(Biomarkers as Molecular Diagnostic of Cancer Disease)

P ro sid ing Sem ina r Na siona l & Wo rkshop “Pe rkemba ngan Te rki ni Sa in s Fa rma si & K l in i k 5” | Padang , 6 -7 No vembe r 2015

Review Article

Biomarker sebagai Molekul Diagnostik Penyakit Kanker (Biomarkers as Molecular Diagnostic of Cancer Disease) Malikhatun Ni’mah* Program Studi Farmasi FMIPA Universitas Lambung Mangkurat *Corresponding email: [email protected] ABSTRAK Biomarker merupakan molekul penanda yang khas bagi sel, yang dapat digunakan untuk mendiagnosa suatu penyakit dan terapi target molekuler penyebab penyakit tertentu. Kelebihan diagnosa penyakit berdasarkan biomarker yaitu diagnosa dapat dilakukan sejak dini dan hasilnya akurat. Berbagai penelitian untuk menentukan potensi biomarker dan pengembangan untuk mendapatkan biomarker baru suatu penyakit telah banyak dilakukan. Biomarker yang banyak ditemukan yaitu penyakit kanker, diantaranya: Antigen Kanker, seperti: prostate specific antigen (PSA), alpha-foetoprotein (AFP), cancer antigen 125 (CA125), cancer antigen 15-3 (CA15-3), cancer antigen 19-9 (CA 19-9), BRCA-1, BRCA-2, carcinoembryonic antigen (CEA), human chorionic gonadotrophin (hCG), thyroglobulin (Tg), dan heat shock proteins (HSPs) Hsp27; Hsp70; Biomarker Metabolit, sepeti: glucose metabolism. Kata Kunci: kanker, biomarker, antigen, genetik, metabolit PENDAHULUAN

untuk memaparkan secara rinci mengenai

Penyakit kanker merupakan penyakit yang paling mematikan di berbagai negara.

manfaat, sifat molekul dari biomaterial yang berpotensi sebagai biomarker kanker.

Peningkatan jumlah kasus penyakit ini terus menjadi bahan kajian bagi peneliti untuk

Prostat Spesific Antigen (PSA)

mengetahui baik penyebab, penemuan obat,

Protein PSA merupakan molekul yang

maupun biomaterial untuk diagnosis kanker.

tersusun atas single polipeptida yang memiliki

Biomarker merupakan molekul penanda yang

gugus

khas bagi sel, yang dapat digunakan untuk

glikoprotein dengan komposisi 93% protein dan

mendiagnosa suatu penyakit dan terapi target

7% karbohidrat dengan berat molekul 33 kD.

molekuler penyebab penyakit tertentu (kanker).

Komposisi karbohidrat yang sangat sedikit

Kajian mengenai penemuan biomarker telah

tersebut menyebabkan adanya perbedaan titik

dibahas beberapa dekade terakhir. Lebih dari

isoelektrik. Protein PSA disandi oleh gen yang

500 jenis biomarker penyakit telah ditemukan

terletak di lengan kromosom 19 dengan berat 6

baik dari tingkat gen, protein, metabolit, dan sel.

kD, yang tersusun atas 5 ekson, 4 intron, 2 sisi

Manfaat dari biomarker yaitu untuk diagnosis,

promoter, dan daerah untranslate di ujung 3’.

prognosis,

Protein PSA termasuk serin protease yang

dan

pemantauan

terapi

suatu

penyakit. Tujuan dari penulisan review jurnal ini

237

memiliki

asam

aktivitas

amino

dan

enzimatik

merupakan

seperti

232


Chymotrypsin. Docking terhadap subsrat PSA telah dilakukan sejak tahun 1998 oleh Coombs et al.

Gambar 1.

Docking substrat spesifik (Coombs et al., 1998).

PSA

PSA dihasilkan oleh epitel prostat untuk menjaga kekentalan (viskositas) cairan semen. Protein ini dihasilkan dalam jumlah besar pada sel prostat yang mengalami keganasan (kanker) dengan konsentrasi diatas 10 ng/mL. Pada kondisi normal konsentrasi PSA pada usia muda sekitar 2 ng/mL, sedangkan pada usia tua maksimal 9 ng/mL. Konsentrasi PSA dapat dijadikan sebagai penanda tumor (kanker) prostat

(Sikaris,

2011).

Namun

demikian,

menurut penelitian Davalieva et al. (2015), rendahnya konsentrasi PSA bukan berarti seseorang tidak menderita tumor (kanker) prostat. Menurutnya, ada protein non-invasive yang lebih sensitive dan spesifik sebagai kandidat biomarker tumor (kanker) prostat daripada PSA. Protein tersebut didapatkan setelah menguji sampel urin dari penderita kanker prostat menggunakan metode 2D-DIGE coupled with MS, terdapat 41 titik protein dengan kecocokan sebanyak 23 protein.

Gambar 2. Uji protein urin penderita kanker prostat dengan 2D-gel elektroforesis pada SDS-PAGE 12,5% (Davalieva, et al., 2015). Alpha Fetoprotein (AFP) Alfa-fetoprotein

merupakan

rantai

tunggal glikoprotein dengan berat molekul 70 kD. Pertama kali AFP diidentifikasi pada tahun 1956 oleh Bergstrand dan Czar pada serum janin manusia sebagai protein embriospesifik. AFP merupkan protein terbesar pada serum janin dan secara drastis akan mengalami penurunan setelah lahir, dan setelah tahun kedua pertumbuhan, AFP terdeteksi dengan jumlah normal pada serum bayi. Konsentrasi AFP yang abnormal tidak hanya terjadi pada masa kehamilan, tetapi pada manusia dewasa sehingga AFP dapat digunakan sebagai penanda (marker) dari suatu penyakit. Menurut PDS (Product Data Sheet) Leinco technologies, Inc. menyebutkan bahwa konsentrasi AFP pada level tinggi terdapat pada pasien dengan penyakit HCC (Hepatocellular Carcinoma). Menurut Baiq et al. (2009), AFP merupakan marker yang signifikan untuk HCC dan sangat membantu dalam

diagnosis

dan

prognosis

penyakit

tersebut. Pada tahun 2013 Wen et al. melakukan penelitian tentang hubungan konsentrasi AFP pada pasien HCC setelah hepatectomy dengan

233


jumlah 108 kasus. Hasil penelitian menunjukkan

untuk mendiagnosa pelvic masses. Level serum

bahwa pasien dengan konsentrasi AFP ≤ 20

dengan

ng/mL dan tidak ada kontraindikasi operasi

memonitor kanker ovarium dan kenaikan

disarankan untuk melakukan hepatectomy agar

konsentrasinya

mendapatkan

indikator

keuntungan

terbaik

dari

CA125

dapat dapat

prognosis

digunakan

untuk

digunakan

sebagai

meningkatnya

stadium

hepatectomy tersebut. Sedangkan pasien yang

kanker. CA125 telah banyak diteliti sebagai (1)

memiliki

ng/mL

tes skrining untuk deteksi dini kanker ovarium,

disarankan untuk mendapatkan terapi secara

(2) untuk membedakan antara kanker jinak dan

komprehensif

ganas pada wanita pra dan post menopause, (3)

konsentrasi selain

AFP

˃

20

melakukan

tindakan

operasi.

memantau

respon

terapi

kanker

ovarium

(Felder et al., 2014). Cancer Antigen125 (CA125) Protein CA125 memiliki ukuran sekitar

Cancer Antigen135 (CA135)

1000 kD. Berdasarkan informasi genomik

CA135

adalah

glikoprotein

antigen

CA125 yang telah dilakukan Yin et al. pada 2001

dengan ukuran 300 kD, yang merupakan antigen

terdapat sekuense nukleotida sepanjang 5797

bagi dua antibody monoclonal 115D8 dan DF3

pb.

Daerah tersebutlah yang menunjukkan

bagi kanker payudara. Selain itu antigen ini juga

penerjemahan dan menunjukkan tiga bagian

identik adanya sirosis hati bahkan hepatitis

dari protein CA125 yaitu: amino terminal

kronis. Peningkatan konsentrasi CA135 juga

domain, repeat domain, dan carboxy terminal

telah diamati terjadi pada beberapa kanker

domain.

seperti pancreas, ovarium, usus, paru-paru, lambung dan uterus. Namun laporan terbaru pada pasien kanker payudara dari India didapatkan adanya korelasi antara yang baik antara

CA153

dibandingkan

dengan

CEA

(Malati, 2007). Grzywa et al. (2013) telah melakukan

penelian

tentang

penggunaan

antibody IgY yang diisolasi dari egg yolk pada pasien

setelah

melakukan

operasi

untuk

mengetahui keberhasilan terapi. Menurut Wang et al. (2014) biomarker dari kanker payudara adalah molekul protein seperti cancer antigenic 135 (CA135), cancer antigenic125 (CA125), dan carcioembryonic cancer (CEA). Gambar 3.

Sekuense nukleotida CA125 (O’Brien et al. dalam Weiland et al., 2012).

CA125

merupakan

marker

terbaik

untuk memantau epitel kanker ovarium dan

Cancer Antigen19-9 (CA19-9) CA19-9 merupakan biomarker dari kanker pankreas dan kanker kantong empedu, yang merupakan glikoprotein dengan ukuran 210 kD. Antigen kanker ini dikarakterisasi 234


menggunakan antibodi monoklonal 1116 –NS

atau BRCA2. Seseorang yang memiliki riwayat

dari tikus BALB/c. Antigen CA19-9 terlokalisasi

kanker payudara dan ovarium kemungkinan

pada janin di epitel usus besar, usus kecil,

lebih besar terkena kanker tersebut. Mutasi

lambung, hati dan pankreas. Konsentrasi yang

BRCA1

sangat kecil terdapat di saluran pencernaan dan

terbesar dari sindrom HBOC. Berdasarkan

jaringan paru-paru orang dewasa. Pada 99,6%

literatur, mutasi BRCA1 menyebabkan wanita

dari orang dewasa sehat memiliki konsentrasi

memiliki risiko kanker payudara sekitar 70-

antigen ini tidak lebih dari 37 u/mL. Nilai

80%, dan 50% untuk risiko kanker ovarium.

kurang dari 100 u/mL merupakan daerah abu-

Sedangkan mutasi BRCA2 menyebabkan wanita

abu, dimana antara tumor jinak dan ganas

memiliki risiko 60-70% kanker payudara, dan

sering tidak bisa dibedakan. Sedangkan nilai

305 untuk risiko kanker ovarium. Berikut

diatas 100 u/mL tumor ganas telah dapat

gambar dari BRCA1 yang tersusun atas β strand,

disimpulkan dengan pasti. Sehingga dapat

heliks utama, dan 2 binding site Zn2+.

dan

BRCA2

merupakan

penyebab

disimpulkan nilai CA19-9 memiliki korelasi terhadap keganasan tumor (Malati, 2007). Adanya

korelasi

tersebut

juga

dibuktikan

dengan penelitian An et al. (2009). Dong et al. (2014) melakukan penelitian tentang

pengaruh

level

CA19-9

terhadap

prognosis dari kanker pankreas. Sebanyak 120 pasien kanker pankreas dengan ketentuan usia, jenis kelamin, lokasi terjadinya tumor, ukuran tumor, histology differensiasi, status marjin, status tumor, level CA19-9, dan level total serum bilirubin

(TBil).

menunjukkan independen

Hasil

penelitian

tersebut

sebagai

faktor

CA19-9 untuk

memprediksi

prognosis

kanker pankreas, dengan nilai optimal 338,45 u/mL.

Gambar 5.

BRCA1 domain RING (Clark et al., 2012).

Carcino-Embryonic Antigen (CEA) CEA pertama dijelaskan pada tahun 1956 oleh Gold dan Freedman, dikarakterisasi berupa glikoprotein yang berukuran 200 kD.

BRCA-1, BRCA-2 BRCA1

Pengembangan radioimmunoassay (RIA) sangat merupakan

protein

multi

mungkin

digunakan

untuk

mendeteksi

domain yang termutasi dan menyebabkan

konsentrasi terkecil CEA dalam darah, cairan

kanker payudara dan ovarium. BRC1 termutasi

tubuh lainnya, dan juga pada jaringan yang sakit

di bagian tiga domain diantaranya: domain N-

ataupun normal. CEA dieksresi pada fase

terminal RING, exon 11-13, dan domain BRCT.

embrionik maupun pada jaringan dewasa dari

Hereditary Breast and Ovarian Cancer (HBOC)

organ pencernaan. Ursavas et al. (2007) meneliti

adalah sindrom yang dapat meningkat menjadi

pengaruh level serum CEA (S-CEA) pada sel

kanker payudara dan ovarium. Dasar gen HBOC

yang mengalami keganasan, dan menunjukkan

termutasi dibagian allele salah satunya BRCA1 235


hasil bahwa CEA memiliki keterpengaruhan

memberikan jaminan terhadap kanker tersebut,

yang sangat signifikan terhadap kanker paru-

hampir 10-15% dari biopsi tersebut tidak

paru meskipun tanpa adanya suatu gejala. Yang

meyakinkan.

et al. (2013), meneliti tentang CEA sebagai

penelitian tentang biomarker kanker tiroid

faktor prognosis untuk pasien kanker rektum

terus dilakukan (Grogan et al., 2010). Kemajuan

yang menerima kemoradioterapi.

dalam penelitian genomik ataupun proteomik telah

Human Chorionic Gonadotrophin (hCG)

Sehingga

hampir

memberikan

40

dukungan

tahun

untuk

ditemukannya biomarker kanker tiroid.

hCG merupakan hormone plasenta yang menstimulasi sekresi steroid progesterone, yang

Heat Shock proteins (HSPs) HSPs

adalah

evolusi

dari

protein

merupakan anggota hormon glikoprotein yang

prokariot maupun eukariot yang memiliki

kaya akan disulfide heterodimer, dengan c-chain

ekspresi untuk meningkatkan respon varietas

dan P-chain spesifik pada reseptor G-protein.

metabolit. Protein ini memiliki peranan penting

Pada tahun 1994 Wu et al. telah melakukan

dalam menjaga homeostatis. HSPs memiliki

produksi hCG dalam cel mamalia sebagai

beberapa fungsi, diantaranya: meningkatkan

protein

mendeterminasi

regulasi stress, pengatur Chaperon, penjaga,

strukturnya. hCG telah digunakan untuk marker

cardiovaskuler, sistem imun, dan pengatur

kehamilan, dan saat ini telah banyak produsen

kanker. Beberapa jenis protein HSPs yaitu:

yang

HSP27, HSP70, dan HSP90. Masing-masing

selenometil,

memproduksi

dan

biosensor

(test

pack)

kehamilan dengan marker hCG.

memiliki

fungsi

tertentu,

HSP27

untuk

meningkatkan tumorigenisiti dari kanker sel karsinoma, HSP70 ekspresi tumor payudara, HSP90 pada prostat karsinoma (Akalin et al., dalam Kapoor et al., 2013). Metabolisme Glukosa Penggunaan glukosa ditingkatkan untuk memantau perkembangan tumor terlepas sifat mutasinya.

Mekanisme

tersebut

mendasari

perubahan metabolisme dalam karsinogenesis termasuk mutasi DNA pada mitokondria yang menyebabkan gangguan fungsional, regulasi Gambar 6.

Diagram pita dari hCG (Wu et al., 1994).

glikolisis, meningkatkan ekspresi enzim untuk melakukan adaptasi terhadap perkembangan tumor. Beberapa kasus, penggunaan glukosa

Thyroglobulin (Tg)

berbanding terbalik dengan perkembangan

Kanker tiroid adalah kanker yang secara umum terdapat pada sistem endokrin. Kanker tiroid 50% terjadi pada usia 50 tahun. Diagnosa

terhadap

nodul

tiroid

tumor selama minggu pertama kemoterapi. Sehingga glukosa dapat digunakan sebagai penanda (marker) untuk diagnosis, prognosis,

tidak

236


dan prediksi repon tumor terhadap terapi

pada kondisi fisiologi tertentu yang dibutuhkan

(Bhatt et al., 2010).

untuk pemeliharaan, pertumbuhan, dan fungsi

Kanker

merupakan

yang

normal suatu sel) dapat digunakan untuk

merubah sistem metabolisme sel, sehingga

melakukan diagnosis dan prognosis suatu

dapat digunakan untuk memahami perubahan-

kanker. Namun saat ini, masih dalam tahapan

perubahan

pengkajian untuk mendapatkan potensi yang

dalam

pendekatan

sel

penyakit

tersebut.

metabolomik

Saat

ini

(keseluruhan

maksimal (Beger, 2013).

metabolit non-peptida dengan berat molekul kecil yang ada di dalam suatu sel atau organisme

Gambar 6. Korelasi CA19-9 terhadap perkembangan kanker pankreas (An et al., 2009). KESIMPULAN

ini telah terdata sekitar 500 jenis biomarker

Kondisi abnormal dari biomaterial baik tingkat

yang

gen, protein, dan sistem metabolisme sel dapat

tersebut akan terus menjadi sorotan bagi

digunakan sebagai penanda (marker) suatu

peneliti khususnya dibidang biomaterial.

telah

ditemukan,

kajian

biomarker

penyakit salah satunya kanker. Meskipun saat DAFTAR PUSTAKA An, X., Li, H. Y., Lin, B. X., et al. (2009). Prognostic value of serum CA19-9 in patients with advanced pancreatic cancer receiving gemcitabine based chemotherapy. Chinese journal of cancer 28:3. 240244. Baig, A. J., Alam, M. J., Mahmood, R. S., et al. (2009). Hepatocellular Carcinoma (HCC) and diagnostic significance of fetoprotein (AFP). Journal of Ayub Med Coll Abbottabad 21(1). Beger, D. R. (2013). A review of application of metabolomics in cancer. Journal of metabolites 3. 552-574. Bhatt, N. A., Mathur, R., Farooque, A., et al. (2010). Cancer biomarkers – Current perspectives. Indian JMed Res 132. 129-149. Cho, A. Y., Kong, Y. S., Shin, A., et al. (2014). Biomarkers of thyroid function and autoimmunity for

predicting high-risk groups of thyroid cancer: a nested case–control study, Journal of BMC cancer. 14:873. Clark, L. S., Rodriguez, M. A., Synder, R. R., et al. (2012). Structure-function of the tumor suppressor BRCA1. Journal of computational and structure biotechnology. Vol. 1. Coombsi, S. G., Bergstrom, C. R., Pellequer3, L. J., et al. (1998). Substrat specifity of prostate-spesific antigen (PSA). Journal of Chemistry and biology 5. 475-488. Davalieva, K., Kiprijanovska, S., Komina, S., et al. (2015). Proteomics analysis of urine reveals acute phase response proteins as candidate diagnostic biomarkers for prostate cancer. Journal of proteome science. 13:2.

237


Galleto, J. M., Porayette, P., Kaltcheva, M. M., et al. (2010). The pregnancy hormones human chorionic gonadotropin and progesterone induce human embryonic stem cell proliferation and differentiation into neuroectodermal rosettes. Journal of steam cell research and therapy. 1:28. Grogan, H. R., Mitmaker, J. E., Clark, H. O. (2010). The Evolution of Biomarkers in Thyroid Cancer-From Mass Screening to a Personalized Biosignature. Journal of cancers 2. 885-912. Grzywa, R., Slowik, L. A., Walczak, M., et al. (2013). Highly sensitive detection of cancer antigen 15-3 using novel avian IgY antibody. Journal of altex 31. (1:14). Kapoor, C., Vaidya, S. (2013). Heat shock protein (HSP) and cancer: An overview, American journal of medical and dental science. 2326-8648. Leinco Technologies Inc. Product Data Sheet. St. Louis, Missouri 63011. 800.538.1145 Ma, J. W., Wang, Y. H., Teng, S. L. et al. (2013). Correlation analysis of preoperative serum alphafetoprotein (AFP) level and prognosis of hepatocellular carcinoma (HCC) after hepatectomy. World journal of surgical oncology. 11:212.

Malati, T. (2007). Tumor marker : an overview, Indian journal of clinical biochemistry 22 (2). 17-31. Ursavas, A., Karadag, M., Ercan, I., et al. (2007). Serum carcinoembryonic antigen level as a predictive marker for distant metastasis in non-small cell lung cancer. Journal of Eur J Gen Med 4(3). 107-114. Wang, G., Qin, Y., Zhang, J., et al. (2014). Nipple discharge of CA15-3, CA125, CEA and TSGF as a new biomarker panel for breast cancer. Internasional journal of molecular science 15. (9546-9565). Weiland, F., Martin, K., Oehler, K. M., et al. (2012). Deciphering the molecular nature of ovarian cancer biomarker CA125. Internasional journal of molecular science. 10568-10582. Wu, H., Lustbader, W. J., Liu, Y., et al. (1994). Structure of human chorionic gonadotropin at 2.6A resolution from MAD analysis of the selenomethionyl protein. Journal of structure 2. 545-558. Yang, L.K., Yang, H. S., Liang, Y. W., et al. (2013). Carcinoembryonic antigen (CEA) level CEA ratio and treatment outcome of rectal cancer patients receiving pre-operative chemoradiation and surgery. Journal of radiation oncology. 8:43.

238

(Biomarkers as Molecular Diagnostic of Cancer Disease)

Recommend Documents