicoα

Tabak

30%

Voeding

10-50%

Obesitas

6-8%

Stofwisseling van geslachtshormonen (i.v.m. voortplanting)

5-10%

Infecties (virussen, bacteriën)

5-8%

Erfelijke aanlegβ

5-8%

Alcohol

4-6%

Beroep

3-5%

Straling (UV, ioniserend)

3-4%

Gebrek aan lichaamsbeweging

2-4%

Verontreiniging van lucht, water, bodem

1-4%

Voedseladditieven

1%

Medicijnen

-5 tot 5%

Totaal

>100%χ

α

De vermelde percentages geven een schatting van de theoretisch vermijdbare kankersterfte.

β

Hoog-risico-genen.

χ

Omdat de meeste soorten kanker meerdere oorzaken hebben, waartussen interactie kan bestaan, zal het totaal bij toenemende kennis op veel meer dan 100% uitkomen17-19.

Tabel 3 De meeste mensen staan aan een of meer risicofactoren bloot. Toch krijgt niet iedereen kanker. Een voorbeeld: ‘slechts’ 10% van de mensen die roken krijgt longkanker. Er zijn ook mensen die zelf niet roken en toch longkanker krijgen. Deze schijnbare tegenstellingen kunnen verklaard worden doordat veel roken het risico om kanker te krijgen verhoogd, maar niet per definitie altijd tot het ontstaan van kanker hoeft te leiden. Daarnaast kan het mogelijk voor een deel verklaard worden door de natuurlijke genetische variatie tussen mensen onderling, veroorzaakt door bijvoorbeeld genpolymorfismen. Een genpolymorfisme is een sequentievariant van het DNA, die onder een relatief groot deel (>1%) van de bevolking voorkomt en die op zichzelf niet leidt tot het ontstaan van kanker of andere aandoeningen. Over het algemeen hebben deze polymorfismen ook geen of slechts een gering effect op het functioneren van het gen waar het polymorfisme in voorkomt, de eiwitten waar deze genen voor coderen zijn in sommige gevallen iets meer of iets minder functioneel. In combinatie met andere polymorfismen en/of omgevingsfactoren/leefgewoonten kunnen deze polymorfismen het risico op het krijgen van een aandoening zoals kanker echter wel beïnvloeden, oftewel licht verhogen of licht verlagen. Men vermoedt dat in veel gevallen (circa 30 tot 50%) kanker wordt veroorzaakt door aanwezigheid van een of meer genpolymorfismen in combinatie met daarmee gepaard gaande gevoeligheid voor blootstelling aan omgevingsfactoren/leefgewoonten. Zo kunnen bijvoorbeeld polymorfismen in genen die betrokken zijn bij het omzetten of afbreken van bepaalde kankerverwekkende stoffen (carcinogenen) uit onder andere

53

Inleiding

sigarettenrook of verbrand vlees geassocieerd worden met verschillende soorten kanker. Hetzelfde geldt voor polymorfismen in genen die betrokken zijn bij het herstellen van DNA-schade. Het verschillend voorkomen van risicoverhogende of -verlagende polymorfismen bij verschillende personen, zorgt ervoor dat de ene persoon ‘gevoeliger’ is voor het ontwikkelen van een bepaalde soort kanker dan de andere persoon. Genpolymorfismen kunnen niet alleen het verschil in voorkomen van kanker verklaren tussen individuen, maar mogelijk ook tussen verschillende etnische groepen onderling20. Een voorbeeld: prostaatkanker komt vaker voor bij AfrikaanseAmerikanen dan bij Aziaten. Dit zou verklaard kunnen worden door een verschil in het voorkomen van bepaalde polymorfismen tussen deze etnische groepen, maar ook door een verschil in omgevingsfactoren/leefgewoonten (bijvoorbeeld voeding) (www.cancer.gov). Dat omgevingsfactoren/leefgewoonten een grotere bijdrage leveren aan het voorkomen van kanker dan polymorfismen op zich, blijkt uit de zogenoemde migrantenstudies. In deze studies wordt het patroon van voorkomen van kanker bij migranten vergeleken met enerzijds dat van het land van herkomst, en anderzijds met dat van het land waarheen zij geëmigreerd zijn. Deze studies hebben aangetoond dat al vrij snel het voorkomen van kanker onder migranten niet meer leek op die van het land van herkomst, maar juist van het land waarnaar men was geëmigreerd. Wanneer polymorfismen in genen het risico op het ontwikkelen van kanker licht verhogen noemen we dit laagpenetrante genen, bijvoorbeeld OGG1 bij longkanker. Mutaties in genen die de kans op het ontwikkelen van kanker sterk verhogen, noemen we hoogpenetrante genen, bijvoorbeeld BRCA1 bij borstkanker. Er zijn ook polymorfismen die een beschermend effect hebben. Polymorfismen in genen die een licht verlaagd risico op kanker geven, noemen we risicoverlagende genen, bijvoorbeeld MTHFR bij darmkanker. Polymorfismen die een rol spelen bij kanker, maar ook andere polymorfismen, worden door middel van overerving van generatie op generatie doorgegeven en zijn dus erfelijk. Echter, men spreekt hierbij niet van erfelijke kanker, omdat de risicoverhoging of -verlaging zo beperkt is dat niet in elke generatie daadwerkelijk kanker optreedt. Dit is afhankelijk van de omgevingsfactoren/leefgewoonten waaraan personen worden blootgesteld. Het vaststellen van een oorzakelijk verband tussen deze genpolymorfismen en het ontstaan van kanker is zeer complex en op dit moment nog slechts zeer gedeeltelijk uitvoerbaar. Dit komt doordat bij het bepalen van de effecten van al deze verschillende genpolymorfismen ook rekening moet worden gehouden met een scala aan hoogpenetrante genen en de variabele blootstelling aan risicofactoren. Het ophelderen van de synergistische of antagonistische effecten van de interactie tussen genpolymorfismen en bepaalde omgevingsfactoren/leefgewoonten op het ontwikkelen van kanker (genetische epidemiologie) wordt een steeds belangrijker onderzoeksveld. Als de oorzakelijke verbanden van deze interacties goed in kaart worden gebracht, kan dit grote implicaties hebben voor de preventie van kanker aangezien polymorfismen veel voorkomen. Het vermijden van bepaalde omgevingsfactoren/leefgewoonten voor risicogroepen (groepen met bepaalde polymorfismen) zou een grote vooruitgang kunnen betekenen in de preventie van kanker.

54

Signaleringsrapport

Hoogpenetrante, laagpenetrante en risicoverlagende genen Hoogpenetrante genen: dit zijn genen waarbij de penetrantie hoog is als er een mutatie in zit. Meestal zijn dit kiembaanmutaties in proto-oncogenen of tumorsuppressorgenen. Laagpenetrante genen: dit zijn genen waarbij de penetrantie laag is als er een sequentieverandering in zit. Vaak zijn dit polymorfismen in genen. Risicoverlagende genen: dit zijn genen die als er een sequentieverandering in zit, een risicoverlagend (beschermend) effect hebben op het ontwikkelen van kanker. Vaak zijn dit polymorfismen in genen.

Eigenschappen van hoogpenetrante, laagpenetrante en risicoverlagende genen Eigenschap

Voorkomen Penetrantie

Hoogpenetrante

Laagpenetrante

Risicoverlagende

genen

genen

genen

(mutaties)

(polymorfismen)

(polymorfismen)

Meestal vrij zeldzaam

Komt vrij veel voor

Komt vrij veel voor

(> 1%)

(> 1%)

Hoog

Laag

Laag

Hoog

Laag

Laag

Laag

Hoog

Hoog

Kritisch

Kritisch

Familie

Populatie

Populatie

Koppelingsonderzoek

Case-control/cohort

Case-control/

Absoluut/relatief risico Populatie attributief risico Rol van omgevingsfactoren/leefgewoonten Laag-hoog* Epidemiologisch te bestuderen groep Epidemiologisch studiedesign cohort * Afhankelijk van omgevingsfactor/leefgewoonte en soort kanker.

Bron: naar Rothman et al.(2001)21

Tabel 4

1.4

Meest voorkomende soorten kanker

1.4.1

Het voorkomen van en de sterfte aan kanker in Nederland Volgens de cijfers van de Nederlandse Kankerregistratie22 werden er in Nederland in 2003 (het meest recente jaar waarover incidentiegegevens beschikbaar zijn) ruim 73.000 nieuwe gevallen van kanker vastgesteld: 37.500 bij mannen en 35.500 bij vrouwen. Er werd in verhouding iets vaker kanker geconstateerd bij mannen dan bij vrouwen: 4,7 op de 1000 mannen kreeg in 2003 kanker, tegen 4,4 op de 1000 vrouwen. Als de incidentiecijfers worden gestandaardiseerd voor de leeftijdsopbouw (volgens de Europese standaardbevolking) dan bedroegen de incidentiecijfers 4,4, respectievelijk 3,6 per 1000. Het aantal nieuwe gevallen van kanker stijgt

55

Inleiding

met gemiddeld 1,5 tot 2 procent per jaar, vooral ten gevolge van bevolkingsgroei en vergrijzing. Als voor deze effecten wordt gecorrigeerd is de stijging beperkter bij vrouwen en bij mannen zelfs verwaarloosbaar ten opzichte van 1989 (tabel 5). In 2003 stierven 38.200 personen ten gevolge van kanker. Dit zijn er ruim 100 meer dan in 2002. De afgelopen vijftien jaar is er een lichte stijging van het aantal sterfgevallen te zien, maar als wordt gecorrigeerd voor de bevolkingsgroei is er sprake van een daling van de kankersterfte, vooral bij mannen. De meest voorkomende vorm van kanker bij mannen is prostaatkanker (21% van het totale aantal mannen met kanker). Op de tweede plaats staat longkanker (ruim 16%) en op de derde plaats darmkanker (bijna 14%). Bij vrouwen is de meest voorkomende soort kanker borstkanker (33%). Op de tweede plaats staat darmkanker (ruim 13%) en op de derde plaats longkanker (8%). Bij kinderen (0 tot 14 jaar) en adolescenten (15 tot 24 jaar) is kanker relatief zeldzaam en leveren leukemie, kanker van de hersenen, lymfeklierkanker, nierkanker, melanomen en zaadbalkanker de belangrijkste bijdrage aan het aantal nieuwe gevallen van kanker per jaar. In figuur 7 staat de verdeling van het voorkomen van alle soorten kanker en in tabel 5 staan de exacte incidentiecijfers per soort kanker in Nederland in 1989 en 2003. ���������������������������������������������������� �������������������� �������������

�

�����������

�������

�

�

�� �����

������

�

�

�����

������

�

�

�����

����������

�

�

�����

������

�

�

����

�������������������������������

����

����������������������������������

����

����������� �

�

����

������������

�

����

������

�

�

����

������

�

�

����

����������

�

�

����

�������������� �

�

����

����������

�

�

����

����������

�

�

����

������������ �

�

����

���������

�

����

��������������������

�

����

������������� �

�

����

�

��������������������������

����

����������������������

����

�

�������������������������������

Weergegeven is het voorkomen van een soort kanker in Nederland (mannen en vrouwen tezamen) uitgedrukt als percentage van het voorkomen van alle soorten kanker tezamen in 2003 (bron tabel 5, www.vikc.nl)

Figuur 7 56

Signaleringsrapport

����

Incidentiecijfers kanker in Nederland in 1989 en 2003 Lokalisatie/soort kankerα Aantal nieuwe gevallen

Gestandaardiseerd incidentiecijfer

per jaar 1989

per 100.000 inwonersβ 2003

toename/

1989

2003

afname

Alle lokalisatiesχ

toename/ afname

56 335

73 188

+30%

380,6

399,6

Mannen

30 038

37 496

+25%

448,2

441,7

-1%

Vrouwen

26 297

35 962

+36%

313,0

357,5

+14%

7 939

11 758

+48%

50,2

62,2

+24%

40

71

+78%

Borst Mannen Vrouwen

+5%

7 899

11 687

+48%

99,9

123,5

+24%

Darm

7 207

9 898

+37%

46,4

51,9

+12%

Long

8 572

9 014

+5%

63,1

51,1

-19%

Mannen

7 268

6 126

-16%

109,2

71,6

-34%

Vrouwen

1 304

2 888

+121%

16,9

30,5

+80%

Prostaat

4 211

7 902

+88%

62,8

93,2

+48%

Huidδ

4 117

6 752

+64%

27,4

36,2

+32%

1 710

2 869

+68%

11,4

16,1

+41%

2 407

3 883

+61%

16,0

20,1

+26% +14%

Melanoom Overigδ Bloed, beenmerg, lymfeklierenχ

4 219

5 772

+37%

28,0

31,8

Lymfeklierkanker

2 277

2 844

+25%

14,9

15,7

+5%

Leukemie

1 275

1 670

+31%

8,7

9,4

+8%

657

820

+25%

4,3

4,4

+2%

0%

0,1

0,1

0%

Plasmaceltumoren Myelodysplastisch syndroomχ Overig

428 10

10

2,2

Urineblaas en overige urinewegen Urineblaas Overige urinewegen Hoofd-hals Mondholte

2 321

2 658

+15%

16,3

14,7

-10%

2 029

2 344

+16%

14,3

12,9

-10%

292

314

+8%

2,0

1,8

-10%

1 950

2 408

+23%

14,1

13,7

-3%

464

820

+77%

3,2

4,6

44% -28%

Strottenhoofd

712

675

-5%

5,4

3,9

Keelholte

355

502

+41%

2,6

3,0

15%

Lip

210

178

-15%

1,5

1,0

-33%

middenoor

116

118

+2%

0,8

0,6

-25%

Speekselklier

93

115

+24%

0,6

0,6

0%

Neus(bij)holte,

Vervolg tabel 5 op pagina 58

57

Inleiding

Vervolg tabel 5 Lokalisatie/soort kankerα Aantal nieuwe gevallen

Gestandaardiseerd incidentiecijfer

per jaar 1989

per 100.000 inwonersβ 2003

toename/

1989

2003

afname

Baarmoeder Baarmoederlichaam Baarmoederhals

toename/ afname

2 011

2 203

+10%

25,1

22,8

-9%

1 293

1 619

+25%

16,0

16,6

+4%

718

584

-19%

9,1

6,2

-32%

Maag

2 546

1 962

-23%

16,9

10,5

-38%

Nier

1 278

1 532

+20%

8,9

8,5

-4%

684

1 434

+110%

4,6

7,9

+72%

Slokdarm Alvleesklier

1 366

1 363

0%

8,9

7,1

-20%

Eierstok

1 191

1 096

-8%

15,0

11,4

-24%

Hersenen

808

904

+12%

5,7

5,2

-9%

Weke delen

544

569

+5%

3,6

3,2

-11%

Zaadbal

338

536

+59%

4,1

6,4

+56%

Long- en buikvlies

275

388

+41%

2,1

2,2

+5%

Schildklier

317

373

+18%

2,0

2,1

+5%

Extrahepatische galwegen Overige lokalisaties

358

371

+4%

2,2

1,9

-14%

1 812

1 820

0%

11,1

9,8

-12%

2 271

2 475

+9%

15,1

12,9

-15%

Primaire lokalisatie onbekend α β

Inclusief kanker bij kinderen. Gestandaardiseerd naar leeftijd en geslacht; het cijfer voor prostaatkanker/zaadbalkanker en borstkanker/baarmoederkanker/eierstokkanker is berekend per 100.000 mannen, resp. 100.000 vrouwen.

χ

Enkele vormen van leukemie en myelodysplastische syndromen werden in 1989 nog niet geregistreerd.

δ

Exclusief basaalcelcarcinomen.

Bron: www.vikc.nl

Tabel 5 1.4.2

Trends in voorkomen van en sterfte aan kanker in Nederland Deze paragraaf geeft een kort overzicht van trends in voorkomen van en sterfte aan kanker. Specifieke getallen en uitleg over trends zijn beschreven in het SCK-rapport ‘Kanker in Nederland’ (2004)23 en VIKC-publicaties ‘Trends of Cancer in The Netherlands 1989-1998’ (2002)24, ‘Feiten en Fabels over kanker in Nederland’ (2005)25 en ‘Van meten naar weten, 50 jaar kankerregistratie’ (2005)26. In tabel 5 is een vergelijking tussen de incidentie van kanker in 1989 en 2003 opgenomen, waaruit blijkt welke trends in incidentie er de afgelopen vijftien jaar zijn opgetreden. De incidentie van borstkanker bij vrouwen is vooral in de eerste helft van de jaren negentig sterk gestegen. Dit werd veroorzaakt door de invoering (in 1990) van het bevolkingsonderzoek (om de twee tot drie jaar een mammogram) naar borstkanker

58

Signaleringsrapport

bij vrouwen van 50 tot en met 75 jaar1. Door vrouwen zonder klachten te screenen komen borsttumoren in een eerder stadium aan het licht. De sterfte ten gevolge van borstkanker in 1989 tot 2003 is licht gedaald, als gevolg van zowel de vroegere diagnose als een verbeterde behandeling van borstkanker. Het afgelopen decennium heeft zich een lichte stijging van het incidentiecijfer van dikkedarmkanker voorgedaan in Nederland. Bij mannen is de stijging duidelijker aanwezig dan bij vrouwen. De sterfte ten gevolge van darmkanker is in 1989 tot 2003 licht gedaald, vooral bij vrouwen, als gevolg van een verbeterde behandeling van darmkanker. Bij mannen is de incidentie van longkanker in de periode 1989 tot 2003 met ruim 30% gedaald. Bij vrouwen echter, is in deze periode de incidentie van longkanker met 80% gestegen (zie tabel 5). Desondanks is het incidentiecijfer bij mannen nog steeds fors hoger (2,3 maal) dan bij vrouwen. In totaal neemt de longkankerincidentie in Nederland langzaam af. De veranderingen in de incidentie van longkanker worden in verband gebracht met verandering van het rookgedrag onder mannen en vrouwen in de afgelopen decennia. Mannen rookten al voor de WOII terwijl roken bij vrouwen pas na de emancipatiegolf en door deelname aan het arbeidsproces vanaf de jaren zestig populair is geworden. De incidentie van prostaatkanker is tussen 1989 en 1994 toegenomen met ongeveer 40%. Daarna volgde een stabilisatie van het incidentiecijfer op een hoog niveau, maar in 2003 is het incidentiecijfer opnieuw met 6% gestegen. Vooral gelokaliseerde prostaatkanker wordt steeds vaker vastgesteld. Dit gaat samen met een daling van de gemiddelde leeftijd waarop de ziekte wordt vastgesteld. De stijging van het incidentiecijfer wordt in verband gebracht met de introductie van de serum PSA-test eind jaren tachtig. De sterfte ten gevolge van prostaatkanker daalde vanaf de tweede helft van de jaren negentig als gevolg van de vroegere diagnose en verbeterde behandeling van prostaatkanker. Huidkanker en vooral melanomen komen steeds meer voor en de verwachting is dat deze stijging voorlopig nog aanhoudt. Melanomen zijn een van de meest voorkomende tumoren bij jongvolwassenen (15 tot 24 jaar). Ook in deze leeftijdscategorie is de incidentie van melanomen de afgelopen jaren gestegen. Dit komt door de toename in blootstelling aan UV-straling op zeer jonge leeftijd. Sinds de jaren zestig daalt het voorkomen van baarmoederhalskanker. In 1996 is in Nederland het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker gestart ten einde deze soort kanker vroeg (voordat het kwaadaardig wordt) op te sporen. Dit onderzoek bestaat uit het maken van het zogenoemde ‘uitstrijkje’ bij vrouwen van 30 tot 60 jaar (5-jaarlijks).

59

Inleiding

Van de minder vaak voorkomende soorten kanker neemt vooral de incidentie toe van slokdarmkanker en zaadbalkanker (zie tabel 5). Vooral de toename van zaadbalkanker is opvallend. Over de oorzaak van deze toename is weinig bekend. Door de uitstekende behandelresultaten is er echter geen stijging opgetreden in de sterfte ten gevolge van zaadbalkanker. Er is een daling opgetreden van de incidentie van kanker van de maag, galblaas, strottenhoofd (alleen mannen) en eierstokken. Parallel hieraan is ook de sterfte ten gevolge van deze aandoeningen afgenomen.

60

Signaleringsrapport

Het wordt steeds duidelijker dat er bij longkanker verschillende ziektebeelden bestaan die elk een specifieke behandeling behoeven. Deze longkankerpatiënte heeft baat bij een geïndividualiseerde behandeling. In haar geval kon door een recente medische ontwikkeling de tumorgroei geremd worden met erlotinib (Tarceva®) gericht tegen een biomarker (gemuteerde EGFR), zie paragraaf 2.5.3.

62

Signaleringsrapport

2

Gebruik van biomarkers in de klinische praktijk

In dit hoofdstuk wordt besproken welke biomarkers op dit moment veelal in de klinische praktijk gebruikt worden (paragrafen 2.2, 2.3 en 2.4). In paragraaf 2.1 wordt een inleiding gegeven op dit hoofdstuk. Vervolgens worden in paragraaf 2.5, voor zeven veelvoorkomende soorten kanker, waaronder borstkanker, dikkedarmkanker, longkanker, prostaatkanker, huidkanker, leukemie en lymfomen en blaaskanker, en een soort kanker die in verband gebracht wordt met een humaan papillomavirus, namelijk baarmoederhalskanker, de biomarkertesten beschreven die toegepast worden bij erfelijkheidsonderzoek, diagnostiek en behandeling. Het overzicht is mogelijk niet geheel volledig, aangezien individuele laboratoria vaak nog een aantal op eigen expertise gebaseerde additionele testen uitvoeren die nog niet algemeen ingevoerd zijn.

Er is op basis van literatuuronderzoek een overzicht gemaakt van de veranderingen in chromosomen, genen en genexpressie (RNA- en eiwitexpressie) waarvan uit onderzoek is gebleken dat deze betrokken zijn bij de ontwikkeling en/of progressie van de bovengenoemde soorten kanker (zie www.kwfkankerbestrijding.nl/biomarkers). In dit overzicht vindt u een nadere detaillering en zijn de literatuurreferenties opgenomen. Voor algemene informatie over diagnose en behandeling van kanker verwijzen wij naar het handboek Oncologie27.

2.1

Van genomics naar biomarker Voor veel soorten kanker zijn biomarkers geïdentificeerd die karakteristiek zijn voor de betreffende soort kanker, het risico op ontwikkeling van die soort kanker, dan wel gebruikt worden voor de keuze van een specifieke therapie en het volgen van het ziekteverloop. Voorbeelden zijn: verlies van delen van chromosomen, kleine DNAdeleties en inserties of puntmutaties in genen, methylering van DNA. Deze genetische veranderingen kunnen resulteren in verlaging of verhoging van genexpressie. Bij de vaststelling van een erfelijke aanleg gaat het bijna altijd over een reeds in de kiembaan aanwezige DNA-afwijking in een enkel gen, terwijl tumoren zich juist kenmerken door een combinatie van vele afwijkingen in het DNA. Het genomicsonderzoek en in het bijzonder het klinisch toegepast onderzoek heeft in de laatste vijfentwintig jaar uit deze veelheid aan genetische afwijkingen reeds

63

Gebruik van biomarkers in de klinische praktijk

een aantal biomarkers weten te selecteren die van groot klinisch belang zijn. De enorme toename in kennis op dit gebied (zie www.kwfkankerbestrijding.nl/ biomarkers) en de technisch verbeterde mogelijkheden doen verwachten dat dit slechts het begin is. Nadat het wetenschappelijk genomicsonderzoek een kenmerk van kanker heeft vastgesteld, volgt vervolgens een traject van validatie van de vinding, klinische evaluatie (met andere woorden: levert het gebruik van dit kenmerk in de praktijk een zinnige bijdrage voor de patiënt), en het geschikt maken van de bepaling tot een hoog gekwalificeerde kwaliteitsgecontroleerde diagnostische biomarkertest. Het doorlopen van deze stappen is essentieel om de vinding als diagnostische test voor patiënten te kunnen gebruiken. Dit traject duurt gauw enkele jaren.

2.2

Gebruik van biomarkers binnen de Klinische Genetica, Pathologie en Moleculaire Pathologie, Klinische Chemie en Hematologie

2.2.1

Stand van zaken gebruik biomarkers binnen de Klinische Genetica Tegenwoordig kunnen in Nederland meer dan dertig erfelijke soorten kanker en kankergerelateerde aandoeningen door DNA-diagnostiek opgespoord worden. In 2004 werd landelijk ongeveer 32%α van de totale diagnostiek van de Klinische Genetica ingenomen door diagnostiek in het kader van erfelijke kanker. Aandoeningen In tabel 6 staat een overzicht van de soorten erfelijke kanker en kankergerelateerde aandoeningen waarvoor in Nederland DNA-diagnostiek mogelijk is. Per aandoening wordt vermeld welk specifiek gen betrokken is en afwijkend is bij de erfelijke aanleg van de aandoening. In de tabel is tevens het aantal bepalingen, uitgevoerd in KGC in Nederland, voor de jaren 2000, 2002 en 2004 zichtbaar. In de OMIM database op internet (‘Online Mendelian Inheritance in Man’) kan aanvullende informatie gevonden worden over humane genen en genetische afwijkingen. In tabel 6 is zichtbaar dat de diagnostiek voor relatief zeldzame aandoeningen over het algemeen enkele keren per jaar wordt uitgevoerd, zoals bij de aandoening Wilms-tumor (in 2004 tweemaal uitgevoerd) en Li-Fraumeni-syndroom (in 2004 24 maal uitgevoerd). Daarentegen wordt de diagnostiek voor veelvoorkomende aandoeningen, zoals HB(O)C en HNPCC, meer dan duizend keer per jaar uitgevoerd. Voor een aantal aandoeningen is in de periode 2000-2004 een sterke toename van het aantal bepalingen zichtbaar, zoals de BRCA1- en BRCA2-bepalingen (toename van 150% in 2004, vergeleken met 2000). De diagnostiek voor veelvoorkomende erfelijke aandoeningen, zoals HB(O)C en HNPCC, wordt door vrijwel alle centra uitgevoerd. De aandoeningen die minder frequent voorkomen, worden door een of twee centra uitgevoerd. Op de website www.dnadiagnostiek.nl (9 februari 2006) is per aandoening op te zoeken welke diagnostiek waar in Nederland mogelijk is.

α

Schatting is afkomstig van het Landelijk Overleg DNA-diagnostiek (LOD) (in 2004 zijn ongeveer 27000 bepalingen gedaan, waarvan 8600 op het gebied van erfelijke kankerdiagnostiek = 32 %).

64

Signaleringsrapport

Overzicht van bepalingen die plaatsvinden binnen de Klinische Genetica voor kanker en kankergerelateerde aandoeningenα Indicatie

Betrokken gen

Aantal bepalingen 2000

2002

2004

Beckwith-Wiedemann-syndroom

CDKN1C

NB

NB

NB

Birt-Hogg Dube syndroom

BHD

NB

NB

NB

Cowden-syndroom

PTEN

NB

48

64

3381

3761

5049

55

55

184

0

7

36

177

385

362

Erfelijke borst- (ovarium) carcinoom (HB(O)C)

BRCA1 / BRCA2

Erfelijke paraganglioom/ feochromocytoom

SDHB/SDHC/SDHD

Erfelijke maagcarcinoom

CDH1

Familiaire adenomateuze polyposis coli (FAP)

APC

MYH geassocieerd polyposis (MAP)

MUTYH

0

0

231

Juveniele polyposis coli

BMPR1A/SMAD/PTEN NBβ

NB

NB

NB

NB

Hereditaire gemixte polyposis syndroom CRAC1

NB

Hereditair non-polyposis colorectaal carcinoom (HNPCC) Hereditaire exostosen Familiaire cylindromatosis

MLH1/MSH2/MSH6

1086

1131

1403

MSIχ

486

486

538

EXT1

1

31

68

EXT2

0

0

72

NB

NB

NB

CYLD1

Familial atypical multiple mole melanoma-syndroom (FAMMM)

CDKN2A

52

101

196

Gorlin syndroom

PTCH

NB

NB

NB

niercel(renal cell)carcinoom (HLRCC)

FH

NB

NB

NB

Hereditair papillair niercel carcinoom

MET

2

0

4

Wilms-tumor (nefroblastoom)

WT1

0

0

2

Von Hippel-Lindau-syndroom

VHL

57

47

49

Li-Fraumeni-syndroom (LFS)

TP53

2

38

24

CDC73

NB

NB

NB

MEN1

55

74

111

RET

56

88

81

Hereditair leiomyomatose en

Hyperparathyreoidie en kaaktumor (jaw tumours) (HPT-JT) Multipele endocriene neoplasie type 1 (MEN1) Multipele endocriene neoplasie type 2A/2B (MEN2A/MEN2B) en Familiaire medullair schildklier (thyroid) carcinoom (FMTC)

Vervolg tabel 6 op pagina 66

65

Gebruik van biomarkers in de klinische praktijk

Vervolg tabel 6 Indicatie

Betrokken gen

Aantal bepalingen 2000

Neurofibromatosis type 1/2 (NF1/NF2)

NF1 / NF2

Peutz-Jeghers syndroom

STK11

Retinoblastoom

RB1

α

2002

2004

0

57

110

NB

NB

NB

55

46

48

De cijfers van deze tabel zijn afkomstig van het LOD. De cijfers geven het totaal van het aantal bepalingen in Nederland weer. Aandoeningen zoals ‘Nijmegen breuk syndroom’, ‘Ataxia telangiectasia’en ‘Tubereuze sclerosis complex’ zijn niet in de tabel opgenomen, omdat kanker maar een (klein) onderdeel is van deze ziekten.

β

NB = niet bekend (geschat weinig).

χ

MSI = microsatelliet-instabiliteit, een genoom brede analyse in tumormateriaal.

Tabel 6 2.2.2

Stand van zaken gebruik biomarkers binnen de Pathologie en de Moleculaire Pathologie De moleculaire diagnostiek binnen de Pathologie kan in twee typen bepalingen worden onderverdeeld, bepalingen ten behoeve van: •

de classificatie van tumoren, met andere woorden: het indelen van tumoren op grond van klinische-, pathologische- en/of biomarkerkenmerken (diagnosestelling);

•

de stratificatie van tumoren, met andere woorden: het bepalen van subtypes met het oog op de keuze van de beste behandeling (prognosestelling, therapiegevoeligheid).

Een voorbeeld van classificatie van tumoren is het bepalen van het tumortype. Dit wordt gedaan als de diagnose op basis van histologie moeilijk te stellen is, zoals bijvoorbeeld bij het Ewing-sarcoom. Onderzoek naar het voorkomen van een genamplicificatie die van invloed is op therapiekeuze (bijvoorbeeld: amplicificatie van HER2/neu in borsttumoren) is een voorbeeld van stratificatie van tumoren. Om te bepalen of er sprake is van een tweede primaire tumor of een recidief wordt binnen de Pathologie vaak een clonaliteitsbepaling gedaan. Bijvoorbeeld wanneer een tumor in de long wordt aangetroffen, nadat eerder al een tumor in het hoofdhals-gebied is gediagnosticeerd. .

Clonaliteit Clonaliteitsbepaling: Bepaald wordt of de cellen waaruit een tumor bestaat dezelfde afkomst hebben, oftewel na deling/vermenigvuldiging ontstaan zijn uit één en dezelfde cel (kloon).

In tabel 7 wordt een overzicht gegeven van de huidige mogelijkheden op het gebied van diagnostiek binnen de Pathologie en de Moleculaire Pathologie. Per bepaling is aangegeven of er sprake is van classificatie of stratificatie. Naast deze moleculaire bepalingen waarbij gebruik wordt gemaakt van moleculair biologische technieken vinden er binnen de Pathologie ook vele biomarkerbepalingen plaats waarbij

66

Signaleringsrapport

gebruik wordt gemaakt van aankleuring van een eiwit op weefsel door immunohistochemie. Deze vorm van diagnostiek bij kanker is reeds jaren standaard. In deze paragraaf wordt daarop niet verder ingegaan. Wel worden bij de beschrijving van biomarkertesten die in de kliniek toegepast worden voor een soort kanker (zie paragraaf 2.5) de immunohistochemische bepalingen genoemd die gebruikt worden bij de keuze voor een specifieke therapie.

Overzicht van bepalingen die plaatsvinden binnen de Pathologie en de Moleculaire Pathologie voor kanker en kankergerelateerde aandoeningenα Indicatie

Diagnostiek

Classificatie

Stratificatie

Lymfomen B-cellymfoom of reactief proces

Clonaliteitsbepaling op

X

basis van B-cel/Ig genherschikking T-cellymfoom of reactief proces

Clonaliteitsbepaling op

X

basis van T-cel/TCR genherschikking Subtype non-Hodgkin-lymfoom (NHL) Chromosomale

X

translocatiebepaling, zoals t(14;18), t(11;14), t(2;5), t(8;14) 2 syn-of metachrone B- of

Clonaliteitsbepaling op

T-cellymfomen met verschillende

basis van T-cel/TCR of

morfologie

B-cel/Ig genherschikking

Lymfoproliferatieve aandoeningen

EBV detectie,

X

X

bij primaire en secundaire immuno- clonaliteitsbepaling deficiëntie en post-transplantatie,

op basis van B-cel/Ig

NK-/T-cellymfomen (nasal type),

genherschikking

aggressieve NK-celleukemie Burkitt-lymfoom

EBV detectie

X

Primary effusion lymphoma

EBV en HHV8 detectie

X

MALT-lymfoom na Helicobacter

Chromosomale

X

eradicatie behandeling

translocatiebepaling t(11;18)

X

Sarcomen Subtype sarcoom, zoals Ewing-

Chromosomale

sarcoom, synoviosarcoom, myxoïd

translocatiebepaling,

X

chondrosarcoom, rondcel en myxoïd zoals t(11;22), t(X;18), liposarcoom, heldercellig

t(9;2), t(12;16), t(12;22)

(clear cell) sarcoom Kaposi-sarcoom

HHV8 detectie

X Vervolg tabel 7 op pagina 68

67

Gebruik van biomarkers in de klinische praktijk

Vervolg tabel 7 Indicatie

Diagnostiek

Classificatie

Stratificatie

Carcinomen Pancreascarcinoom of reactief proces

KRAS2 mutatie analyse

X

Clonale relatie multipele syn-

LOH analyse, TP53 of

X

of meta-chrone tumoren

KRAS2 mutatie analyse

Lymfoepitheliaal nasofarynx,

EBV detectie

X

HPV detectie

X

thymus(maag)carcinoom Cervix recidiverende PAPII,

X

CIN I/II vs III, endometriumcarcinoom vs cervixcarcinoom, Ziekte van Bowen vs Bowenoïde papulose Adenocarcinoom metastasen

Genexpressiearray

van onbekende origine

origine profiel

Prognose bij borstkanker

Genexpressiearray

X X

prognose profiel Trastuzumab (Herceptin®)

HER2/neu analyse (na

behandeling bij borstkanker

inconclusieve immunohistochemie)

X

Erlotinib (Tarceva®) behandeling

EGFR mutatie analyse

X

Neuroblastoom

NMYC amplificatie

X

Chemotherapie bij

Deletie analyse chromosoom

oligodendrogliomen

13 & 1p, MGMT methylering

Gefitinib (Iressa®) behandeling

EGFR mutatie analyse

X

c-kit/PDGFRa mutatie analyse

X

bij longkanker Overig

bij oligodendrogliomen Imatinibmesylaat (Glivec®) behandeling bij GIST tumoren α

Voor vele bepalingen geldt dat zij niet altijd in de standaard richtlijnen zijn opgenomen, maar gezien het belang en huidig gebruik hier wel zijn opgenomen.

Cursief

Tabel 7 Veelvoorkomende bepalingen, zoals HPV-detectie en HER2/neu analyse, worden binnen bijna alle afdelingen Pathologie en Moleculaire Pathologie gedaan. De meeste andere bepalingen worden in een beperkt aantal (gespecialiseerde) Moleculaire Pathologie laboratoria gedaan. Het aanbod van diagnostische bepalingen van een laboratorium is vaak historisch bepaald of hangt samen met de lopende wetenschappelijke onderzoekslijnen in de bijbehorende onderzoeksinstelling. Op dit moment wordt door de NVVP-werkgroep geïnventariseerd wat verschillende Pathologische laboratoria willen en kunnen doen aan moleculaire diagnostiek om in de toekomst complexe en weinig voorkomende bepalingen te centraliseren.

68

Signaleringsrapport

2.2.3

Stand van zaken gebruik biomarkers binnen de Klinische Chemie De indicaties voor toepassing van biomarkertesten binnen de Klinische Chemie lopen uiteen van vroegdetectie (zoals PSA bij prostaatkanker en CA 125 bij eierstokkanker) tot het bepalen van de prognose. Biomarkertesten binnen de Klinische Chemie worden nog het meest gebruik bij het monitoren van het ziekteverloop en het beoordelen van het effect van de behandeling. Hierbij kan het gaan om het aantonen van een biomarker die tijdens het verloop van de ziekte tot expressie komt en bijvoorbeeld duidt op de aanwezigheid van uitzaaiingen (bijvoorbeeld CA 15-3 bij borstkanker) en/of om een biomarker waarvan de hoeveelheid afneemt doordat de behandeling van de tumor aanslaat (bijvoorbeeld de afname van de hoeveelheid PSA na succesvolle behandeling van prostaatkanker, zie paragraaf 2.5.4). Er zijn biomarkers die zowel bij de vroegdetectie, diagnosestelling als het volgen van het ziekteverloop worden gebruikt. Een aantal van de biomarkers die binnen de Klinische Chemie bepaald worden zijn ook bij gezonde individuen in lage concentraties aanwezig. De basiswaarde van deze biomarkers kunnen voor elk individu verschillend zijn. Deze interindividuele variatie van de basiswaarde kan de bruikbaarheid van biomarkers binnen de Klinische Chemie negatief beïnvloeden, omdat de basiswaarde van belang is om de biomarkermeting op waarde te kunnen schatten. In tabel 8 wordt een overzicht gegeven van de bepalingen die binnen de Klinische Chemie voor kanker en kankergerelateerde aandoeningen worden uitgevoerd.

2.2.4

Stand van zaken gebruik biomarkers binnen Hematologische laboratoria Binnen de Hematologie kennen we leukemie en lymfomen. De diagnostiek van lymfomen vindt plaats binnen de Moleculaire Pathologie (tabel 7, paragraaf 2.2.2) De afdeling Hematologie houdt zich bezig met moleculaire leukemie diagnostiek van AML (acute myeloïde leukemie) en CML (chronische myeloïde leukemie) en kan in twee typen bepalingen worden onderverdeeld, bepalingen ten behoeve van: •

de classificatie van tumoren, met andere woorden: het indelen van tumoren op grond van klinische-, pathologische en/of biomarkerkenmerken (diagnosestelling);

•

de stratificatie van tumoren, met andere woorden: het bepalen van subtypes met het oog op de keuze voor de beste behandeling (prognosestelling, therapiegevoeligheid).

Het betreft binnen de Hematologie vooral subclassificaties en substratificaties binnen de ziektebeelden AML en CML, die uitgevoerd en toegevoegd worden aan immuunhistochemische kleuringen. In tabel 9 en 10 wordt een overzicht gegeven van de moleculaire veranderingen die bepaald worden. De differentiatie die op basis van deze bepalingen kan worden aangebracht bij de diagnose van leukemie kan gebruikt worden om er de therapiekeuze op af te stemmen. Tevens kan op basis van deze bepalingen de prognose beter worden bepaald.

69

Gebruik van biomarkers in de klinische praktijk

Overzicht van bepalingen die plaatsvinden binnen de Klinische Chemie voor kanker en kankergerelateerde aandoeningen Indicatie

Biomarker

Afkomst

Zaadbalkanker

Alfafoetoproteïne

Bloed

HCG-beta human chorionic gonadotropin Lactaat-dehydrogenase (LD)

Ruggenmergvocht

Leverkanker

Alfafoetoproteïne (AFP)

Bloed

Alvleesklierkanker

CA 19-9

Bloed

Eierstokkanker

CA 125

Bloed

Borstkanker

CA 15-3

Bloed

Dikkedarmkanker

CEA, AFα

Bloed

Prostaatkanker

Prostaatspecifiek antigeen (PSA)

Bloed

Longkanker (kleincellig)

NSE

Bloed

Prolactinoom (hypofyse)

Prolactine, GH, ACTH

Bloed

PTH

Bloed

Gastrine

Bloed

Glucagon

Bloed

Insuline

Bloed

Pancreaspolypeptide

Bloed

(o.a. MEN1) Bijschildklieradenoom (o.a. MEN1, MEN2A) Gastrinoom (alvleesklier) (o.a. MEN1) Glucagonoom (alvleesklier) (o.a. MEN1) Insulinoom (alvleesklier) (o.a. MEN1) PP-omen (alvleesklier) (o.a. MEN1) Feochromocytoom (bijniermerg) Metanefrines, Catecholamines

24-uurs urine

(o.a. MEN2, VHL) Carcinoïd (o.a. maag, darm, long) Chromagranine A

Bloed

Medullair schildkliercarcinoom

Calcitonine, CEA

Bloed

Creatinineβ

Bloed

(o.a. MEN2) Niercarcinoom (o.a. VHL) α

Wordt ook bepaald bij verdenking op uitzaaiingen.

β

Wordt ook bepaald voor nierfunctie.

Tabel 8

70

Signaleringsrapport

Overzicht van bepalingen die plaatsvinden binnen de Hematologie bij de indicatie AML Moleculaire verandering

Chromosoom 5, 7

verlies

t(11q23) MML-varα

chromosomale translocatie

t(15;17)β PML-RARa

chromosomale translocatie

t(16;16) CBFb-MYH11

chromosomale inversie

t(8;21) AML1-ETO

chromosomale translocatie

Gen AML1 (21q22.3)

mutaties

CEBPA (19q13.1)

mutaties

FLT3 (13q12)

mutaties

KIT (4q11-12)

mutaties

KRAS (12p12.1)

mutaties

NPM1 (5q35)

mutaties

NRAS (1p13.2)

mutaties

Genexpressie EVI1 (3q24-28)

verhoogd

FLT3 (13q12)

verhoogd

HOXA9 (7p1514)

verhoogd (in AML met 11q23 translocaties)

MDR1/Pgp/ABCB1 (7q21.1)

verhoogd

NPM1 (5q35)

cytoplasmatisch

α

Met verschillende fusiepartners (‘various’).

β

Kenmerkend voor acute promyelocyten leukemie.

Tabel 9 Overzicht van bepalingen die plaatsvinden binnen de Hematologie bij de indicatie CML Moleculaire verandering (% van de tumoren)

Chromosoom t(9;22) brc-abl

chromosomale translocatie (~100%)

Gen CDKN2A (9p21)

mutaties

RB1 (13q14.2)

mutaties

TP53 (17p13.1)

mutaties

Genexpressie EVI1 (3q24-28)

verhoogd

MYC (8q24.12-24.13)

verhoogd

Tabel 10

71

Gebruik van biomarkers in de klinische praktijk

Biomarkerspecifieke therapieën in verschillende fases van klinisch onderzoek of goedgekeurd gebruik Biomarkerα

Merknaam

Stofnaamβ

Androgeenreceptor

-

anti-androgenen prostaatkanker

goedgekeurd

Oestrogeenreceptor

-

tamoxifen

borstkanker

goedgekeurd

Oestrogeen Synthese

Arimidex® anastrazol

borstkanker

goedgekeurd

Aromasin® exemestaan

borstkanker

goedgekeurd

Femara®

borstkanker

goedgekeurd

letrozol

Soort kanker

Ontwikkelingsfaseχ

HER2/neu

Herceptin® trastuzumab

borstkanker

goedgekeurd

HER2/neu/ErbB1

Tykerb®

lapatinib

borstkanker

fase 3

HER2/neu/ErbB1

Sutent®

sunitinib

borstkanker

fase 2

DNA repair (BRCA1)

-

PARP-inhibitor

borstkanker

fase 1

(BRCA1) EGFR

Tarceva®

EGFR

Erbitux®

EGFR

Iressa®

erlotinib

cetuximab

gefitinib

longkanker

goedgekeurd

alvleesklierkanker

fase 3

borstkanker

fase 2

dikkedarmkanker

goedgekeurd

kanker van het

goedkeuring in

hoofd/hals-gebied

aanvraag

longkanker

fase 3

longkanker

goedkeuring vooralsnog afgewezen

borstkanker

fase 2

kanker van het

fase 2

hoofd/hals-gebied oligodendrogliomen fase 2 EGFR

-

panitumumab

dikkedarmkanker

fase 2

kanker van het

fase 1

hoofd/hals-gebied

EGFR

EMD7200® matuzumab

longkanker

fase 2

nierkanker

fase 2

dikkedarmkanker

fase 2

longkanker

fase 2

EGFR

Zactima®

ZD6747

longkanker

fase 2

VEGF

Avastin®

bevacizumab

dikkedarmkanker

goedgekeurd

borstkanker

goedkeuring in aanvraag

longkanker

fase 3 fase 3

VEGF/VPF

-

PTK787

dikkedarmkanker

bcr-abl

Glivec®

imatinib

chronische myeloïde goedgekeurd

c-kit/PDGFRa

Glivec®

imatinib

leukemie gastro-intestinale

goedgekeurd

stroma tumoren Voetnoten van tabel 11 staan op pagina 73

Tabel 11

72

Signaleringsrapport

2.3

Gebruik van biomarkers bij de behandeling van kanker

2.3.1

Stand van zaken en ontwikkeling biomarkerspecifieke therapieën Al vele jaren wordt hormonale behandeling toegepast bij borstkanker en prostaatkanker (zie 2.5.1 en 2.5.4). Deze behandelingen zijn in feite biomarkergerichte therapieën, respectievelijk tegen de oestrogeen- en de androgeenreceptor, die hun tijd ver vooruit waren. Van recenter datum zijn het gebruik van imatinib (Glivec®), gericht tegen respectievelijk het kinase domein van het abl en c-kit eiwit en trastuzumab (Herceptin®), gericht tegen het HER2/neueiwit. Een serie nieuwe specifieke therapieën zijn zeer recent goedgekeurd of worden in klinische studies verder geëvalueerd (fase 2 en 3 onderzoek). In tabel 11 staat een groot aantal voorbeelden van deze specifieke therapieën. Nieuwe ontwikkelingen gaan echter snel en de lijst is mogelijk niet volledig. Relevant voor dit rapport is dat voor toepassing van deze therapieën er een biomarkertest uitgevoerd moet worden om te bepalen of de therapie ingezet kan worden, welke meest bij de Moleculaire Pathologie uitgevoerd worden. In paragraaf 2.5 wordt op de toepassing van reeds goedgekeurde therapieën bij de verschillende soorten kanker nader ingegaan. De overige therapieën in tabel 11 zijn opgenomen om te laten zien dat er een serie veelbelovende ontwikkelingen aankomt. Deze bevinden zich nog in de fase van klinisch onderzoek.

Onderstaande voetnoten horen bij tabel 11. α

Eiwit waartegen therapie gericht is; meerdere therapieën tegen eenzelfde eiwit door parallele ontwikkeling door verschillende fabrikanten, geneesmiddelen hoeven echter niet een identieke werking te hebben.

β

Wetenschappelijke naam: eindigend op -mab betreft een antilichaam, op -nib een zogenoemd

χ

Goedkeuring is verleend door Europese of Amerikaanse Geneesmiddelen-autoriteiten,

functieremmend ‘klein molecuul’. respectievelijk EMEA (European Organisation for the Evaluation of Medical Products) of FDA (Food and Drug Administration). Deze goedkeuringen zijn vereist voordat een geneesmiddel in de standard behandeling opgenomen kan worden; niet goedgekeurde geneesmiddelen bevinden zich in diverse fases van klinisch vergelijkend onderzoek, allen zijn begonnen in fase 1.

73

Gebruik van biomarkers in de klinische praktijk

2.4

Diagnostische testen aangeboden door bedrijven of op internet Diverse bedrijven hebben zich gespecialiseerd in het aanbieden en ontwikkelen van diagnostische testen. Enkele voorbeelden van dergelijke bedrijven in Nederland zijn DDL (aanbieden van HPV-bepaling), Agendia (ontwikkelen en aanbieden van een microarray borstkanker prognoseprofiel), Service Access en BaseClear (DNAmutatieanalyse) en Exact Sciences (DNA-onderzoek in feces). De klanten van deze bedrijven zijn ziekenhuislaboratoria of behandelend artsen, die bepalingen hier uitbesteden. Door de opkomst van internet en de ontwikkelingen op het gebied van diagnostiek wordt het voor particulieren in toenemende mate mogelijk om online diagnostische testen voor thuisgebruik (doe-het-zelftest) aan te vragenα (zie paragraaf 4.1.5). Een huidig voorbeeld van een biomarker doe-het-zelftest is die voor de bepaling van de prostaatspecifiek antigeen (PSA) waarde. Met deze test is het mogelijk om een verhoogde concentratie van het PSA-eiwit in het bloed aan te tonen. Een verhoogde concentratie zou mogelijk kunnen duiden op prostaatkanker, maar ook op een goedaardige prostaatvergroting of een prostaatontsteking. Als een particulier een genetische test aanvraagt, krijgt hij een doe-het-zelfpakket thuis gestuurd. Er moet met een wattenstokje een beetje wangslijmvlies worden afgenomen, een druppeltje bloed worden geprikt of ontlasting worden verzameld en dat wordt of thuis getest of moet vervolgens worden teruggestuurd. De test wordt uitgevoerd op DNA of eiwit dat hieruit wordt geïsoleerd. De resultaten van het onderzoek worden direct zichtbaar of krijgt de persoon thuis gestuurd. Soms kan nadere informatie telefonisch ingewonnen worden, maar dit is niet altijd het geval. In Nederland is het wettelijk verboden om genetische testen voor erfelijkheidsbepaling aan te bieden als de organisatie niet in het bezit is van een vergunning. In het buitenland gelden echter andere regels. In EU-landen geldt dat de aanbieder moet voldoen aan de regels van het land van waaruit het aanbod wordt gedaan. Dat zou kunnen betekenen dat een test die in Nederland niet aangeboden mag worden, wel uit het buitenland mag worden besteld, dit gebeurt echter sporadisch. Het is in Nederland wel mogelijk om als particulier via internet een DNA-test voor bijvoorbeeld het aantonen van vaderschap of het testen op aanleg voor coeliakie en lactoseintolerantie aan te vragen. Genetische testen voor de diagnose of dragerschap van een erfelijke kanker kunnen in Nederland uitsluitend door of in overleg met klinische genetici worden aangevraagd en niet door particulieren. In het buitenland is het mogelijk om als particulier een test aan te vragen voor erfelijke borstkanker, darmkanker, melanomen en kanker van de alvleesklier. In Amerika adverteert het bedrijf Myriad Genetics haar genetische testen op televisie. Dit bedrijf biedt via internet verschillende testen aan, zoals een test voor borstkanker (BRCA1- en BRCA2bepaling).

α

74

Bijvoorbeeld op www.mijnapotheek.nl, www.mirates.nl. Signaleringsrapport

2.5

Gebruik van biomarkers bij veelvoorkomende soorten kanker

2.5.1

Borstkanker: Biomarkers voor erfelijkheidsbepaling, diagnostiek en behandeling Borstkanker is de meest voorkomende soort kanker in Nederland. Voor vrouwen in Nederland is het risico om voor hun 80e levensjaar borstkanker te krijgen bijna 11%. Dit betekent dat 1 op de 9 vrouwen borstkanker ontwikkelt tijdens hun leven (tot 80 jaar)28. Als borstkanker in de familie voorkomt is het risico hoger, afhankelijk van het aantal verwanten met borstkanker en eierstokkanker en de leeftijd bij diagnose. Erfelijk borstkanker kennen we onder andere in de vorm van het hereditair borst (ovarium) carcinoom (HB(O)C). Het gedrag van borstkanker is zeer heterogeen. Er wordt veel onderzoek gedaan naar de biomarkers die betrokken zijn bij borstkanker om zo klinisch relevante subtypes te kunnen onderscheiden en ‘targets’ voor therapie te identificeren. Hierdoor kan nu al in een aantal gevallen een betere behandelstrategie gekozen worden. Erfelijkheidsonderzoek BRCA1 en BRCA2 Patiënten met verdenking op erfelijke borstkanker worden doorverwezen voor klinisch genetisch onderzoek om eventueel kiembaan BRCA-mutaties aan te tonen. Dit wordt gedaan om te bepalen of patiënten erfelijk belast zijn. Als bij een patiënt een kiembaan BRCA-mutatie wordt gevonden, kunnen familieleden zich desgewenst ook laten testen. Dit wordt gedaan om dragerschap aan te tonen. Eerstegraads verwanten van HB(O)C-patiënten en BRCA-mutatiedragers kunnen deelnemen aan periodiek controle-onderzoek. Risicoreducerende operaties (verwijderen borstklieren en/of eierstokken) kunnen worden overwogen bij mutatiedragers (profylactisch) of bij patiënten (vanwege verhoogd risico op tweede primaire borsttumor en eierstokkanker). PTEN, TP53, CHEK2, CDH1, STK11 Als borstkanker in een bepaalde combinatie met andere tumoren of aandoeningen voorkomt bij een patiënt of in een familie, wordt gekeken naar kiembaanmutaties in PTEN, TP53, CDH1 of STK11 en soms CHEK2, om zodoende erfelijke syndromen aan te tonen. Het screeningsbeleid kan hier op worden afgestemd. Diagnostiek Genexpressieprofielen Er zijn verschillende (inter)nationale studies gepubliceerd over genexpressieprofielen bij borstkanker. Zo is er een profiel van 70 genen geïdentificeerd dat kan bepaald worden door mRNA uit de tumor te analyseren op een 70 genen oligonucleotide microarray. Dit profiel is gevalideerd in onafhankelijke sets borsttumoren en kan voorspellen of borstkankerpatiënten met en zonder lymfekliermetastasen en jonger dan 61 jaar een goede of slechte prognose hebben. Recenter is een ander genprofiel gepubliceerd van 76 genen dat informatie geeft over de prognose van borstkankerpatiënten ongeacht de leeftijd bij diagnose. De twee profielen zijn vergelijkbaar wat betreft voorspellend vermogen. Wetenschappelijke

75

Gebruik van biomarkers in de klinische praktijk

publicaties hebben laten zien dat beide profielen beter in staat zijn te voorspellen of een patiënt een hoog of een laag risico heeft om later uitzaaiingen te ontwikkelen dan de nu gebruikte richtlijnen. Het 70 genenprofiel wordt op dit moment prospectief getest op patiënten uit twintig verschillende ziekenhuizen in Nederland (Rasterstudie), alsmede in een groot Europees translationeel onderzoeksconsortium (EORTC/TransBIG: MINDACT trial). Het is ook voor patiënten buiten onderzoeksverband commercieel beschikbaar. Behandeling ESR1 Het ESR1-gen codeert voor de oestrogeenreceptor (ER). Deze receptor wordt geactiveerd door het hormoon oestrogeen en stimuleert de groei en differentiatie van normaal borstklierweefsel. Een aantal risicofactoren, voortplanting, menstruele geschiedenis (ovariële activiteit), overgewicht en hormonale therapie verhogen de oestrogeenspiegel. Langdurige en/of verhoogde blootstelling aan oestrogenen is geassocieerd met borstkanker. Door de oestrogeenreceptor te blokkeren, neemt de groeistimulatie door oestrogenen af en kan zelfs celdood (apoptose) worden geïnduceerd. Daarvan wordt gebruikgemaakt bij de behandeling van borstkanker. Patiënten met borstkanker die de oestrogeenreceptor tot expressie brengen (ER+), kunnen behandeld worden met ER-blokkers (anti-oestrogenen), zoals tamoxifen of fulvestrant, of met stoffen (LHRH-agonisten of aromataseremmers) die de oestrogeenspiegel kunnen verlagen. Bij verlies van de oestrogeenreceptor-expressie (ER-), is behandeling met deze vormen van hormonale therapie niet (meer) zinvol. Deze patiënten krijgen chemotherapie als aanvullende behandeling. Deze behandeling met chemotherapie is effectiever bij ER-patiënten dan bij ER+patiënten. In de praktijk wordt in, bij operatie verwijderd, borsttumormateriaal altijd door middel van eiwit-aankleuring op weefsel (immunohistochemie) gekeken hoe de oestrogeenreceptor-expressie (ER+ of ER-) is, om zodoende de aanvullende therapie daarop in te stellen. PR Het PR-gen codeert voor de progesteronreceptor. Bij het bepalen van de juiste vorm van hormonale therapie is ook de immuunhistochemische meting van de progesteronreceptor-expressie van belang. Bij een lage expressie van de progesteronreceptor wordt de voorkeur gegeven aan aromataseremmers boven tamoxifen. Verder bleek uit recent wetenschappelijk onderzoek dat de expressie van de progesteronreceptor naast de oestrogeenreceptor mede door BCRA1 gereguleerd wordt. Progesteronreceptor-antagonisten vormen een doelgerichte therapie. ErbB-2 ErbB-2 codeert voor de receptor HER2/neu. HER2/neu wordt geactiveerd door groeifactoren en stimuleert de celgroei. In 20 tot 30% van de borstkankergevallen is er een verhoogde HER2/neu-expressie. Dit komt vaker voor in tumoren waarbij de oestrogeenreceptor-expressie verloren is gegaan (ER-), dan in tumoren die de oestrogeenreceptor tot expressie brengen (ER+). Hiervan wordt gebruikgemaakt bij de behandeling van borstkanker. Voor de keuze van de standaard hormonale en chemotherapie wordt gebruikgemaakt van de mate van HER2/neu-expressie. Daarnaast kan de groei van borstkanker met verhoogde HER2/neu-expressie

76

Signaleringsrapport

doelgericht geremd worden met HER2/neu-remmers zoals trastuzumab (Herceptin®). In de praktijk zou in verwijderd borsttumormateriaal dus altijd gekeken moeten worden met immunohistochemie en eventuele aanvullende moleculaire bepalingen of in de tumor HER2/neu verhoogd tot expressie komt, om zodoende de aanvullende therapie daarop in te stellen. Als trastuzumab (Herceptin®) in de adjuvante setting wordt toegevoegd aan de standaard chemotherapeutische behandeling van HER2/neu-positieve borstkanker, wordt het risico van terugkeer van de ziekte met 46% verminderd (HERA-studie) Op basis van de resultaten van de HERA-studie en twee vergelijkbare Amerikaanse studies heeft het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg (CBO) inmiddels de richtlijn voor de behandeling van borstkanker aangepast. Volgens het CBO dient chemotherapie meteen na de operatie te worden gecombineerd met of opgevolgd door trastuzumab. Dit voorbeeld van snelle opname in richtlijnen verdient navolging bij andere soorten kanker. BorstkankerVereniging Nederland (www.borstkanker.nl, 12 juni 2006) is op zoek naar mensen die hun ervaring met het wel of niet voorgeschreven krijgen van Herceptin® willen doorgeven. Met deze casussen wil BorstkankerVereniging Nederland de politiek dwingen te luisteren naar de realiteit van borstkankerpatiënten om zo een restrictieve houding bij budgethouders weg te nemen. Diagnose en monitoring van het effect van de behandeling Cancer Antigen 15-3 (CA 15-3), Carcino-embryonic antigen (CEA), Cancer Antigen 125 (CA 125) Het kankerantigeen 15-3 (CA 15-3) wordt in de klinische praktijk veelvuldig gebruikt voor de monitoring in serum van tumorgroei en het effect van een therapie bij CA 15-3 positieve tumoren. Ongeveer een kwart van de patiënten is positief in het serum bij de primaire diagnose maar dat stijgt tot 90% bij patiënten met metastasen op afstand. CA 15-3 is dan ook goed bruikbaar voor het detecteren van metastasering. Bij de monitoring van borstkanker wordt soms ook gebruikgemaakt van carcino-embryonic antigen (CEA). Dit glycoproteïne wordt primair gebruikt bij dikkedarmkanker. Het is echter weinig specifiek: noch voor een specifiek orgaan, noch voor maligniteit. Als patiënten met borstkanker een verhoogd CEA vertonen, dan is deze serumparameter ook bruikbaar voor het monitoren van het verloop van de behandeling, in het bijzonder als de tumor CA 15-3 negatief is. Hetzelfde geldt voor CA-125, dat vaker verhoogd voorkomt bij eierstokkanker. Uit het bovenstaande blijkt dat biomarkers al worden gebruikt bij erfelijkheidsonderzoek, diagnostiek en behandeling van borstkanker. Er worden bij borstkanker nog geen biomarkers gebruikt in het kader van preventie. 2.5.2

Dikkedarmkanker: Biomarkers voor erfelijkheidsbepaling, diagnostiek en behandeling Dikkedarmkanker staat op de tweede plaats van veelvoorkomende soorten kanker in Nederland en komt ongeveer evenveel voor bij mannen als bij vrouwen. Voor mannen en vrouwen in Nederland is het risico om voor hun 80e levensjaar dikkedarmkanker te krijgen respectievelijk 5 en 4%. Dit betekent dat 1 op de 20 mannen en 1 op de 25 vrouwen dikkedarmkanker ontwikkelt tijdens hun leven

77

Gebruik van biomarkers in de klinische praktijk

(tot 80 jaar)28. Als dikkedarmkanker in de familie voorkomt is het risico om dikkedarmkanker te ontwikkelen hoger, afhankelijk van het aantal verwanten met dikkedarmkanker en de leeftijd bij diagnose. Erfelijke dikkedarmkanker kennen we onder andere in de vorm van het hereditair non-polyposis colorectaal carcinoom (HNPCC) en familiaire adenomateuze polyposis coli (klassieke FAP en atypisch FAP (AFAP)). Op dit moment is endoscopisch onderzoek (colonoscopie en sigmoïdoscopie) bij dikkedarmkanker erg belangrijk. Tijdens dit onderzoek kunnen voorstadia van dikkedarmkanker (poliepen) direct verwijderd worden. Echter, endoscopie is arbeidsintensief, duur en belastend voor de patiënt. Een minder arbeidsintensieve, belastende en bovendien goedkopere manier om dikkedarmkanker op te sporen is het testen van biomarkers in bijvoorbeeld feces. Tot nu toe zijn die testen echter vrij onbetrouwbaar. Het is daarom erg belangrijk om via wetenschappelijk onderzoek betrouwbare biomarkers in feces te vinden die duiden op dikkedarmkanker, zodat mogelijk een biomarkertest ontwikkeld zou kunnen worden ten behoeve van screening op dikkedarmkanker binnen de bevolking. Op deze manier zou dikkedarmkanker in de toekomst op een eenvoudigere manier misschien in een eerder stadium ontdekt kunnen worden, waardoor de prognose van deze patiënten mogelijk verbetert. Biomarkers zullen aanvullend endoscopisch onderzoek van de darm naar verwachting niet kunnen vervangen. Er is veel onderzoek gedaan naar biomarkers voor erfelijkheidsdiagnostiek bij dikkedarmkanker, die in de praktijk worden toegepast. Specifieke biomarkers worden nog niet veel gebruikt, maar een groot aantal is in ontwikkeling. Erfelijkheidsonderzoek Microsatelliet-instabiliteits analyse (MSI), en Mismatch repair genen (MMR) Bij een verdenking op HNPCC wordt een DNA microsatelliet-instabiliteits analyse (MSI) en immunohistochemie voor de MMR-eiwitten PMS2, MLH1, MSH2 en MSH6 uitgevoerd op tumorweefsel. Een afwijkende immunohistochemische kleuring duidt hierbij op een mogelijke mutatie in deze genen. Bij een sterke verdenking wordt tevens een MMR-mutatieanalyse uitgevoerd op DNA dat geïsoleerd wordt uit het bloed van de patiënt. Dit wordt gedaan om te bepalen of de patiënt erfelijk belast is. In sommige gevallen wordt een BRAF-mutatie/MLH1 methyleringsanalyse uitgevoerd om HNPCC uit te sluiten (figuur 8). Voor FCC (familiair colorectaal carcinoom) wordt afhankelijk van de resultaten van de MSI-test en immunohistochemie een mutatieanalyse op de MMR-genen uitgevoerd. Als bij een patiënt een kiembaan MMR-mutatie wordt gevonden, kunnen familieleden zich desgewenst ook laten testen. Dit wordt gedaan om dragerschap aan te tonen. Eerstegraads verwanten van HNPCC-patiënten en MMRmutatiedragers kunnen deelnemen aan periodiek controle-onderzoek. Risicoreducerende operaties kunnen worden overwogen bij mutatiedragers (profylactisch) en bij patiënten (vanwege verhoogd risico op tweede primaire darmtumor).

78

Signaleringsrapport

������������������������������������������������������������������������ ����������������� ������������������ �������������������

���������������� ����������������� ���������

���������������������

����������������� �������

������������������������������������������� ����������������������� ����������������������������� �������������������������

���������������� ������������������

�������������������������

������������� �����������

������������� �����������

���������

���

�� ��������������� ������ �����������������

�������������� ��������������������

���������������� ������������������

���������������� �������������������

Figuur 8

79

Gebruik van biomarkers in de klinische praktijk

APC en MUTYH Bij een patiënt met heel veel dikke darm poliepen (polyposis) wordt een familieanamnese afgenomen. Als er een dominant overervingpatroon is, zal een APC-mutatieanalyse worden uitgevoerd op DNA dat geïsoleerd wordt uit het bloed van de patiënt. Dit wordt gedaan om te bepalen of de patiënt erfelijk belast is voor FAP of AFAP. Als bij een patiënt een kiembaan APC-mutatie wordt gevonden, kunnen familieleden zich desgewenst ook laten testen. Dit wordt gedaan om dragerschap aan te tonen. Eerstegraads verwanten van (A)FAP-patiënten en APCmutatiedragers kunnen deelnemen aan periodiek controle-onderzoek. In geval van een beperkte hoeveelheid poliepen (10 tot 100) of een recessief overervingspatroon of wanneer APC-mutatieonderzoek geen afwijkingen laat zien kan tevens een MUTYH-mutatieanalyse worden uitgevoerd op DNA dat geïsoleerd wordt uit het bloed van de patiënt. Dit wordt gedaan om te bepalen of de patiënt erfelijk belast is met MUTYH geassocieerde polyposis (MAP) een autosomaal recessieve aandoening. Dit betekent dat pas wanneer de afwijkingen van zowel vaders- als moederszijde worden geërfd, het MAP-syndroom zich zal manifesteren MSH2, MLH1, PTEN, SMAD4, BMPR1A, STK11 Bij een histologisch karakteristiek dikke darm poliep beeld (hamartomateuze poliepen waaronder Peutz-Jeghers poliepen, juvenile poliepen, hyperplastische poliepen) in samenhang met andere fenotypische stigmata kan bij een patiënt worden gekeken naar kiembaanmutaties in PTEN, SMAD4, BMPR1A of STK11 om zodoende een erfelijke basis aan te tonen. Diagnostiek en monitoring van het effect van de behandeling Carcino-embryonic antigen (CEA) Ongeveer 50% van de patiënten met dikkedarmkanker is positief in het serum voor CEA. CEA stijgt met het stadium van de ziekte en met de mate van metastasering. Bij effectieve behandeling keert de concentratie tot normale waarden terug in zes tot acht weken. Geringe tot matige verhogingen worden gezien bij een verscheidenheid aan benigne aandoeningen, zoals levercirrose, chronische hepatitis, ziekte van Crohn, tuberculose, CF en auto-immuunziekten en bij andere maligniteiten als borst-, alvleesklier-, maag- en longkanker. Uit het bovenstaande blijkt dat er bij dikkedarmkanker nog geen biomarkers gebruikt worden in het kader van preventie. Op dit moment wordt in proefbevolkingsonderzoek de waarde van de ’fecaal occult bloed test’ (FOBT) (dit is geen biomarkertest) onderzocht voor vroegdiagnostiek van dikkedarmkanker. Er worden wel biomarkers gebruikt bij erfelijkheidsonderzoek, diagnostiek en het monitoren van het effect van de behandeling. Behalve in trialverband wordt nog geen gebruikgemaakt van biomarkers bij de behandeling van dikkedarmkanker. 2.5.3

Longkanker: Biomarkers voor erfelijkheidsbepaling, diagnostiek en behandeling Longkanker staat op de derde plaats van veelvoorkomende soorten kanker in Nederland. Voor mannen en vrouwen in Nederland is het risico om voor hun 80e levensjaar longkanker te krijgen respectievelijk 7 en ruim 2,5 %. Dit betekent dat 1 op

80

Signaleringsrapport

de 14 mannen en 1 op de 37 vrouwen longkanker ontwikkelt tijdens hun leven (tot 80 jaar)28. Er kan onderscheid gemaakt worden tussen het niet-kleincellige longcarcinoom (NSCLC: plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinomen en grootcellig ongedifferentieerd carcinoom, in totaal 80 tot 90%) en kleincellige longcarcinoom (SCLC, 10 tot 20%). Tot nu toe is er geen aanwijzing voor het bestaan van erfelijke longkanker, hoewel patiënten met P16 (CDKN2A)-mutaties (bij het FAMMM syndroom) mogelijk wel een verhoogd risico op tumoren van het respiratoire epitheel tonen. Het is echter niet uitgesloten dat erfelijke factoren in combinatie met roken een hoger risico op longkanker geven. Ondanks diagnostische en therapeutische vooruitgang zijn de overlevingskansen van longkankerpatiënten de afgelopen vijftien jaar niet noemenswaardig toegenomen. Het is daarom erg belangrijk om biomarkers te vinden waarmee een betere tumorclassificatie en keuze van behandeling mogelijk wordt. Een van de meest succesvolle voorbeelden van gerichte therapie, epidermale groeifactor receptor (EGFR) blokkering, wordt toegepast bij niet-kleincellige longkanker. De bepaling of bij een tumor in de long sprake is van een primaire longtumor, dan wel een uitzaaiing van een eerder gediagnosticeerde tumor wordt gedaan aan de hand van LOH-(verlies van heterozygositeit) onderzoek. Diagnostiek Neuron Specific Enolase (NSE), Prograstrin-releasing peptide (ProGRP), Carcino-embryonic antigen (CEA), Cytokeratine-19 (CYFRA 21-1), Squamous Cell Carcinoma Antigen (SSCA) Neuronspecifiek enolase (NSE) serumconcentratie van meer dan 100 µg/l bij patiënten die van longkanker worden verdacht is indicatief voor de aanwezigheid van het kleincellige longcarcinoom (SCLC) met in de differentiaaldiagnose neuroendocriene tumoren in andere organen. Gematigder verhogingen komen voor bij patiënten met benigne (goedaardige) longziekten en bij patiënten met alvleesklierkanker, maagkanker, dikkedarmkanker of borstkanker. NSE heeft getoond goede mogelijkheden te geven voor de detectie van recidieven van het kleincellige longcarcinoom bij terugkeer van de tumor, na eerdere primaire therapie. Prograstrin-releasing peptide (ProGRP) wordt ook beschreven als een betrouwbare serummarker voor het kleincellige longcarcinoom. In de combinatie met NSE wordt de hoogste sensitiviteit bereikt (88%). CYFRA-21-1 (cytokeratine-19 fragmenten) in het serum is de meest gevoelige tumormarker voor het niet-kleincellige longcarcinoom (NSCLC). Alleen bij een duidelijke verdenking en zichtbare massa in de long wordt het toegepast als hulp bij de diagnose. Bij CYFRA-21-1 positieve patiënten kan deze biomarker in het serum goed gebruikt worden als maatstaf voor het effect van de behandeling en de detectie van opnieuw uitbreken van de tumor. Carcino-embryonaal antigeen (CEA) serum concentraties kunnen verhoogd zijn bij het niet-kleincellige longcarcinoom, zowel bij het adenocarcinoom als het grootcellig ongedifferentieerd carcinoom. CEA wordt ook gebruikt bij de monitoring en detectie van recidieven van het niet-kleincellige longcarcinoom, bij terugkeer van de tumor, in het bijzonder in combinatie met CYFRA 21-1 (cytokeratine-19 fragmenten). CEA is overigens licht hoger bij mensen die roken.

81

Gebruik van biomarkers in de klinische praktijk

Een derde biomarker die gebruikt wordt bij het niet-kleincellige longcarcinoom is Squamous Cell Carcinoma Antigen (SSCA). Zoals de naam aangeeft bereikt deze parameter de hoogste specificiteit bij het squameuze celtype maar deze parameter is evenzeer verhoogd bij squameuze kankers in andere organen. De sensitiviteit is lager dan die van CYFRA-21-1. Samenvattend kan over het gebruik van serum eiwitmarkers bij longkanker gezegd worden dat geen van de genoemde biomarkers geschikt is voor de diagnostiek van longkanker. NSE en ProGRP zijn bruikbaar voor de nadere definiëring van het histologisch type, in het bijzonder bij het kleincellige longcarcinoom; CYFRA 21-1, CEA en SSCA zijn behulpzaam bij het stellen van de diagnose bij het niet kleincellige longcarcinoom. CEA wijst daarbij meer in de richting van een adenocarcinoom terwijl SSCA suggestief is voor het plaveiselcelcarcinoom. Alle genoemde markers zijn in beginsel bruikbaar voor het beoordelen van behandeleffecten en de detectie van recidieven bij terugkeer van de tumor. Hiervan zijn echter geen degelijke studies beschreven. Behandeling Epidermal growth factor receptor (EGFR) EGFR codeert voor de epidermale groeifactorreceptor EGFR. Deze receptor wordt geactiveerd door groeifactoren (EGF) en stimuleert de celgroei. Door EGFR-mutaties in het DNA van de tumor wordt de receptor overactief. Hiervan wordt gebruikgemaakt bij de behandeling van adenocarcinomen. De groei van longkanker met EGFR-mutaties kan geremd worden met EGFR-remmers, bijvoorbeeld erlotinib (Tarceva®), eventueel in combinatie met chemotherapie. In de praktijk wordt in DNA van verwijderd longtumormateriaal bij een geselecteerde patiëntengroep in een beperkt aantal centra gekeken of een EGFR-mutatie voorkomt, om zodoende de aanvullende therapie daarop in te stellen. Uit het bovenstaande blijkt dat er bij longkanker nog geen biomarkers gebruikt worden in het kader van preventie. Er wordt een aantal biomarkers gebruikt bij de diagnostiek en het monitoren van het effect van de behandeling. Er wordt bij de behandeling van longkanker al gebruikgemaakt van een op de kenmerken van de tumor gerichte therapie, bijvoorbeeld als er mutaties zijn aangetroffen in de EGFR. 2.5.4

Prostaatkanker: Biomarkers voor erfelijkheidsbepaling, diagnostiek en behandeling Prostaatkanker staat op de vierde plaats van veelvoorkomende soorten kanker. Voor mannen in Nederland is het risico om voor hun 80e levensjaar prostaatkanker te krijgen 8%. Dit betekent dat 1 op de 13 mannen prostaatkanker ontwikkelt tijdens hun leven (tot 80 jaar)28. Erfelijke prostaatkanker kennen we in de vorm van hereditair prostaat carcinoom (HPC). Meestal ontwikkelt prostaatkanker zich vrij traag en veroorzaakt pas in een laat stadium symptomen zoals plasproblemen. In de meeste gevallen wordt prostaatkanker tijdens het leven niet ontdekt. Het risico dat prostaatkanker wel tijdens het leven klinisch manifest wordt is ongeveer 10%. In toenemende mate laten gezonde mannen in bloed de PSA-serummarker bepalen. Hoge PSA-waarden kunnen een aanwijzing zijn voor een tumor in de prostaat. Om

82

Signaleringsrapport

onderscheid te kunnen maken tussen potentieel levensbedreigende vormen van prostaatkanker en de relatief onschuldige vormen, is men al geruime tijd op zoek naar biomarkers die mogelijk informatie kunnen geven over het te prefereren behandelplan en de prognose voor de individuele patiënt. De androgeenreceptor is er een die nu reeds in de praktijk wordt toegepast. Er wordt ook onderzoek gedaan naar biomarkers bij prostaatkanker om presymptomatische diagnostiek mogelijk te maken. Erfelijkheidsonderzoek BRCA2, MSH2, NBS1 Als prostaatkanker in een bepaalde combinatie met andere tumoren of aandoeningen voorkomt bij een patiënt of in een familie, wordt gekeken naar kiembaanmutaties in BRCA2, MSH2 of NBS1 om zodoende erfelijke syndromen aan te tonen. Het screeningsbeleid kan hier op worden afgestemd. (Vroeg)diagnostiek en monitoren van het effect van de behandeling Prostaatspecifiek antigeen (PSA) De diagnostiek bij prostaatkanker bestaat uit de bepaling van de PSA-waarde in het serum en transrectale echografie (TRUS). Bij afwijkend rectaal toucher vindt histologische analyse van echo-geleide biopten plaats. De PSA-waarde in het serum wordt gemeten met een niet-homogene immunoassay. Bij deze bepaling wordt 3 ng/ml genomen als afkappunt tussen normaal en verhoogd PSA. Bij een PSAwaarde >3 ng/ml moeten altijd biopten (onder echogeleiding) genomen worden om de diagnose te bevestigen. Hoe hoger het PSA-gehalte is, des te groter de kans is om bij een biopsie prostaatkanker vast te stellen. In 1994 is vanuit Nederland begonnen met een Europees onderzoek naar de mogelijkheden van vroege ontdekking van prostaatkanker door middel van PSAbepaling. De verwachting dat dit zal leiden tot overdiagnose en overbehandeling heeft er toe geleid dat men terughoudend is om de PSA-test te gebruiken voor een bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker (zie ook paragraaf 4.1.2). De PSA-waarde wordt ook bepaald om het effect van de behandeling te bepalen. Een afname van de PSA-waarde geeft aan dat de behandeling is aangeslagen. Behandeling AR Het AR-gen codeert voor de androgeenreceptor. Deze receptor wordt geactiveerd door het hormoon dihydrotestosteron en stimuleert de groei van normaal prostaatklierweefsel, maar ook van prostaatkanker. Door de androgeenreceptor te remmen, neemt de groeistimulatie door androgenen af. Hiervan wordt gebruikgemaakt bij de behandeling van prostaatkanker. In de praktijk wordt niet onderzocht of een prostaattumor de androgeenreceptor tot expressie brengt (AR+). Omdat ongeveer 80% van de prostaattumoren AR+ is, krijgen alle patiënten die hormonaal worden behandeld (niet)-steroïde anti-androgenen. Als in een tumor vermeerdering van of mutaties in het AR-gen optreden, zal deze tumor ongevoelig zijn voor androgenen en dus ook voor behandeling met anti-androgenen.

83

Gebruik van biomarkers in de klinische praktijk

Bij prostaatkanker wordt de waarde van de biomarker PSA voor vroegdiagnostiek nog onderzocht. Uit het bovenstaande blijkt dat de biomarker PSA wel al wordt gebruikt als onderdeel van het diagnosetraject en bij het monitoren van het effect van de behandeling. Er wordt bij de hormonale behandeling van prostaatkanker al gebruikgemaakt van een op de kenmerken van de tumor (androgeenreceptor) gerichte therapie. 2.5.5

Huidkanker: Biomarkers voor erfelijkheidsbepaling, diagnostiek en behandeling Huidkanker (alle vormen) staat veruit bovenaan in de frequentie van voorkomen van kanker in de bevolking. In 80% van de gevallen betreft het basaalcelcarcinomen. Deze vorm van huidkanker is de ‘minst kwaadaardige’ vorm, groeit langzaam en zaait vrijwel nooit uit. Plaveiselcelcarcinoom (PCC) en melanoom staan op de vijfde plaats van veelvoorkomende soorten kanker in Nederland. Voor mannen en vrouwen in Nederland is het risico om voor hun 80e levensjaar melanoom te krijgen respectievelijk 1 en bijna 1,5 %. Dit betekent dat 1 op de 93 mannen en 1 op de 73 vrouwen melanoom ontwikkelt tijdens hun leven (tot 80 jaar)28. Tien procent van de melanomen komt voor met een duidelijk autosomaal dominant overervingspatroon (familial atypical multiple mole melanoma-syndroom: FAMMM). Het gedrag van huidkanker is zeer heterogeen. Er wordt veel onderzoek gedaan naar de biomarkers die betrokken zijn bij huidkanker, met name wat betreft het melanoom. Er is vooral behoefte aan biomarkers die gebruikt zouden kunnen worden om bijvoorbeeld te voorspellen of een melanoom zal gaan uitzaaien of niet. Hierdoor kan een betere behandelstrategie gekozen worden. Erfelijkheidsonderzoek CDKN2A Patiënten met verdenking op FAMMM worden doorverwezen voor klinisch genetisch onderzoek om eventueel kiembaan CDKN2A-mutaties aan te tonen. Dit wordt gedaan om te bepalen of patiënten erfelijk belast zijn. Als bij een patiënt een kiembaan CDKN2A-mutatie wordt gevonden, kunnen familieleden zich desgewenst ook laten testen. Dit wordt gedaan om dragerschap aan te tonen. Eerstegraads verwanten van FAMMM-patiënten en CDKN2A-mutatiedragers kunnen deelnemen aan periodiek controle-onderzoek. Het preventief verwijderen van verdachte moedervlekken kan hierbij worden overwogen. XPA/G Als huidkanker in een bepaalde combinatie met andere tumoren of aandoeningen voorkomt bij een patiënt of in een familie, wordt gekeken naar kiembaanmutaties in XPA/G om zodoende erfelijke syndromen aan te tonen. Diagnostiek Tumor-Associated Antigen TA90-IC Immune Complex Assay, Serummarker 100 (S100) In relatie tot het melanoom spelen twee biomarkers in serum een rol in evaluatiestudies: TA90-IC en S100. TA90-IC is de meest sensitieve (circa 76%) in vroege stadia; S100 is meer een marker voor de latere stadia.

84

Signaleringsrapport

Uit het bovenstaande blijkt dat er bij huidkanker nog geen biomarkers geïdentificeerd zijn die gebruikt kunnen worden in het kader van preventie. Er wordt wel gebruikgemaakt van biomarkers bij erfelijkheidsonderzoek. Een aantal biomarkers wordt gebruikt bij de diagnostiek. Er wordt nog geen gebruikgemaakt van biomarkers bij de behandeling van huidkanker. 2.5.6

Leukemie en lymfomen: Biomarkers voor erfelijkheidsbepaling, diagnostiek en behandeling Leukemie en lymfomen staan op de zesde plaats van veelvoorkomende soorten kanker in Nederland. Voor mannen en vrouwen in Nederland is het risico om voor hun 80e levensjaar een type leukemie of lymfoom te krijgen respectievelijk 2,5 en ruim 1,5%. Dit betekent dat 1 op de 41 mannen en 1 op de 58 vrouwen leukemie of lymfomen ontwikkelt tijdens hun leven (tot 80 jaar)28. Ze ontstaan beide uit ongereguleerde delingen van lymfocyten (witte bloedcellen), respectievelijk vroege stadium lymfocyten (lymfoïde voorlopercellen) of al verder gedifferentieerde lymfocyten (B- en T-cellen). In de verschillende fases van differentiatie kunnen deze lymfocyten transformeren in tumorcellen. Aangezien elk differentiatiestadium karakteristieke moleculaire kenmerken bezit, waar bovenop de maligne moleculaire veranderingen komen, kan het type leukemie of lymfoom door de combinatie van deze afwijkingen getypeerd worden. Deze typeringen zijn voorspellend voor het ziekteverloop en bepalen mede de keuze van therapie. Voor sommige moleculaire veranderingen zijn specifieke therapieën ontwikkeld, bijvoorbeeld het Philadelphiachromosoom. De biomarkers die in de praktijk gebruikt worden voor de diagnostiek van leukemie en lymfomen (acute myeloïde leukemie (AML), chronische myeloïde leukemie (CML), Hodgkin-lymfoom en non-Hodgkin-lymfomen) staan hier gegroepeerd per tumortype omdat vaak een combinatie van meerdere biomarkers wordt gebruikt bij de typeringen. De biomarkers vormen veelal een aanvulling op immunohistochemische kleuringen. Diagnostiek Acute myeloïde leukemie (AML) In Nederland worden in ongeveer 25 tot 30% van de gevallen van acute myeloïde leukemie (AML) chromosomale translocaties gevonden. De producten van deze translocaties zijn fusie-eiwitten die transcriptie van verschillende genen remmen of juist activeren. AML-patiënten zonder deze chromosomale translocaties zijn vaak ouder en reageren slechter op therapie waardoor ze een slechte prognose hebben. Bij deze oudere patiënten worden nogal eens deleties van chromosoom 5 of 7 gevonden. Veel AML-patiënten brengen het MDR1-eiwit (multi-drug resistant glycoproteïn) verhoogd tot expressie. Naast chromosomale veranderingen komen ook mutaties in bepaalde genen voor, bijvoorbeeld FLT3 (tandem duplicaties), NPM1 en CEBPA (zie tabel 9 in paragraaf 2.2.4). Chronische myeloïde leukemie (CML) CML is een subtype van de chronische myeloproliferatieve ziekten. De eerste chromosoomafwijking en daarmee de eerste genetische biomarker die bij kanker bij de mens werd ontdekt is de chromosomale translocatie t(9;22); deze wordt ook wel het Philadelphia (Ph)-chromosoom genoemd. In 100% van de CML komt het

85

Gebruik van biomarkers in de klinische praktijk

Ph-chromosoom voor. Naast deze afwijking is ook een aantal andere genmutaties gedetecteerd. In een deel van de CML-gevallen komt een verhoogde expressie van EVI1 of MYC voor (zie tabel 10 in paragraaf 2.2.4). Hodgkin-lymfoom Er is geen specifieke biomarker voor het Hodgkin-lymfoom. Het meest voorkomende eiwit is CD30, een activatiemarker in lymfoïde cellen. In een groot deel van de (klassieke) Hodgkin-lymfomen is NFkB continu actief. Dit eiwit activeert de expressie van genen die een rol spelen in celdeling en celoverleving. NFkB kan op verschillende manieren geactiveerd worden, zoals door mutaties in NFKB1A of -E, vermeerdering van REL of activatie van IKK. Ook het oncogene eiwit LMP1, dat door het Epstein-Barr-Virus (EBV) gemaakt wordt komt voor in Hodgkin-lymfomen en kan NFkB activeren. Opvallend is overigens dat juist een groot aantal eiwitten dat in normale B-cellen tot expressie komt in Hodgkin-lymfomen ontbreekt. Dit wordt toegeschreven aan B-cel specifieke genrepressoren zoals ABF-1 en Id2. Non-Hodgkin-lymfomen De non-Hodgkin-lymfomen zijn zeer heterogeen met ongeveer dertig verschillende subtypen. Een aantal daarvan is goed te onderscheiden door het voorkomen van een specifieke genetische verandering, zoals t(14;18) bij het folliculair lymfoom. Het regulatiedomein dat normaal de expressie van immunoglobuline (Ig) reguleert, reguleert nu de expressie van het BCL2-gen. Hierdoor komt BCL2 verhoogd tot expressie. Behandeling bcr-abl (Philadelphia-chromosoom) De chromosomale translocatie t(9;22)bij chronische myeloïde leukemie resulteert in de fusie van de bcr- en abl-genen. Abl codeert voor een tyrosine kinase dat door de fusie met het bcr-gen constant actief is. Het bcr-abl genproduct stimuleert de vorming van CML-cellen. Hiervan wordt gebruikgemaakt bij de behandeling van CML. De groei van Ph-positieve CML kan geremd worden met een tyrosine kinaseremmer, imatinib (Glivec®). Imatinib bindt aan bcr-abl waardoor abl niet meer actief is. In de praktijk wordt altijd vastgesteld of de leukemie de translocatie ook daadwerkelijk bevat (klassieke cytogenetica) en als deze negatief is wordt extra onderzoek verricht gericht op het fusiegen bcr-abl. Dit is noodzakelijk om de diagnose CML te bevestigen en om met imatinib te kunnen behandelen. In 80% van de gevallen is een complete respons te zien na behandeling met imatinib, maar als de CML in een verder gevorderd stadium is, werkt het minder goed. Helaas kan ook resistentie tegen imatinib optreden. Dit komt bijvoorbeeld door mutaties in bcr-abl waardoor imatinib niet meer aan bcr-abl kan binden. Er zijn momenteel diverse nieuwe kinaseremmers in ontwikkeling die dit probleem van resistentie geheel of ten dele omzeilen29. Uit het bovenstaande blijkt dat bij leukemie en lymfomen nog geen biomarkers geïdentificeerd zijn die gebruikt kunnen worden in het kader van preventie. Bij de diagnostiek van leukemie en lymfomen is differentiatie in subtypen mogelijk door het gebruik van biomarkers. Er wordt bij de behandeling van chronische myeloïde leukemie gebruikgemaakt van een op de kenmerken van de tumor gerichte therapie.

86

Signaleringsrapport

Bij de behandeling van de andere typen leukemie en de behandeling van lymfomen wordt nog geen gebruikgemaakt van een biomarker. 2.5.7

Blaaskanker: Biomarkers voor erfelijkheidsbepaling, diagnostiek en behandeling Kanker van de urinewegen bestaat voornamelijk uit blaaskanker en staat op de zevende plaats van veelvoorkomende soorten kanker in Nederland. Voor mannen en vrouwen in Nederland is het risico om voor hun 80e levensjaar blaaskanker te krijgen respectievelijk 3,5 en 0,8%. Dit betekent dat 1 op de 29 mannen en 1 op de 119 vrouwen blaaskanker ontwikkelt tijdens hun leven (tot 80 jaar)28. In 70 tot 80% van de gevallen presenteert blaaskanker zich als oppervlakkige urotheelceltumoren. Vaak komen meerdere oppervlakkige blaastumoren voor in het slijmvliesweefsel van de blaas. In 70% van de gevallen keert oppervlakkige blaaskanker na operatieve verwijdering weer terug. Veel patiënten krijgen meerdere recidieven en moeten daarom soms levenslang onder controle blijven. Hierbij ontwikkelt bovendien 15% van de oppervlakkige blaaskanker zich na behandeling tot spier-invasieve blaaskanker. Het is daarom belangrijk om biomarkers te vinden waarmee de verschillende stadia van blaaskanker zijn te classificeren en om patiënten te kunnen selecteren voor een bepaalde behandelstrategie. Er wordt dan ook veel onderzoek gedaan naar chromosomen en genen die betrokken zijn bij het ontstaan en de progressie van blaaskanker. Het kunnen aantonen van biomarkers in de urine is belangrijk aangezien hiermee een niet-belastend, patiëntvriendelijk onderzoek opgezet kan worden, wat tevens zou kunnen leiden tot een screeningsmogelijkheid voor blaaskanker. Diagnostiek Biomarkers in urine Er zijn verschillende markers om blaaskanker in de urine van patiënten aan te tonen zoals BTAstat, BTAtrak, NMP22, FDP, ImmunoCyt, Cytometry, Quanticyt, HbDipstick, LewisX, FISH, telomerase, Microsatellite, CYFRA 21-1, UBC, Cytokeratin 20, BTA en TPS. Deze markers kunnen helaas de cystoscopie nog niet vervangen. Uit bovenstaande blijkt dat bij blaaskanker nog geen biomarkers geïdentificeerd zijn die gebruikt kunnen worden in het kader van preventie. Er is een aantal biomarkers dat gebruikt wordt bij het diagnosetraject. Er wordt nog geen gebruikgemaakt van biomarkers bij de behandeling van blaaskanker.

2.5.8

Baarmoederhalskanker: Biomarkers voor erfelijkheidsbepaling, diagnostiek en behandeling Voor vrouwen in Nederland is het risico om voor hun 80e levensjaar baarmoederhalskanker te krijgen 0,6%. Dit betekent dat 1 op de 167 vrouwen baarmoederhalskanker ontwikkelt tijdens hun leven (tot 80 jaar)28. Cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) is een voorstadium van baarmoederhalskanker. De overgang van CIN naar baarmoederhalskanker is een traag proces. Het is niet altijd te voorspellen of en hoe snel baarmoederhalskanker zal ontstaan. Een belangrijke risicofactor voor baarmoederhalskanker is het humaan papillomavirus (HPV), waarvan specifieke vormen als hoogrisico worden gezien. Een inmiddels mogelijke HPV-immunisatie op 12-jarige leeftijd reduceert het risico op baarmoederhalskanker (door virus-

87

Gebruik van biomarkers in de klinische praktijk

infecties met HPV) sterk. Het duurt ongeveer dertig jaar voordat zich in HPVgeïnfecteerd weefsel kanker ontwikkelt. Bij baarmoederhalskanker is er niet altijd sprake van een HPV-infectie. Dit suggereert dat ook andere factoren of biomarkers een rol spelen. Het is belangrijk om biomarkers te vinden die het gedrag van CINlaesies kunnen voorspellen, aangezien niet alle-CIN laesies zullen ontaarden in maligne baarmoederhalskanker. (Vroeg)diagnostiek HPV Recente vindingen uit het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker hebben uitgewezen dat de HPV DNA-test (HPV16 of -18 variant) een aanmerkelijk hogere gevoeligheid heeft voor baarmoederhalskanker en de hooggradige voorstadia daarvan (namelijk hoger dan 95%) dan cytologie. De implicaties van het gebruik van de HPV DNA-test samen met het klassieke uitstrijkje als screeningsmiddel in het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker kunnen dan ook substantieel zijn. Ten eerste wordt het aantal fout-negatieve testuitslagen aanzienlijk gereduceerd. Dit komt met name de detectie van adenocarcinomen en haar voorstadia ten goede. Ten tweede kan de grote groep van vrouwen met een negatieve HPV-testuitslag en normale cytologie (ruim 92% van de gescreende populatie) met een veel grotere interval (bijvoorbeeld 8 tot 10 jaar) gescreend worden omdat het risico op baarmoederhalskanker binnen deze termijn nagenoeg nihil is voor deze groep. Indien hiertoe besloten wordt zal dit een substantiële besparing opleveren ten aanzien van de kosten verbonden aan dit bevolkingsonderzoek. Daarnaast kan een HPV DNA-test leiden tot een beter klinisch beleid bij vrouwen met een grensgeval of licht afwijkende uitstrijkjes, waarvan slechts zo’n 35% een positieve HPV-testuitslag te zien geeft. Op dit moment worden al deze vrouwen cytologisch vervolgd na 6 en 18 maanden, terwijl maar zo’n 10% een klinisch relevante afwijking heeft. De HPV DNA-test biedt de mogelijkheid om de groep vrouwen met een grensgeval of licht afwijkende uitstrijkjes onder te verdelen in subgroepen, zodat de vrouwen die feitelijk tot de risicogroep behoren (namelijk degenen met een positieve HPV DNAtest), direct naar de gynaecoloog kunnen worden verwezen. Deze benadering voorkomt onnodige herhalingsuitstrijkjes en zal ook het aantal overbodige verwijzingen naar de gynaecoloog sterk terugdringen. In de nieuwe praktijkrichtlijn baarmoederhalscytologie van de Nederlandse Vereniging voor Pathologie is reeds een aanbeveling opgenomen om een hoogrisico HPV DNA-test te verrichten bij de eerste en tweede herhaaluitstrijkjes van vrouwen met deze milde cytologische afwijkingen. Een nadelige consequentie van het invoeren van een HPV DNA-test in het screeningprogramma zou kunnen zijn dat hoogrisico HPV-positieve vrouwen met normale cytologie (3,5% van de totale screeningspopulatie) follow-up behoeven, terwijl iets minder dan 10% van hen CIN 3 hebben of ontwikkelen. Derhalve is het noodzakelijk om biomarkers in handen te krijgen die het mogelijk maken risicodifferentiatie in deze groep vrouwen te bewerkstelligen. Op dit moment wordt met name de waarde van de virale typering, bepaling van virale activiteit en bepaling van hoeveelheid virus (‘viral load’) bestudeerd. De verwachting is dat dergelijke biomarkers het percentage vrouwen in deze groep die follow-up behoeven aanzienlijk kan terugdringen. De uitkomst van grote gerandomiseerde studies alsmede de daaraan gekoppelde kosten-effectiviteitsanalyses moeten worden

88

Signaleringsrapport

afgewacht alvorens het optimale algoritme te bepalen voor een eventuele implementatie van de HPV DNA-test in het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker. Tot slot is de HPV DNA-test zinvol voor het volgen van patiënten die zijn behandeld voor hooggradige CIN aangezien het in combinatie met cytologie efficiënter terugkeer van de ziekte kan voorspellen. Thuistest voor niet-deelneemsters aan het bevolkingsonderzoek Zo’n 30% van de opgeroepen vrouwen doet, zelfs na een herhalingsoproep, niet mee aan het reguliere bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker, waarvoor een uitstrijkje bij de huisarts moet worden gemaakt. Dit betreft een zorgwekkend percentage aangezien ruim de helft van alle gevallen van baarmoederhalskanker in Nederland wordt gediagnosticeerd in deze groep ‘non-responders’. Het aanbieden van een thuistest voor afname van cervico-vaginaal materiaal om in te zenden voor HPV-onderzoek kan wellicht de drempel voor deze groep vrouwen verlagen om deel te nemen aan het bevolkingsonderzoek. Inderdaad is uit onderzoek bij ‘nonresponders’ gebleken dat ruim 30% van deze vrouwen alsnog deelneemt indien een thuistest wordt aangeboden. Verder is gebleken dat cytologisch onderzoek, zoals dat bij het klassieke uitstrijkje gebeurt, niet gevoelig genoeg is om in dit materiaal ernstige afwijkingen van de baarmoederhals aan te tonen, maar dat een test op hoogrisico HPV dat wel is. Diagnostiek en monitoren van het effect van de behandeling Squamous Cell Carcinoma Antigen (SSCA), Carcino-embryonic antigen (CEA), Cancer Antigen 125 (CA 125) Voor het squameuze cel carcinoom van de baarmoederhals is Squamous Cell Carcinoma Antigen (SSCA) de meest toegepaste serumeiwit biomarker. Hoewel niet bruikbaar voor het stellen van de diagnose baarmoederhalskanker vanwege te lage sensitiviteit en specificiteit, is deze parameter wel bruikbaar voor het volgen van het ziekteproces. De SSCA-concentratie is gecorreleerd aan tumorstadium, tumorgrootte, achtergebleven tumorresten na behandeling en het hernieuwd uitgroeien daarvan. Voor de veel zeldzamere adenocarcinomen van de baarmoederhals zijn CEA en CA 125 soms bruikbaar. Uit het bovenstaande blijkt dat er bij baarmoederhalskanker bij preventie en/of diagnostiek al gebruikgemaakt wordt van een biomarker: na constatering van afwijkende cellen in een baarmoederhalsuitstrijkje, door het aanbieden van een HPV-thuistest aan vrouwen die geen gehoor hebben gegeven aan de oproep voor een uitstrijkje, en door HPV-vaccinatie van 12-jarigen. Er wordt nog geen gebruikgemaakt van biomarkers bij de behandeling van baarmoederhalskanker.

89

Gebruik van biomarkers in de klinische praktijk

Meestal ontwikkelt prostaatkanker zich vrij traag waardoor operatief ingrijpen niet altijd noodzakelijk is. De waarde van de biomarker PSA in combinatie met een aantal andere gegevens verkregen uit het prostaatbiopt, is bepalend voor de keuze van de behandeling. Bij deze prostaatkankerpatiënt is op basis hiervan besloten niet te opereren, maar te kiezen voor het actief monitoren (‘wait and see’) van de tumorgroei, zie paragraaf 2.5.4.

90

Signaleringsrapport

3

Inrichting en uitvoering van diagnostiek van kanker in Nederland

In hoofdstuk 2 zijn biomarkers besproken die bij veelvoorkomende soorten kanker in de klinische praktijk worden toegepast. In dit hoofdstuk wordt ingegaan op de inrichting en uitvoering van de diagnostiek (van kanker) in Nederland. De paragrafen 3.1, 3.2 en 3.3 beschrijven hoe de diagnostiek georganiseerd is binnen respectievelijk de Klinische Genetica, de Pathologie en de Moleculaire Pathologie en de Klinische Chemie. Hoewel in hoofdstuk 2 aandacht is besteed aan de diagnostiek binnen de Hematologie (typering van de verschillende typen leukemie), zal in dit hoofdstuk daar niet verder op ingegaan worden. Paragraaf 3.4 schetst de benodigde infrastructuur van diagnostische laboratoria. Vervolgens wordt in de volgende paragrafen ingegaan op een aantal randvoorwaarden voor de diagnostiek en het wetenschappelijk onderzoek dat plaatsvindt binnen de diagnostische afdelingen. Zo besteedt paragraaf 3.5 aandacht aan kwaliteitseisen van diagnostische testen en laboratoria. Paragraaf 3.6 bespreekt de kosten en vergoeding van het gebruik van biomarkers binnen de verschillende diagnostische afdelingen. Paragraaf 3.7 gaat in op de huidige wet- en regelgeving omtrent het gebruik van biomarkers in de praktijk. Ten slotte wordt in paragraaf 3.8 kort ingegaan op de gevolgen van genpatenteringen. Diagnostische disciplines Klinische Genetica: omvat onderzoek naar erfelijke aanleg en erfelijkheidsvoorlichting (genetische counseling). Pathologie, waaronder Moleculaire Pathologie: omvat de (moleculaire) diagnostiek van ziekten op weefsel en cellen van over het algemeen lichamelijke afwijkingen. Klinische Chemie: omvat de analyse van lichaamsvloeistoffen.

91

Inrichting en uitvoering van diagnostiek van kanker in Nederland

3.1

Diagnostiek binnen de Klinische Genetica Geschiedenis In 1977 verscheen een advies van de Gezondheidsraad inzake genetische counseling (erfelijkheidsonderzoek en -voorlichting)30. Dit advies diende als uitgangspunt voor de organisatie en financiering van het klinisch-genetisch onderzoek in Nederland. De eerste kleine stichtingen Klinisch Genetische Centra (KGC) werden in 1979 opgericht. In de eerste vijftien jaar specialiseerden die zich in advisering en diagnostiek van aangeboren afwijkingen (met name morfologie of stofwisseling) en prenatale diagnostiek. In deze jaren beperkte de erfelijkheidsdiagnostiek voor kanker zich tot chromosoomonderzoek en de diagnostiek van retinoblastoom (RB1 locus). Vanaf 1990 zijn genetische predisposities voor veelvoorkomende soorten kanker op DNA-niveau aangetoond. De laatste jaren is het gebruik van biomarkers in erfelijkheidsonderzoek van kanker daardoor sterk toegenomen en omvat nu circa 40% van de activiteiten van de Klinische Genetica. Ter illustratie: in 1994 was het nog niet mogelijk om getest te worden op BRCA1-dragerschap bij borstkanker; in 2004 is deze bepaling in Nederland meer dan 2300 keer uitgevoerd. Klinisch Genetische Centra in Nederland In 1998 en 1999 hebben de Ziekenfondsraad31 respectievelijk de Gezondheidsraad32 randvoorwaarden geformuleerd waaraan instellingen die klinisch-genetisch onderzoek uitvoeren moeten voldoen. Op grond van die randvoorwaarden concludeerde de staatssecretaris van Volksgezondheid, Welzijn en Sport in 2003 het volgende: ‘er is behoefte aan ten hoogste acht centra voor het uitvoeren van klinischgenetisch onderzoek en erfelijkheidsadvisering...’, en: ‘gezien de ontwikkelingen op het gebied van de genetica... is het wenselijk dat alle Klinisch Genetische Centra zo spoedig mogelijk integreren in de academische ziekenhuizen’33. Tegenwoordig zijn er acht erkende centra in Nederland die werken onder een artikel 2 vergunning van de Wet op bijzondere medische verrichtingenα. Op de volgende negen locaties wordt DNAdiagnostiek verricht en genetische counseling voor kanker gegeven: •

Amsterdam Medisch Centrum (AMC): afdeling Klinische Genetica;

•

Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG): afdeling Genetica;

•

Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC): afdeling Klinische Genetica;

•

Academisch Ziekenhuis Maastricht (AZM): afdeling Klinische Genetica ;

•

Universitair Medisch Centrum St Radboud (UMC St Radboud): afdeling Antropogenetica;

• •

Erasmus MC: afdeling Klinische Genetica; Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMC Utrecht): afdeling Medische Genetica;

• •

VU medisch centrum: afdeling Klinische Genetica en Antropogenetica; Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (NKI-AVL): Polikliniek Familiaire Tumorenβ.

α

Wet op bijzondere medische verrichtingen. Staatsblad 1997, 1997C: 515.

β

Het NKI-AVL werkt onder de vergunning van het AMC.

92

Signaleringsrapport

Werkzaamheden binnen de Klinisch Genetische Centra In een Klinisch Genetisch Centrum (KGC) wordt erfelijkheidsonderzoek gedaan en erfelijkheidsvoorlichting gegeven. In deze paragraaf wordt alleen ingegaan op erfelijkheidsonderzoek en -voorlichting op het gebied van kankerdiagnostiek. Erfelijkheidsonderzoek bestaat uit familieonderzoek (onderzoek naar het patroon van voorkomen van kanker in de familie) en het bevestigen van eerdere diagnoses, eventueel aangevuld met DNA-diagnostiek (onderzoek naar een oorzakelijke kiembaanmutatie). Patiënten en familieleden worden voorgelicht over het erfelijkheidsvraagstuk en over het risico op kanker. Bepaling van het risico op kanker is een complexe aangelegenheid. Zowel de patiënt- en familiegegevens als de uitkomsten van DNA-diagnostiek moeten worden meegewogen. Bij een verhoogd risico worden de mogelijkheden en beperkingen van preventieve maatregelen (bijvoorbeeld een borstamputatie bij een verhoogd risico op borstkanker) besproken. DNA-diagnostiek op het gebied van kanker wordt vrijwel uitsluitend door of in overleg met een klinisch geneticus aangevraagd. Het onderzoek wordt enerzijds verricht bij patiënten, ter bevestiging of ondersteuning van de klinische diagnose en anderzijds bij gezonde leden van deze families om te bepalen of er sprake is van dragerschap. Het bepalen van dragerschap vindt bij de meeste soorten kanker na de geboorte plaats (postnataal), waarbij over het algemeen de leeftijdsgrens van 18 jaar wordt gehanteerd (WGBO). Bij behandelbare risico’s onder 18 jaar kan eerder getest worden. Onder de 12 jaar beslissen de ouders, tussen 12 en 17 jaar beslissen het kind en de ouders samen (WGBO) (bijvoorbeeld in het geval van MEN2). Alle KGC hebben oncogenetische spreekuren, in het eigen centrum en de meeste ook op buiten-poliklinieken. Deze buitenpoli’s bevinden zich veelal in de regionale ziekenhuizen die aan een academisch centrum zijn gelieerd. Daarnaast zijn er in bijna alle centra ook multidisciplinaire teams met een wisselende mate van integrale aanpak/samenwerking tussen klinisch genetici, medisch oncologen en oncologisch chirurgen. Deze samenwerking waarborgt dat alle relevante kennis voor alle specialismen ter beschikking komt en dat familie- en mutatiegegevens coherent worden geregistreerd terwijl toch de privacy van individuele personen en familieleden over en weer worden gewaarborgd. Landelijke organisaties en beroepsverenigingen Sinds 1985 bestaat er een landelijke registratie van families met erfelijke aanleg voor tumoren, opgezet door de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (STOET). Deze stichting geeft voorlichting over erfelijke soorten kanker, en bevordert het periodiek onderzoek in families belast met erfelijke kanker. In 1988 is een beroepsvereniging voor klinisch genetisch (medisch) specialisten opgericht, de Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN). De klinisch moleculair genetici zijn verenigd in de Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek (VKGL) (2000). Binnen deze vereniging kunnen de klinisch moleculair geneticus, de klinisch cytogeneticus en de klinisch biochemisch geneticus geregistreerd worden. Deze beroepsverenigingen samen zijn vertegenwoordigd in de Koepel Klinische Genetica, die de belangen behartigt bij Zorgverzekeraars en overheid. De Commissie Kwaliteit van de VKGN werkt momenteel aan het opstellen van een richtlijn voor voorspellend DNA-onderzoekα. α

93

Richtlijn voorspellend DNA-onderzoek, Commissie Kwaliteit van de VKGN, in conceptfase. Inrichting en uitvoering van diagnostiek van kanker in Nederland

In de richtlijn zijn diverse aanbevelingen opgenomen die handvatten kunnen bieden aan professionals bij de begeleiding van adviesvragers die met een verzoek tot voorspellend DNA-onderzoek komen. In 1990 ontstond de eerste gespecialiseerde Polikliniek Erfelijke Tumoren (Erasmus MC-Daniel den Hoed Oncologisch Centrum). In de daaropvolgende jaren werden deze poliklinieken (soms Polikliniek Familiaire Tumoren genoemd) ook in alle andere academische medische centra en het NKI-AVL opgericht. In een Polikliniek Erfelijke Tumoren vindt oncologische counseling plaats waarbij klinisch genetici en oncologen, maar ook andere specialisten zoals gastro-enterologen, gynaecologen, radiologen en chirurgen samenwerken. De klinisch genetici bepalen het risico, vervolgens voert indien mogelijk en gewenst de moleculair geneticus de DNAdiagnostiek uit. De betrokkenheid van andere specialisten uit de oncologie is vaak groot en komt na de eerste inventarisatie en advisering bij de Klinische Genetica tot uiting in de multidisciplinaire zorgverlening. Sinds 1990 participeren de negen klinisch genetische laboratoria in het Landelijk Overleg DNA-diagnostiek (LOD), voor het landelijk afstemmen van het takenpakket klinische genetica van erfelijke aandoeningen. De belangrijkste doelstelling van het LOD is het binnen Nederland waarborgen van een kwalitatief hoogstaand, breed en groeiend pakket DNA-diagnostiek van erfelijke en aangeboren aandoeningen. Het LOD streeft ook naar een landelijke standaard voor diagnostiek, interpretatie van de resultaten en rapportage naar arts en patiënt. In 2003 formuleerde het Landelijk Overleg Cytogenetica (LOC) kwaliteitseisen en normen voor klinisch cytogenetisch onderzoek met het rapport ‘De kwaliteit van diagnostisch cytogenetisch onderzoek: een inventarisatie van voorwaarden, normen en toetsen’34. In dit overleg participeren, ten minste tweemaal per jaar, de stafleden van de cytogenetica laboratoria.

3.2

Diagnostiek binnen de Pathologie en Moleculaire Pathologie Geschiedenis Al enkele decennia wordt bij de Pathologie op cel- en weefselcoupes van tumoren de genexpressie op eiwitniveau onderzocht door gebruik te maken van biomarkers (immunohistochemie). Dit is, naast de HE-kleuring (haematoxyline/eosine) die de algemene structuur van een weefsel beter microscopisch zichtbaar maakt, de meest gebruikte techniek in de diagnostiek van kanker. Van veel recentere datum is het gebruik van technieken waarmee genafwijkingen op DNA en RNA gedetecteerd kunnen worden in weefselcoupes of cytologische preparaten: de moleculaire diagnostiek binnen de Pathologie, ook wel genoemd Moleculaire Pathologie. Meestal is de Moleculaire Pathologie onderdeel van pathologie afdelingen, maar er zijn ook enkele Moleculaire Pathologie laboratoria opgericht. Het bepalen van de clonaliteit van B-cellen uit lymfeklieren met behulp van Southern blot analyse was een van de eerste moleculair-diagnostische bepalingen (in 1985). Een aantal jaren later werd het mogelijk om met de techniek polymerase chain reaction (PCR) kleine hoeveelheden DNA en RNA te vermenigvuldigen. Met behulp van deze techniek

94

Signaleringsrapport

kunnen bijvoorbeeld chromosomale translocaties sneller en met minder materiaal worden uitgevoerd. Op dit moment wordt ook steeds vaker gebruik gemaakt van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) of chromogene in situ hybridisatie (CISH) voor het bepalen van genetische afwijkingen. Zoals de Gezondheidsraad in 1998 voorspelde, heeft er in de afgelopen jaren een sterke toename plaatsgevonden van de somatische DNA-diagnostiek van kanker35. Moleculaire diagnostiek in pathologie laboratoria in Nederland In Nederland wordt in 30 van de 64 pathologie laboratoriaα gebruikgemaakt van een of meer moleculair-diagnostische bepalingen. In tegenstelling tot de Klinische Genetica zijn er ten aanzien van de Moleculaire Pathologie landelijk nog geen afspraken gemaakt met betrekking tot centralisering van specifieke bepalingen. Werkzaamheden moleculaire diagnostiek binnen de Pathologie In dit hoofdstuk wordt alleen ingegaan op moleculair-pathologische bepalingen op het gebied van kankerdiagnostiek. De moleculaire bepalingen binnen de Pathologie dienen ter ondersteuning van de patholoog bij de diagnostiek van tumoren, samen met histologische en eventuele immunofenotypische bevindingen. De aanvraag van diagnostiek verloopt vrijwel altijd via een patholoog van de afdeling, al dan niet op verzoek van de behandelend specialist. Op dit moment wordt de keuze over welke diagnostiek in een laboratorium wordt uitgevoerd vaak nog bepaald door de expertise van het medisch centrum, dan wel het specialisme van de patholoog. Indien de (expertise voor de) vereiste moleculaire diagnostiek niet aanwezig is, wordt het monster op verzoek door een laboratorium van een andere instelling geanalyseerd. De patholoog ontvangt de uitslag van het onderzoek en integreert de uitkomst van de moleculaire bepaling in het pathologieverslag. De bepalingen worden verricht op tumorweefsel of cytologische preparaten, DNA en/of RNA dat geïsoleerd is uit tumormateriaal waarbij (DNA en/of RNA uit) normaal weefsel vaak gebruikt wordt als referentie. Verder speelt de afdeling Pathologie een hoofdrol in het aanleggen van weefselverzamelingen, die in zogenoemde biobanken bewaard worden. In een later stadium van ziekte, bijvoorbeeld bij optreden van uitzaaiingen, kan het van belang zijn deze weefsels alsnog op aanwezigheid van bepaalde (nieuwe) biomarkers te onderzoeken. Deze weefsels, afkomstig van chirurgische ingrepen, afgenomen voor diagnosestelling door de patholoog, kunnen indien mogelijk voor nader gebruik ter beschikking komen voor wetenschappelijk onderzoek. Landelijke organisaties en beroepsverenigingen In 1920 is een beroepsvereniging voor pathologen opgericht, de Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP). Ook andere organisaties zijn gericht op de organisatie van de laboratoriumwerkzaamheden, zoals de Vereniging Analisten Pathologie (VAP), de Stichting Kwaliteitstoetsing Klinische Pathologie (SKKP) en

α

Dit getal is gebaseerd op het aantal laboratoria dat in de afgelopen 6 jaar deelnam aan de rondzendingen (externe kwaliteitscontrole) van de NVVP. Het getal is waarschijnlijk een onderschatting omdat ze niet van elke (moleculaire) bepaling, zoals TP53 mutatieanalyse, een rondzending organiseren. Deze informatie is afkomstig van de werkgroep ‘Moleculaire Diagnostiek in de Pathologie’ van de NVVP.

95

Inrichting en uitvoering van diagnostiek van kanker in Nederland

Vereniging van Moleculaire Diagnostiek in de Gezondsheidszorg (VMDG). Op initiatief van de NVVP is in 1998 een taakgroep Moleculaire Pathologie opgericht, onder meer om een inventarisatie te maken van indicaties voor de moleculaire diagnostiek binnen de Pathologie36. In 2001 heeft de taakgroep een notitie opgesteld met diverse aanbevelingen voor de moleculaire diagnostiek binnen de Pathologie zoals het formuleren van een indicatielijst, het structureren van het laboratorium en de noodzaak voor kwaliteitsborging37. De taakgroep is in 2001 opgeheven. In juli 2004 is op initiatief van drie klinische pathologen en vier moleculair biologen, werkzaam in de moleculaire diagnostiek bij verschillende afdelingen Pathologie, met goedkeuring van de NVVP de werkgroep ‘Moleculaire Diagnostiek in de Pathologie’ opgericht, die onder meer beoogt jaarlijks de indicatielijst moleculaire diagnostiek bij kanker te actualiseren. Andere onderwerpen betreffen een adviserende rol ten behoeve van moleculaire diagnostiek met betrekking tot onder andere visitaties, tariefstelling, opleiding en training van klinisch pathologen en moleculair biologen, en informatieverstrekking. De werkgroep heeft ‘De kwaliteitsrichtlijn voor moleculaire diagnostiek in de Pathologie’ opgesteld. Hierin staat waaraan een moleculair diagnostisch laboratorium moet voldoen. Tevens is hierin de noodzakelijke training en verantwoording van moleculair biologen, pathologen en analisten binnen de moleculaire diagnostiek vastgelegd. Deze richtlijn is 18 maart 2006 vastgesteld door het bestuur van de NVVP.

3.3

Diagnostiek binnen de Klinische Chemie Geschiedenis Klinische Chemie is een lang bestaande discipline die zich bezighoudt met de analyses van lichaamsvloeistoffen met betrekking tot gezondheid en ziekte. Klinische chemie laboratoria in Nederland Elk ziekenhuis in Nederland beschikt over een laboratorium dat klinisch chemische bepalingen uitvoert, daarnaast zijn er ook zelfstandige huisartsenlaboratoria die deze bepalingen uitvoeren. In totaal zijn er in Nederland naar schatting ruim 200 laboratoria die klinisch chemische bepalingen uitvoeren. In de uitgave ‘Klinische Chemie, Plaats en functie in de gezondheidszorg38 van de Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde staat geschreven: ‘van de klinisch-chemische laboratoriumverrichtingen vindt 90% plaats in ziekenhuislaboratoria, terwijl extramurale laboratoria 10% voor hun rekening nemen’. De diversiteit van de onderzoeken is zeer groot. Ongeveer 80% van de totale productie komt echter voor rekening van een relatief klein aantal bepalingen. Werkzaamheden binnen de Klinische Chemie In deze paragraaf wordt alleen ingegaan op klinisch chemische bepalingen op het gebied van kankerdiagnostiek en follow-up. Dit onderzoek gebeurt in opdracht van een medisch specialist die inzicht wil krijgen in bijvoorbeeld de water- en zoutbalans, nierfunctie, leverfunctie, cardiale situatie, koolhydraatmetabolisme of vetstofwisseling van een patiënt. De meeste bepalingen worden gedaan op lichaamsvloeistoffen, zoals urine, bloed, feces, ruggenmergvocht, pleuravocht en sperma. Het

96

Signaleringsrapport

specialisme Klinische Chemie wordt uitgeoefend in klinisch chemische laboratoria waar de eindverantwoordelijkheid en leiding berust bij een erkend klinisch chemicus. Landelijke organisaties en beroepsverenigingen De beroepsvereniging voor klinisch chemici is de Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie (NVKC). Deze vereniging stimuleert wetenschappelijk onderzoek, benadrukt het belang van een gedegen opleiding, nascholing en accreditatie en bevordert hoogwaardige en doelmatige laboratoriumdiagnostiek.

3.4

Infrastructuur van diagnostische laboratoria Personeel Het laboratoriumpersoneel bestaat uit wetenschappelijk medewerkers (zoals klinisch moleculair genetici, moleculair biologen, klinisch chemici, hematologen en pathologen), analisten, een kwaliteitsfunctionaris en een labcoördinator, die worden ondersteund door een secretariaat. Gezamenlijk dragen zij zorg voor het leveren van de diagnostiek. De klinisch moleculair geneticus, patholoog, hematoloog, klinisch chemicus of arts klinische chemie zijn eindverantwoordelijk voor de rapportage van de uitslagen van de diagnostische bepalingen aan de aanvragend arts. Faciliteiten van een laboratorium Op een laboratorium zijn standaardfaciliteiten aanwezig voor de ontvangst en registratie van monsters. De monsters worden veelal met behulp van barcodes in de computer geregistreerd. Ook zijn faciliteiten aanwezig om het monster tot het moment van analyse op te slaan. Bij beheer van gegevens (bijvoorbeeld onderzoeksresultaten) wordt rekening gehouden met eventuele privacygevoelige informatie. De gegevens zijn dan ook niet toegankelijk voor buitenstaanders (opslag in beveiligde databestanden, gescheiden netwerken of afgesloten ruimten). Voor het opwerken en uitvoeren van bepalingen zijn verschillende apparaten in de laboratoria aanwezig, vaak ook computergestuurde apparatuur voorzien van monster-identificatie met behulp van barcodelezers. Hierdoor is het mogelijk om de gehele procesgang, van het opvragen van de benodigde gegevens tot het rapporteren, grotendeels automatisch te laten verlopen. Ook wordt veel gebruikgemaakt van gerobotiseerde apparatuur, maar sommige bepalingen worden nog geheel of gedeeltelijk handmatig uitgevoerd, bijvoorbeeld omdat ze minder vaak worden aangevraagd. Bepalingen waarbij microarrays worden gebruikt, kunnen tot nu toe alleen in gespecialiseerde laboratoria worden gedaan. Om de gegevens te analyseren worden gespecialiseerde softwareprogramma’s gebruikt. Bio-informatica speelt een grote rol bij het analyseren van microarray gegevens, maar ook in een toenemend aantal andere bepalingen. De inrichting van de laboratoria is afhankelijk van de eisen die voortvloeien uit het type verrichtingen. Het belangrijkste is werken volgens de normen om contaminatie (tussen verschillende monsters) te voorkomen. Op de foto’s 1 tot en met 3 is te zien hoe gespecialiseerde laboratoria zijn ingericht.

97

Inrichting en uitvoering van diagnostiek van kanker in Nederland

De inrichting van een klinisch genetisch laboratorium

Foto 1 De inrichting van een (moleculair) pathologisch laboratorium

Foto 2 De inrichting van een klinisch chemisch laboratorium

Foto 3

98

Signaleringsrapport

3.5

Kwaliteitseisen van diagnostische laboratoria en diagnostische testen Kwaliteit van diagnostische testen Een diagnostische test moet aan een aantal voorwaarden voldoen om met succes te kunnen worden gebruikt. Het moet een betrouwbare en reproduceerbare diagnostische test zijn met een goede sensitiviteit en specificiteit.

Kwaliteit van een diagnostische test De sensitiviteit van een test is een maat voor de frequentie waarmee een positief resultaat wordt gevonden als de conditie (bijvoorbeeld een ziektebeeld) ook werkelijk aanwezig is. Op analoge wijze geeft de specificiteit van een test de frequentie aan waarmee voor die test een negatief resultaat wordt gevonden indien de conditie (bijvoorbeeld een ziektebeeld) ook werkelijk afwezig is. Fout-positief slaat op een positief resultaat van een test, terwijl de conditie afwezig is. Indien er veel fout-positieve resultaten zijn, betekent dit dat de test niet erg specifiek is en dus een lage specificiteit heeft. De test is met andere woorden onterecht positief. Ook het anglicisme ‘valspositief’ wordt hiervoor wel eens gebruikt. Fout-negatief slaat op een negatief resultaat van een test, terwijl de conditie wel aanwezig is. Indien er veel fout-negatieve resultaten zijn, betekent dit dat de test niet erg gevoelig is en dus een lage sensitiviteit heeft. De test is met andere woorden onterecht negatief. Ook het anglicisme ‘vals-negatief’ wordt hiervoor wel eens gebruikt.

Op grond van bovenstaande definities wordt in het ideale geval voor zowel de specificiteit als de sensitiviteit van een test 100% gevonden. In praktijk komt dit niet voor. Meestal daalt het ene als het andere stijgt: een test heeft altijd een twijfelgebied, en een hoge specificiteit wordt bereikt door in dit twijfelgebied negatief te kiezen, terwijl een hoge sensitiviteit juist wordt bereikt door dit twijfelgebied positief te kiezen. Men kiest afhankelijk van de situatie voor een zo hoog mogelijke specificiteit of een zo hoog mogelijke sensitiviteit. Bij medische testen is een hoge sensitiviteit en specificiteit vaak niet haalbaar. Als beide 90% bedragen beschouwt men dat in de geneeskunde meestal al als een heel goede test. Om de uitslagen van medische onderzoeken zinvol te kunnen beoordelen is het dan ook van groot belang een goed idee van de a priori kans te hebben. In dit rapport worden biomarkertesten op DNA-, RNA en eiwitniveau besproken. Biomarkertesten die de aan- of afwezigheid van een DNA-verandering (bijvoorbeeld een kiembaanmutatie bij erfelijke kanker) moeten vaststellen, hebben over het algemeen een hoge specificiteit en sensitiviteit. Biomarkertesten die expressieniveaus van een eiwit moeten vaststellen (bijvoorbeeld of de oestrogeenreceptor verhoogd tot expressie komt) hebben vaak een lagere sensitiviteit en specificiteit. Kwaliteitsbewaking binnen laboratoria In Nederland zijn er twee typen richtlijnen die medische laboratoria (op vrijwillige basis) kunnen gebruiken als kwaliteitsstandaard. Internationaal worden de ISO-

99

Inrichting en uitvoering van diagnostiek van kanker in Nederland

normen (ISO 15189 en ISO 17025) gebruikt, waarvoor de Raad voor Accreditatie in Nederland erkenning verleent. De accreditatie vindt jaarlijks plaats (externe audit). Daarnaast wordt de nationale praktijkrichtlijn van de CCKL (Coördinatie Commissie ter bevordering van de Kwaliteitsbeheersing op het gebied van Laboratoriumonderzoek in de Gezondheidszorg) veel gebruikt. De Raad van Accreditatie en de CCKL gaan op zeer korte termijn nauw met elkaar samenwerken. Beide richtlijnen vragen om een geïmplementeerd kwaliteitssysteem dat vastgelegd is in een kwaliteitshandboek. In dit handboek worden de activiteiten van het laboratorium, de organisatie, de aanschaf van middelen, de (na)scholing van de medewerkers, het onderhoud en kalibreren van de apparatuur, en de wijze van rapporteren van uitslagen kort beschreven. Een of meer kwaliteitsfunctionarissen onderhouden het systeem en toetsen de naleving van de richtlijnen die in het handboek zijn beschreven. Daarnaast doen ze voorstellen voor verbeteringen, indien de praktijk daartoe aanleiding geeft, en zien ze toe op de invoering van gewijzigde richtlijnen. Naast de externe audits, worden alle onderdelen van het kwaliteitssysteem ten minste éénmaal per jaar aan een interne audit onderworpen. Daarnaast vinden gedurende het hele jaar kwaliteitscontroles plaats. Deze controles zijn onder te verdelen in eerste, tweede en derde lijncontroles. De eerste lijn zijn de controles die de werkzaamheid borgen, de tweede lijn zijn controles die tussentijds/periodiek worden uitgevoerd om de betrouwbaarheid van de test te waarborgen (bepalen van een testresultaat van een monster waarvan de uitkomst bekend is en welke uitkomst opnieuw gerealiseerd moet worden) en de derde lijn vertegenwoordigt de deelname aan (inter)nationale ringonderzoeken (herbeoordeling van monsters door andere laboratoria). Door deel te nemen aan een ringonderzoek kunnen laboratoria hun methoden vergelijken en de kwaliteit van hun onderzoeken waarborgen. Voor de (Moleculaire) Pathologie worden ringonderzoeken georganiseerd door de Stichting Kwaliteitstoetsing Klinische Pathologie (SKKP). De Stichting Kwaliteitsbewaking Medische Laboratoriumdiagnostiek (SKML) organiseert ringonderzoeken binnen Nederland voor onder andere de klinische chemie.

3.6

Kosten en vergoeding van het gebruik van biomarkers De kosten van diagnostische testen worden onder andere bepaald door het aantal arbeidsuren, de afschrijving van de apparatuur en het gebruik van de benodigde chemische en biologische stoffen. Het College Tarieven Gezondheidszorg (CTG/ZAio) stelt de budgetparameters (de vergoeding die een ziekenhuis krijgt per bepaling) en de tarieven (het bedrag dat de patiënt/verzekeraar betaalt) vast op basis van de Wet Tarieven Gezondheidszorg (WTG)39. Op de website van het CTG/ZAio is dit per verrichting te vinden: www.nza.nl (vanaf 1 april 2007). Voor de meeste vakgebieden waar biomarkers worden gebruikt, zoals de Klinische Genetica en de Klinische Chemie, zijn deze budgetparameters en tarieven vastgesteld. Voor de diagnostische bepalingen binnen de Moleculaire Pathologie is dit echter niet het geval. Hierna wordt per vakgebied globaal beschreven welke budgetparameters voor bepaalde verrichtingen gelden.

100

Signaleringsrapport

Klinische Genetica Sinds 1996 worden klinisch genetische verrichtingen vergoed door de zorgverzekeraars. Ziekenhuizen dienen wat betreft het erfelijkheidsonderzoek een begroting van de te verwachte kosten in bij de zorgverzekeraars. Voor complexe en eenvoudige erfelijkheidsadvisering zijn met ingang van 1 januari 2005 diagnosebehandelingcombinaties (DBC) van toepassing, vallend onder de Wet op Bijzondere Medische Verrichtingen (WBMV) artikel 2 (paragraaf 3.7.1). Naast de complexe en enkelvoudige erfelijkheidsadvisering omvat deze DBC ook het pre- en postnataal chromosoomonderzoek, pre- en postnataal DNA-onderzoek, biochemische basisdiagnostiek (metabolomics), pre- en postnataal enzymonderzoek en prenataal echo-onderzoek op medische indicatie. Dit gehele pakket valt met ingang van 1 januari 2006 onder het basispakket ziektekostenverzekeringen.

Verrichting

Tarieven

DNA-mutatie analyse

€ 645,00 (per gen)

Chromosoom analyse enkelvoudig

€ 170,50

Chromosoom analyse complex

€ 1365,00

Tabel 12 Pathologie, Moleculaire Pathologie Voor moleculair diagnostische verrichtingen binnen de Moleculaire Pathologie zijn, in tegenstelling tot de Klinische Genetica, geen budgetparameters vastgesteld. Dit houdt in dat de kosten voor de meeste verrichtingen niet worden vergoed door de ziektekostenverzekeraars, maar uit de financiële middelen die voor wetenschappelijk onderzoek zijn bedoeld of uit het algemene ziekenhuisbudget. Het betreft in totaal jaarlijks ruim 5000 bepalingen37. Momenteel wordt er onderhandeld over een budgetparameter op basis van pathologische indicaties. Deze onderhandelingen zijn in bijna afgeronde faseα. Tot dan toe hanteren de meeste grote centra een bedrag van ongeveer 150 euro voor relatief eenvoudige bepalingen en ongeveer 570 euro voor complexere bepalingen. Klinische Chemie Vergeleken met de andere vakgebieden zijn de kosten voor de klinisch chemische verrichtingen laag. Dit wordt onder andere verklaard door de lage arbeidskosten, omdat er meestal computergestuurde apparatuur wordt gebruikt. Tevens worden veel bepalingen tegelijk verricht en zijn de benodigde chemicaliën minder kostbaar. Wel moet gerealiseerd worden dat deze bepalingen vaak meerdere malen herhaald worden. Enkele voorbeelden van tarieven van klinische chemische verrichtingen staan in tabel 13.

α

Wat de tarieven worden is dus momenteel onbekend maar zal t.z.t. bekend gemaakt worden op de site van de NVVP (www.pathology.nl).

101

Inrichting en uitvoering van diagnostiek van kanker in Nederland

Verrichting

Kosten

Honorariumbedrag

Carcino-embryonaal antigeen (CEA)

€ 8,80

€ 5,50

Calcitonine

€ 8,80

€ 5,50

Alfafoetoproteïne

€ 8,80

€ 5,50

Prostaatspecifiek antigeen (PSA)

€ 8,80

€ 5,50

Gastrine

€ 8,80

€ 5,50

Tabel 13

3.7

Wet- en regelgeving rondom het gebruik van biomarkers Met het gebruik van biomarkers in de gezondheidszorg zijn veel belangen gemoeid, zoals bijvoorbeeld de privacy van de patiënt, maar ook de kwaliteit van de diagnostiek. Om deze belangen te beschermen en structuur te bieden aan de diverse medische centra en hun personeel heeft de overheid bepaalde zaken wettelijk vastgelegd (zie kaders). In deze paragraaf komen achtereenvolgend de volgende onderwerpen aan bod: •

de vergunningsplicht voor organisaties die erfelijkheidsonderzoek willen uitvoeren;

• •

de wet- en regelgeving ter bescherming van de privacy van een individu; de wet- en regelgeving met betrekking tot de opslag van patiëntgevens en -materiaal;

•

de implementatie van onderzoeksresultaten in de kliniek.

Niet alle handelingen rondom het gebruik van biomarkers zijn gereguleerd. In deze paragraaf komen alleen die handelingen aan bod waarvoor de overheid regels en wetten heeft ontworpen. In deze paragraaf wordt verwezen naar een aantal wetten. Elke wet wordt kort beschreven in een kader. Meer informatie over de inhoud van een wet is te vinden op www.wetten.nlα. Wetgeving Wet Bescherming Persoonsgegevens (WBP): in deze wet zijn onder andere de rechten van diegene wiens gegevens worden verwerkt, neergelegd. Onder persoonsgegevens wordt verstaan: ‘elk gegeven betreffende een geïdentificeerde of identificeerbare natuurlijke persoon’. In het gebruik van biomarkers betreffen de persoonsgegevens vaak vertrouwelijke medische informatie. Het verwerken van deze informatie wordt door deze wet aan regels gebonden. Onder verwerken verstaat de wet het volgende: ‘elke handeling of elk geheel van handelingen met betrekking tot persoonsgegevens, waaronder in elk geval het verzamelen, vastleggen, ordenen, bewaren, bijwerken, wijzigen, opvragen, raadplegen, gebruiken, verstrekken door middel van doorzending, verspreiding of enige andere vorm van terbeschikkingstelling,

α

102

Deze website is een initiatief van het Ministerie van Binnenlandse Zaken en Koninkrijksrelaties. Signaleringsrapport

samenbrengen, met elkaar in verband brengen, alsmede het afschermen, uitwissen of vernietigen van gegevens’. Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst (WGBO): deze wet heeft als doelstelling de rechtspositie van de patiënten te beschermen en te versterken. Daartoe is onder andere een aantal algemene patiëntenrechten (o.a. informed consent, beroepsgeheim en inzagerecht) in deze wet opgenomen. Wet op Bijzondere Medische Verrichtingen (WBMV): regelt dat de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport medische verrichtingen kan verbieden wanneer deze om maatschappelijke, ethische of juridische redenen ongewenst worden geacht. Dat kan in een algeheel verbod of, in geval van haast, in een tijdelijk verbod via een algemene maatregel van bestuur, gevolgd door een wettelijk verbod. Deze twee mogelijkheden komen naast het al bestaande vergunningenstelsel, waarbij sommige verrichtingen alleen mogen plaatsvinden in centra die daarvoor een vergunning hebben. De uitvoeringen van de wet per onderwerp worden vastgelegd in een zogenoemd ’besluit aanwijzing bijzondere medische verrichtingen’, Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO): deze wet strekt ertoe mensen te beschermen tegen bevolkingsonderzoeken die vanwege de uitvoering of uitkomsten een gevaar kunnen vormen voor de (lichamelijke of geestelijke) gezondheid. Die bescherming wordt geboden via een stelsel van normen dat bevolkingsonderzoek in bepaalde gevallen (vanwege de aard van de toepasbare onderzoeksmethode of vanwege de aard van de op te sporen risicofactor) vergunningsplichtig maakt.

In 2003 heeft ZonMW het rapport ‘Toepassing van de genetica in de gezondheidszorg. Gevolgen van de ontwikkelingen voor de huidige wet- en regelgeving’ gepubliceerd. In dit rapport wordt beschreven ‘in hoeverre de wet- en regelgeving en de daaraan ten grondslag liggende uitgangspunten aanpassing behoeven, in verband met de gevolgen van de toepassing van de genetica voor de rechtspositie van de patiënt/het individu’. Daarnaast wordt de toepassing van de genetica beschreven in het kader van de hulpverlening, wetenschappelijk onderzoek, screening, arbeids- of verzekeringsovereenkomst; opslag erfelijkheidsgegevens en lichaamsmateriaal. In het ZonMW-rapport wordt bij deze deelonderwerpen niet altijd gepleit voor aparte wettelijke bepalingen ten aanzien van medische gegevens40. 3.7.1

Vergunningsplicht Er bestaan veel meer wettelijke bepalingen voor erfelijkheidsonderzoek dan voor andere toepassingen van biomarkers. Met erfelijkheidsonderzoek zijn meestal meer belangen gemoeid. De uitslag van een onderzoek heeft niet alleen consequenties voor een individu, maar voor meerdere generaties. Voor het uitvoeren van genetisch onderzoek en erfelijkheidsadvisering moeten instellingen over een vergunning beschikken, in tegenstelling tot bijvoorbeeld voor klinisch chemisch of moleculair pathologisch onderzoek. Deze vergunningsplicht is door het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) vastgelegd in artikel 2 van de Wet op Bijzondere Medische Verrichtingen (24 oktober 1997). In artikel 1 van het Besluit aanwijzing bijzondere medische verrichtingen (23 september 1991) betreffende Klinische Genetica wordt gespecificeerd op welke klinisch genetische verrichtingen deze vergunningsplicht van toepassing is. Complexe diagnostiek van kiembaanmutaties is wettelijk gereguleerd via artikel 2 van de Wet op Bijzondere Medische Verrichtingen. Er

103

Inrichting en uitvoering van diagnostiek van kanker in Nederland

is sprake van een niet-complexe verrichting als het een eenmalige bepaling betreft en het geen consequenties heeft voor familieleden. De commissie DNA-diagnostiek van de Gezondheidsraad verwacht dat deze categorie zich in de toekomst sterk zal uitbreiden, gezien de verwachte toename in het onderzoek naar genetische risicofactoren en de kiembaan DNA-diagnostiek in verband met therapie-respons35. Zowel in het rapport van de Gezondheidsraad35 als ZonMw40 wordt beschreven dat genetisch onderzoek in toenemende mate wordt verricht buiten de Klinisch Genetische Centra, in de ‘gewone’ (specialistische) medische praktijk. Dit gebeurt binnen een netwerk opgezet met een van de academische ziekenhuizen. Dit initiatief wordt door het ministerie van VWS gestimuleerd. Voor zover bekend wordt erfelijkheidsonderzoek voor kanker in Nederland nog niet buiten de Klinische Genetische Centra of samenhangende netwerken uitgevoerd. Artikel 1 ‘Besluit aanwijzing bijzondere medische verrichtingen’ Het is verboden zonder vergunning van Onze Minister van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur in een ziekenhuisvoorziening: de navolgende verrichtingen uit te voeren of te doen uitvoeren: (...) klinisch genetisch onderzoek en erfelijkheidsadvisering inhoudende: • •

(...) het prenataal chromosoom-, biochemisch en DNA-onderzoek van tijdens de zwangerschap afgenomen foetaal materiaal voor het vaststellen van aangeboren en erfelijke afwijkingen;

•

het postnataal chromosoom-, en DNA-onderzoek ten behoeve van de diagnostiek van aangeboren en erfelijke afwijkingen, dragerschap en van stoornissen in de geslachtelijke ontwikkeling en functie;

•

het postnataal chromosoomonderzoek ten behoeve van de diagnostiek en prognose van proliferatieve stoornissen van beenmerg;

•

erfelijkheidsadvisering van complexe aard, dat wil zeggen het informatieproces dat nodig is om mensen tot begrip en een voor hen juiste besluitvorming te laten komen ten aanzien van een erfelijke of aangeboren aandoening;

•

(...)

Artikel 2 Wet op Bijzondere Medische Verrichtingen 1. Indien gewichtige belangen daartoe aanleiding geven, kan Onze Minister bij ministeriële regeling bepalen: a. dat het verboden is zonder zijn vergunning medische verrichtingen van een bij de regeling aangegeven aard uit te voeren; b. dat het verboden is zonder zijn vergunning apparatuur van een bij de regeling aangegeven aard ten behoeve van het uitvoeren van medische verrichtingen aan te schaffen of te gebruiken. 2. Een regeling als bedoeld in het eerste lid vervalt uiterlijk vier jaar na de inwerkingtreding. Voortzetting van het verbod kan slechts geschieden bij algemene maatregel van bestuur.

3.7.2

Wet- en regelgeving ter bescherming van privacy De waarborging van privacy is uitermate belangrijk bij erfelijkheidsonderzoek. Er is een aantal wetten en regels opgesteld die direct betrekking hebben op de bescherming van de privacy van de persoon en diens bloedverwanten. In een ziekenhuis zijn deze regels beschreven in het privacyreglement. In artikel 21, lid 4 van de Wet Bescherming Persoonsgegevens (6 juli 2000) staat dat ‘persoonsgegevens betreffende erfelijke eigenschappen slechts mogen worden

104

Signaleringsrapport

Artikel 21, vierde lid. Wet Bescherming Persoonsgegevens Persoonsgegevens betreffende erfelijke eigenschappen mogen slechts worden verwerkt voor zover deze verwerking plaatsvindt met betrekking tot de betrokkene bij wie de betreffende gegevens zijn verkregen, tenzij: • •

een zwaarwegend geneeskundig belang prevaleert of de verwerking noodzakelijk is ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek of statistiek. In het geval als bedoeld onder b, is artikel 23, eerste lid, onder a, en tweede lid, van overeenkomstige toepassing.

verwerkt voor zover deze verwerking plaatsvindt met betrekking tot de betrokkene bij wie de betreffende gegevens zijn verkregen’. Voorafgaand aan erfelijkheidsonderzoek wordt standaard schriftelijk toestemming gevraagd aan de betreffende persoon of personen. Deze toestemming wordt in vaktermen ‘informed consent’ genoemd. Wetenschappelijk onderzoek Voor sommige wetenschappelijke studies zijn persoonsgegevens nodig. Hiervoor moet in de meeste gevallen toestemming gevraagd worden aan de betreffende persoon. In sommige gevallen is het mogelijk om ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek zonder toestemming van de persoon informatie over de persoon of inzage in bijvoorbeeld het medisch dossier te krijgen. In artikel 458, lid 1b van de Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomstα staan de voorwaarden beschreven. In deze wet is bepaald dat ook zonder toestemming van de patiënt diens gegevens voor wetenschappelijke doeleinden door derden mogen worden gebruikt wanneer het onmogelijk of onwenselijk is om per individu toestemming te vragen, tenzij door de betrokkene hier bezwaar tegen is gemaakt. Om de privacy van deelnemers aan wetenschappelijk onderzoek te waarborgen moeten de gegevens van de deelnemers zodanig gecodeerd of geanonimiseerd worden, dat de gegevens niet tot de persoon herleidbaar zijn zonder evenredige tijd en moeite. Deze regels zijn uitgewerkt in de Code Goed Gedrag door de Federatie van Medisch Wetenschappelijke Verenigingen (FMWV)41. Deze gedragscode is bestemd voor onderzoekers en bevat regels over het gebruik van patiëntgegevens in wetenschappelijke onderzoek. De code is gebaseerd op de Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst (WGBO) en de Wet Bescherming Persoonsgegevens (WBP)β, en is goedgekeurd door het College Bescherming Persoonsgegevens. In het belang van het wetenschappelijke onderzoek is het in sommige gevallen gewenst om de mogelijkheid te behouden om de identiteit van de patiënt te achterhalen. In die gevallen kan er gebruik worden gemaakt van een code (een ‘sleutel’) waarmee klinische gegevens en patiëntgegevens aan genetische gegevens kunnen worden gekoppeld. Deze sleutel kan in bewaring worden gegeven bij een notaris of andere derden (zogenoemde trusted parties).

α

Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst. Burgerlijk Wetboek 1 april 1995; 7 7:5.

β

Wet Bescherming Persoonsgegevens 6 juli 2000. Herzien per 29 mei 2002. Staatsblad 2002:148.

105

Inrichting en uitvoering van diagnostiek van kanker in Nederland

Bevolkingsonderzoek Bij deelname aan een bevolkingsonderzoek worden de persoonsgegevens geregistreerd en zeventig jaar bewaard. Deze gegevens worden gebruikt om de kwaliteit van het onderzoek te bewaken en wetenschappelijk onderzoek te doen. Het gaat hierbij om: • •

persoonsgegevens (naam, adres, geboortedatum etc.); medische gegevens over het onderzoek, de uitslag en eventueel vervolgonderzoek;

•

administratieve gegevens (naam van de huisarts, datum van het onderzoek etc.).

Het gebruik van deze gegevens is vastgelegd in een privacyreglement. 3.7.3

Opslag en nader gebruik lichaamsmateriaal Veel diagnostische bepalingen met biomarkers worden uitgevoerd op lichaamsmateriaal. Dit lichaamsmateriaal kan bestaan uit weefsel (normaal of tumorweefsel) of uit lichaamsvloeistoffen (zoals bloed, speeksel, urine en ruggenmergvocht). Lichaamsmateriaal wordt meestal in eerste instantie afgenomen voor diagnostiek of ter behandeling. Er is momenteel (nog) geen wetgeving voor de opslag en bewaartermijn van lichaamsmateriaal dat ten behoeve van diagnostiek of behandeling is verwijderd. Wanneer dit (overgebleven) lichaamsmateriaal vervolgens wordt gebruikt voor wetenschappelijk onderzoek, is er sprake van nader gebruik van lichaamsmateriaal. Voor wetenschappelijk onderzoek wordt meestal gebruikgemaakt van weefsel (ingebed in paraffine of vers ingevroren).

Artikel 458, Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst (WGBO) 1. In afwijking van het bepaalde in artikel 457 lid 1 kunnen zonder toestemming van de patiënt ten behoeve van statistiek of wetenschappelijk onderzoek op het gebied van de volksgezondheid aan een ander desgevraagd inlichtingen over de patiënt of inzage in de bescheiden, bedoeld in artikel 454, worden verstrekt indien: a. het vragen van toestemming in redelijkheid niet mogelijk is en met betrekking tot de uitvoering van het onderzoek is voorzien in zodanige waarborgen, dat de persoonlijke levenssfeer van de patiënt niet onevenredig wordt geschaad, of b. het vragen van toestemming, gelet op de aard en het doel van het onderzoek, in redelijkheid niet kan worden verlangd en de hulpverlener zorg heeft gedragen dat de gegevens in zodanige vorm worden verstrekt dat herleiding tot individuele natuurlijke personen redelijkerwijs wordt voorkomen. 2. Verstrekking overeenkomstig lid 1 is slechts mogelijk indien: a. het onderzoek een algemeen belang dient, b. het onderzoek niet zonder de desbetreffende gegevens kan worden uitgevoerd, en c. voor zover de betrokken patiënt tegen een verstrekking niet uitdrukkelijk bezwaar heeft gemaakt.

Het gebruik van lichaamsmateriaal voor wetenschappelijk onderzoek is nog niet wettelijk aan regels gebonden. Alleen als het lichaamsmateriaal direct bij afname voor onderzoek wordt gebruikt is toestemming nodig (Wet medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen, WMO). Op dit moment is er een wet in voorbereiding (Wet zeggenschap lichaamsmateriaal, WZL) met regels voor het nader gebruik en de bewerking van lichaamsmateriaal ten behoeve van onderzoek. Deze wet wordt onder andere gebaseerd op de aanbevelingen uit het rapport ‘Naar goed gebruik’ van de Gezondheidsraad42. Vooruitlopend op deze nieuwe wetgeving en aansluitend op

106

Signaleringsrapport

de Code Goed Gedrag is op initiatief van de FMWV de Code Goed Gebruik ontworpen43. In deze code wordt onderscheid gemaakt tussen: •

anoniem lichaamsmateriaal: redelijkerwijs door niemand tot de betrokkene te herleiden;

•

gecodeerd lichaamsmateriaal: via de codering (uitsluitend) door de verstrekker tot de betrokkene te herleiden; mag gebruikt worden indien door betrokkene geen bezwaar is gemaakt.

•

identificerend lichaamsmateriaal: door de onderzoeker tot de betrokkene te herleiden; hiervoor is altijd toestemming van betrokkene nodig.

Een groot aantal ziekenhuizen in Nederland heeft in de patiëntenfolder een passage opgenomen waarin de patiënten er op gewezen worden dat zij bezwaar kunnen maken tegen het nader gebruik van eventueel overgebleven lichaamsmateriaal. Voor materiaal van voor 1995 is er een overgangsregeling voorgesteld in de Code Goed Gebruik, waarin het materiaal ook gebruikt mag worden als de patiënt niet in de gelegenheid is geweest om daar bezwaar tegen te maken. Pas vanaf 1995 is op dit gebied de eerste wetgeving uitgekomen (WGBO). Al het onderzoek dient vooraf goedkeuring te krijgen van de medisch-ethische toetsingscommissie. 3.7.4

Bewaartermijn medische gegevens De Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst bepaalt dat patiëntgegevens gedurende tien jaar bewaard moeten blijven, ‘of zoveel langer als uit de zorg van een goed hulpverlener voortvloeit’.α Deze wet bevordert enerzijds de privacy omdat persoonsgegevens niet langer worden bewaard dan nodig is, maar heeft anderzijds tot gevolg dat gegevens die ouder zijn dan tien jaar en niet meer nodig lijken voor goede zorg, moeten worden vernietigd. De commissie Bewaartermijn WGBO van de Gezondheidsraad heeft als reactie op deze regeling een pleidooi voor wetswijziging geschreven44. Het vernietigen van medische gegevens heeft namelijk grote negatieve gevolgen voor patiëntenzorg, erfelijkheidsonderzoek (bijvoorbeeld stamboomonderzoek bij BRCA1 en BRCA2) en wetenschappelijk onderzoek (bijvoorbeeld onderzoek naar langetermijneffecten van de behandeling voor kanker). Naar aanleiding van protesten van diverse (maatschappelijke) organisaties heeft de ministerraad, in afwachting van verdere besluitvorming over de voorstellen van de Gezondheidsraad, ingestemd met een wetsvoorstel waarin de bewaartermijn wordt verlengd van tien jaar naar vijftien jaar. Tevens is de ingestelde overgangsperiode verlengd met vijf jaar tot 1 april 2010. Voor die datum mogen geen medische gegevens vernietigd worden. Het is duidelijk dat deze bewaartermijn van vijftien jaar niet lang genoeg is, bijvoorbeeld als een patiënt na een lange interval weer geconfronteerd wordt met kanker en uitgezocht moet worden of het om een nieuw proces of een recidief gaat. Ook bij wetenschappelijk onderzoek naar biomarkers is het van groot belang om toegang te hebben tot retrospectieve gegevens. De verkenningscommissie ‘Multifactoriële aandoeningen in het genomics tijdperk’ van de Raad voor Medische Wetenschappen van de Koninklijke Nederlandse Academie van Wetenschappen (KNAW) beveelt in haar rapport het volgende aan: ‘er is op korte termijn besluitvorming nodig over een definitieve regeling die recht doet aan het advies van de Gezondheidsraad over de substantiële verruiming van

α

107

Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst. Burgerlijk Wetboek 1 april 1995; 7 7:5. Artikel 454. Inrichting en uitvoering van diagnostiek van kanker in Nederland

bewaartermijnen van medische dossiers. Voor het onderzoek naar multifactoriële aandoeningen is het van groot belang dat deze niet worden vernietigd. Aanbevolen wordt een zeer ruime bewaartermijn te hanteren. De KNAW maar ook de Gezondheidsraad zijn van mening dat dit tot ten minste dertig jaar zou moeten gelden45. Artikel 454, Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst 1. De hulpverlener richt een dossier in met betrekking tot de behandeling van de patiënt. Hij houdt in het dossier aantekening van de gegevens omtrent de gezondheid van de patiënt en de te diens aanzien uitgevoerde verrichtingen en neemt andere stukken, bevattende zodanige gegevens, daarin op, een en ander voor zover dit voor een goede hulpverlening aan hem noodzakelijk is. 2. De hulpverlener voegt desgevraagd een door de patiënt afgegeven verklaring met betrekking tot de in het dossier opgenomen stukken aan het dossier toe. 3. Onverminderd het bepaalde in artikel 455, bewaart de hulpverlener de bescheiden, bedoeld in de vorige leden, gedurende tien jaren, te rekenen vanaf het tijdstip waarop zij zijn vervaardigd, of zoveel langer als redelijkerwijs uit de zorg van een goed hulpverlener voortvloeit.

3.7.5

Implementatie van onderzoekresultaten in de kliniek De uitkomsten van wetenschappelijke onderzoek naar biomarkers zijn in sommige gevallen direct van belang voor de patiëntenzorg. In Nederland kunnen deze wetenschappelijke vindingen rechtstreeks in de kliniek geïmplementeerd worden, voldaan moet wel worden aan bewezen stabiliteit als diagnostische test en aanvaarding van het klinische belang door de specialisten. Er is echter geen overheidsinstantie die toezicht houdt op het gebruik van biomarkers in de praktijk, in tegenstelling tot de Verenigde Staten waar de ‘Food and Drug Administration’ toezicht houdt. In het rapport ‘DNA-diagnostiek’ van de Gezondheidsraad staat beschreven dat de commissie DNA-diagnostiek het ongewenst acht dat nieuwe testen voor DNA-diagnostiek direct vanuit het laboratorium in de patiëntenzorg worden geïntroduceerd35. De commissie meent dat het de verantwoordelijkheid is van de betrokken klinische beroepsgroepen om, mede op basis van adviezen van deskundigen op technisch en psychosociaal gebied, vast te stellen of de kennis over een nieuwe vorm van DNA-diagnostiek voldoende is om introductie ervan in de patiëntenzorg te rechtvaardigen.

3.8

Patent op genen of genafwijkingen Over de gehele wereld wordt wetenschappelijk onderzoek uitgevoerd. Als de resultaten van onderzoek industrieel toepasbaar zijn, nieuw en inventief en niet in strijd met de openbare orde of goede zeden zijn, kan patent aangevraagd worden. Patenten geven de houders het eigendomsrecht op DNA-sequenties voor de in het patent omschreven toepassing. In een patent kunnen een of meer genen beschreven worden. Eén gen kan ook in meerdere patenten beschreven worden, als deze patenten berusten op verschillende toepassingen. In de Verenigde Staten is momenteel 20% van de humane genen voor verschillende toepassingen gepatenteerd46. De vaakst gepatenteerde genen zijn BMP7, een osteogene factor, en CDKN2A, een tumorsuppressorgen. Niet verwonderlijk (gezien

108

Signaleringsrapport

Eigendomsrecht op vinding uit wetenschappelijk onderzoek Patent: ook wel octrooi genoemd, is een tijdelijk alleenrecht op een nauwkeurig omschreven technisch idee (een uitvinding). Voorwaarde is dat de beschrijving van het technisch idee openbaar wordt gemaakt. De gedachte hierachter is dat iedereen de beschrijvingen van patenten kan inzien. De beschrijving wordt dan een bron van inspiratie voor het doen van nieuwe uitvindingen. Een patent moet aan de volgende eisen voldoen: het is een uitvinding, nieuw en inventief, industrieel toepasbaar en niet in strijd met de openbare orde of goede zeden.

de economische belangen) zijn genen waarbij een verandering tot een ziekte kan leiden, vaak gepatenteerd. Van de 291 kankergenen die beschreven zijn door Futreal et al47. hebben 131 genen een of meer patenten46. Patent op BRCA1- en BRCA2-genen De mogelijkheid om genen zonder specifieke toepassing of gekoppelde ontdekking te patenteren staat al een aantal jaren ter discussie. In 2001 heeft een Amerikaans bedrijf in Europa patenterkenning aangevraagd op de genen BRCA1 en BRCA2 (in Amerika staan deze patenten sinds 1994 op naam van dit bedrijf). Deze patentaanvragen werden in eerste instantie door het Europees Patentbureau goedgekeurd. De negatieve gevolgen voor de Klinische Genetica waren echter dusdanig groot (onder andere gevraagde licentiekosten, onvolledigheid van de diagnostiek, beperkte vrijheid binnen eigen laboratoria) dat een aantal Europese landen in hoger beroep is gegaan tegen die goedkeuring. Het octrooibureau heeft vervolgens bepaald dat het (diagnostisch) onderzoek naar het BRCA1-gen niet alleen is weggelegd voor de ‘uitvinder’ van het gen. Het patent op het BRCA2-gen is echter nog steeds van kracht. Er zijn momenteel geen directe gevolgen voor de DNAdiagnostiek laboratoria die BRCA2-bepalingen doen, aangezien het bedrijf tot dusver nog geen stappen heeft ondernomen. In 2003 is het rapport ‘De gevolgen van het octrooieren van humane genen voor het wetenschappelijk onderzoek in Nederland’ verschenen48. Dit advies van de commissie Genoctrooien van de KNAW is verschenen op verzoek van de minister van Onderwijs, Cultuur en Wetenschappen. Een van de constateringen daarin is dat de patentering van genen op zich niet laakbaar hoeft te zijn aangezien het patenteren vaak ook kan leiden tot verdere stimulering van ontwikkeling van de wetenschappelijke vinding tot een diagnostisch product.

109

Inrichting en uitvoering van diagnostiek van kanker in Nederland

Bij chronische leukemie kunnen verschillende subtypen worden onderscheiden op grond van biomarkers. Bij deze patiënte is op basis van het Philadelphia-chromosoom en het oncogen bcr-abl de diagnose chronische myeloïde leukemie (CML) gesteld. Zij is gericht behandeld met imatinib (Glivec®), dat op bcr-abl aangrijpt. In haar geval was daarnaast een donor stamceltransplantatie noodzakelijk. Het beoordelen van de effectiviteit van de behandelingen en het vroegtijdig monitoren van terugkeer van de ziekte vindt plaats door te testen op bcr-abl, zie paragraaf 2.5.6.

110

Signaleringsrapport

4

Biomarkers: consequenties voor de praktijk en toekomstige ontwikkelingen

In dit hoofdstuk worden de consequenties van het gebruik van biomarkers voor de praktijk beschreven. In paragraaf 4.1 wordt ingegaan op de consequenties voor mens en maatschappij. Hieronder vallen erfelijkheidsonderzoek, bevolkingsonderzoek, geïndividualiseerde behandeling en communicatie en voorlichting. Ook komen maatschappelijke keuzes en ethische dilemma’s aan de orde. In paragraaf 4.2 wordt respectievelijk ingegaan op de consequenties voor ziekenhuizen, de zorg, onderwijs, opleiding en nascholing en wetenschappelijk onderzoek. Dit hoofdstuk wordt afgesloten met een beschrijving van de toekomstige ontwikkelingen in paragraaf 4.3. Illustratieve casussen (kaders met blauwe titelbalk) zijn opgenomen om de boodschap van de tekst te verduidelijken. Daarnaast wordt een aantal toekomstverkenningen geschetst (kaders met rode titelbalk) die de mogelijkheden, maar ook grenzen en risico’s van het gebruik van biomarkers in de toekomst beschrijven.

4.1

Consequenties voor mens en maatschappij

4.1.1

Erfelijkheidsonderzoek Erfelijkheidsonderzoek in een familie en de psychosociale consequenties Als in een familie een erfelijke DNA-mutatie gevonden wordt bij een of meer patiënten, kunnen ook gezonde familieleden zich laten testen op dragerschap voor de betreffende erfelijke mutatie. De psychosociale belasting voorafgaand aan deze DNA-diagnostiek zal anders zijn voor patiënten dan voor gezonde verwanten. Er kunnen moeilijke situaties ontstaan, bijvoorbeeld wanneer niet alle personen in een familie zich willen laten testen, of wanneer een familielid de mutatie niet heeft geërfd en een ander wel. Niet-mutatiedragers zijn gerustgesteld en hoeven niet mee te doen aan regelmatige controle-onderzoeken, maar voelen zich soms wel schuldig dat zij de ‘gelukkigen’ zijn. Mutatiedragers komen in aanmerking voor periodiek controle-onderzoek en eventuele (verdere) preventieve maatregelen. Daarnaast is de kans dat zij de mutatie doorgeven aan hun kinderen 50%. Als een drager kinderen heeft, kan schuldgevoel voor het doorgeven van de erfelijke mutatie/aandoening een rol gaan spelen. Prenataal DNA-diagnostisch onderzoek gericht op uitsluiting van erfelijke kanker vindt nog slechts zeer sporadisch plaats, zeker ook omdat naar verwachting vroegdiagnostiek en behandeling van kanker zullen verbeteren.

111

Biomarkers: consequenties voor de praktijk en toekomstige ontwikkelingen

Als in een familie met verdenking op erfelijke kanker geen erfelijke DNA-mutatie wordt gevonden, kan er geen onderscheid worden gemaakt tussen personen met een normaal risico of een verhoogd risico op kanker. Iedereen in de familie zal dan worden aangeraden mee te doen aan periodiek controle-onderzoek. Het is van essentieel belang een familie met verdenking op erfelijke kanker goed voor te lichten en te begeleiden. Dit wordt gedaan door het team van de genetische en oncologische counseling: de klinisch geneticus, psycholoog, genetisch consulent, oncoloog, orgaanspecialisten en de huisarts. Ook patiëntenverenigingen kunnen hierbij een rol spelen door te wijzen op de mogelijkheid om in contact te treden met lotgenoten. Interventie op basis van erfelijke belasting Personen die erfelijk belast zijn met een hoog risico op kanker wordt aangeraden om zich periodiek te laten onderzoeken om zo kanker in een zo vroeg mogelijk stadium te ontdekken. Bij bepaalde soorten kanker kan men ook preventief ingrijpen door bijvoorbeeld borsten, eierstokken, baarmoeder, dikke darm of de schildklier te laten verwijderen voordat kanker zich daarin heeft ontwikkeld. De beslissing om bijvoorbeeld de eierstokken of baarmoeder te laten verwijderen is mede afhankelijk van een eventuele kinderwens. Door het preventief verwijderen van organen/ weefsel kan het zelfbeeld (door verminking of aantasting van het ‘man/vrouw-zijn’) verstoord raken. Ook hierbij is dus een goede begeleiding door het team van de genetische en oncologische counseling van essentieel belang. Illustratieve casussen: Genetische afwijkingen bij dikkedarmkanker: en dan? Onderstaande twee casussen illustreren de huidige situatie en worden afgesloten met een toekomstverkenning. Op dit moment kunnen er bij erfelijkheidsonderzoek verschillende zorgtrajecten doorlopen worden. Het traject dat een individu doorloopt is afhankelijk van het startpunt (patiënt versus gezond persoon die bezorgd is op basis van zijn familiegeschiedenis). Casus 1 Een 35-jarige man heeft bloedverlies bij zijn ontlasting. Hij maakt zich zorgen en gaat naar zijn huisarts. Bij lichamelijk onderzoek vindt de huisarts geen afwijkingen. De huisarts laat bloedonderzoek verrichten. Uit dat onderzoek blijkt dat de patiënt (die zich overigens gezond voelt) een lichte bloedarmoede heeft. Nu wordt verder specialistisch onderzoek voorgesteld. Bij endoscopisch onderzoek blijkt dat er een tumor in de dikke darm zit die een kwaadaardig aspect heeft. Er worden stukjes weefsel voor onderzoek uit de tumor genomen. Na ruim een week krijgt de patiënt de uitslag. Hij heeft dikkedarmkanker, en naar het zich laat aanzien gaat het om een tumor die operatief geheel verwijderd kan worden. Na operatie, waarbij een gedeelte van de dikke darm, inclusief de eerst drainerende lymfeklieren zijn verwijderd, volgt een geruststellend bericht: de tumor lijkt geheel verwijderd, er waren geen uitzaaiingen in de lymfeklieren. Er is geen nabehandeling nodig. Volgens de statistieken, waar de patiënt naar vroeg, is bij het stadium van tumorgroei dat werd vastgesteld de kans 80% dat patiënt genezen is. Bij controle bespreekt de chirurg een bijzonder aspect: de jonge leeftijd waarop bij hem darmkanker is vastgesteld. De chirurg bespreekt met de patiënt de mogelijkheid van genetisch onderzoek. De patiënt voelt hier sterk voor, mede gezien een mogelijk verhoogd risico op dikkedarmkanker voor zijn nu nog jonge kinderen, en voor zijn broer en zuster. De vader van patiënt is gezond, zijn moeder is op jonge leeftijd aan ‘buikkanker’ overleden. Patiënt heeft weinig contact met andere familieleden. Patiënt wordt doorverwezen naar de regionale Polikliniek Familiaire

112

Signaleringsrapport

Tumoren. Bij een informatief gesprek met een klinisch geneticus wordt de familiegeschiedenis aan de hand van een stamboom geïnventariseerd. Er wordt afgesproken deze gegevens te verifiëren. Na de gebruikelijke voorlichting over DNA-diagnostiek tekent de patiënt een toestemmingsformulier voor verder onderzoek. Vervolgens wordt aan de moleculair geneticus en aan de patholoog verantwoordelijk voor het eerdere onderzoek van zijn dikkedarmtumor gevraagd om nader onderzoek te doen. Er dient onderzocht te worden of er sprake is van DNA-instabiliteit in het tumorweefsel (zogenoemde microsatelliet-instabiliteit). Tevens wordt bestudeerd of bepaalde genen normaal tot expressie komen. Tegelijkertijd wordt de mogelijkheid geboden dat zijn eerstegraads familieleden (zoals zijn zuster en broer) een afspraak bij een maag-darmlever arts krijgen om hun darmen te laten controleren. In de tumor van de patiënt blijken de gezochte DNAafwijkingen aanwezig te zijn: er is een hoge graad van microsatelliet-instabiliteit en er is geen normale aankleuring van één van de onderzochte eiwitten. Uit DNA-bloedonderzoek blijkt dat de patiënt drager is van een kiembaanmutatie in één van de genen die met een vorm van erfelijk darmkanker (hereditair nonpolyposis colorectaal carcinoom, HNPCC) is geassocieerd. Gezien het hoge risico op een tweede tumor in de dikke darm komt de patiënt in aanmerking voor levenslange controle. Zijn broer en zuster worden onderzocht op dragerschap van de betreffende mutatie. De broer blijkt geen drager. Zijn zuster en ook een nichtje blijken draagsters van de mutatie. Bij de mutatiedragers wordt uit het oogpunt van preventie levenslang tweejaarlijks onderzoek van de darm geadviseerd. Voor aangedane vrouwen wordt daarbij een jaarlijks gynaecologisch onderzoek geadviseerd. Voor wat betreft de kinderen van de patiënt wordt geadviseerd, dat zij zich na de leeftijd van ongeveer 18 jaar zullen melden, om dan zelf te beslissen over eventueel DNA-diagnostiek of het ondergaan van preventieve controles. Het is duidelijk dat er binnen de familie individuen zijn met een sterk verhoogd en met een niet-verhoogd risico op dikkedarmkanker. Door registratie van de familie bij de landelijke Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (STOET) wordt controle op de follow-up gewaarborgd: elke twee jaar worden de patiënt en de andere mutatiedragers binnen de familie middels een kaartje geattendeerd op het feit dat er weer darmonderzoek verricht moet worden. Preventief onderzoek van de darm en het (soms) wegnemen van de voorstadia van kanker (poliepen) blijkt bij deze mensen te resulteren in een vier keer kleiner risico om aan kanker te overlijden49. Casus 2 Een gezonde 35-jarige man (nog geen bloedverlies in de ontlasting gevonden) maakt zich zorgen over zijn gezondheid vanwege het feit dat zijn moeder op jonge leeftijd aan ‘buikkanker’ is overleden. Hij gaat naar zijn huisarts en bespreekt zijn bezorgdheid. Hij vraagt zich af of er bij zijn moeder sprake is geweest van een erfelijke soort kanker en of hij erfelijk belast zou kunnen zijn. De huisarts verwijst hem naar de regionale Polikliniek Familiaire Tumoren. Er wordt uitvoerig gewerkt aan het verzamelen van familiegegevens en na verkregen toestemming (er was door de vader van patiënt contact gezocht met de verwanten van moederszijde) worden medische gegevens omtrent familieleden verzameld. Het blijkt, dat moeder overleden is aan een uitgezaaide soort kanker waarvan de bron niet achterhaald kan worden. Bij revisie door de patholoog blijkt het zeer wel mogelijk dat de primaire tumor in de dikke darm zat. Een broer van moeder is aan endeldarmkanker overleden, een dochter van deze broer wordt behandeld wegens baarmoederkanker. Op basis van deze gegevens wordt bij de moeder de diagnose HNPCC (hereditair non-polyposis colorectaal carcinoom) verondersteld. Er wordt voorgesteld verder onderzoek aan de tumor van moeder te verrichten. Zij is geopereerd in 1980, gelukkig is het weefsel bewaard gebleven. Er blijkt in de tumor van moeder sprake te zijn van een kiembaanmutatie in een van de genen die met HNPCC geassocieerd is. Uit diagnostisch onderzoek blijkt dat ook de nog gezonde 35-jarige man drager is van deze mutatie. Hij komt in aanmerking voor tweejaarlijkse controle van zijn dikke darm. Op deze manier kunnen bij deze man voorstadia van dikkedarmkanker (poliepen) tijdig gesignaleerd worden.

113

Biomarkers: consequenties voor de praktijk en toekomstige ontwikkelingen

Toekomstverkenning In het eerste voorbeeld was vooral de jonge leeftijd van de patiënt aanleiding voor genetische diagnostiek, in het tweede voorbeeld het verzoek/bezorgdheid van een gezond familielid op basis van de familiegeschiedenis. In de toekomst zal door de nieuwe technische mogelijkheden ook bij een individuele patiënt met dikkedarmkanker van boven de 50 jaar, maar zonder overduidelijke familiegeschiedenis, kunnen blijken dat er een erfelijke oorzaak in het spel is. De traditionele manieren om een erfelijke aanleg bij kanker op het spoor te komen (jonge leeftijd bij diagnose, het voorkomen van dezelfde soort kanker bij meerdere familieleden) worden op dit moment uitgebreid met vele nieuwe mogelijkheden van laboratoriumdiagnostiek. 4.1.2

Bevolkingsonderzoek Huidige bevolkingsonderzoeken in Nederland Voor sommige soorten kanker bestaat een specifieke onderzoeksmethode voor vroege opsporing. Als een dergelijk onderzoek op grote schaal aan de bevolking wordt aangeboden, dan valt dit onder de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO). In Nederland kan een bevolkingsonderzoek naar kanker pas worden ingesteld als vastgesteld is dat (naar Gezondheidsraad: Wet op het bevolkingsonderzoek, 1996): •

de op te sporen soort kanker een aanzienlijk risico op ziekte of sterfte geeft;

•

deze soort kanker met een test in een vroeg stadium kan worden opgespoord;

•

de test de kans op een genezende behandeling vergroot (minder sterfte);

•

de test betrouwbaar, ‘betaalbaar’, eenvoudig en weinig belastend is.

In Nederland kennen we momenteel twee bevolkingsonderzoeken: het ‘uitstrijkje’ voor baarmoederhalskanker en de ‘mammografie’ voor borstkanker. Daarnaast worden momenteel drie proef-bevolkingsonderzoeken gehouden: FOBT (fecaal occult bloed test, dat wil zeggen aanwezigheid van bloed in de ontlasting) voor dikkedarmkanker, een multi-slice CT-scan voor longkanker en de PSA-bloedtest voor prostaatkanker. De organisatie van bevolkingsonderzoeken is in handen van regionale samenwerkingsverbanden waarin GGD’s, Integrale Kankercentra, TNO, RIVM, huisartsen, gynaecologen en laboratoria participeren. Gebruik van biomarkers bij bevolkingsonderzoeken Bij de twee lopende bevolkingsonderzoeken en de proef-bevolkingsonderzoeken naar dikkedarmkanker en longkanker wordt geen gebruikgemaakt van biomarkers, Huidige bevolkingsonderzoeken in Nederlandα Baarmoederhalskanker: Vrouwen tussen de 30 en 60 jaar krijgen om de vijf jaar een uitnodiging om een uitstrijkje te laten maken bij hun huisarts. Tijdige ontdekking van afwijkende cellen met behulp van een uitstrijkje is erg belangrijk, omdat hierdoor de kans op succesvolle behandeling (genezing) het grootst is. Borstkanker: Vrouwen van 50 tot en met 75 jaar krijgen elke twee jaar een schriftelijke uitnodiging om een mammografie (röntgenfoto’s van de borsten) te laten maken. De mammografie wordt gebruikt om afwijkingen die op borstkanker kunnen duiden op te sporen (nog vóór zij voelbaar zijn), zodat de kans op succesvolle behandeling (genezing) het grootst is. α

Deelname aan het betreffende bevolkingsonderzoek wordt voor de geselecteerde doelgroep vergoed uit de AWBZ (Algemene Wet Bijzondere Ziektekosten).

114

Signaleringsrapport

Lopende proef-bevolkingsonderzoeken in Nederland Dikkedarmkanker: In februari 2006 is een proef-bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker gestart onder 20.000 personen in de leeftijd 50-74 jaar in de regio’s Nijmegen en Amsterdam. De deelnemers krijgen een onderzoekssetje voor ontlasting, de zogenoemde FOBT thuisgestuurd. De test kan thuis uitgevoerd worden en vervolgens in een portvrije envelop teruggestuurd worden naar het laboratorium. In het laboratorium wordt bekeken of zich (on)zichtbare spoortjes bloed in de ontlasting bevinden. Indien dit het geval is worden ze uitgenodigd voor een diagnostisch (beeldvormend) vervolgonderzoek. Longkanker: In september 2003 is een grootschalig proef-bevolkingsonderzoek naar longkanker (het zogenoemde Nederlands Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek) gestart onder ruim 650.000 mannen en vrouwen tussen 50 en 75 jaar in de regio’s Groningen, Drenthe, Utrecht, Haarlem, Amstelveen en Leuven. Deze mensen hebben een vragenlijst toegestuurd gekregen over onder andere hun rookgedrag. Onderzoekers van het Erasmus MC hebben op basis van de ingevulde vragenlijsten personen met een verhoogd risico op longkanker geselecteerd om deel te nemen aan het onderzoek. Daarvan hebben uiteindelijk 16.000 personen besloten mee te doen. Aan de deelnemers die roken wordt ook een Stoppenmet-Roken-advies gegeven. Doel is na te gaan of longkanker met behulp van een multi-slice CT-scan eerder opgespoord kan worden, nog voordat er klachten zijn. Het onderzoek is een samenwerkingsverband tussen de (Universitair) Medische Centra in Utrecht, Groningen, Leuven, Haarlem en Rotterdam. Een eerste evaluatie van de resultaten vond 7 oktober 2005 plaats. Naar verwachting kan rond 2010 een definitieve uitspraak worden gedaan over het nut van deze screening (www.nelsonproject.nl). Prostaatkanker: In 1994 is vanuit Nederland begonnen met een Europees onderzoek naar de mogelijkheden van vroege ontdekking van prostaatkanker. In de regio Rotterdam zijn hiervoor meer dan 42.000 mannen tussen de 55 en 74 jaar geïdentificeerd in het bevolkingsregister. Zij zijn na schriftelijke toestemming door loting ingedeeld in twee groepen. Eén groep die regelmatig wordt onderzocht en een controlegroep die niet wordt onderzocht. Op basis van de voorlopige resultaten van deze studie verwacht men een verschil van 20% tot 25% in sterfte tussen groepen die wel en niet gescreend zijn50. Naar verwachting is eind 2008 bekend of met behulp van een bevolkingsonderzoek uiteindelijk minder mannen aan prostaatkanker overlijden. Als dat het geval is, zal moeten worden besloten of een bevolkingsonderzoek aan alle mannen in de leeftijd van 55-69 jaar en misschien ouder moet worden aangeboden. bij het proef-bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker is dit voor het eerst wel het geval. Al in 1994 is vanuit Nederland begonnen met een Europees onderzoek naar de mogelijkheden van vroege ontdekking van prostaatkanker in de bevolking (in de regio Rotterdam) met behulp van een biomarkertest, de PSA-test. Door de huidige ontwikkelingen in het genomicsonderzoek naar betrokken biomarkers bij kanker, wordt verwacht dat in de toekomst bevolkingsonderzoeken vaker gebruik zullen maken van biomarkertesten om personen met een hoog risico om kanker te krijgen te identificeren, dan wel kanker in een zo vroeg mogelijk stadium vast te stellen. Dit geldt zeker voor biomarkers die relatief makkelijk te detecteren zijn in bijvoorbeeld bloed, feces of urine. 4.1.3

Geïndividualiseerde behandeling Het geven van de meest effectieve, op de patiënt afgestemde specifieke behandeling

115

Biomarkers: consequenties voor de praktijk en toekomstige ontwikkelingen

met de juiste dosis op het juiste tijdstip, en met geminimaliseerde bijwerkingen, wordt ook wel geïndividualiseerde behandeling genoemd. Men probeert dit te bereiken door de behandeling af te stemmen op de biomarkerinformatie (op DNA-, RNA- of eiwitniveau) uit zowel gezond weefsel als tumorweefsel van patiënten. Prognose: aanvullende behandeling zinvol of niet De behandeling van solide vormen van kanker bestaat op dit moment in eerste instantie vooral uit chirurgie. De tumor of soms het hele orgaan waar de tumor zich in bevindt wordt, het liefst in een zo vroeg mogelijk stadium, chirurgisch verwijderd. Als tumoren zijn uitgezaaid en via een chirurgische ingreep niet alle tumorlokalisaties te verwijderen zijn, wordt vaak chemo- of radiotherapie gegeven. Vooral chemotherapie staat bekend om de ernstige bijwerkingen. Verschillende criteria, zoals aanwezigheid van lymfeklier-metastasen, primaire tumorgrootte en histopathologische differentiatie, worden gebruikt om te kunnen beslissen of patiënten na een operatie nog aanvullende therapie moeten krijgen. In de praktijk blijkt dat aanvullende therapie niet altijd zinvol is, aangezien een deel van de patiënten ook zonder aanvullende therapie geen uitzaaiingen ontwikkelt. Deze patiënten worden dus overbehandeld en hebben onnodig last van bijwerkingen. Daarbij komt ook nog dat dit onnodige uitgaven zijn voor de gezondheidszorg. Om te kunnen voorspellen of patiënten op korte termijn wel of niet uitzaaiingen op afstand zullen ontwikkelen, wordt bij borstkanker (in onderzoeksverband) gebruikgemaakt van genexpressieprofielen (genoom-breed). Er zijn enkele profielen ontwikkeld die kunnen voorspellen of een tumor zal gaan uitzaaien of niet, en dus of de patiënt een slechte of goede prognose heeft (paragraaf 2.5.1). Als het genexpressieprofiel van de tumor van een bepaalde patiënt overeenkomt met het ‘goede-prognose profiel’ zou besloten kunnen worden geen aanvullende therapie te geven. Deze profielen zijn in onderzoeksinstituten ontwikkeld en worden momenteel op grote groepen patiënten gevalideerd om de toepasbaarheid en betrouwbaarheid te testen voor de dagelijkse diagnostiek. Therapiegevoeligheid: farmacogenomics In wetenschappelijk onderzoek wordt bestudeerd welke verbanden er gelegd kunnen worden tussen de aanwezigheid van biomarkers in (tumor en/of gezond) weefsel en de respons op therapie, de zogenoemde farmacogenomics. Op basis van de inzichten uit dit onderzoek kan nu al in een aantal gevallen een betere keuze gemaakt worden voor een bepaalde gerichte behandeling (tabel 14). Daarnaast wordt op dit moment al gebruikgemaakt van SNP-analyse (onderzoek naar genetische varianten) om interindividuele verschillen in genen op te sporen. Een DNA-verandering in genen die betrokken zijn bij het omzetten van Therapiegevoeligheid Farmacogenomics: bestuderen hoe genetische variaties (polymorfismen, maar ook mutaties) in een of meer genen en genexpressieprofielen de werking van geneesmiddelen en dus de respons op therapie beïnvloeden. Single Nucleotide Polymorfismen (SNP’s), uitgesproken als snips: variaties die betrekking hebben op slechts één nucleotide. In het DNA is een nucleotide vervangen door een ander. Het humane genoom bevat meer dan 3 miljoen SNP’s.

116

Signaleringsrapport

geneesmiddelen (biomarkerinformatie) kan leiden tot versnelde of vertraagde afbraak of zelfs activatie van een geneesmiddel, wat kan resulteren in onder-/ overbehandeling of toxiciteit (bijvoorbeeld UGT1A1-genvarianten die van invloed zijn op de behandeling met chemotherapie bij dikkedarmkanker). Op deze manier wordt biomarkerinformatie (SNP) gebruikt voor het bepalen van de gevoeligheid voor een bepaalde therapie, het bepalen van de juiste dosis en het verminderen van het krijgen van bepaalde bijwerkingen. Tumorspecifieke therapie Door een DNA-verandering in een cel kan te veel of juist te weinig van een bepaald eiwit ontstaan, of een abnormaal eiwit met een te hoge of juist te lage activiteit. Hierdoor kan deze cel sneller delen dan normale cellen, waardoor kanker kan ontstaan. Door de toenemende kennis over de oorzaken van het ontstaan van kanker en welke genen/eiwitten daarbij betrokken zijn, kunnen behandelingen (geneesmiddelen) ontwikkeld worden die specifiek aangrijpen op deze veranderingen in tumorcellen (‘targetgerichte therapie’). Deze geneesmiddelen geven daardoor over het algemeen minder en mildere bijwerkingen dan bijvoorbeeld chemotherapie. Enkele vormen van behandelingen die specifiek op een biomarker aangrijpen staan genoemd in tabel 14, een uitgebreider overzicht is te vinden in paragraaf 2.3. In de genen die coderen voor een eiwit waartegen een bepaald geneesmiddel gericht is kunnen ook SNP’s voorkomen of kunnen tijdens de behandeling mutaties ontstaan. Dit kan in beide situaties resulteren in een variant eiwitproduct. De effectiviteit van het geneesmiddel kan hierdoor vergroot of juist verminderd worden (bijvoorbeeld mutaties in de epidermal growth factor receptor (EGFR)).

Biomarker

Soort kanker

Geneesmiddel

Vorm van behandeling

AR

prostaatkanker

(niet)-steroïde

hormonaal

anti-androgenen bcr-abl

chronische

imatinib (Glivec®)

kinase remmer

imatinib (Glivec®)

kinase remmer

myeloïde leukemie c-kit

gastro-intestinale stromale tumor

EGFR

longkanker

erlotinib (Tarceva®) kinase remmer

ERBB2

borstkanker

trastuzumab

antilichaam

(Herceptin®) ER+ PR

borstkanker

tamoxifen,

hormonaal

aromatase remmers

Tabel 14 Met wetenschappelijk onderzoek naar genexpressieprofielen (genoom-breed) van grote groepen patiënten met een bepaalde soort kanker, is aangetoond dat patiënten die op grond van klinische gegevens in één groep worden ingedeeld, op basis van de genexpressieprofielen in verschillen groepen ingedeeld kunnen worden. Deze onderverdeling leidt bij leukemieën bijvoorbeeld tot een gedifferentieerde keuze voor behandeling met chemotherapie.

117

Biomarkers: consequenties voor de praktijk en toekomstige ontwikkelingen

Door de nieuwe biologische kennis gerelateerd aan prognose, therapiegevoeligheid en therapie-effectiviteit is geïndividualiseerde behandeling in toenemende mate mogelijk. De diagnostiek wordt hiermee echter ook steeds complexer en vergt multidisciplinair overleg met meer deskundigen dan tot nu toe gebruikelijk is. 4.1.4

Communicatie en voorlichting Behoefte aan kennis, complexiteit van informatie De kennis over de oorzaken van kanker, de behandelwijze en de rol van genomics is in de afgelopen jaren toegenomen. Het is niet alleen van belang dat de kennis bij (huis)artsen, medisch specialisten en overige zorgprofessionals met gelijke tred toeneemt, ook patiënten en in algemene zin de bevolking dienen op de hoogte gesteld te zijn van deze nieuwe ontwikkelingen. Actuele kennis biedt de mogelijkheid om goed onderbouwde persoonlijke afwegingen te maken indien daarvoor op basis van familiegeschiedenis en/of leefstijl aanleiding is. Bijvoorbeeld ten aanzien van wel of niet genetisch testen wanneer men in aanraking komt met kanker in de familie. Uit verschillende onderzoeken blijkt dat er een grote behoefte is aan informatie over genomics, met name als het gerelateerd is aan gezondheid/ ziektes51. De behoefte aan kennis en informatie verschilt per bevolkingsgroep en sociaal-economische status/opleidingsniveau. Hoe hoger het opleidingsniveau, hoe groter de behoefte aan kennis. Daarom moet deze complexe informatie op verschillende detailniveaus beschikbaar zijn en aansluiten bij deze verschillen in sociaal economische status/opleidingsniveaus. Een speciale aandachtsgroep zijn allochtonen die geen of niet goed Nederlands spreken20.

Illustratieve casussen: Genetica en de maatschappij: accepteren wij onze genen? Gezondheid wordt door de meeste mensen als het hoogste goed beschouwd. Niettemin: ongeveer 30% van de bevolking rookt, ongeveer 50% heeft overgewichtα. Algemeen bekend is hoezeer roken en overgewicht de gezondheid kunnen schaden. Het is duidelijk: de mens wordt door meer geregeerd dan door rationele afwegingen. Aanbevelingen over genetica hebben weinig nut als niet ook wordt stilgestaan bij de irrationele maar zeer menselijke perceptie van genetica, van genetische testen, en van de invloed van de genetica op het dagelijks leven. Het zal nut hebben om met rationele argumenten antwoord te geven op mogelijke emotionele bezwaren tegen bijvoorbeeld DNA-diagnostiek. Door informatieverstrekking kunnen angsten soms worden weggenomen. Door informatieverstrekking kan ook de motivatie voor verandering van een bepaalde riskante levensstijl verhoogd worden. Onderstaande casussen betreffende de nabije toekomst illustreren dat rationele en irrationele afwegingen een rol kunnen spelen bij te nemen beslissingen over ziekte en gezondheid. De casussen illustreren tevens het belang van de beschikking over actuele kennis om goed onderbouwde afwegingen te kunnen maken. Casus (deel 1) Een gezonde 25-jarige vrouw gaat naar haar huisarts niet omdat zij klachten heeft, maar omdat in haar familie borstkanker voorkomt die bij haar moeder tot sterfte aan de ziekte op jonge leeftijd heeft geleid. De vrouw heeft overgewicht en besteedt weinig tijd aan lichaamsbeweging. De vrouw vraagt zich af, of het in de genen zit, de sterfte aan borstkanker. De huisarts vertelt dat er mogelijkheden zijn voor genetisch onderzoek. Hieruit zou kunnen blijken dat de vrouw een duidelijk verhoogd risico op borstkanker heeft. In α

118

In 2004 had 36% van de Nederlanders matig overgewicht (BMI≥25) en 12% ernstig overgewicht (BMI≥30)16. Signaleringsrapport

dat geval is een deel van het risico genetisch bepaald, maar een deel ook te beïnvloeden door leefomstandigheden (bijvoorbeeld voldoende bewegen16) en mogelijk zijn er in de toekomst nieuwe medicamenten die het risico op borstkanker kunnen verlagen. Uit de test kan ook komen, dat er juist geen verhoogde kans is op borstkanker. Wat besluit de vrouw te doen? Er worden twee mogelijkheden beschreven: Casus (deel 2a) De vrouw was al door haar familie goed geïnformeerd over de mogelijkheden van genetisch onderzoek, die haar huisarts nog eens met haar bespreekt. Zij wenst zo veel mogelijk zekerheid om haar gezondheid waar mogelijk zelf mee te kunnen bepalen. Uit het genetisch onderzoek komt naar voren, dat de vrouw genafwijkingen draagt die leiden tot een middelgroot risico op borstkanker. Het betreft hier niet de bekende BCRA1- en BRCA2-afwijkingen. Zij besluit maatregelingen te nemen in het belang van haar gezondheid. Zij begint de medicamenten te gebruiken, die vergoed worden door de zorgverzekeraar. Regelmatig laat zij haar borsten controleren. Zij besluit voor lichaamsbeweging naar de sportschool te gaan. Casus 2 (deel 2b) De vrouw aarzelt over genetisch onderzoek. Zal zij kunnen leven met de wetenschap dat zij aanleg heeft voor een ziekte, ook als het risico met nieuwe medicamenten sterk gereduceerd kan worden? Hoe zal haar partner hiermee omgaan? Wat zouden ze nog meer ontdekken met DNA-onderzoek? Er zijn toch ook vele andere ziekten die een mens kan krijgen. Zou kanker niet alleen al kunnen ontstaan omdat zij zich te veel zorgen maakt? En daarbij: alle medicamenten hebben bijwerkingen. Bovendien: misschien zullen verzekeringsmaatschappijen een hogere premie gaan vragen als zij een verhoogd risico op borstkanker heeft, daar weet een chronisch zieke vriendin van haar die een hypotheek probeerde af te sluiten, over mee te praten. De vrouw besluit geen genetisch onderzoek te laten verrichten. Als zij een onregelmatigheid voelt in haar borst, zo spreekt zij met haar huisarts af, zal zij zich melden voor een controle-onderzoek. Zij besluit wel haar risico op het ontwikkelen van borstkanker te verlagen door te gaan sporten om zo ook haar overgewicht aan te pakken. Rol van internet, overheid, onderzoekers en media51,52 Steeds vaker raadplegen personen internet voor medische informatie en zelfs voor medisch advies. Niet alle websites zijn even betrouwbaar en vaak worden definities en termen door verschillende sites verschillend uitgelegd. Het belangrijkste is dat de informatie vooral concreet, overzichtelijk, compleet en onafhankelijk moet zijn. Het Centre for Society and Genomics (CSG) houdt zich bezig met het begrijpen en stimuleren van de interactie tussen de samenleving en genomics (www.societygenomics.nl). CSG verzorgt de redactie van de website www.watisgenomics.nl. Deze site geeft informatie over genomics aan iedereen die daar wat over wil weten en daar een mening over wil vormen. Andere onafhankelijke educatieve websites zijn www.erfelijkheid.nl en www.biomedisch.nl, beide van het Erfocentrum. Het CSG is een initiatief van het Nationaal Regie Orgaan Genomics gefinancierd door de overheid. Daarnaast heeft de overheid ook een belangrijke rol in het voorzien van informatie door zelf informatie te verschaffen (www.minvrom.nl en www.minvws. nl), maar ook door communicatie-initiatieven te financieren. Ook zal de overheid in haar informatie moeten inspelen op de wildgroei van commercieel verkrijgbare biomarkertesten op internet. De overheid zal moeten aangeven hoe het staat met de kwaliteit en betrouwbaarheid van deze testen en de risico’s die verbonden kunnen zijn aan de testuitslag, met als doel bescherming van individuen tegen ongewenste effecten van deze vrij beschikbare testen (zie ook paragraaf 4.1.5, Doe-het-zelftesten).

119

Biomarkers: consequenties voor de praktijk en toekomstige ontwikkelingen

Het publiek verwacht dat de overheid grenzen stelt aan onderzoek dat gebruikmaakt van DNA voor bepaalde doeleinden. Een aparte situatie betreft commerciële bedrijven die biomarkertesten aanbieden voor gebruik in de reguliere gezondheidszorg. Dergelijke testen zouden eigenlijk ook aan een standaard moeten voldoen vergelijkbaar met geneesmiddelbijsluiters om mede zo de kwaliteit te kunnen waarborgen. Hier bestaat op dit moment geen regeling voor. De communicatie tussen onderzoekers en de maatschappij (informeren over onderzoeksbeleid, afwegingen, activiteiten, toepassingen en effecten) moet transparant zijn, zodat de maatschappij vertrouwen heeft in de activiteiten die zich afspelen binnen het onderzoeksveld. Deze informatie moet begrijpelijk en beeldend gegeven worden. De media spelen een belangrijke rol in de (dagelijkse) informatievoorziening naar het publiek. De media moeten de informatie in een juist perspectief plaatsen en een realistisch beeld geven van wat de verwachtingen zijn. Veel informatie wordt gegeven via kranten en televisieprogramma’s, maar ook worden beelden geschetst in bijvoorbeeld films. Bij al deze communicatie moet duidelijk aangegeven worden of het om vindingen binnen wetenschappelijk onderzoek of het gebruik van biomarkers in de klinische praktijk gaat. Dit onderscheid wordt niet altijd voldoende duidelijk aangegeven. 4.1.5

Maatschappelijke keuzes en ethische dilemma’s De toenemende kennis over erfelijke aanleg (vooral op DNA-niveau) en daarmee het risico op het krijgen van een bepaalde ziekte en de toepassingen van deze kennis brengen behoorlijk wat ethische vraagstukken met zich mee. In deze paragraaf worden drie dilemma’s uitgebreider besproken. Genenpaspoort53,54 Toen in 2003 het gehele humane genoom in kaart was gebracht, begonnen de speculaties over het zogenoemde genenpaspoort steeds reëler te worden. Dr. Craig Venter, belangrijke motor hierbij, bood voor 500.000 dollar aan om een individueel genenpaspoort te maken. Het genenpaspoort wordt gezien als een persoonlijke kaart waarin alle genen van iemand tot op nucleotide-niveau staan beschreven. Het idee achter dit paspoort is dat je vooraf alle risico’s op ziekten kan voorspellen waardoor je hier rekening mee kunt houden. Hoewel het nu technisch heel goed mogelijk is om een groot deel van de aanwezige genvarianten en polymorfismen in kaart te brengen, en tegen aanzienlijk lagere kosten dan de 500.000 dollar die Venter noemde, is het op dit moment nog niet toepasbaar. Onze kennis van de samenhang tussen DNA-variaties en ziekte (met uitzondering van erfelijke kanker) is daarvoor nog veel te gering. Vooral bij zogenoemde multifactoriële ziekten zoals kanker, waar genetische factoren in combinatie met andere genen en omgevingsfactoren tot ziekte bijdragen. Er zijn ook vele ethische discussies over het invoeren van een genenpaspoort. In sommige gevallen zou een genenpaspoort zekerheid kunnen verschaffen, maar het geeft ook stress. Met een genenpaspoort is iedereen al vanaf zijn geboorte een ‘patiënt’: vrijwel iedereen is namelijk drager van enkele schadelijke mutaties en van vele varianten die de kans op bepaalde aandoeningen vergroten. Bij elk pijntje zal men bang zijn of het voorspelde risico tot uiting is gekomen. Als men op basis van het DNA een verhoogd risico kan voorspellen, kan men meestal nog geen specifieke risicoreducerende maatregelen nemen. De meeste medisch specialisten zijn daarom alleen voor genetisch testen op een bepaalde

120

Signaleringsrapport

aandoening binnen hoogrisicogroepen en op een leeftijd waarop de aandoening tot uiting kan komen. Voorwaarde voor hen daarbij is wel dat er een vorm van behandeling (operatie, geneesmiddelen) beschikbaar is of dat in elk geval het risico verlaagd kan worden met specifieke maatregelen (regelmatige controleonderzoeken en/of veranderen van leefstijl). Adviezen die alleen gericht zijn op het aanpassen van de leefstijl (roken, voeding, beweging) zijn van algemene toepasbaarheid, en rechtvaardigen genetisch testen op een soort kanker zeker niet. Naast bovengenoemde reden zijn er ook maatschappelijke redenen om tegen een genenpaspoort te zijn. Men is bang dat als alle informatie ‘op tafel ligt’, de overheid, verzekeraars of werkgevers hier misbruik van kunnen maken. Iemand met een verhoogd risico op kanker moet misschien een hogere zorgpremie gaan betalen of komt niet langer in aanmerking voor een bepaalde baan. De medisch socioloog dr. Tjeerd Tijmstra heeft terecht meermaals opgemerkt dat mensen geneigd zijn irrationele beslissingen te nemen als het om gezondheid gaat. Het belang van de mogelijk te vermijden ziekte staat voorop en wordt niet voldoende afgewogen tegen de schade die wordt veroorzaakt door onnodige aanvullende, vaak belastende diagnostiek. Enkele vragen die gesteld worden rondom het genenpaspoort zijn onder andere: Is het ethisch verantwoord?, Welke wet- en regelgeving wordt gehanteerd?, Hoe staat het met de kwaliteit en validiteit?, Wie krijgt de informatie in handen? En wat voor discriminatieproblemen levert dit op? Genetisch bevolkingsonderzoek Aangezien er testen bestaan die een erfelijke aanleg (dragerschap) voor een bepaalde soort erfelijke kanker kunnen vaststellen, waardoor preventie en/of periodiek onderzoek mogelijk is, wordt vaak de vraag gesteld of men niet de gehele bevolking voor deze verhoogde risico’s op erfelijke kanker moet screenen. Een genetische bevolkingstest zal in Nederland pas ingevoerd kunnen worden wanneer voldaan wordt aan de voorwaarden van de WBO, zoals die genoemd zijn in paragraaf 4.1.2. Toekomstverkenning: preventieve DNA-test voor de gehele bevolking? In 2040 zal er een enorme vooruitgang geboekt zijn ten aanzien van de methodologie voor detailonderzoek van cellulaire processen. Konden in 2006 alleen beperkte metingen worden gedaan, in 2040 zijn DNA-technologieën beschikbaar die op drie niveaus ongekende mogelijkheden bieden: 1. Binnen de bevolking kan per individu een sequencing van het totale genoom (bepaling DNA-nucleotidevolgorde) worden uitgevoerd die alle verschillen met de referentiesequentie (d.w.z het in kaartgebrachte humane genoom) laat zien. Deze methode wordt zowel gebruikt om primaire genetische veranderingen (kiembaanmutaties en genpolymorfismen) te meten, als ook verworven mutaties (somatische mutaties). De hiervoor te gebruiken technologieën zijn in 2040 tegen lage kosten beschikbaar. De betrouwbaarheid van de resultaten is ten opzichte van 2006 sterk verbeterd. 2. Op mRNA-expressieniveau kunnen van geringe hoeveelheden tumorcellen specifieke RNA hoeveelheden gemeten worden, met een veel hogere sensitiviteit dan in 2006. Hierbij gaat het om het meten van de expressie van een beperkt aantal genen (waarvan de verhoogde of verlaagde expressie geassocieerd is met het ontwikkelen van kanker) in gedifferentieerde weefsels (zoals borst-, darm-, long- en prostaatweefsel).

121

Biomarkers: consequenties voor de praktijk en toekomstige ontwikkelingen

3. Op eiwitniveau (bijvoorbeeld in serum, urine of hersenvocht) kunnen metabole processen technisch sneller en met hogere nauwkeurigheid in kaart gebracht worden vergeleken met 2006. Met deze verbeterde DNA-technologieën kunnen in 2040 processen die pas op langere termijn tot kanker leiden naar verwachting al 10 tot 20 jaar eerder zichtbaar worden gemaakt. Daarnaast is de verwachting dat in 2040 door het gebruik van biomarkers (DNA-, RNA- of eiwitmarkers) in combinatie met geavanceerde beeldvormende technieken (moleculaire beeldvorming genoemd) kanker in een vroeger stadium van de ziekte zichtbaar gemaakt kan worden. In deze toekomstverkenning worden maatschappelijke keuzes en ethische dilemma’s geschetst waarmee men in aanraking kan komen als gevolg van de nieuwe technische mogelijkheden. In 2040 vindt DNA-testen van de gehele bevolking plaats. Het DNA-testen betreft een genoom-brede analyse van aanwezige kiembaanmutaties en genpolymorfismen (in kiembaan-DNA) door middel van individuele sequencing van het totale genoom. De leeftijd waarop getest wordt voor een soort kanker is afhankelijk gemaakt van de piekleeftijd waarbij een bepaalde soort kanker zich openbaart. Personen uit families die erfelijk belast zijn voor een bepaalde soort kanker, worden voor die soort kanker en daarmee geassocieerde soorten kanker opgeroepen bij de leeftijd van 18 jaar. De gehele bevolking komt voor een preventieve DNA-test in aanmerking vanaf 45 jaar. Op basis hiervan kunnen individuele risicoprofielen worden vastgesteld. Hiermee is het mogelijk om tot risicodifferentiatie binnen de bevolking te komen: bijvoorbeeld een groep die een hoog risico (van tegen de 90%) heeft op het krijgen van een bepaalde soort kanker (vergelijkbaar met de huidige bewezen dragers van een HNPCC-mutatie), een groep met een middelgroot risico (van circa 50%) en een groep met een laag risico (van circa 5%). Door het DNA-testen van de gehele bevolking kunnen risicogroepen geïdentificeerd worden (bijvoorbeeld de hoogrisicogroep en de risicogroep met een middelgroot risico) die in aanmerking komen voor additioneel, diagnostisch onderzoek voor een bepaalde soort kanker. Dit additionele diagnostisch onderzoek (met behulp van moleculair beeldvormende technieken en/of periodiek uit te voeren monitortesten op expressieniveau (RNA) en eiwitniveau of verworven veranderingen in DNA) kan plaatsvinden op individuele basis of in het kader van een kleinschalig bevolkingsonderzoek binnen een geselecteerde risicogroep. Hierdoor zou vanaf 2040 de totale sterfte aan kanker, indien geïdentificeerd voor de leeftijd van 45 jaar (dit betreft een kleine hoogrisicogroep), misschien wel met tweederde ten opzichte van de totale sterfte in 2005α kunnen worden teruggebracht. Dit zal vooral gelden voor borst-, darm-, prostaat- en longkanker. In de groep vanaf 45 jaar zou de totale sterfte aan kanker misschien met eenderde kunnen worden teruggebrachtβ. Voor een effectieve secundaire preventie (bijvoorbeeld bij bevinding van een voorstadium van kanker) is het wel een voorwaarde dat in 2040 de gehele bevolking op grote schaal deelneemt aan een preventieve DNA-test. Verder zal moeten blijken of de geïdentificeerde risicogroepen bereid zijn zich aan aanvullend, vaak belastend, diagnostisch onderzoek te onderwerpen. Niet in alle gevallen is dit vanzelfsprekend: ervaringen hebben geleerd dat bevolkingsonderzoek naar borstkanker een hoge deelname kent, terwijl bijvoorbeeld bij HNPCC, vele personen met een hoog risico op het dragen van de mutatie, ervoor kiezen om zich niet genetisch te laten testen en niet deel te nemen aan regelmatige controle van de darm bij een medisch specialist. α

In 2005 stierven er in Nederland 40.373 mensen aan kanker en goedaardige tumoren, ongeveer 30% van het totaal aantal overledenen: www.cbs.nl (sterfte/doodsoorzaken/nieuwvormingen (13 mei 2006)).

β

Inschatting van de werkgroep op basis van de snelle ontwikkelingen binnen het genomics onderzoek en nieuwe technische mogelijkheden in 2040.

122

Signaleringsrapport

Er is vanuit kringen van epidemiologen, ethici en sociaal geneeskundigen veel verzet tegen het uitvoeren van een preventieve DNA-test onder de gehele bevolking gericht op het vaststellen van een verhoogd risico op een bepaalde soort kanker. Gewezen wordt op de zware ziektelast die men ervaart als eenmaal een verhoogd risicoprofiel op een soort kanker is vastgesteld, analoog met de vroegere screeningen op tuberculose. Daarnaast wordt het geringe effect op de daling van de totale sterfte aan kanker binnen de algehele bevolking genoemd, analoog aan de effecten op populatieniveau die thans bij het bevolkingsonderzoek naar borstkanker en prostaatkanker (in Europees onderzoeksverband) worden waargenomen. Doe-het-zelftesten In paragraaf 2.4 staat beschreven dat steeds meer medische indicatietesten via internet aan particulieren worden aangeboden. Het gaat hierbij soms zelfs om erfelijkheidstesten. Testresultaten, vooral van erfelijkheidstesten, zijn voor de meeste individuen moeilijk te interpreteren en de risico’s worden vaak subjectief ervaren op een manier die weinig te maken heeft met rationele afwegingen. In 2003 hebben Stichting Consument en Biotechnologie en de Consumentenbond in opdracht van het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport een artikel geschreven over het bestellen van genetische testen op internet55. In dit artikel worden praktische tips gegeven voor het verstandig omgaan met informatie over genetische testen die op websites worden aangeboden. De commissie DNADiagnostiek van de Gezondheidsraad schreef in 1998 in haar rapport ‘DNA diagnostiek’35: ‘In het buitenland worden door enkele commerciële bedrijven DNAtests aangeboden en zelfs doe-het-zelftesten op de markt gebracht’. De commissie vraagt zich af of deze ontwikkelingen op den duur in ons land zijn tegen te houden. Zij meende dat voor de eerstkomende jaren de huidige Nederlandse aanpak van DNA-diagnostiek binnen de reguliere zorg de voorkeur verdient, omdat zij hecht aan zorgvuldige indicatiestelling, voorlichting en advisering op basis van de testuitslag. In het ZonMw-rapport, getiteld: ‘Toepassing van de genetica in de gezondheidszorg. Gevolgen van de ontwikkelingen voor de huidige wet- en regelgeving’, uit 200356 wordt gesteld dat het ontmoedigingsbeleid met betrekking tot zelftesten in theorie zou kunnen worden aangescherpt (bijvoorbeeld door verkrijgbaarheid afhankelijk te maken van het voorschrift van een artsα). De vraag wordt gesteld of dat haalbaar is gelet op de mogelijkheden via internet, een medium dat zich vanwege zijn grensoverschrijdend karakter maar beperkt laat reguleren. Er worden twee mogelijke knelpunten gesignaleerd in het rapport: 1. de vrijheid om zelf een test uit te (laten) voeren zou door sommige individuen verkeerd gebruikt kunnen worden en 2. de onduidelijkheid omtrent de rechtspositie van de patiënt/cliënt (zoals informatie, toestemming, recht-op-niet-weten, geheimhouding). In 2005 heeft ook de Raad voor de Volksgezondheid & Zorg zich over dit onderwerp gebogen en de hierboven geschetste standpunten nog eens bevestigd door te adviseren zelfdiagnostiek niet aan banden te leggen maar te zorgen voor voldoende voorlichting. Naar aanleiding van het verschijnen van het eerste Jaarbericht Bevolkingsonderzoek van de Gezondheidsraad in juni 200657 heeft ook de minister uitgesproken zich zorgen te maken over de ‘wildgroei aan gezondheidstests’ die alom commercieel verkrijgbaar zijn. De Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde (NVKC) heeft naar aanleiding daarvan gepleit voor het ontwikkelen van kwaliteitsnormen en een keurmerk voor dergelijke testen α

123

In feite wordt hier een BIG geregistreerde persoon bedoeld. Biomarkers: consequenties voor de praktijk en toekomstige ontwikkelingen

Toekomstverkenning: commercieel aangeboden screeningstesten in 2010 De afgelopen vijf jaar (periode 2001 tot 2006) heeft wetenschappelijk onderzoek een aanzienlijke bijdrage geleverd aan ontwikkelingen op het gebied van vroegdiagnostiek van specifieke soorten kanker. Dit heeft mede geresulteerd in de ontwikkeling van commercieel verkrijgbare testen. Een groeiende populariteit van deze testen bij de consument zal leiden tot aanzienlijke kosten voor de gezondheidszorg. Enerzijds omdat bij een positieve testuitslag de consument zich voor verdere diagnostiek en behandeling zal wenden tot de reguliere zorg, terwijl een indicatie daarvoor van een behandelend arts ontbreekt. Anderzijds, vanwege het feit dat het doe-het-zelf gebruik naar verwachting zal leiden tot een groot aantal foutpositieve testuitslagen (interpretaties) waardoor een groot deel van de diagnostische vervolgkosten onnodig wordt gemaakt. Ook moeten de psychosociale gevolgen voor individuen bij een fout-positieve uitslag niet worden onderschat. Daarnaast bestaat het risico dat de gebruiker van de test bij een negatieve testuitslag klachten die op kanker kunnen duiden niet serieus neemt of onderkent. De negatieve testuitslag kan dan tot gevolg hebben dat een individu met klachten in een veel later stadium naar de huisarts gaat. Hierdoor komt deze gebruiker van de doe-het-zelftest, die zijn eigen gezondheid in de hand wil hebben, er uiteindelijk slechter van af. Ook kan een negatieve testuitslag verkeerd geïnterpreteerd worden en zou een individu kunnen denken geen enkel risico te lopen bij een negatieve testuitslag, met alle gevolgen van dien als hij er vervolgens een ongezonde leefstijl (roken, overgewicht, onvoldoende bewegen) op na houdt. Onderstaande casus illustreert het effect van een positieve testuitslag van een doe-het-zelftest. De consequenties van een negatieve testuitslag van een doe-het-zelftest worden geïllusteerd in de toekomstverkenning ‘Ethische dilemma’s gerelateerd aan beschikbare kennis’. Casus Een vrouw van middelbare leeftijd heeft last van klachten die op de overgang kunnen wijzen. Zij wil zekerheid daarover en gaat met haar klachten naar de huisarts. Haar huisarts legt uit dat haar klachten het gevolg zijn van hormonale veranderingen, waar ze zich verder geen zorgen over hoeft te maken en adviseert haar terug te komen als de klachten verergeren. De vrouw vermoedt dat hormonale veranderingen ook tot kanker kunnen leiden. Zij ziet dat er via internet een commercieel aangeboden doe-het-zelftest verkrijgbaar is gericht op vroegdiagnostiek van eierstokkanker. Zij wil zekerheid over haar gezondheid en besluit de test aan te vragen. Er is geen duidelijke bijsluiter bijgeleverd. Wel staat vermeld waarvoor de test bestemd is. Als blijkt dat zij een positieve uitslag heeft, wil zij in aanmerking komen voor verder onderzoek. De huisarts leest de testuitslag en maakt daaruit op dat zij een genetisch profiel heeft dat een klein verhoogd risico geeft op het ontwikkelen van eierstokkanker. De huisarts legt uit dat de testuitslag geen aanleiding geeft tot aanvullend diagnostisch onderzoek, omdat de specifieke klachten die op eierstokkanker kunnen wijzen ontbreken. Toch blijft de vrouw daarop aandringen. De huisarts geeft ten slotte toe en verwijst de vrouw voor nader onderzoek naar het ziekenhuis. Er worden geen bijzonderheden gevonden. De ongerustheid van de vrouw ten aanzien van het (risico op het) ontwikkelen van eierstokkanker is weggenomen. De kans bestaat dat de vrouw de rest van haar leven een ziektelast met zich meedraagt als gevolg van de positieve testuitslag. Tevens kan het toenemende gebruik van doe-het-zelftesten tot gevolg hebben dat de benodigde capaciteit voor aanvullende diagnostiek (beeldvormende technieken, zoals echografie en CT-scan) verder onder druk komt te staan en er onnodige kosten binnen de gezondheidszorg worden gemaakt.

124

Signaleringsrapport

die zich niet beperken tot de analytische kwaliteit van de testen maar zich ook uitstrekken tot de kwaliteit van de voorlichting aan de consument en de interpretatie van de testresultaten. De NVKC werkt aan landelijke protocollering van directe dienstverlening van laboratoria aan de consument. Op dit moment worden vanuit het buitenland genoom-brede testen commercieel aangeboden waarbij een half miljoen varianten worden bepaald. De effecten op de reguliere gezondheidszorg zijn potentieel aanzienlijk, vanwege de additionele diagnostiek en de extra counseling die nodig is om de DNA genoom test in perspectief te zien. Om die reden is het van belang dat commercieel aangeboden vrij beschikbare doe-het-zelftesten worden voorzien van een door de overheid gecontroleerde bijsluiter (voorzien van voorlichting en kwaliteitsgarantie). Daarnaast is de ontwikkeling van een voorlichtingsprogramma om de bevolking beter te kunnen informeren over de risico’s en onzekerheden verbonden aan het gebruik van commerciële testen nu én in 2010 van essentieel belang. Toekomstverkenning: ethische dilemma’s gerelateerd aan beschikbare kennis Mogelijk zullen in de toekomst biomarkers geïdentificeerd worden die het risico op het ontwikkelen van longkanker kunnen aangeven. Ook bij rokers zouden deze bepaald kunnen worden. Dit toekomstbeeld laat zien dat commerciële bedrijven ontmoedigd moeten worden om in de toekomst doe-het-zelftesten te gaan ontwikkelen die het risicoprofiel van rokers kunnen bepalen. De wetenschappelijke mogelijkheden worden dan op een onverantwoorde manier benut. Niet alles wat we technisch kunnen, moeten we ook willen doen. De overheid en ook de zorgprofessionals moeten aan het publiek duidelijk maken dat interventies gericht op het stoppen met roken de enige mogelijkheid zijn om de sterfte aan kanker en andere aandoeningen (zoals hart- en vaatziekten) waarbij een duidelijke oorzakelijke relatie met roken is vastgesteld, drastisch terug te dringen. Casus Een 33-jarige man gaat naar zijn huisarts met de vraag of die voor hem wil laten bepalen of hij als verslaafde roker gunstige genetische factoren bezit die leiden tot een gemiddeld/verlaagd risico op longkanker. Hij verwijst naar een paar familieleden die meer dan 80 jaar oud zijn geworden terwijl ze hun hele leven zwaar gerookt hebben. De huisarts wijst het verzoek van de hand. Hij adviseert de man te stoppen met roken als hij het risico op longkanker wil reduceren. Hij geeft aan dat dit onderzoek binnen de reguliere zorg niet tot de mogelijkheden behoort. De man accepteert deze uitkomst maar besluit een genetische test aan te vragen via een commercieel bedrijf op internet. Na enige tijd ontvangt hij de uitslag van de test. Er zijn geen erfelijke eigenschappen aangetoond die wijzen op een verhoogd risico op longkanker. Zijn DNA-profiel komt in sterke mate overeen met dat van rokende individuen die op hoge leeftijd ondanks hun rookgedrag nog geen longkanker hebben ontwikkeld. Er zou sprake kunnen zijn van beschermende genen. Hij concludeert hieruit dat hij zijn rookgedrag onbezwaard kan voortzetten. 25 Jaar later treffen we deze man opnieuw aan, maar nu als patiënt, in een rolstoel met zuurstofcylinder vanwege een ernstige mate van longemfyseem.

125

Biomarkers: consequenties voor de praktijk en toekomstige ontwikkelingen

4.2

Consequenties voor ziekenhuizen, de zorg, onderwijs, opleiding en nascholing en wetenschappelijk onderzoek

4.2.1

Consequenties voor ziekenhuizen Registratie medische gegevens Volgens de huidige wet- en regelgeving moeten medische gegevens van een patiënt tot vijftien jaar na het laatste ziekenhuisbezoek bewaard wordenα (paragraaf 3.7.4). In het belang van de patiëntenzorg (en ook voor wetenschappelijk onderzoek, zie 4.2.4) is het echter noodzakelijk dat gegevens zo lang mogelijk worden bewaard, in belang van de patiënt zelf bij hernieuwde ziekte of voor familieleden wanneer hieruit risico-informatie kan worden afgeleid. De meeste ziekenhuizen hebben beperkte opslagruimte tot hun beschikking. Dit betekent dat deze gegevens, meestal in de vorm van medische dossiers, extern opgeslagen moeten worden waaraan extra kosten zijn verbonden. Elektronische systemen bieden een oplossing voor het ruimteprobleem. Er worden in de verschillende vakgebieden in toenemende mate elektronische systemen gebruikt ter administratieve ondersteuning van laboratoriumuitslagen. Bij de Pathologie wordt sinds 1983 gebruikgemaakt van het Pathologisch Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA). PALGA is een databank met een lange historie voor alle uitslagen van pathologische bepalingen in Nederland. Tevens bevat PALGA gegevens die voor wetenschappelijk onderzoek naar multifactoriële aandoeningen zoals kanker van belang zijn (paragraaf 4.2.4). Hoewel PALGA een landelijke dekking heeft, hebben ziekenhuizen beperkte toegang tot dit archief in verband met privacygevoelige informatie (lokale autorisatie). Er is behoefte aan het koppelen van verschillende gegevensbestanden om zodoende relaties te kunnen leggen tussen ziektebeelden en verschillende genetische parameters. De Klinische Genetica, Klinische Chemie, Pathologie en Moleculaire Pathologie voorzien in toenemende mate aan biomarkergegevens. De ontwikkelingen binnen deze vakgebieden gaan gepaard met grote hoeveelheden digitale informatie die opgeslagen en beschikbaar gemaakt dient te worden. Een en ander vraagt om aanpassingen in logistieke processen binnen en tussen zorgcentra, aanpassingen van wetgeving en inzet van nieuwe middelen ter ondersteuning van hoogwaardige informatietechnologie. Het streven was het elektronisch medicatiedossier (EMD) per 1 januari 2006 in te voeren en daarmee bevoegde zorgverleners inzage in de medicatie van de patiënt te geven. De centrale voorziening voor de invoering van het EMD is gereed. Nu moet nog worden aangetoond dat het EMD aan de gestelde technische en functionele eisen voldoet. Om dit aan te kunnen tonen wordt de uitwisseling van gegevens tussen verschillende digitale systemen getest. Hiervoor is in mei 2006 een ‘proof of concept’ van start gegaan. De verwachting is dat het EMD begin 2007 landelijk in gebruik zal worden genomen door artsen, verpleegkundig personeel en apothekers. Dit systeem moet leiden tot een landelijk dekkend elektronisch patiëntendossier (EPD), dat zo veel mogelijk informatie over de patiënt bevat (waaronder klinische gegevens, biomarkergegevens en beeldvormend materiaal (zoals röntgenfoto’s en ECG-opnamen).

α

126

Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst. 1995. Burgelijk Wetboek, 1 april 1995; 7:7-5. Signaleringsrapport

Als het EPD-systeem volledig in gebruik is genomen, zal het beter mogelijk zijn om tot een gefundeerde diagnose en behandeling en daarmee optimale zorg van een patiënt te komen. Het is in verband met de Wet Bescherming Persoonsgegevens van belang dat de autorisatie van het EMD goed geregeld is. �������������������������������������������������������������������������������� ������������������������������������������������������������������������������� ����������������������������������������������������������� ��������

����������� ������������������

������� �������������

����������������� ��������������

���������� ���������

���������� ��������� �������������������� ����������� ����������

��������������

������ ��������� ���������� �����������

����������

Figuur 9

127

Biomarkers: consequenties voor de praktijk en toekomstige ontwikkelingen

Toekomstverkenning: multidisciplinaire zorg: informatie-uitwisseling Uitwisseling van gegevens zal in de toekomst in toenemende mate plaatsvinden. Technologische ontwikkelingen die dit mogelijk maken moeten hiervoor worden benut met inachtneming van de Wet Bescherming Persoonsgegevens en de bestaande juridische kaders. Biomarkerbepalingen zullen in verschillende fases van het gezonde en zieke leven uitgevoerd gaan worden en voor meerdere situaties van belang zijn. Naar verwachting zullen in toenemende mate in de vroegere levensfases biomarkers gebruikt gaan worden om genetische risico’s in kaart te brengen. Ook binnen het diagnose-behandeltraject zullen biomarkers in toenemende mate worden gebruikt (hoofdstuk 2). Figuur 9 geeft weer op welke plaatsen biomarkers ingezet kunnen worden ter ondersteuning van de besluitvorming bij erfelijkheidsonderzoek, preventie, diagnose en behandeling, maar geeft ook aan dat andere factoren zoals omgeving en leefstijl van invloed kunnen zijn op de gezondheidsstatus van een individu en het effect van de behandeling. Traditioneel zijn verscheidene gegevensbronnen ontstaan binnen verschillende afdelingen van de kliniek. Een onderdeel van deze gegevens vormen de biomarkerresultaten gegenereerd door de verschillende diagnostische afdelingen. Het op juiste wijze verzamelen, ordenen, integreren en opslaan van gegevens is belangrijk voor het beschikbaar stellen van deze gegevens ter ondersteuning van het diagnose-behandeltraject, optimale zorg en onderzoek. Het gebruik van flexibele architecturen in een ‘data warehouse’ en ‘state of the art’analysesoftware is een voorwaarde om de beschikbare gegevens optimaal te kunnen gebruiken en ook om op toekomstige ontwikkelingen voorbereid te zijn. Bovendien is landelijke standaardisatie van verzamelen en vastleggen van data noodzakelijk om efficiënte uitwisseling van gegevens tussen disciplines binnen een ziekenhuis, maar ook tussen zorgcentra mogelijk te maken. Gegeven de hoge frequentie van veranderingen in de gegevensbronnen (zowel wat betreft het type gegevens als gegevensstructuur) biedt een ‘slimme’ strategie, gebruikmakend van ‘integration engines’ en afgestemd op internationale standaard (HL7-V3 healthcare standaard), de uitkomst voor de geschetste problematiek. De dynamiek in het verkrijgen van digitale informatie vraagt om een professionele inrichting van ontwikkeling, beheer en onderhoud op het gebied van ICT. Het stimuleren van publiek-private samenwerking op ICT-gebied met subsidies van de overheid geeft op een efficiënte en effectieve wijze een impuls aan deze nieuwe ontwikkelingen in de zorg. Figuur 10 geeft een overzicht van de databronnen die bij voorkeur geïntegreerd dienen te worden. Op termijn zullen gegevens opgeslagen in een ‘data warehouse’ beschikbaar moeten zijn in de spreekkamer van de arts om optimale zorg afgestemd op de beschikbare informatie te kunnen bieden. Parallel en als onderdeel hiervan kunnen de gegevensbronnen uit een ‘data warehouse’ ook gebruikt worden voor wetenschappelijk onderzoek, mits aan de vereiste juridische voorwaarden wordt voldaan. Genoemd moeten hierbij ook zeker worden de initiatieven op het gebied van biobanken (opgeslagen lichaamsmateriaal), waarbij flexibele koppelingen met deze gegevensbronnen de waarde daarvan ongekend hoog zal maken (bijvoorbeeld ‘Het Parelsnoer initiatief’58). Afname en conservering lichaamsmateriaal Lichaamsmateriaal dat wordt afgenomen voor diagnostische bepalingen binnen de Klinische Chemie wordt meestal gekoeld of ingevroren bewaard. Soms wordt materiaal in speciaal gecoate buizen bewaard om bijvoorbeeld oxidatie of proteolyse

128

Signaleringsrapport

��� �������������������������� ������������������� ��������� ������������������

��������������������������

�������������������������

������ ���������

��� ������������ ����������

����� �������������������

�������������� ������������ ������������������

��������������

����������

��������������������������

����������

����������������

����� ������������������

����������������� �����������

���������� ���������������

����������������� �������������� ���������������

��������������������

en wetenschappelijke onderzoekers data kunnen verschaffen voor het beantwoorden van wetenschappelijke vragen.

Figuur 10 tegen te gaan (voor bepaalde eiwitbepalingen). DNA dat afgenomen wordt voor diagnostische bepalingen binnen verschillende afdelingen wordt ook gekoeld of ingevroren bewaard. Op dit moment wordt onderzocht in hoeverre ziekenhuizen toegerust en bereid zijn om lichaamsmaterialen in te vriezen voor bepaalde genomische testenα. Tumorweefsel dat wordt afgenomen voor moleculairpathologische diagnostiek wordt formaline-gefixeerd, paraffine-ingebed (FFPE) en soms ingevroren. De huidige ontwikkelingen op het gebied van de diagnostiek leiden er toe dat andere eisen worden gesteld aan de afname en conservering van lichaamsmateriaal en tumorweefsel. Op het gebied van de Moleculaire Pathologie (en in het wetenschappelijk onderzoek) worden steeds meer testen op RNA uitgevoerd. Om die reden is het van belang dat tumorweefsel zodanig wordt bewaard dat het RNA intact blijft. Dit stelt specifieke eisen aan de opslag van het tumorweefsel, namelijk niet alleen FFPE maar ook ingevroren. α

129

Rasterstudie, wordt gefinancierd door het College voor Zorgverzekeringen (CVZ). Biomarkers: consequenties voor de praktijk en toekomstige ontwikkelingen

Voor biomarkertesten in de klinische praktijk wordt over het algemeen door patiënten geen toestemming (‘informed consent’) gegeven voor het gebruik van lichaamsmateriaal, omdat dit tot de standaardbepalingen ten behoeve van de diagnostiek behoort. Bij de Klinische Genetica wordt voorafgaand aan de DNAdiagnostiek echter wel ‘informed consent’ gegeven. De privacygevoeligheid speelt hier namelijk een grotere rol, omdat de diagnostiek niet alleen consequenties heeft voor het individu, maar ook voor familieleden van dit individu. Als beoogd wordt restmateriaal van de diagnostiek op te slaan in biobanken voor toekomstig wetenschappelijk onderzoek moet de toestemmingsprocedure wel geregeld zijn43 (paragraaf 4.2.4). Tariefstelling voor diagnostiek Eenvoudige verrichtingen ten behoeve van biomarkerbepalingen kosten relatief weinig geld, de kosten voor de meer complexe verrichtingen kunnen echter hoog oplopen. Bij de Klinische Genetica en de Klinische Chemie zijn in het verleden voor de meeste verrichtingen tarieven vastgesteld door het College Tarieven Gezondheidszorg/Zorgautoriteit in oprichting (CTG/ZAio) (paragraaf 3.6). Deze kosten worden op dit moment vergoed als onderdeel van het gebudgetteerde ‘opname’-tarief (DBC-tarief). Het ziekenhuis ontvangt echter geen extra vergoeding als hiervan naar boven toe wordt afgeweken (bijvoorbeeld 80.000 in plaats van 70.000 bepalingen/jaar). Dit heeft tot gevolg dat er zorgvuldig gekeken wordt naar de noodzaak van de diagnostiek, om de kosten voor een ziekenhuis laag te houden. Voor de Klinische Genetica geldt een artikel 2 WBMV (Wet op Bijzondere Medische Verrichtingen) regeling en daaraan gekoppelde budgettering, welke apart met de zorgverzekeraars wordt afgesproken. De situatie in de Moleculaire Pathologie verschilt hier enigszins van. Voor de meeste moleculair-pathologische verrichtingen, die over het algemeen vrij duur zijn, zijn tot dusver geen tarieven door het CTG/ZAio vastgesteld en zijn deze kosten door de ziekenhuizen in onvoldoende mate opgenomen als budgetparameter in het DBCtarief. In de meeste ziekenhuizen worden de moleculair-pathologische verrichtingen uit het ziekenhuis- of onderzoeksbudget bekostigd. Bij de verwachte toename kan juist voor dit type dure testen een financieringsprobleem ontstaan vergelijkbaar met de situatie die zich heeft voorgedaan ten aanzien van verstrekking en bekostiging van de ‘dure geneesmiddelen’ (zoals trastuzumab, Herceptin®). De beleidsregel ‘dure geneesmiddelen’ is per 2006 aangepast (voor alle ziekenhuizen 80% vergoeding via beleidsregel, en 20% uit reguliere ziekenhuisbudget). Het is van belang dat ook voor de vergoeding van moleculair-pathologische verrichtingen een passende oplossing komt. 4.2.2

Consequenties voor de zorg Taakverdeling diagnostische afdelingen Voor veel biomarkerbepalingen, met uitzondering van erfelijke mutatieanalyses, zijn er geen beperkingen ten aanzien van welke afdeling een bepaalde test uitvoert. Dat kan van ziekenhuis tot ziekenhuis verschillen. Op regionaal en landelijk niveau worden er soms afspraken gemaakt over wie welke bepaling uitvoert. Een goed voorbeeld is de landelijke centralisatie van bepaalde erfelijkheidsdiagnostiek binnen de verschillende Klinisch Genetische Centra (paragraaf 3.1). Deze centralisatie wordt vooral toegepast bij de meer zeldzame bepalingen. Door bepalingen die minder vaak

130

Signaleringsrapport

worden uitgevoerd te beperken tot één ziekenhuis in een regio of in Nederland, kunnen deze bepalingen toch relatief goedkoop en kwalitatief goed worden uitgevoerd. Naast de Klinische Genetica, vindt deze centralisatie ook (steeds meer) plaats in de andere vakgebieden. De keuze voor een bepaald ziekenhuis om een bepaalde bepaling wel of niet uit te voeren hangt vaak samen met het wetenschappelijk onderzoek dat op zo’n afdeling of in het betreffende ziekenhuis gedaan wordt, kortom met de specialistische kennis die op een bepaalde plek aanwezig is. Optimale communicatie tussen disciplines Door het steeds belangrijker worden van de multidisciplinaire diagnosestelling en -behandeling is het van essentieel belang dat er een goede communicatie is tussen de verschillende medische vakgebieden. Daarnaast zijn met het oog op de nieuwe technologische ontwikkelingen ten aanzien van diagnostiek en behandeling goede contacten met wetenschappelijk onderzoekers, maar ook met bio-informatici erg belangrijk. Om goed met elkaar te kunnen communiceren moeten medisch specialisten, wetenschappelijk onderzoekers en bio-informatici elkaars vakgebieden kunnen begrijpen. Onderwijs, opleiding en nascholing kan hieraan een bijdrage leveren. 4.2.3

Consequenties voor onderwijs, opleiding en nascholing Moleculaire biologie is sinds eind jaren zeventig een onderdeel van de universitaire studie Biologie. Sinds midden jaren tachtig zijn er aparte universitaire opleidingen die zich richten op Moleculaire Biologie, zoals Medische Biologie en Biomedische (Gezondheids)Wetenschappen. Vanaf deze periode is er ook in de opleiding Geneeskunde in toenemende mate aandacht voor Moleculaire Biologie. Door de toenemende zorgvraag en de toenemende kennis van de rol van biomarkers bij kanker, zijn er meer zorgprofessionals nodig die goed opgeleid zijn op het gebied van biomarkers. Tevens lijkt het wenselijk dat de generatie zorgprofessionals geboren tussen 1945 en 1965 bijscholing krijgt op het gebied van biomarkers. Het opleidingsaspect verdient aandacht op zowel landelijk als regionaal niveau mede gezien de grote regionale verschillen tussen zorgvraag en zorgaanbod. Op een aantal lokaties in Nederland is men al gestart met Post Academisch Onderwijs Geneeskunde en nascholingscursussen gericht op genomics en bio-informatica. Zoals in paragraaf 4.1.4 beschreven staat neemt de behoefte aan informatie op het gebied van genomics in de samenleving, zowel bij patiënten als gezonde personen, toe, hoewel de mate van gedetailleerdheid afhankelijk is van de sociaaleconomische status/het opleidingsniveau van individuen. Dit betekent dat zorgprofessionals in hun communicatie bereid moeten zijn de informatie af te stemmen op de sociaal-economische status/het opleidingsniveau van patiënten en hun naasten. In een aantal opleidingen wordt al aandacht besteed aan communicatieve vaardigheden, zoals de opleiding tot arts en medisch specialist. Het is belangrijk dat ook andere opleidingen, bijvoorbeeld tot wetenschappelijk onderzoeker hieraan aandacht besteden.

131

Biomarkers: consequenties voor de praktijk en toekomstige ontwikkelingen

4.2.4

Consequenties voor wetenschappelijk onderzoek Opslag lichaamsmateriaal Om uit wetenschappelijk onderzoek conclusies te kunnen trekken over betrokkenheid van een bepaalde biomarker zijn grote hoeveelheden (tumor)monsters nodig. Dankzij goed opgezette weefselbanken op basis van diagnostiek restmateriaal, waarvan sommigen in de jaren tachtig zijn opgezet, maar de meeste in de laatste vijf jaar, heeft Nederland een leidende positie in het wetenschappelijk onderzoek op het gebied van genoom-brede analyse. In 2005 is een signalement Biobanken uitgebracht door het Forum Biotechnologie en Genetica, met als doel een eerste verkenning van de mogelijkheden en problemen bij het benutten van in Nederland opgeslagen lichaamsmateriaal voor wetenschappelijk onderzoek. De KNAW heeft onderzoek gedaan naar biobanken en de voor- en nadelen van het opzetten van een nationale biobank of het koppelen van reeds bestaande biobanken in kaart gebracht45. De Raad voor Gezondheidsonderzoek (RGO) geeft in zijn advies ‘Onderzoeksagenda Medische Biotechnologie’ van 26 april 2006 aan dat de overheid snel met een plan voor medische biobanken moet komen. De overheid heeft in september 2006 besloten een subsidie beschikbaar te stellen om de komende vier jaar de data-infrastructuur voor nationale biobanken op te zetten, een initiatief van het ministerie van OCW en de Universitaire Medische Centra (‘Het Parelsnoer initiatief’). Hiermee geeft de overheid aan bereid te zijn om voor wetenschappelijk onderzoek, waaronder biomarkeronderzoek, de juiste voorwaarden te willen scheppen. Bij gebruik van opgeslagen lichaamsmateriaal voor wetenschappelijk onderzoek moet de privacy van de patiënt beschermd blijven. In sommige gevallen is voor het nader gebruik van dit opgeslagen lichaamsmateriaal toestemming van de patiënt vereist. De onderzoeker dient dan officieel toestemming te krijgen van de persoon alvorens diens lichaamsmateriaal nader gebruikt kan worden. Op de meeste onderzoeken met gecodeerd patiëntmateriaal wordt echter het ‘geen-bezwaar’ systeem toegepast (paragraaf 3.7.3)43,45. Academische ziekenhuizen hanteren veelal deze procedure. Dit staat beschreven in de Code Goed Gebruik van de FMWV die door de onderzoekers zelf tot stand is gebracht. In het KNAW-rapport ‘Multifactoriële aandoeningen in het genomics tijdperk’ wordt het volgende over deze toestemmingsprocedure geconcludeerd: de ‘geen bezwaar regeling’ zoals beschreven in de Code Goed Gebruik zou als basis gebruikt moeten worden voor een wettelijke regeling voor het nader gebruik van gecodeerd lichaamsmateriaal. Nader gebruik van lichaamsmateriaal voor onderzoek kan uiteraard alleen onder waarborging van zorgvuldigheid en op basis van toetsing door de Medisch Ethische Toetsingscommissie. Elektronische databanken Voor betrouwbaar wetenschappelijk onderzoek zijn gegevens van grote groepen patiënten nodig. In Nederland biedt uitsluitend PALGA de mogelijkheid om grote hoeveelheden gegevens te gebruiken voor wetenschappelijk onderzoek. Het koppelen van medische gegevens uit verschillende vakgebieden (zoals klinische gegevens, patiënt- en familiegeschiedenis, pathologische rapporten, beeldvorming en genexpressieprofielen) is niet alleen voor de patiëntenzorg, maar ook voor wetenschappelijk onderzoek van belang (figuur 10). Grote elektronische databanken die deze gegevens kunnen koppelen zijn momenteel in ontwikkeling.

132

Signaleringsrapport

Een probleem hierbij is dat de informatie die in de gezondheidszorg wordt verzameld onvolledig en zeer heterogeen van karakter is. Bio-informatica In het huidige wetenschappelijke onderzoek speelt bio-informatica door het sterk toegenomen veld van genomics en de daaruit voortgekomen gigantische hoeveelheden digitale gegevens een steeds grotere rol. Hierbij gaat het om het vertalen, integreren, correleren en begrijpen van grote hoeveelheden complexe data, waaronder genetische gegevens (onder andere biomarkers), klinische gegevens en levensstijl-parameters, die met behulp van computermodellen in een gezamenlijk kader geplaatst worden. De Bio-informatica maakt het mogelijk om verbanden te leggen tussen deze gegevens (biomarkers) en het ontstaan en verloop van ziekten. Hierbij is het van belang dat bio-informatica afdelingen goed geïntegreerd zijn binnen de onderzoeksafdelingen, maar ook binnen de diagnostische afdelingen van ziekenhuizen. De Bio-informatica stelt medici en onderzoekers in staat om gegevens van patiënten aan elkaar te koppelen ten behoeve van onderzoek en interventie. Dit gebeurt in lijn met de bestaande wetgeving op het vlak van privacy en geheimhouding van de medische - en patiëntgegevens. Het ontsluiten van gegevens doorkruist vaak de verantwoordelijkheid van diverse beroepsgroepen die vanuit medische disciplines bij het diagnose-behandeltraject betrokken zijn. Om de data die voortkomen uit het gebruik van complexe, genoom-brede technologieën zoals microarrays te analyseren, op te slaan en te gebruiken, zijn complexe computerprogramma’s vereist. Deze toename in complexiteit vereist specialistische kennis en apparatuur. Het aantal bedrijven dat over deze kennis en apparatuur beschikt en ziekenhuizen hierbij kan ondersteunen, neemt de laatste jaren toe. Voor dit veld is het van cruciaal belang geweest dat de opkomst van internet, het ophelderen van het humane genoom en het ontwikkelen van digitale informatiebronnen gelijk is opgegaan. Huidige financiële impulsen Voor de uitvoering van wetenschappelijk onderzoek naar biomarkers zijn het afgelopen jaar een aantal belangrijke initiatieven door de overheid gehonoreerd. Hoewel deze initiatieven zich niet specifiek toespitsen op het onderzoek naar biomarkers wordt hiermee wel geïnvesteerd in de infrastructuur voor dit type onderzoek. Naast ‘Het Parelsnoer initiatief’, een tijdelijke subsidie van € 35 miljoen voor de duur van vier jaar, voor het opzetten van een data-infrastructuur voor nationale biobanken wordt er ook een subsidie van € 150 miljoen verstrekt voor de oprichting van het Center for Translational Molecular Medicine (CTMM), waar kanker een van de thema’s vormt. Daarnaast is voor de opzet van een DNA-database in het kader van de Rotterdamstudie, die het erfelijk materiaal van een grote groep mensen in kaart gaat brengen en vergelijken in een database, een NWO-Groot subsidie van € 6 miljoen beschikbaar gesteld. Deze studie maakt het mogelijk om genen te koppelen aan ziekten. De resultaten van dit onderzoek kunnen bijdragen aan het identificeren van nieuwe biomarkers bij kanker. Hiermee heeft de overheid aangegeven in principe bereid te zijn voor wetenschappelijk onderzoek naar biomarkers de juiste infrastructuur te willen scheppen. Dit biedt echter nog niet de mogelijkheid om de vindingen uit wetenschappelijk onderzoek naar de klinische

133

Biomarkers: consequenties voor de praktijk en toekomstige ontwikkelingen

praktijk te vertalen. Doelmatigheidsonderzoek is hiervoor nodig. De uitvoering van dit type onderzoek wordt gehinderd door een te kort aan middelen voor de financiering hiervan. Het is van belang dat de overheid, maar ook de ziektekostenverzekeraars inzien dat de kosten die hiermee gemoeid zijn, zich naar verwachting op termijn zullen terug verdienen binnen de gezondheidszorg (zie toekomstverkenning kosten-baten, paragraaf 4.3).

4.3

Toekomstbeeld De toenemende kennis over de rol van biomarkers bij erfelijkheidsonderzoek, preventie, diagnostiek en behandeling van kanker en de consequenties voor mens/ individu en maatschappij, de ziekenhuizen, de zorg, onderwijs, opleiding en nascholing en wetenschappelijk onderzoek zijn hiervoor beschreven. Met deze paragraaf wordt het te verwachten toekomstbeeld geschetst. Preventie en vroegdiagnostiek Door de groeiende kennis over het ontstaan van erfelijke kanker en de rol van bepaalde genen daarin, zijn genetische testen ontwikkeld die aanleg voor erfelijke kanker kunnen aanduiden en wel van hoog- tot laagrisico. Naar verwachting zal het aantal biomarkers dat gebruikt kan worden om een aanleg voor erfelijke kanker aan te tonen in de toekomst toenemen. De thans beschikbare biomarkertesten worden gebruikt om personen met een hoog risico op erfelijke kanker (bijvoorbeeld binnen families met verdenking op erfelijke kanker) op te sporen zodat zij periodieke controles kunnen ondergaan en preventieve maatregelen kunnen nemen. Anno 2006 moet nog onderzocht worden of een programma gericht op selectieve screening van hoogrisico of laagrisico genen binnen de algehele bevolking leidt tot preventie en minder sterfte of alleen tot betere opsporing. Op dit moment is het zogenoemde ‘genoom-breed associatieonderzoek’ een veelbelovende techniek om laagrisico genen (genpolymorfismen) op te sporen (het betreft de aanwezigheid van genpolymorfismen bij individuen gerelateerd aan het voorkomen van kanker). In de literatuur zijn over laagrisico genen nog geen consistente resultaten gepubliceerd. Het valt te verwachten dat met genoemde techniek de komende tien jaar hierin belangrijke vooruitgang zal worden geboekt. Door het screenen van de bevolking voor mutaties in laagrisico genen zouden in de toekomst grotere groepen personen met een beperkt verhoogd risico op bepaalde soorten kanker geïdentificeerd kunnen worden. Dit risico is weliswaar niet zo hoog als bij erfelijke kanker, maar wel degelijk hoger dan het algemene risico. Deze aanpak lijkt vooral van belang bij ziekten waarvoor nu bevolkingsonderzoek plaatsvindt of overwogen wordt, waaronder baarmoederhalskanker, borstkanker, dikkedarmkanker, longkanker en prostaatkanker. Verfijndere diagnostiek en gerichtere behandeling Het aantal soorten kanker waarvoor diagnostische biomarkertesten beschikbaar komen, zal naar verwachting toenemen. Hierdoor zal een aantal specifieke soorten kanker (waaronder borst-, dikkedarm- en prostaatkanker) theoretisch in een vroeger stadium ontdekt worden, waardoor de kans op succesvolle behandeling en dus op genezing toeneemt. Hierdoor kan de sterfte aan bepaalde soorten kanker afnemen

134

Signaleringsrapport

alsook de kwaliteit van leven verbeteren. Deze overlevingswinst door vroegdiagnostiek zal vooral gelden voor een aantal specifieke soorten kanker. De sterfte-reductie van alle soorten kanker tezamen zal geringer zijn, door vervangende sterfte aan soorten kanker waarvoor vroegdiagnostiek nog niet mogelijk is. Patiënten met kanker hebben op het moment van overlijden niet zelden naast een primaire soort kanker die de oorzaak van het overlijden is, ook nog andere soorten kanker die op termijn ook levensbedreigend zouden zijn. Hetzelfde geldt voor mensen die overlijden aan hart- en vaatziekten of andere ouderdomsziekten, ook bij hen is vaak kanker aanwezig maar is deze niet de primaire doodsoorzaak. De ervaring die momenteel wordt opgedaan met genexpressieprofielen bij de diagnostiek van bepaalde soorten kanker (paragrafen 2.5.1 en 4.1.3) zou in de toekomst tot een bredere toepassing van genexpressieprofielen in de kliniek kunnen leiden en zou daarmee differentiatie in diagnose kunnen aanbrengen die therapeutisch relevant is. De betere karakterisering van de specifieke moleculaire processen bij kanker wordt in toenemende mate geacht te leiden tot ontwikkeling van nieuwe gerichte therapieën die specifiek op onderdelen van die processen aangrijpen. Dit biedt steeds meer mogelijkheden voor een geïndividualiseerde behandeling van patiënten met kanker. Naast een betere overleving zal geïndividualiseerde behandeling ook leiden tot een betere kwaliteit van leven van deze patiënten aangezien geen overbehandeling meer hoeft plaats te vinden en daardoor vaak ook toxiciteit verminderd kan worden. De kans op het ontwikkelen van late effecten van de behandeling zal hierdoor afnemen. Voorlichting, informatie en communicatie Er zal aandacht moeten zijn voor de steeds groter wordende kloof in kennis tussen wetenschappers/medisch specialisten en leken in de samenleving. Door de te verwachte explosieve toename aan kennis zal er in toenemende mate behoefte zijn aan het adequaat informeren van het grote publiek over de mogelijkheden, beperkingen en dilemma’s ten aanzien van het gebruik van biomarkers in de praktijk. Dit geldt vooral voor biomarkertesten die vrij verkrijgbaar zijn en gebruikt kunnen worden voor vroegdiagnostiek van een soort kanker of het bepalen van het risico op het ontwikkelen van een soort kanker. De informatie over biomarkers en het gebruik daarvan in de praktijk moet op een duidelijke en begrijpelijke manier gegeven worden door instanties waar mensen vertrouwen in hebben. Hierbij moet rekening worden gehouden met de grote verschillen in opleidingsniveaus/sociaaleconomische status in de samenleving. Maatschappelijke keuzes en ethische dilemma’s Aan het gebruik van genetische informatie uit DNA kleven ethische aspecten. De toepassingen die ontwikkeld worden in het belang van de gezondheidszorg kunnen namelijk ook voor andere doeleinden gebruikt worden. Hierdoor zijn er veel discussies over bijvoorbeeld het genenpaspoort. Verschillende bedrijven bieden nu al via internet aan een soort genenpaspoort te kunnen maken. Ook specifieke biomarkertesten worden via internet aangeboden. De verwachting is dat het binnen tien tot twintig jaar mogelijk is een genenpaspoort te bestellen waarin alle specifieke genetische variaties in kaart worden gebracht. Deze ontwikkeling is niet tegen te houden. Aan het gebruik van biomarker (doe-het-zelf)testen zijn ook risico’s verbonden, waarop gewezen moet worden. Dat is nu nog onvoldoende het geval: er

135

Biomarkers: consequenties voor de praktijk en toekomstige ontwikkelingen

zijn aanbieders van diagnostiek die in hun voorlichting niet ingaan op de negatieve gevolgen van diagnostiek, bijvoorbeeld fout-positieve testuitslagen en vroegdiagnose van onbehandelbare aandoeningen. Daarom is het van belang dat er een goed overheidsbeleid op dit gebied ontwikkeld wordt. Naast de Inspectie van Volksgezondheid die toezicht houdt, zou de Gezondheidsraad hierbij een toetsende rol kunnen uitoefenen. Daarnaast zou sociaal wetenschappelijk onderzoek de vraag kunnen beantwoorden of diagnostische mogelijkheden bijdragen tot gezondheid en het vermijden van menselijk leed. Ook zouden de wensen van de bevolking ten aanzien van diagnostische mogelijkheden geïnventariseerd kunnen worden. De reguliere gezondheidszorg en wetenschappelijk onderzoek Om een goed overzicht te krijgen van een bepaald ziektebeeld en de daarbij behorende biomarkers is het van essentieel belang dat medische gegevens uit verschillende vakgebieden aan elkaar gekoppeld kunnen worden. Er zijn elektronische databanken in ontwikkeling die deze multidisciplinaire gegevens overzichtelijk kunnen weergeven. Als alle gegevens van één patiënt bij elkaar staan, geeft dit voor de arts een beter totaalbeeld en zal dit kunnen leiden tot een betere kwaliteit en efficiëntie van de zorg. Integratie van heterogene gegevens is echter niet eenvoudig. Een groot probleem is tevens dat met enige regelmaat wordt overgestapt op nieuwe elektronische systemen wat kan leiden tot verlies van informatie. Voor goede diagnostiek (en ook wetenschappelijk onderzoek) is het van belang om naast het koppelen van medische gegevens, afgenomen lichaamsmateriaal op verschillende manieren te conserveren en op te slaan in biobanken. Voorheen werd lichaamsmateriaal FFPE opgeslagen, maar met de huidige ontwikkeling op het gebied van genoom-brede analyses is het belangrijk om materiaal ook in te vriezen. Voor het opslaan en gebruik van medische gegevens en lichaamsmateriaal zijn wetten nodig die rekening houden met de privacy van patiënten, maar dit afwegen tegen het belang van goede gezondheidszorg en wetenschappelijk onderzoek. Het onderzoek aan combinaties van factoren (zoals bijvoorbeeld hormonale invloeden bij draagsterschap van een gemuteerd BRCA1-gen of aspirine bij dragerschap van een gemuteerd APC-gen), met elk een zwakke bijdrage aan het risico op of het beschermen voor de ziekte, stelt hoge eisen aan dataverzameling. Uit een oogpunt van autonomie van patiënten is instemming met het onderzoek (‘informed consent’) belangrijk. Door de te verwachten toename van het aantal complexe verrichtingen (biomarkerbepalingen), maar ook de te verwachten toenemende behoefte aan counseling, kunnen onduidelijkheden omtrent de taakverdeling tot inefficiëntie leiden. De patholoog, oncoloog, klinisch chemicus en klinisch geneticus zullen intensiever moeten samenwerken en nader moeten afspreken welke taken zij ieder hebben bij indicatiestelling voor onderzoek naar biomarkers en hoe een en ander wordt ingebed in diagnostiek en voorlichting. Het is niet ondenkbaar dat door uitbreiding van het aantal biomarkerbepalingen en de toepassingen van deze biomarkers in de zorg, nieuwe subspecialismen kunnen ontstaan (zoals nu al de Moleculaire Pathologie). Verschillende opleidingen tot medisch wetenschappelijk onderzoeker of tot medisch specialist moeten hiermee rekening houden. De afspraken over de taakverdeling onder zorgprofessionals zouden in de toekomst kunnen leiden tot nieuwe vormen van organisatie binnen en tussen ziekenhuizen.

136

Signaleringsrapport

Kwaliteit van de zorg Het aantal biomarkers van kanker is in de afgelopen jaren toegenomen en deze trend zal zich naar verwachting de komende jaren voortzetten. Dit biedt toenemende mogelijkheden ten aanzien van het gebruik van deze biomarkers bij erfelijkheidsonderzoek, preventie, diagnostiek en behandeling van kanker. Echter, implementatie van biomarkerbepalingen met bewezen effectiviteit in richtlijnen voor diagnostiek en behandeling vindt nog nauwelijks plaats. Hier ligt een taak voor medische beroepsverenigingen die zich moeten uitspreken over indicatie voor toepassing van een biomarker in deze richtlijnen. Dit zal er uiteindelijk toe leiden dat het aantal (aanvragen voor) diagnostische verrichtingen met biomarkers binnen het ziekenhuis zal gaan oplopen. De mate waarin dit gebeurt zal echter per vakgebied verschillen. Vooral op het gebied van de Moleculaire Pathologie wordt een sterke toename verwacht. Juist voor bepalingen op dit gebied zijn geen duidelijke afspraken over hoe deze bepalingen vergoed moeten worden. Wellicht zal dit leiden tot een situatie die vergelijkbaar is met de discussie over ‘dure’ geneesmiddelen. Om de kosten laag te houden zal een ziekenhuis op financiële gronden misschien moeten afzien van bepaalde diagnostische onderzoeken, terwijl die voor optimale diagnostiek en behandeling eigenlijk wel noodzakelijk zijn. Dit zou in de toekomst ten koste kunnen gaan van de kwaliteit van de zorg. Kosten van biomarkergebruik Op korte termijn zal meer capaciteit beschikbaar moeten komen om de toenemende aanvraag voor biomarkerdiagnostiek aan te kunnen. Dit vereist dat ziekenhuizen een groter budget beschikbaar moeten stellen voor het uitbreiden van hun faciliteiten. Het is echter niet noodzakelijk dat elk ziekenhuis de faciliteiten voor alle bepalingen in huis heeft. Door een landelijke centralisatie kan de uitvoering van zeldzame verrichtingen beperkt worden tot enkele ziekenhuizen. In het Signaleringsrapport ‘Kanker in Nederland’ en het NKT-rapport ‘Oncologische zorg in Nederland: een pleidooi voor kankercentra. Aanzet tot landelijke discussie’ is al aandacht besteed aan centralisatie evenals voor kankerzorg in het algemeen23,59. Daarnaast bestaat de mogelijkheid om opdrachten uit te besteden aan commerciële bedrijven. Het gebruik van biomarkers leidt steeds meer tot geïndividualiseerde behandelingen voor kanker, met als effect een afname in over/onderbehandeling en bijwerkingen (paragraaf 4.1.3). Dit zou een kostenreductie kunnen opleveren voor de gezondheidszorg, maar deze geïndividualiseerde behandelingen zijn, wanneer het tumorspecifieke therapieën betreft, in beginsel veel duurder dan huidige therapieën. Er zijn ook paradoxale effecten: effectieve therapie zal er bijna zeker toe leiden dat later andere ziekten optreden, die ook weer behandeling nodig hebben. Dat is bijvoorbeeld het geval bij transplantaties, die tot een verhoogd risico op kanker leiden. Effectieve curatieve en preventieve gezondheidszorg reduceert, maar veroorzaakt ook kosten. Zoals nu al het geval is met het geneesmiddel Herceptin®, zal dit tot meer discussies leiden over de wenselijkheid van dure geneesmiddelen en de invoering van op zich effectieve gezondheidszorg. Hoewel een rijke samenleving zich in dit opzicht heel wat kan veroorloven, zal het noodzakelijk zijn hier collectieve beslissingen te nemen die pijnlijk kunnen zijn. De geïndividualiseerde behandeling heeft ook consequenties voor het geneesmiddelengebruik. Een nadeel voor de industrie is dat de markt voor bepaalde geneesmiddelen kan worden verkleind. Een

137

Biomarkers: consequenties voor de praktijk en toekomstige ontwikkelingen

bepaald geneesmiddel wordt niet meer standaard aan elke patiënt met een bepaalde soort kanker gegeven. Daar staat tegenover dat er nieuwe geneesmiddelen gerelateerd aan genexpressieprofielen op de markt zullen komen. Bepaalde geneesmiddelen komen nu niet op de markt omdat ze op de grote groep patiënten met een bepaalde soort kanker niet werken, terwijl ze bijvoorbeeld wel werken op een deel van deze patiënten die geselecteerd wordt op grond van hun genetische - en expressieprofiel. Toekomstverkenning: Financiële consequenties van wetenschappelijke mogelijkheden op het gebied van biomarkers bij zorgverzekeraars en in de maatschappij Aan de ontwikkeling van de in 2040 beschikbare technieken en biomarkertesten is kostbaar onderzoek met grote groepen vooraf gegaan. Het betreft (niet populatiebrede) DNA-testen die personen in families met een hoog risico voor het ontwikkelen van een bepaalde soort kanker kunnen identificeren (zoals bijvoorbeeld de huidige BRCA1- en BRCA2-testen) en bevolkingsbrede DNA-testen die redelijk sensitief en specifiek zijn, maar slechts personen met matig verhoogde risico’s voor het ontwikkelen van een bepaalde soort kanker meten (geschat 750 euro/test 1x per 5 jaar uitgevoerd). Afhankelijk van de uitslag van deze DNA-testen worden monitortesten uitgevoerd op RNA- en eiwitniveau en testen op verworven veranderingen in DNA, die specifiek zijn voor een bepaalde soort kanker. Deze testen zijn op zich niet duur (50 euro voor de test en 50 tot 1500 euro afnamekosten (bloed, lavage, puncteren)). De toepassing van deze monitortesten gaat echter met aanzienlijke kosten voor de gezondheidszorg gepaard. Enerzijds omdat vaak invasieve ingrepen op geleide van moleculaire beeldvormende technieken nodig zijn om microhoeveelheden cellen te verkrijgen voor nader onderzoek. Anderzijds omdat hoogrisico personen en personen met een middelgroot risico op het ontwikkelen van een bepaalde soort kanker nogal eens aanvullend diagnostisch onderzoek moeten ondergaan (bijvoorbeeld een endoscopie) voordat klinisch een bevredigende diagnose kan worden gesteld. Naar verwachting worden dergelijke testen (DNA-, RNA- en eiwittesten) nog voordat een preventieve DNA-test (gericht op een bepaalde soort kanker) voor de algehele bevolking in aanmerking wordt genomen, aangeboden door verschillende bedrijven en via internet. Om de kosten van de gezondheidszorg niet de pan uit te laten rijzen komt diagnostisch vervolgonderzoek van individuen alleen voor vergoeding in aanmerking als het gaat om een soort kanker waarvoor preventieve maatregelen of een effectieve behandeling voorhanden zijn. De totale vervolgkosten (additionele diagnostiek, regelmatige controle-onderzoeken en behandeling) van genoemde DNA-testen voor de reguliere gezondheidszorg zijn bij een vastgesteld verhoogd risico op een bepaalde soort kanker voor mensen onder de 45 tamelijk beperkt, omdat slechts een zeer beperkte groep wordt geïndiceerd voor nadere diagnostiek. Per gewonnen levensjaar worden de totale kosten geschat op 150.000 euro voor die leeftijdscategorie. De totale kosten op een leeftijd van 45 jaar en ouder zijn aanzienlijk hoger en lopen van 200.000 euro per levensjaar bij 45-jarigen, 500.000 euro per levensjaar voor 60jarigen tot 1.000.000 euro per levensjaar voor 75-jarigen. Bij een leeftijd van boven de 75 jaar wordt alleen op basis van de diagnose kanker behandeld.

138

Signaleringsrapport

Toekomstverkenning: kosten-baten De ontwikkelingskosten van betrouwbare methoden (biomarkertesten) zijn op dit moment hoog, maar ontwikkelingskosten van technologie zijn over het algemeen over langere termijn gerekend niet hoog ten opzichte van de financiële waarde van de producten die er uit voortkomen. De verwachting is dat in 2010 de belangrijkste verschillen tussen mensen (genpolymorfismen) en tussen cellulaire processen in gezond en ziek weefsel met grotere betrouwbaarheid gemeten kunnen worden. Ook zal tegen die tijd meer inzicht verkregen zijn in de relatie die er bestaat tussen biomarkers en de effectiviteit van de behandeling. Dit zal leiden tot significante verbeteringen op het gebied van diagnostiek en specificiteit van de behandeling. Als vanaf 2010 op basis van de nieuwe kennis vastgesteld kan worden dat zelfs maar een kleine fractie patiënten geen baat heeft bij chemotherapie, zal de kostendaling voor de gezondheidszorg die deze kennis tot gevolg heeft de kosten van de ontwikkeling en het gebruik van de dan voorhanden zijnde biomarkerbepalingen makkelijk overtreffen. De technologie ten behoeve van het genomicsonderzoek maakt een snelle ontwikkeling door. De productie van veel nieuwe biomarkertesten is nu al gebaseerd op de zogenoemde nanotechnologie die gebruikmaakt van extreem verkleinde sensoren en bio-actieve oppervlakken. Deze technologie, die sterk verwant is aan de technologie van computerchips, wordt steeds goedkoper en beter. Het einde van deze ontwikkeling is nog lang niet in zicht. Biomarkertesten zullen steeds meer via deze nano-technologie geproduceerd gaan worden, hetgeen betekent dat de prijs van deze steeds betrouwbaarder wordende testen in de komende jaren aanzienlijk zal gaan dalen. De kosten-baten verhouding van het gebruik van biomarkertesten binnen de gezondheidszorg zal daardoor verbeteren. De meest ongunstige verhouding tussen de kosten van gebruik van biomarkertesten ten behoeve van diagnostiek en behandeling en gewonnen levensjaren zal blijven gelden voor de oudere patiënt.

139

Biomarkers: consequenties voor de praktijk en toekomstige ontwikkelingen

Een van de eerste nieuwe geneesmiddelen specifiek gericht tegen een biomarker was imatinib (Glivec®). Dit vormde een omslagpunt bij de behandeling van kanker, omdat hiermee naast de gangbare behandeling met chemotherapie een tumorspecifieke therapie beschikbaar kwam. Deze patiënt had een gastro-intestinale stromale tumor (GIST), maar is sinds 2001 in remissie dankzij de behandeling met Glivec® gericht tegen ckit/PDGFRa.

140

Signaleringsrapport

5

Conclusies en aanbevelingen

In de voorgaande hoofdstukken is een veelomvattend beeld geschetst ten aanzien van de toepassing van biomarkers bij erfelijkheidsonderzoek, diagnostiek en behandeling van kanker, nu en in de toekomst. In dit rapport zijn ten aanzien van de toekomst wenselijke en onwenselijke ontwikkelingen aangeduid. In dit hoofdstuk worden aanbevelingen gedaan voor een effectief gebruik van biomarkers in de praktijk. De aanbevelingen richten zich op verbetering van de kwaliteit van de zorg en de kwaliteit van leven van patiënten met kanker. De aanbevelingen spitsen zich toe op enerzijds de beschikbaarheid van biomarkers (implementatie, toegankelijkheid, efficiëntie, vergoeding en kwaliteit), en anderzijds op de ondersteuning van het gebruik van biomarkers (voorlichting, informatie en communicatie, maar ook data-integratie en -distributie).

5.1

Beschikbaarheid van biomarkers Implementatie van biomarkers in de kliniek De weg van fundamentele ontwikkeling van biomarkertesten naar klinische toepassing is lang en vereist in een laatste fase kostbaar (grootschalig) klinischevaluatief of klinisch-epidemiologisch onderzoek. De overheid heeft met de financiële impuls van ‘Het Parelsnoer initiatief’ en de oprichting van het Center for Translational Molecular Medicine (Ministeries VWS, OCW en Economische Zaken) blijk gegeven bereid te zijn voor wetenschappelijk onderzoek naar biomarkers de juiste voorwaarden (infrastructuur voor grootschalig translationeel onderzoek) te willen scheppen. De toepassing van een wetenschappelijke vinding voor de praktijk moet blijken uit doelmatigheidsonderzoek, waarvoor onvoldoende financiële middelen beschikbaar zijn. Er is lang niet altijd een industrieel belang bij dergelijk onderzoek, terwijl de te behalen gezondheidswinst - zowel door effectievere behandeling als vermindering van toxiciteit - en daarmee de te bereiken kostenbesparing voor de samenleving als geheel evident kan zijn. Aanbeveling 1 Doelmatigheidsonderzoek naar het gebruik van biomarkers moet worden gestimuleerd. Alleen op deze manier kunnen biomarkers die commercieel niet interessant genoeg zijn, beschikbaar komen voor patiënten met kanker. De overheid, ZonMw en zorgverzekeraars dienen hiervoor financiële mogelijkheden te creëren, zodat biomarkers met bewezen effectiviteit uiteindelijk toegepast kunnen worden in het diagnose/behandeltraject van patiënten met kanker.

141

Conclusies en aanbevelingen

Nieuwe geneesmiddelen tegen kanker hebben veelal een specifieke biologische indicatie, c.q. werken alleen in aanwezigheid van een bepaalde biomarker. Derhalve zal al in de fase van de klinische trial waarin deze nieuwe geneesmiddelen worden getest, aandacht moeten worden besteed aan het ontwikkelen van een adequate biomarkertest. Aanbeveling 2 Het verdient aanbeveling om farmaceutische industrieën te verplichten om bij het op de markt brengen van een nieuw geneesmiddel tegen kanker tegelijkertijd te zorgen dat er een gevalideerde biomarkertest beschikbaar is, om op onderbouwde wijze de indicatie voor behandeling met het betreffende geneesmiddel te stellen. Dit zou gerealiseerd kunnen worden onder de verantwoordelijkheid van de European Organisation for the Evaluation of Medical Products. Toegankelijkheid van biomarkerbepalingen voor patiënten met kanker Als uit doelmatigheidsonderzoek of uit de literatuur is gebleken dat een nieuwe biomarker voldoet aan de gevestigde eisen van doelmatigheid, ligt er een taak voor de beroepsgroepen zich in hun richtlijnen voor diagnostiek en behandeling van kankerpatiënten uit te spreken over (indicatie voor) de toepassing van die biomarker. Het is van belang dat biomarkers met bewezen effectiviteit bij een bepaalde soort kanker standaard worden toegepast bij de zorg voor iedere patiënt met die soort kanker overal in Nederland. Op dit moment ontbreekt het bij beroepsverenigingen en richtlijncommissies aan een systematische landelijke evaluatie en worden biomarkertesten niet standaard in richtlijnen opgenomen. De toepassing van nieuwe biomarkers voor diagnose en behandeling en daarmee de zorg hangt vaak af van het ziekenhuis waar men onder behandeling is. Hierdoor krijgt in Nederland op dit moment nog niet iedere patiënt met kanker de meest optimale zorg. Aanbeveling 3 Medische beroepsverenigingen en richtlijncommissies dienen zich in richtlijnen uit te spreken over de toepassing van effectief bewezen biomarkers voor diagnostiek en behandeling van patiënten met kanker, zodat alle patiënten met kanker hier baat bij hebben. Efficiëntie van biomarkergebruik binnen de gezondheidzorg Uit efficiëntie-oogpunt (tijd- en geldinvestering) zou binnen de gezondheidszorg in de toekomst besloten kunnen worden om zo veel mogelijk biomarker(screenings)testen gelijktijdig uit te voeren. Dit kan tot gevolg hebben dat naast gewenste, klinisch relevante informatie ook informatie over een individu beschikbaar komt op een tijdstip dat deze nog niet klinisch relevant en dus in feite ongewenst is. Gezonde mensen zouden zo belast kunnen worden met informatie betreffende ziekterisico’s, waarvoor op dat moment geen preventie (ook niet door aanpassen leefstijl of controle-onderzoek) of behandeling mogelijk is.

142

Signaleringsrapport

Aanbeveling 4 Bevolkingsonderzoek dient zich te beperken tot biomarkertesten voor soorten kanker waarvan bewezen is dat vroegdiagnostiek leidt tot mogelijkheden voor preventie en/of betere behandelresultaten. Hier ligt een taak voor de overheid (Gezondheidsraad). Vergoeding dure biomarkerbepalingen binnen de reguliere zorg Veel nieuwe en dure geneesmiddelen tegen kanker werken slechts bij tumoren met specifieke biologische kenmerken. Met moleculair-pathologische biomarkertesten kan steeds vaker worden bepaald of een patiënt wel of niet baat zal hebben bij een bepaalde therapie. Deze geneesmiddelen worden dan ook alleen toegediend aan patiënten voor wie dat geïndiceerd is. Op deze manier kunnen onnodige bijwerkingen voorkomen worden, kan tijd gewonnen worden bij het kiezen van een andere en meer kansrijke therapie, en kan een substantiële kostenbesparingen worden bereikt. De kosten van de biomarkertest staan over het algemeen in geen verhouding tot de kosten van een behandeling. Desalniettemin ontbreekt een adequate vergoedingssystematiek voor dergelijke biomarkertesten. In de meeste ziekenhuizen worden de moleculair-pathologische biomarkertesten vanuit het algemene ziekenhuis- of zelfs onderzoeksbudget bekostigd. Bij de verwachte toename kan juist voor dit type dure testen een financieringsprobleem ontstaan vergelijkbaar met de situatie die zich heeft voorgedaan ten aanzien van de verstrekking en bekostiging van ‘dure geneesmiddelen’ (zoals trastuzumab, Herceptin®). Conclusies uit doelmatigheidsonderzoek en herziene richtlijnen waarin biomarkertesten zijn opgenomen voor effectievere diagnose en behandeling van patiënten met kanker moeten de basis vormen voor zorgverzekeraars om de toepassing van nieuwe biomarkertesten te accepteren binnen het vergoedingssysteem. Aanbeveling 5 Doelmatige moleculair-pathologische biomarkertesten dienen opgenomen te worden in het vergoedingssysteem voor diagnostiek en behandeling van patiënten met kanker om daarmee reguliere financiering van deze nieuwe testen in de toekomst veilig te stellen. De zorgverzekeraars dienen op de aangetoonde positieve resultaten te contracteren. Alleen op deze manier kan ongelijkheid bij diagnose en behandeling van patiënten met kanker voorkomen worden. Kwaliteit van commercieel aangeboden biomarkertesten Er is sprake van ongecontroleerde wildgroei aan doe-het-zelftesten die op de commerciële markt komen (bijvoorbeeld bij de drogisterij verkrijgbare prostaatkankertest). De kwaliteit van de test en de betrouwbaarheid van de testuitslag zijn voor de individuele gebruiker op dit moment niet te verifiëren. Om te voorkomen dat het gebruik daarvan, bij een fout-positieve testuitslag, leidt tot kostenverhoging in de reguliere zorg als gevolg van een toegenomen vraag naar aanvullende diagnostiek, moet deze ontwikkeling aan banden gelegd worden. Informatie over de kwaliteit van de vrij beschikbare biomarkertesten (in de vorm van bijvoorbeeld een keurmerk) en de potentiële gevaren van het gebruik daarvan

143

Conclusies en aanbevelingen

(bijvoorbeeld bepalen van de ziektelast voor aandoeningen waarvoor geen preventie of behandeling voorhanden is en tevens een risico op een fout-positieve uitslag) kan hierin deels voorzien. Het gebruik van commercieel verkrijgbare biomarkertesten die alleen via BIG (Wet Beroepen in de Individuele Gezondheidszorg) geregistreerde personen aangevraagd kunnen worden, is nu ook niet aan enige regelgeving onderhevig. Voor indicatie van gebruik en interpretatie van testuitslagen is standaardisering van de beschrijvingen nodig. Afstemming op Europees niveau kan een duidelijke meerwaarde opleveren. Aanbeveling 6 Commercieel aangeboden biomarkertesten, in het bijzonder vrij beschikbare doehet-zelftesten, dienen te voldoen aan kwaliteitseisen en te worden voorzien van een door de overheid gecontroleerde bijsluiter.

5.2

Ondersteuning van gebruik van biomarkers Belang van voorlichting, informatie en communicatie Zorgverleners, onderzoekers, maar ook andere professionals binnen de gezondheidszorg dienen in de communicatie over nieuwe ontwikkelingen op het gebied van biomarkers en kanker en het gebruik daarvan in de klinische praktijk (bijvoorbeeld persberichten en publicaties) in te spelen op de bestaande verschillen in opleidingsniveau en sociaal-economische status in de samenleving. Toegespitst onderwijs, opleiding en/of bijscholing op het gebied van biomarkers van kanker en communicatie daarover van onder andere artsen, medisch specialisten en onderzoekers kan hieraan een belangrijke bijdrage leveren. Op deze manier kan ook voorkomen worden dat veelbelovende verwachtingen van het gebruik van biomarkers bij kanker ten behoeve van een individu/patiënt geschetst worden die niet waargemaakt kunnen worden. Het is van belang dat betrouwbare informatie wordt gegeven en dat wordt aangegeven in welke fase de nieuwe ontwikkelingen zich bevinden: onderzoeksfase in het laboratorium, onderzoeksfase in klinisch verband, of standaardprocedure voor diagnostiek en/of behandeling. Aanbeveling 7 De bevolking moet op een juiste wijze worden geïnformeerd over de mogelijkheden en beperkingen van het gebruik van biomarkers bij erfelijkheidsonderzoek, preventie, diagnostiek en behandeling van kanker. Dit geldt zowel voor het gebruik van biomarkers in de klinische praktijk als het aanbod van commercieel verkrijgbare testen. Hier ligt een taak voor gezondheidszorginstanties, zorgverleners, onderzoekers, organisaties als KWF Kankerbestrijding en ZonMw, maar ook de overheid. Integratie en distributie van patiëntgegevens in het belang van de individuele zorg Medische zorg gaat in toenemende mate gepaard met een grote hoeveelheid klinische, veelal ook digitale gegevens over genen, eiwitten en metabolieten die zorgvuldig (met het oog op de Wet Bescherming Persoonsgegevens) opgeslagen dienen te worden in hiertoe geëigende elektronische databanken. Gebruik van

144

Signaleringsrapport

bestaande databanksystemen, zoals onder andere PALGA zullen hierin leidend kunnen zijn. De omvang van het elektronische patiëntendossier zal echter door het aantal biomarkerbepalingen dat ten behoeve van erfelijkheidsonderzoek, preventie, diagnostiek en behandeling verricht zal gaan worden binnen de (Moleculaire) Pathologie, Klinische Chemie en Klinische Genetica verder toenemen. Integratie van deze patiëntgegevens (data) eventueel afkomstig van verschillende ziekenhuizen (data-distributie) is van groot belang. Alleen als alle patiëntgegevens beschikbaar zijn kan de zorgverlener de juiste diagnose en het juiste behandelplan opstellen. Uitgangspunt moet hierbij zijn dat de patiëntgegevens geanonimiseerd (gecodeerd) bewaard worden en volgens een goed opgezette autorisatie voor direct bij de zorg van een patiënt betrokken zorgverleners al dan niet integraal toegankelijk zijn. Aanbeveling 8 Er dient een nieuwe ICT-infrastructuur ten behoeve van een ‘data warehouse’ ontwikkeld te worden waarin de patiëntgegevens afkomstig van verschillende disciplines (klinische gegevens, patiënt/familie-geschiedenis, pathologische rapporten, imaging, biomarkerdata etc.) gezamenlijk opgeslagen worden. De Gezondheidsraad zou kunnen adviseren over de op te zetten structuur en de wijze van landelijke coördinatie.

145

Conclusies en aanbevelingen

Literatuurverwijzing 1

Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding: Beeldvormende technieken binnen de kankerbestrijding; Vizier op de toekomst. Amsterdam, KWF Kankerbestrijding, 2005

2

Mendel G, 1866. Versuche über Pflanzen-Hybriden. Verhandlungen des naturforschenden Vereines, Abhandlungen, Brünn 4: 3-47, http://www.mendelweb.org/MWGerText.html, February 1997

3

Watson JD, Crick FH: Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature 1953, 171:737-738

4

Nowell P, Hungerford D: A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960, 132:1497

5

Weinberg RA: The Biology of Cancer. New York Garland Science Taylor and Francis Group LLC, 2006

6

Balmain A: Cancer genetics: from Boveri and Mendel to microarrays. Nat Rev Cancer 2001, 1:77-82

7

Fearon ER, Vogelstein B: A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990, 61:759-767

8

Sjoblom T, Jones S, Wood LD, Parsons DW, Lin J, Barber TD, Mandelker D, Leary RJ, Ptak J, Silliman N, Szabo S, Buckhaults P, Farrell C, Meeh P, Markowitz SD, Willis J, Dawson D, Willson JK, Gazdar AF, Hartigan J, Wu L, Liu C, Parmigiani G, Park BH, Bachman KE, Papadopoulos N, Vogelstein B, Kinzler KW, Velculescu VE: The consensus coding sequences of human breast and colorectal cancers. Science 2006, 314(5797): 268-274

9

Fodde R, Smits R, Clevers H: APC, signal transduction and genetic instability in colorectal cancer. Nat Rev Cancer 2001, 1:55-67

10

Menko FH, Veer LJ: Erfelijke aanleg voor kanker. Klinische Genetica in de Praktijk. Maarssen, Elsevier/Bunge, 1998

11

Doll R, Hill AB: Smoking and carcinoma of the lung; preliminary report. Br Med J 1950, 2:739-748

12

Doll R, Peto R: The causes of cancer: quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States today. J Natl Cancer Inst 1981, 66:1191-1308

13

van Leeuwen FE: Epidemiologie van kanker, inzichten en vooruitzichten (oratie). Amsterdam, VU uitgeverij, 1999

14

Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding: De rol van voeding bij het ontstaan van kanker. Amsterdam, KWF Kankerbestrijding, 2004

15

Signaleringscommissie Kanker van de Nederlandse Kankerbestrijding/ KWF Kankerbestrijding: Ultraviolette straling en huidkanker. Amsterdam, Nederlandse Kankerbestrijding/KWF, 2002

16

Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding: De rol van lichaamsbeweging bij preventie van kanker. Amsterdam, KWF Kankerbestrijding, 2005

17

Peto R: Epidemiological reservations about risk assessment. Basic Life Sci 1985, 33:3-16

18

Doll R: Epidemiological evidence of the effects of behaviour and the environment on the risk of human cancer. Recent Results Cancer Res 1998, 154:3-21

146

Signaleringsrapport

19

Trichopoulos D: The future of epidemiology. BMJ 1996, 313:436-437

20

Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding: Allochtonen en Kanker; Sociaal-culturele en epidemiologische aspecten. Amsterdam, KWF Kankerbestrijding, 2006

21

Rothman N, Wacholder S, Caporaso NE, Garcia-Closas M, Buetow K, Fraumeni JF jr.: The use of common genetic polymorphisms to enhance the epidemiologic study of environmental carcinogens. Biochim Biophys Acta 2001, 1471:C1-10

22

VIKC 2006 (www.ikcnet.nl)

23

Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding: Kanker in Nederland; Trends, prognoses en implicaties voor zorgvraag. Amsterdam, KWF Kankerbestrijding, 2004

24

van Dijck JAAM, Coebergh JWW, Siesling S, Visser O (editors): Trends of Cancer in The Netherlands 1989-1998. Utrecht, Vereniging van Integrale Kankercentra, 2002

25

Visser O, van Noord KJ: Feiten en Fabels over kanker in Nederland. Utrecht, Vereniging van Integrale Kankercentra, 2005

26

Lemmens VEPP, Louwman WJ, Mols F, Houterman S, Janssen-Heijnen MLG, van de Poll-Frans LV, Coebergh JWW: Van meten naar weten: 50 jaar kankerregistratie. Eindhoven, Integraal Kankercentrum Zuid, 2005

27

van de Velde CJH, van Krieken JHJM, de Mulder PHM, Vermorken JB: Oncologie. Houten Bohn Stafleu van Loghum, 2005

28

Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding: De kans op kanker: Bewerking van cijfers NKR en CBS 1999-2003. Amsterdam, KWF Kankerbestrijding (interne rapportage), 2007

29

Baselga J: Targeting tyrosine kinases in cancer: the second wave. Science 2006, 312:1175-1178

30

Gezondheidsraad: Advies inzake Genetic Counseling. Den Haag, Gezondheidsraad, 1977

31

Institute for Medical Technology Assessment, Nzi: De huidige en toekomstige organisatie van klinisch genetisch onderzoek in Nederland. Rotterdam, Institute for Medical Technology Assessment bv en Nzi, 1998

32

Beroepsgroep Genetica van de Gezondheidsraad: Klinisch-genetisch onderzoek en erfelijkheidsadvisering; Nadere advisering voor een nieuwe planningsregeling. Den Haag, Gezondheidsraad, 1999

33

Ministerie van Volksgezondheid Welzijn en Sport: Planningsbesluit klinisch genetisch onderzoek en erfelijkheidsadvisering. Den Haag, Ministerie van VWS. Staatscourant 2003, 16:11

34

Landelijk Overleg Cytogenetica: De kwaliteit van de diagnostisch cytogenetisch onderzoek: een inventarisatie van voorwaarden, normen en toetsen, 2003

35

Commissie DNA-diagnostiek van de Gezondheidsraad: DNA-diagnostiek. Den Haag, Gezondheidsraad, 1998

36

Taakgroep Moleculaire diagnostiek: Moleculaire diagnostiek in de pathologie; Een inventarisatie. Nijmegen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie, 1998

37

Taakgroep Moleculaire diagnostiek: Moleculaire diagnostiek in de pathologie; Aanbevelingen door de taakgroep Moleculaire diagnostiek. Nijmegen, Nederlandse Vereniging voor Pathologie, 2001

147

Signaleringsrapport

38

Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie: Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde, ‘Plaats en functie in de gezondheidszorg’ en ‘Portret van de Klinische Chemie’. Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie, respectievelijk 2000 en 2006

39

Staatsblad van het Koninkrijk der Nederlanden. Den Haag, Sdu Uitgevers, 1999, 471

40

ZonMW: Toepassingen van de genetica in de gezondheidszorg; Gevolgen van de ontwikkelingen voor de huidige wet- en regelgeving. Den Haag, ZonMw, 2003

41

Federatie van Medische Wetenschappelijke Verenigingen: Code Goed Gedrag. Rotterdam, Stichting Federatie van Medische Wetenschappelijke Verenigingen, 2001

42

Gezondheidsraad: Commissie Lichaamsmateriaal voor bijzondere doeleinden naar goed gebruik: Lichaamsmateriaal in de gezondheidszorg. Den Haag, Gezondheidsraad, 1994

43

Federatie van Medische Wetenschappelijke Verenigingen: Code Goed Gebruik. Rotterdam, Stichting Federatie van Medische Wetenschappelijke Verenigingen, 2002

44

Gezondheidsraad. Bewaartermijn patiëntengegevens. Den Haag: Gezondheidsraad, 2004; publicatienummer 2004/08

45

Verkenningscommissie Multifactoriële aandoeningen van de Raad voor Medische Wetenschappen: Multifactoriële aandoeningen in het genomics-tijdperk. Amsterdam, Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen, 2006

46

Jensen K en Murray F: Intellectual property landscape of the human genome. Science 2005, 310(5746):239-240

47

Futreal PA, Coin L, Marshall M, Down T, Hubbard T, Wooster R, Rahman N, Stratton MR: A census of human cancer genes. Nat Rev Cancer 2004, 4:177-183

48

Advies van de commissie genoctrooien: De gevolgen van het octrooieren van humane genen voor het wetenschappelijk onderzoek in Nederland. Amsterdam, Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen, 2003

49

Dove-Edwin I, de Jong AE, Adams J, Mesher D, Lipton L, Sasieni P, Vasen HF, Thomas HJ: Prospective results of surveillance colonoscopy in dominant familial colorectal cancer with and without Lynch syndrome. Gastroenterology 2006, 130:1995-2000

50

de Koning HJ, Liem MK, Baan CA, Boer R, Schröder FH, Alexander FE: Prostate cancer mortality reduction by screening: power and time frame with complete enrollment in the European Randomised Screening for Prostate Cancer (ERSPC) trial. Int J Cancer 2002, 98:268-273

51

Pin RR, Gutteling JM: Publieksonderzoek Genomics 2005 (i.o.v. CSG). Enschede, Universiteit van Twente, 2005

52

Jansen A: Effectieve informatievoorziening aan burgers over biotechnologie. Stichting Consument en Biotechnologie, 2004

53 54

Williams N: Gene passport prospects raise concerns. Curr Biol 2003: 13(7): R255 Van hoofdpijn tot hartkwaal, alles ligt vast in het genenpaspoort. Intermediair, 24 april 2003:17

55

Stichting Consument en Biotechnologie en de Consumentenbond. Den Haag, Ministerie van VWS, 2006

148

Signaleringsrapport

56

ZonMw: Toepassing van de genetica in de gezondheidszorg: Gevolgen van de ontwikkelingen voor de huidige wet- en regelgeving. Den Haag, ZonMw, 2003:24

57

Gezondheidsraad: Jaarbericht Bevolkingsonderzoek 2006. Den Haag, Gezondheidsraad, 2006

58

Rijksbegroting 2006. Artikel 16: Onderzoek en wetenschapsbeleid. Operationele doelstelling 2: Zorg voor specifieke stimulering van kennisopbouw voor de toekomst. FES-parelsnoer, 2006

59

Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis: Oncologische zorg in Nederland: een pleidooi voor kankercentra. Aanzet tot landelijke discussie. Amsterdam, Nederlands Kanker Instituut Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, 2004

149

Signaleringsrapport

Afkortingen Biomarkers AR

Androgeenreceptor

BRCA

BReast CAncer gen (borstkankergen)

CA (125)

Cancer Antigen (kankerantigeen)

CEA

Carcino-embryonic antigen (carcino-embryonaal antigeen)

EGFR

Epidermal growth factor receptor (epidermale groeifactor receptor)

ER

Oestrogeenreceptor

HPV

Humaan papillomavirus

MMR

Mismatch repair genen

PR

Progesteronreceptor

PSA

Prostaatspecifiek antigeen

Gen- en eiwitnamen De volgende afkortingen betreffen gen- of eiwitnamen. De verklaring van deze afkortingen met daaraan toegevoegd een korte uitleg kan gevonden worden in de OMIM database op internet (‘Online Mendelian Inheritance in Man’). ABF1

CA 125

EXT1

MSH2

RB

abl

CD30

EXT2

MSH6

REL

ACTH

CDC73

FDP

MTHFR

RET

APC

CDH1

FLT3

MUTYH

SDHB

BCL2

CDKN1C

GH

NFkB

SDHC

BRCA1

CDKN2A

HCG

NMP

SDHD

BRCA2

CDKNK

HER2/neu

NPM

SMAD4

bcr-abl

CEBPA

HHV8

NRAS

STK11

BHD

CGF

HOXA

PAP

TCR

BMP 7

CHEK2

KIT

PARP

TERT

BMPR1A

c-kit/PDGFR

KRAS2

PML-RAR

TP53

BRAF

CRAC1

LMP1

PMS2

TPS

BTA

CYLD1

MDR1

PTCH

UBC

BTAstat

ErbB-2

MET

PTEN

WT1

BTAtrak

ESR1

MLH1

PTH

XPA/G

CA 15-3

EVI1

MML-var

PTK

Ziektebeelden AFAP

Atypische familiaire adenomateuze polyposis coli

AML

Acute myeloïde leukemie

CIN

Cervicale intra-epitheliale neoplasie

CML

Chronische myeloïde leukemie

FAMMM

Familial atypical multiple mole melanoma syndrome (familiaire atypische multipele moedervlek melanoom syndroom)

150

FAP

Familiaire adenomateuze polyposis coli

FCC

Familiair colorectaal carcinoom

Signaleringsrapport

HB(O)C

Hereditair borst (ovarium) carcinoom

HNPCC

Hereditair non-polyposis colorectaal carcinoom

HPC

Hereditair prostaat carcinoom

MAP

M(UT)YH geassocieerde polyposis

NHL

Non-Hodgkin-lymfoom

NSCLC

Non-small cellular lung carcinoma (niet-kleincellig longcarcinoom)

PCC

Plaveiselcelcarcinoom

SCLC

Small cellular lung carcinoma (kleincellige longcarcinoom)

Organisaties en instellingen CBO

Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg

CCKL

Coördinatie Commissie ter bevordering van de Kwaliteitsbeheersing op het gebied van Laboratoriumonderzoek in de Gezondheidszorg

CCMO

Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek

CSG

Centre for Society and Genomics

CTG/ZAio

College Tarieven Gezondheidszorg/Zorgautoriteit in oprichting

CTMM

Center for Translational Molecular Medicine

FMWV

Federatie van Medisch Wetenschappelijke Verenigingen

GGD’s

Gemeentelijke gezondheidsdiensten

KGC

Klinisch Genetische Centra

KNAW

Koninklijke Nederlandse Academie van Wetenschappen

LOC

Landelijk Overleg Cytogenetica

LOD

Landelijk Overleg DNA-diagnostiek

NVKC

Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

NVVP

Nederlandse Vereniging voor Pathologie

NWO

Nederlandse Organisaties voor Wetenschappelijk Onderzoek

OCW

Ministerie van Onderwijs, Cultuur en Wetenschappen

PALGA

Pathologisch Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief

RGO

De Raad voor Gezondheidsonderzoek

RIVM

Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu

SCK

SignaleringsCommissie Kanker

SKKP

Stichting Kwaliteitstoetsing Klinische Pathologie

SKML

Stichting Kwaliteitsbewaking Medische Laboratoriumdiagnostiek

STOET

Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren

TNO

Nederlandse Organisatie voor toegepastnatuurwetenschappelijk onderzoek

VAP

Vereniging Analisten Pathologie

VIKC

Vereniging Integrale Kanker Centra

VKGL

Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek

VKGN

Vereniging Klinische Genetica Nederland

VMDG

Vereniging van Moleculaire Diagnostiek in de Gezondsheidszorg

151

Afkortingen

VWS

Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

WHO

World Health Organisation

ZonMw

ZorgOnderzoek Nederland en NWO-Medische Wetenschappen, de Nederlandse organisatie voor gezondheidsonderzoek en zorginnovatie

Overig BIG

Wet Beroepen in de Individuele Gezondheidszorg

DBC

Diagnosebehandelingcombinaties

EMD

Elektronisch medicatiedossier

EPD

Elektronisch patiëntendossier

ICT

Informatie- en Communicatietechnologie

OMIM

Online Mendelian Inheritance in Man

TNM (systeem)

Stadium voor stadiëring: (T)umor (N)odes (lymfeklieren) (M)etastasen

152

WBMV

Wet op Bijzondere Medische Verrichtingen

WBO

Wet op het bevolkingsonderzoek

WBP

Wet Bescherming Persoonsgegevens

WGBO

Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst

WMO

Wet medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen

WTG

Wet Tarieven Gezondheidszorg

WZL

Wet zeggenschap lichaamsmateriaal

Signaleringsrapport

Begrippenlijst Allel: de kopie van hetzelfde gen gelegen op het maternale of paternale chromosoom. Autosomale overerving: het ziekteveroorzakende locus dat overerft ligt niet op het X-chromosoom, maar op een van de andere 22 autosomen: zonen en dochters lopen gelijke kans om de aanleg te erven en zowel mannen als vrouwen kunnen de aanleg doorgeven aan hun kinderen. Biomarker van kanker: een kenmerk, vastgelegd op DNA-, RNA- of eiwitniveau, dat objectief te meten is op/in cellen en/of in lichaamsvloeistoffen en gebruikt wordt als indicator of ter ondersteuning van: •

risico op kanker

•

vroegdiagnostiek

•

diagnose (wel of niet kanker) en soort/type kanker

•

stadium van kanker en daarmee ook prognose

•

keuze van therapie met het oog op geïndividualiseerde behandeling

•

reactie op therapie en het monitoren van de respons tijdens de behandeling

•

bepalen eventuele terugkeer van ziekte

Chromosomale translocatie: delen van twee chromosomen ‘breken af’ en gaan vervolgens een interactie met elkaar aan. Hierdoor kan een nieuw gen gevormd worden dat voor een deel uit een gen van het ene chromosoom bestaat en voor een deel uit een gen dat van het andere chromosoom afkomstig is. Het nieuwe gen kan voor een eiwit coderen dat in verkeerde cellen tot expressie komt en/of een abnormale functie heeft. Chromosomale veranderingen: verlies of vermeerdering van een chromosoom(gebied) leidt tot het verdwijnen of het in overmaat aanwezig zijn van bepaalde genen. Dit resulteert dikwijls in respectievelijk verlies of verhoogde expressie van de eiwitten waar deze genen voor coderen. Chromosomen: het humane genoom bestaat uit 23 paar chromosomen (22 paar autosomen en 1 paar geslachtschromosomen: één kopie van elk paar is afkomstig van de vader (paternaal), de andere kopie van de moeder (maternaal). Classificatie: het indelen van tumoren op grond van klinische-, pathologische- en/of biomarkerkenmerken (diagnosestelling). DNA: het DNA is de drager van onze erfelijke informatie. DNA heeft een structuur die men zich kan voorstellen als een lange dubbele keten (dubbele helix) van vier verschillende bouwstenen, de nucleotiden A(denine), G(uanine), C(ytosine) en T(hymidine). DNA-hypermethylering: aan het startgebied (promoter) van een gen kunnen methylgroepen gekoppeld worden waardoor de expressie gereguleerd wordt. Dominante overerving: het erven van één veranderd allel (van één van beide ouders) is voldoende om (het risico op) een vorm van kanker te krijgen. Farmacogenomics: bestuderen hoe genetische variaties (polymorfismen, maar ook mutaties) in een of meer genen en genexpressieprofielen de werking van geneesmiddelen en dus de respons op therapie beïnvloeden. Fout-negatieve testuitslag: fout-negatief slaat op een negatief resultaat van een test, terwijl de conditie wel aanwezig is. Indien er veel fout-negatieve resultaten zijn, betekent dit dat de test niet erg gevoelig is en dus een lage sensitiviteit heeft.

153

Begrippenlijst

De test is met andere woorden onterecht negatief. Ook het anglicisme ‘vals-negatief’ wordt hiervoor wel eens gebruikt. Fout-positieve testuitslag: fout-positief slaat op een positief resultaat van een test, terwijl de conditie afwezig is. Indien er veel fout-positieve resultaten zijn, betekent dit dat de test niet erg specifiek is en dus een lage specificiteit heeft. De test is met andere woorden onterecht positief. Ook het anglicisme ‘vals-positief’ wordt hiervoor wel eens gebruikt. Gen: de DNA-sequentie (nucleotidenvolgorde) die de informatie bevat voor een eiwit en de regulatie van de expressie. Genexpressie: een geactiveerd gen maakt door transcriptie messengerRNA (mRNA). Ribosomen zetten door translatie het mRNA om in het uiteindelijke werkzame product ‘eiwit’. Genmutatie: dit is een verandering in de nucleotidevolgorde in een gen. In een gen kunnen één of meer nucleotiden verwijderd (deletie) of toegevoegd (insertie) worden, of kan een nucleotide vervangen worden door een ander (puntmutatie). Het eiwit dat door een gen met een mutatie gecodeerd wordt, is meestal abnormaal en kan zijn functie niet meer (goed) uitvoeren. Genomics: de wetenschap die de structuur en functies van het genoom en specifieke genen bestudeert. Genpolymorfismen: dit zijn veel voorkomende (>1%), erfelijk overdraagbare, sequentievarianten van bepaalde genen binnen een populatie. Sommige polymorfismen zijn voordelig: deze kunnen bijvoorbeeld het risico op een bepaalde aandoening licht verlagen, andere zijn nadelig: zij kunnen het risico licht verhogen. Hoogpenetrante genen: dit zijn genen waarbij de penetrantie hoog is als er een mutatie in zit. Meestal zijn dit kiembaanmutaties in proto-oncogenen of tumorsuppressorgenen. Kiembaanmutaties: deze mutaties bevinden zich in het DNA van de kiembaancellen (geslachtscellen) en komen bij de embryonale ontwikkeling in alle lichaamscellen terecht (inclusief de ‘nieuwe’ geslachtscellen). De mutaties worden zo van generatie op generatie overgedragen (zijn erfelijk). Klinische Chemie: omvat de analyse van lichaamsvloeistoffen. Klinische Genetica: omvat onderzoek naar erfelijke aanleg en erfelijkheidsvoorlichting (genetische counseling). Laagpenetrante genen: dit zijn genen waarbij de penetrantie laag is als er een sequentieverandering in zit. Vaak zijn dit polymorfismen in genen. Loss Of Heterozygosity (LOH): verlies van één van de twee kopieën van een gen. Als in één van de twee exemplaren een mutatie zit, en het andere exemplaar verloren is gegaan, kan er geen normaal eiwit meer gemaakt worden. Mendeliaans overervingpatroon: als één van de ouders een dominant ziekteveroorzakend allel heeft, dan heeft ieder kind 50% kans om de aandoening te erven. Als een van de ouders een dominant ziekteverwekkend allel heeft, zal een kind dat dit allel erft de aandoening ook daadwerkelijk krijgen (afhankelijk van de penetrantie). Als één van de ouders een recessief ziekteverwekkend allel heeft, kan een kind dat dit allel erft de aandoening pas daadwerkelijk krijgen als het tweede, normale allel geïnactiveerd wordt of verloren gaat. Als beide ouders hetzelfde recessief ziekteveroorzakende allel hebben, heeft ieder kind, afhankelijk van de penetrantie, maximaal 25% kans om de aandoening te erven.

154

Signaleringsrapport

Microsatelliet (MSI): een microsateliet is een herhaling van een simpele basenvolgorde van twee, drie of vier basen in het DNA. De lengte kan varieren tussen 15 en 20 herhalingen. Oncogenen: dit zijn genen die kunnen bijdragen aan het ontstaan van een kankercel doordat hun functie wordt geactiveerd door een DNA-verandering. Een oncogen is een gemuteerd normaal gen (proto-oncogen). Patent: ook wel octrooi genoemd, is een tijdelijk alleenrecht op een nauwkeurig omschreven technisch idee (een uitvinding). Voorwaarde is dat de beschrijving van het technisch idee openbaar wordt gemaakt. De gedachte hierachter is dat iedereen de beschrijvingen van patenten kan inzien. De beschrijving wordt dan een bron van inspiratie voor het doen van nieuwe uitvindingen. Een patent moet aan de volgende eisen voldoen: het is een uitvinding, nieuw en inventief, industrieel toepasbaar en niet in strijd met de openbare orde of goede zeden. Pathologie en Moleculaire Pathologie: omvat de (moleculaire) diagnostiek van ziekten op weefsel en cellen van over het algemeen lichamelijke afwijkingen. Penetrantie: de kans dat iemand bij het erven van een ziekteveroorzakend allel ook daadwerkelijk kanker zal ontwikkelen. Recessieve overerving: het erven van één veranderd allel (van een van beide ouders) is niet voldoende om een soort kanker te veroorzaken. Om de aandoening te krijgen moet een kind van beide ouders een veranderd allel erven, of het tweede, normale allel van het kind moet geïnactiveerd worden of verloren gaan. Risicoverlagende genen: dit zijn genen die als er een sequentieverandering in zit, een risicoverlagend (beschermend) effect hebben op het ontwikkelen van kanker. Vaak zijn dit polymorfismen in genen. Sensitiviteit: de sensitiviteit van een test is een maat voor de frequentie waarmee een positief resultaat wordt gevonden als de conditie (bijvoorbeeld een ziektebeeld) ook werkelijk aanwezig is. Single Nucleotide Polymorfismen (SNP’s): uitgesproken als snips: variaties die betrekking hebben op slechts één nucleotide. In het DNA is een nucleotide vervangen door een ander. Het humane genoom bevat meer dan 3 miljoen SNP’s. Somatische mutaties: deze mutaties ontstaan in het DNA van ‘gewone’ lichaamscellen en worden niet doorgegeven aan het nageslacht. Specificiteit: de specificiteit van een test is de frequentie waarmee voor die test een negatief resultaat wordt gevonden indien de conditie (bijvoorbeeld een ziektebeeld) ook werkelijk afwezig is. Stadiëren: stadiëren, ook wel stageren genoemd (afkomstig van het Engelse ‘staging’) betekent het stadium vaststellen waarin kanker zich bevindt. Men kijkt hierbij naar de uitgebreidheid van de tumor. Over het algemeen worden drie kenmerken betrokken in het stadium: de grootte en uitbreiding van de tumor, uitzaaiingen (metastasen) in de nabij gelegen lymfeklieren, en uitzaaiingen op afstand in andere organen. Stratificatie: het bepalen van subtypes met het oog op de keuze van de beste behandeling (prognosestelling, therapiegevoeligheid). Tumorsuppressorgenen: dit zijn genen die kunnen bijdragen aan het ontstaan van een kankercel doordat hun functie wordt geïnactiveerd door een DNA-verandering.

155

Begrippenlijst

Overzicht technieken Clonaliteitsbepaling: test die bepaalt of de cellen waaruit een tumor bestaat dezelfde afkomst hebben, oftewel na deling/vermenigvuldiging ontstaan zijn uit één en dezelfde cel (kloon). Comparative genomic hybridization (CGH): methode om naar verschillen in kopienummer (deleties en amplificaties) te kijken van chromosomen en (relatief grote) chromosoomregio’s. Deze techniek is uitermate geschikt om numerieke en (grote) structurele afwijkingen uit (archief-materiaal van) solide tumoren op te sporen aangezien er geen delende tumorcellen nodig zijn. Principe berust op het vergelijken van de hoeveelheid chromosoomsequenties in normaal DNA vs dat in tumor DNA. Beide DNA’s zijn gekleurd met een ander fluorochroom. Deze DNA’s gaan een competitie aan om te kunnen binden (‘hybridiseren’) aan complementerende sequenties in normaal delende chromosomen (‘metafasen’). Verschil in aankleuring over het chromosoom kan met behulp van beeldanalysetechnieken zichtbaar gemaakt worden en gemeten. Een verfijning van deze methode is de zogenoemde array-CGH waarbij kleine structurele afwijkingen kunnen worden opgespoord. Cytogenetica: het in kaart brengen van numerieke of structurele chromosomale afwijkingen. Hieronder vallen ‘klassieke cytogenetica’ (karyotyperen) en ‘moleculaire cytogenetica’ (gebruikte technieken fluorescentie in situ hybridisatie (FISH), comparative genomic hybridization (CGH), en multifluor-FISH/spectral karyotyping (M-FISH/SKY). Deletie/duplicatie analyse (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification MLPA): methode om naar verschillen in kopienummer (deleties en amplificaties) op genniveau te kijken. In vergelijking met CGH kunnen met deze techniek zeer kleine afwijkingen (tientallen basenparen) worden aangetoond. Hierbij wordt zowel gebruikgemaakt van PCR-technieken als hybridisatietechnieken. Denaturing gradiënt gel electroforesis (DGGE): DGGE analyse is gebaseerd op kleine veranderingen in smeltgedrag van twee complementaire strengen DNA die zichtbaar gemaakt worden met behulp van een denaturerende gel. Het smeltgedrag is afhankelijk van de basenpaarsamenstelling. Het niet complementair zijn voor één of meer basen van de normale en de mutant DNA streng (‘heteroduplex’) resulteert in een kleine verandering in het smeltgedrag en dus een verschil in loopgedrag in de gel. Met behulp van DGGE analyse kunnen 100% van de mutaties worden ontdekt. DNA-microarray: de array – bepaling of rangschikking – speelt zich af op een chip van enkele vierkante centimeters. Op die chip wordt menselijk DNA aangebracht: van elk van de ongeveer 20.000-25.000 genen een klein karakteristiek stukje op een specifieke plaats. Vervolgens wordt er fluorescerend gemaakt RNA uit tumorweefsel op de chip gedruppeld. Dat RNA bindt aan overeenkomstig DNA op de chip, waarna met behulp van een laser is af te lezen welk RNA actief is in de tumor. Op deze manier is het mogelijk de activiteit (expressie) van vele genen, genexpressiepatroon, in één klap precies te bepalen. Eiwittruncatietest: als een gen een mutatie bevat, zal het eiwit dat gecodeerd wordt door dat gen waarschijnlijk abnormaal zijn. Er zijn verschillende methoden om eiwitten zichtbaar te maken met behulp van gelelektroforese technieken.

156

Signaleringsrapport

Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay (ELISA): kwantitatieve bepaling van eiwitten in bloed met behulp van een specifieke antilichaam/antigeen reactie. Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH): identificeren van chromosomen of chromosoom loci waarbij gebruikt wordt gemaakt van DNA-fragmenten voor specifieke chromosomale regio’s die gelabeld zijn met een kleurstof (‘fluorochroom’). Deze worden gehybridiseerd met het DNA van patiënten. De preparaten worden vervolgens bekeken met behulp van een fluorescentiemicroscoop. Immunohistochemie: het selectief aankleuren van eiwitten in dunne weefselcoupes met behulp van een specifieke antilichaam/antigeen reactie. Deze gekleurde coupes worden vervolgens microscopisch onderzocht en de aankleuring geëvalueerd. Karyotypering: analyse van de chromosoomsamenstelling (aantal chromosomen, geslachtschromosomen) van een individu. Deze analyse geeft informatie over chromosomale afwijkingen zowel in het aantal (numerieke afwijkingen) als in de structuur (structurele afwijkingen) van de chromosomen. Om dit onderzoek uit te kunnen voeren zijn delende cellen (metafasen) nodig. Om dit te bereiken moet het te onderzoeken weefsel, bijvoorbeeld bloed, gekweekt worden. Vervolgens worden chromosoompreparaten gemaakt. Deze kunnen dan op verschillende manieren verder worden behandeld en gekleurd om een typisch bandenpatroon te verkrijgen. Meestal worden chromosomen gekleurd met de kleurstof Giemsa. Na kleuring worden de chromosomen geanalyseerd met een lichtmicroscoop en vervolgens gerangschikt met behulp van apparatuur voor computerbeeldbewerking. Koppelingsonderzoek: Als een mutatie in een gen een ziekte veroorzaakt dan zullen patiënten in een familie niet alleen dit gemuteerde gen gemeenschappelijk hebben, maar ook een chromosoomgebied rondom dit gen. Hiervan wordt gebruikgemaakt bij zogenaamd koppelingsonderzoek, doordat gekeken wordt of genetische merkers (polymorfismen) die samen met de aandoening overerven, meer dan op grond van toeval kan worden verwacht. De mutatie sleept als het ware een dichtbij gelegen genetische merker met zich mee. Op die manier kan met slechts enkele honderden merkers de locatie van een gen worden gevonden. Loss of Hetrozygosity (LOH): Bepaling van verlies van een deel van één der chromosomen. De twee kopieën van een chromosoomdeel onderscheiden zich door microsatelliet lengte verschil of door een mutatie. De vergelijking van normaal DNA, beide kopieën aanwezig, met tumor DNA brengt aan het licht of bij een van de chromosomen een fragment verloren is gegaan. (Microsatelliet repeats: over het gehele genoom verspreid (~60.000 totaal) liggen zogeheten microsatelliet repeterende DNA sequenties. Dit is een DNA fragment van herhalingen van een simpele basenvolgorde van twee, drie of vier basen in het DNA. De lengte kan variëren tussen 15 en 20 herhalingen van dezelfde basencombinatie bijvoorbeeld een (CA)n-repeat. Er bestaat een hoge mate van variatie van aantal herhalingen van de repeat van een microsatelliet tussen personen. Door deze eigenschap is het mogelijk de kopie van de vader en die van de moeder te onderscheiden op grond van de lengte van de repeat, oftewel herkenning van de twee kopieën gelegen op de twee verschillende chromosomen.) Microsatellietanalyse (MSI): .een microsatelliet is een herhaling van een simpele basenvolgorde van twee, drie of vier basen in het DNA. De lengte kan variëren tussen 15 en 20 herhalingen van dezelfde basencombinatie bijvoorbeeld een (CA)n-repeat. Deze repeats komen overal in het genoom voor. Er bestaat een hoge mate van

157

Overzicht technieken

variatie tussen deze microsatellieten. Door deze eigenschap is het mogelijk de kopie van de vader en die van de moeder te onderscheiden op grond van de lengte van de repeat. Een deletie van dat gedeelte van het DNA waar normaliter de herkenbare microsatelliet sequentie ligt is zichtbaar bij gel-electroforese. Polymerase chain reactie (PCR): vermeerdert fragmenten van DNA door twee specifieke ‘primers’ (korte gesynthetiseerde DNA fragmenten van ongeveer 20 basen) te laten hechten, een op elk van de twee DNA strengen op gemiddeld enkele tientallen tot een paar duizend uit elkaar gelegen locaties. Het enzym DNA polymerase verlengt de ‘primer’. Dit is een cyclisch proces, waarbij de ‘primers’ uit de eerste ronde vermeerdering weer loskomen van het DNA en er vervolgens een tweede ronde ingaat. Bij de tweede ronde eindigt het fragment waar de eerste ronde ‘primer’ was begonnen. Dit wordt 30-40 maal herhaald, waardoor er een miljoenenvoudige vermeerdering ontstaat van een DNA fragment met een van te voren gekozen lengte. PCR mutatieanalyse: deze methode begint met de vermeerdering van een genfragment waarin een mutatie vermoed wordt met behulp van de polymerase chain reactie. Van het geamplificeerde fragment kan vervolgens rechtstreeks de basenpaarvolgorde bepaald worden. Vergelijking van de sequenties van de normale en de mutant strengen leiden tot identificatie van de mutatie. Restrictie fragment lengte polymorfisme (RFLP): een verandering in de basenpaarvolgorde van het DNA kan leiden tot een wijziging van een knipplaats van een bepaald restrictie-enzym (specifiek ‘DNA knipenzym’). De veranderingen in het knippatroon kunnen zichtbaar gemaakt worden met behulp van gel-electroforese, waarna Southern blotting wordt uitgevoerd. Ook kan RFLP worden aangetoond met behulp van PCR-technieken. Reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR): van mRNA wordt door een enzymatische reactie met het enzym reverse-transcriptase dat het mRNA verlengt vanaf een ‘primer’ (zie PCR) een DNA kopie gemaakt (copyDNA, oftewel cDNA). Deze cDNA kopie kan vervolgens vermeerderd worden door PCR. Hierna kan door gel-electroforese het expressieniveau van een gen worden gemeten of een sequentiereactie worden uitgevoerd. Single-nucleotide polymorphism (SNP) analyse: analyse gebaseerd op het detecteren van variatie in één nucleotide in het DNA tussen verschillende individuen. SNP’s kunnen worden geïdentificeerd met behulp van verscheidene moleculaire technieken. SNP analyses zijn nu geïncorporeerd in zogenoemde ‘hightroughput platforms’ om kankergeassocieerde polymorfe allelen te identificeren. Op dit moment worden er grote inspanningen gedaan de humane SNP’s in kaart te brengen. Single-strand conformational polymorphism (SSCP) analyse: SSCP analyse scheidt enkelstrengs DNA met behulp van niet-denaturerende gel-electroforese. De conformatie (vorm) van elke DNA streng varieert afhankelijk van zijn precieze basenpaarsamenstelling. De verschillen in conformatie kunnen tot uiting komen in verschillen in loopgedrag in de gel. Echter, niet elke mutatie resulteert in een verandering in conformatie en daarmee in loopgedrag, met als gevolg dat slechts een gedeelte van de mutaties met behulp van SSCP analyse wordt ontdekt.

158

Signaleringsrapport

A

Bijlage Informatie over de SCK en haar werkgroepen De Signaleringscommissie Kanker (SCK) is in 1997 geïnstalleerd door het Bestuur van KWF Kankerbestrijding met als taak het Bestuur van advies te dienen over de te verwachten ontwikkelingen binnen de kankerbestrijding. De SCK heeft in 1999 haar eerste rapport uitgebracht, getiteld ‘Signaleringsrapport Kanker 1999’ en het bijbehorende ‘Deelrapport Zorg’. Sinds 2000 heeft de SCK een nieuwe werkwijze, waarbij verschillende werkgroepen (‘SCK-werkgroepen’) studie verrichten naar uiteenlopende deelgebieden binnen de kankerbestrijding. De SCK fungeert hierbij als overkoepelend orgaan. Deze werkgroepen hebben net als de SCK zelf een brede samenstelling. De SCK-leden en de SCK-werkgroepleden verlenen hun medewerking op strikt vrijwillige basis. De taak van de werkgroepen is advies uit te brengen en een goed leesbaar, wetenschappelijk onderbouwd, Nederlandstalig deelrapport (‘Signaleringsrapport’) met een beperkte omvang te vervaardigen. Deze rapporten zijn bestemd voor het Bestuur van KWF Kankerbestrijding, maar ook voor beleidsmakers van het ministerie van VWS, GGD’s, Integrale Kankercentra, zorgaanbieders, zorgverzekeraars, patiëntenorganisaties etc. Het beoogde doel van deze Signaleringsrapporten is beleid op het gebied van de kankerbestrijding te initiëren, te sturen en zonodig bij te stellen. Daarnaast kunnen de Signaleringsrapporten door een up-to-date overzicht van de wetenschappelijke stand van zaken over een specifiek onderwerp gebruikt worden als naslagwerk, voor bijvoorbeeld scholingsdoeleinden. In juni 2002 is het eerste Signaleringsrapport ‘nieuwe stijl’ verschenen, getiteld ‘Ultraviolette Straling en Huidkanker’ van de hand van de SCK-werkgroep ‘Zonnen & Huidkanker’. In 2004 zijn drie Signaleringsrapporten verschenen, te weten ‘De rol van voeding bij het ontstaan van kanker’ van de werkgroep ‘Voeding & Kanker’, ‘Vroege opsporing van dikkedarmkanker’ van de werkgroep ‘Screening op Dikkedarmkanker’ en ‘Kanker in Nederland’ van de werkgroep ‘Prevalentie van Kanker’. Het Signaleringsrapport ‘Beeldvormende technieken binnen de kankerbestrijding’ van de werkgroep ‘Beeldvormende Technieken binnen de Oncologie’ is in april 2005 verschenen. In oktober 2005 is het Signaleringsrapport ‘De rol van lichaamsbeweging bij preventie van kanker’ van de werkgroep ‘Bewegen & Kanker’ verschenen. In maart 2006 is het eerste Signalement van de SCK verschenen: ‘Advies inzake wachttijdnormen in de kankerzorg’ van de werkgroep ‘Wachtlijstenproblematiek, specifiek gericht op de patiënt met kanker’. Tot slot is in juni 2006 het Signaleringsrapport ‘Allochtonen en kanker’ verschenen van de werkgroep ‘Allochtonen & kanker’. De verschenen Signaleringsrapporten zijn als pdf te downloaden vanaf de website van KWF Kankerbestrijding: www.kwfkankerbestrijding.nl.

159

A Bijlage

De volgende twee SCK-werkgroepen zijn momenteel actief: Werkgroep

Voorzitter

Risicocommunicatie

Prof. dr. Bart Kiemeney

Biomarkers en kankerbestrijding

Dr. Laura van ’t Veer

De SCK-werkgroep ‘Risicocommunicatie’ alsmede de voormalige werkgroepen ‘Zonnen & Huidkanker’, ‘Voeding & Kanker’ en ‘Bewegen & Kanker’ zijn onder meer ingesteld ten behoeve van de wetenschappelijke onderbouwing van de voorlichtingscampagnes van KWF Kankerbestrijding. De informatie uit het SCKrapport ‘Biomarkers en kankerbestrijding’ zal gebruikt worden bij de actualisering van het voorlichtingsmateriaal van KWF Kankerbestrijding. De samenstelling van de SCK per 1 januari 2007 Voorzitter Prof. dr. Caro Koning, hoofd afdeling Radiotherapie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Vice-voorzitter Prof. dr. Willem Mali, hoogleraar Radiologie, afdeling Radiologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht Overige leden Prof. dr. Frits van Dam, psycholoog, afdeling Psychosociaal Onderzoek en Epidemiologie, Het Nederlands Kankerinstituut - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam Prof. dr. Ben van Hout, hoogleraar Medical Technology Assessment, afdeling Epidemiologie en Gezondheid, Julius Centrum, Universitair Medisch Centrum Utrecht Prof. dr. Bart Kiemeney, hoogleraar Kankerepidemiologie, afdeling Epidemiologie en Biostatistiek en de afdeling Urologie, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen Prof. dr. Philip Kluin, hoogleraar Oncologische Pathologie, disciplinegroep Pathologie en Laboratoriumgeneeskunde, Universitair Medisch Centrum Groningen Prof. dr. Jan Klijn, bijzonder hoogleraar Endocriene Oncologie, afdeling Medische Oncologie, Erasmus MC-Daniel den Hoed, Rotterdam Prof. dr. André Knottnerus, hoogleraar Huisartsgeneeskunde, vakgroep Huisartsgeneeskunde, Universiteit Maastricht en voorzitter Gezondheidsraad, Den Haag Dr. Petra Peeters, arts-epidemioloog, universitair hoofddocent Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, Universitair Medisch Centrum Utrecht

160

Signaleringsrapport

Prof. dr. Sjoerd Rodenhuis, hoofd cluster Medische Oncologie en directeur Zorg & Ontwikkeling, Het Nederlands Kankerinstitituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam Dr. Laura van ’t Veer, hoofd afdeling Moleculaire Pathologie, Het Nederlands Kankerinstituut - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam Prof. dr. Cock van de Velde, hoofd afdeling Gastrointestinale, Endocriene en Oncologische Chirurgie van de afdeling Heelkunde, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Prof. dr. Peter van der Vliet, hoogleraar Fysiologische Chemie, afdeling Fysiologische Chemie, Universitair Medisch Centrum Utrecht Prof. dr. Theo de Witte, internist hematoloog, hoofd afdeling Hematologie, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen

161

A Bijlage

B

Bijlage Samenvatting en conclusies literatuurstudie De Signaleringscommissie Kanker (SCK) heeft in 2001 de werkgroep ‘Genmutaties en genpolymorfismen’ ingesteld vanwege de enorme technologische vooruitgang binnen het wetenschappelijk onderzoek op dit gebied. De werkgroep had tot doel een overzicht te geven van de genetische afwijkingen die van belang zijn voor erfelijkheidsonderzoek, preventie, diagnostiek en behandeling van kanker. De technologische ontwikkelingen kennen sindsdien echter een enorm stormachtig verloop, waardoor de afgelopen jaren niet alleen kenmerken van kanker op DNAniveau, maar ook op RNA- en eiwitniveau in kaart zijn gebracht. Het werkterrein van de werkgroep werd hierdoor verbreed, wat uiteindelijk ook tot uiting is gekomen in de naam van de werkgroep: ‘Biomarkers en kankerbestrijding’, die dit rapport tot stand heeft gebracht. In opdracht van de werkgroep is een literatuurstudie verricht die tot doel had om op basis van de wetenschap(pelijke literatuur) een overzicht te geven van de moleculaire kenmerken (biomarkers) betrokken bij de ontwikkeling en progressie van veelvoorkomende soorten kanker. Dit overzicht dat als pdf-document kan worden gedownload via www.kwfkankerbestrijding.nl/biomarkers geeft een indruk van de veelheid aan moleculaire kenmerken van kanker die (meest) binnen het genomicsonderzoek zijn geïdentificeerd. Hieruit wordt duidelijk, dat er naast de biomarkers die nu reeds in de klinische praktijk worden gebruikt (zie hoofdstuk 2 van dit rapport) er nog een groot potentieel aan biomarkers bij kan komen in de komende jaren. De literatuurstudieα heeft zich beperkt tot de zeven meest voorkomende soorten kanker, waaronder borstkanker, dikkedarmkanker, longkanker, prostaatkanker, huidkanker, leukemie en lymfomen en blaaskanker. Tevens wordt ingegaan op een soort kanker die in verband gebracht wordt met een humaan papillomavirus, namelijk baarmoederhalskanker. Op basis van de wetenschappelijke literatuur is gepoogd voor deze soorten kanker een zo compleet mogelijk beeld te schetsen van de geïdentificeerde biomarkers op DNA-, RNA- en eiwitniveau. Nadrukkelijk wordt aangegeven dat de informatie in dit overzicht niet uitputtend is. Dit is ook haast niet mogelijk, gezien de omvang van het onderzoeksgebied en de snelle ontwikkelingen in dit veld. Het overzicht geeft naar de mening van de werkgroep een goed beeld van de ontwikkelingen op dit gebied in de afgelopen vijfentwintig jaar. Het is geschreven voor artsen, medisch specialisten, wetenschappelijk onderzoekers en andere professionals werkzaam binnen de oncologische zorg, die behoefte hebben aan een overzicht van de in de wetenschappelijke literatuur beschreven data op dit gebied.

α

De wetenschappelijke literatuur is doorzocht met behulp van PubMed, waarbij de zoekopdracht zich voornamelijk heeft beperkt tot de genoemde soorten kanker en is mede gebaseerd op aanwijzingen van experts uit de verschillende disciplines. De publicaties van de afgelopen 25 jaar tot begin 2006 zijn bestudeerd. Voor een aantal onderwerpen is met behulp van Google gezocht naar niet-wetenschappelijke publicaties en/of informatie.

162

Signaleringsrapport

Ten behoeve van de leesbaarheid is dit overzicht als volgt opgebouwd. Per soort kanker wordt allereerst een korte inleiding gegeven over het voorkomen, verloop en de behandeling van die soort kanker. Vervolgens wordt het belang van onderzoek naar nieuwe biomarkers voor die soort kanker aangegeven, gevolgd door een rapportage van de in de wetenschappelijke literatuur beschreven biomarkers op DNA-, RNA en eiwit niveau. Chromosoom- en individuele genveranderingen, genexpressie- en chromosomale profielen en serum eiwitexpressie komen hierbij aan de orde. De informatie is zo veel mogelijk in overzichtelijke tabellen weergegeven. Tot slot wordt per soort kanker ingegaan op het risico op die soort kanker en indien van toepassing op erfelijke kanker. De geïdentificeerde hoogpenetrante genen, maar ook de geïdentificeerde laagpenetrante- en risico verlagende genen worden beschreven.

163

164

Signaleringsrapport

Dankwoord Voor het creeëren van draagvlak, maar ook om gebruik te maken van de aanwezige deskundigheid in het veld heeft de SCK-werkgroep ‘Biomarkers en kankerbestrijding’ een beroep gedaan op een groot aantal inhoudsdeskundigen. De werkgroep bedankt hen allen graag voor hun constructieve bijdrage. Ten aanzien van deze uitgave gaat de dank van de werkgroep uit naar dr. J.J. Calame, patholoog, Rijnland Ziekenhuis; dr. W.N.M. Dinjens, patholoog, Erasmus MC; prof. dr. R. Fodde, moleculair bioloog, Erasmus MC; dr. N.A. Gruis, moleculair bioloog, LUMC; dr. F.B.L. Hogervorst, klinisch moleculair geneticus, NKI-AVL; dr. D. de Jong, patholoog, NKI-AVL; mw. J. Lagendijk van het Centre for Society and Genomics; dr. M.J.L. Ligtenberg, moleculair bioloog, UMC St Radboud; prof. dr. B. Löwenberg, hematoloog, Erasmus MC; prof. dr. G.A. Meijer, patholoog, VU medisch centrum; prof. dr. B. Meyboom-de Jong, emeritus hoogleraar huisartsgeneeskunde, UMCG; dr. P.M. Nederlof, moleculair bioloog, NKI-AVL; dr. J.K. Ploos-van Amstel, klinisch moleculair geneticus, UMC Utrecht; dr. P.H.J. Riegman, moleculair bioloog, Erasmus MC; prof. dr. H. G.M. Rooijmans, emeritus voorzitter Raad voor Gezondheidsonderzoek; prof. dr. F.H. Schröder, uroloog, Erasmus MC; dr. E.M.D. Schuuring, moleculair bioloog, VU medisch centrum; drs. B.E. Simmelink van de Nederlandse Zorgautoriteit io, dr. P.J.F. Snijders, moleculair bioloog, VU medisch centrum; dr. M.J. Stukart, Raad voor Medische Wetenschappen, KNAW; mr. E.B. van Veen, Medlawconsult, Den Haag; dr. M.J. van de Vijver, patholoog, NKI-AVL; dr. E.C. Zwarthoff, moleculair bioloog, Erasmus MC en dr. N. van Zandwijk, longarts, NKI-AVL. De werkgroep bedankt alle medisch specialisten en patiënten die een bijdrage hebben geleverd aan het realiseren van de in dit rapport opgenomen foto’s met de daarbij weergegeven tekst. Ten slotte dankt de werkgroep M. Dooper, freelance wetenschapsjournalist te Den Bosch, voor het vervaardigen van de lekensamenvatting.

Het Bestuur van KWF Kankerbestrijding heeft in 1997 de Signaleringscommissie Kanker (SCK) geïnstalleerd, om advies te geven over te verwachten ontwikkelingen binnen de kankerbestrijding. De SCK heeft verschillende werkgroepen ingesteld die uiteenlopende deelgebieden binnen de kankerbestrijding bestuderen. Dit rapport is geschreven door de SCK-werkgroep ‘Biomarkers en kankerbestrijding’. In dit rapport bespreekt de werkgroep de stand van zaken ten aanzien van biomarkers bij kanker en beperkt zich daarbij tot biomarkers op DNA-, RNA- en eiwitniveau. Het rapport gaat in op het gebruik van biomarkers bij erfelijkheidsonderzoek, diagnostiek en behandeling van kanker. Het beschrijft de consequenties van het gebruik van biomarkers, nu en in de toekomst, zowel in de klinische praktijk als ten aanzien van het gebruik van commercieel vrij verkrijgbare doe-het-zelftesten. De werkgroep benadrukt dat biomarkers met bewezen effectiviteit beschikbaar moeten komen voor patiënten met kanker in alle ziekenhuizen in Nederland en geeft aan wat nodig is om dit te realiseren.

KWF Kankerbestrijding Postbus 75508 1070 am Amsterdam t (020) 570 05 00 f (020) 675 03 02 e [email protected] www.kwfkankerbestrijding.nl Giro 26.000