biologische klok Dader krijgt gezicht DNA, schade en herstel Autisme en epilepsie Lof der Geneeskunst: Nummer 3 jaargang 41 oktober 2012

Nummer 3 • jaargang 41 oktober 2012

Dader krijgt gezicht DNA, schade en herstel Autisme en epilepsie

Lof der Geneeskunst:

biologische klok

Monitor • oktober 2012

1

29 Kleine stapjes, grote resultaten

26 Dader krijgt gezicht

32 Aanval op epilepsie 24 Vanuit het hart

36 Halt aan herstel

39 O p naar ‘personalised medicine’

22 Studeren op het grensgebied

21 Prachtig Onderwijscentrum in Rotterdam

42 Van heinde en ver…

44 Hartsvrienden met het Erasmus MC

18 Leven met twee actieve X-chromosomen wél mogelijk

46 Het kleine harige meisje

17 Vroege vogels en nachtuilen 48 Teamwerk

12 Onze interne Rolex

Over radertjes en klokken

8 Hamer tegen sikkel gezocht

Het Erasmus MC heeft haar onderzoeks- en patiëntenafdelingen samengebracht in negen thema’s. Doel: het groeperen van afdelingen rond onderzoek en behandeling, waardoor er nog efficiënter kan worden gewerkt. Vrijwel alles in deze Monitor draait om Biomedische Wetenschappen, het thema waarin de afdelingen Biochemie, Celbiologie, Forensische Moleculaire Biologie, Genetica, Neurowetenschappen, Voortplanting en Ontwikkeling, Bioinformatica en het Erasmus Stem Cell Institute zijn gebundeld. Natuurlijk hebben die afdelingen hun eigen onderzoeksgebieden en expertises, maar er zijn ook vele raakvlakken waar zij elkaar kunnen aanvullen en versterken. Doorbraken in het ene onderzoek geven een slinger aan andere onderzoeken. Het zijn geen losse onderdelen, maar ze grijpen ineen als radertjes in een klok.

6 ‘Hierom hebben we seks’

4 Bevlogen Onderzoek 2

oktober 2012 • Monitor


Die metafoor is zeker ook van toepassing op het thema van de Erasmus MC publiekslezing Lof der Geneeskunst, vrijdag 5 oktober in De Doelen in Rotterdam. De sprekers Bert van der Horst, hoogleraar bij de afdeling Genetica van het Erasmus MC en Till Roenneberg, hoogleraar aan het Instituut voor Medische Psychologie van de Ludwig-Maximilians Universiteit in München, zijn experts op het gebied van de biologische klok, een mechanisme dat de optimale afstemming van ons lichaam op het dag-nachtritme reguleert. Onze stofwisseling, bloeddruk, maar ook de werking van geneesmiddelen worden erdoor beïnvloed. Luisteren naar onze biologische klok kan ons niet alleen helpen om gezonder te leven, maar ook om bestaande therapieën effectiever toe te passen. 33

Beeld Cecile Doyen Tekst Gert-Jan van den Bemd

Bevlogen onderzoek

H

et fruitvliegje, officiële naam Drosophila melanogaster, is een bekende verschijning in de natuurwetenschappelijke wereld. Vanwege hun vliegensvlugge voortplanting en ontwikkeling - van eitje tot volwassen exemplaar in zeven dagen - zijn ze heel geschikt voor onderzoek naar erfelijkheid, groei en ontwikkeling. Thomas Hunt Morgan bestudeerde de vliegjes al aan het begin van de twintigste eeuw. Zijn ontdekking dat chromosomen de dragers van genen zijn leverde hem in 1933 de Nobelprijs voor geneeskunde op. Zijn ‘fly room’ was wereldberoemd. Ook de afdeling Biochemie van het Erasmus MC heeft een speciale vliegenkamer met dag-nachtritme, een optimale luchtvochtigheid (55 %) en temperatuur (25 º C), waar de vliegjes worden gekweekt in kunststof cilinders. Eén cilinder kan meer dan 10.000 vliegjes bevatten. Afdelingshoofd professor Peter Verrijzer: “Wij bestuderen de vlieg om ziekten zoals kanker beter te begrijpen. Meer dan 75% van de genen betrokken bij ziekten in de mens komen ook bij de vlieg voor. We gebruiken de vlieg om te ontrafelen wat er mis gaat als een gezonde cel verandert in een kankercel. Hoewel het fruitvliegje al meer dan een eeuw wordt bestudeerd, geeft het ons nog steeds nieuwe inzichten.”

4



5

Tekst Gert-Jan van den Bemd Beeld Gert van Cappellen

‘Hierom hebben we seks’ Dat zegt althans dr. Gert van Cappellen, de maker van deze opname

H

et lijkt een warboel, maar er zit wel degelijk orde in deze gekleurde staafjes. We zien de ligging van DNA tijdens de deling van een zaadcel. Het DNA is dan opgerold in de vorm van chromosomen. Een mens heeft in elke lichaamscel 23 chromosomen die in paren voorkomen: het ene exemplaar kregen we van moeder, het andere van vader. De gekleurde staafjes zijn niet de chromosomen zelf, maar een eiwit (Synaptonemal complex 3) dat betrokken is bij het ordenen van de chromosomen in paren. Die ordening is belangrijk, want het speelt een rol bij de uitwisseling van stukjes DNA tussen het ene chromosoom (van moeder) en het andere (van vader). Bij de vorming van voortplantingscellen, worden de chromosoomparen van elkaar gescheiden en ontstaan zaadcellen of eicellen met 23 enkele chromosomen, die zowel stukjes DNA van moeder als van vader bevatten. De uitwisseling zorgt er dus voor dat erfelijke eigenschappen van beide ouders worden doorgegeven aan het nageslacht. Inderdaad: de reden waarom we seks hebben. Toch? Gert van Cappellen, onderzoeker bij de afdeling Voortplanting en Ontwikkeling en technisch directeur van het Optical Imaging Centre van het Erasmus MC, legde de opname vast met een 4Pi microscoop, een geavanceerd apparaat waarmee zeer kleine structuren in cellen zichtbaar gemaakt kunnen worden. Onderzoekers op zijn afdeling bestuderen onder andere de manier waarop chromosoomparen elkaar tijdens de celdeling kunnen vinden. Wetenschappelijk interessant, want hoe dat proces precies verloopt en wat er allemaal mis kan gaan (met bijvoorbeeld onvruchtbaarheid of genetische afwijkingen als gevolg) is nog niet opgehelderd. Maar het levert bovendien fraaie beelden op. Van Cappellen: “Bij een collega hangt deze plaat thuis aan de muur.”

6



7

Tekst Gerben Stolk

Hamer tegen sikkel gezocht

Patiënt met pijn

Om de tien weken laat Lionel Douglas in het Erasmus MC bijna al zijn eigen bloed vervangen door dat van een donor. Zo wordt zijn sikkelcelziekte voor een groot gedeelte in toom gehouden.

Patiënt, arts en fundamenteel onderzoeker. Alle drie wensen ze vurig dat die laatste met zijn collega’s ooit de wetenschappelijke basis legt voor een medicijn tegen sikkelcelziekte, al kan het nog jaren duren. Een drieluik.

“H

et is alsof ik met een tweede persoon leef die af en toe de kop opsteekt om problemen te veroorzaken.” Zo omschrijft Lionel Douglas (25) zijn aandoening. “Een paar keer per maand krijg ik heftige pijn in bijvoorbeeld mijn buik of onderrug. Ik slik dan pijnstillers. Normaal gesproken is de pijn binnen een dag voorbij, maar als je pech hebt duurt het twee of drie dagen. Het is moeilijk om dan goed te functioneren. In mijn schooltijd meldde ik me dan soms af.”

Niet slapen Douglas oogt als een jongeling van wie er zoveel zijn in Rotterdam: vrolijk, ontspannen en hip gekleed. Toch is hij bijzonder. Hij geldt als één van de ongeveer duizend patiënten met sikkelcelziekte in ons land - zie de volgende pagina. “Ik was ongeveer acht jaar toen het werd vastgesteld. Regelmatig kon ik ’s nachts niet slapen van de pijn, vooral in mijn knieën of buik. In een ziekenhuis in Rotterdam-Zuid zei men dat ik sikkelcelziekte had. Wanneer ik in de jaren erna een aanval kreeg en de pijnstillers onvoldoende werkten, ging ik naar dat ziekenhuis voor pijnbestrijding via een infuus.” Drie jaar geleden stond Douglas ’s morgens op met hoofd- en rugpijn. “Alles om me heen draaide. Ik was misselijk en was mijn evenwicht kwijt, moest me aan de muur vasthouden om mijn kamer uit te komen. In het ziekenhuis hoorde ik dat het een herseninfarct was geweest. Toen schrok ik. Dát had ik nog nooit meegemaakt. Gelukkig ben ik hersteld en heb ik bijvoorbeeld geen geheugenproblemen.”

Een paar maanden geleden rondde Douglas zijn opleiding af aan het Grafisch Lyceum Rotterdam. Nu ontwerpt hij logo’s en websites voor onder meer muzikanten en startende bedrijven. Uit de koker van zijn bedrijf JazzCake - zie jazzcake.com - komen ook illustraties die worden gedrukt op T-shirts. Hij werkt thuis op zijn kamer, omringd door eigen schilderijen en rijen spuitbussen.

Eigen tempo “Als zelfstandige kun je alles in je eigen tempo doen. Dat is voor mij een voordeel. Ik weet van mezelf dat ik pijn krijg als ik te intensief aan de slag ga. Daarom doe ik ook liever niet aan wedstrijdsport, zoals basketbal. Je hebt dan bijvoorbeeld te maken met vastgestelde speeltijden en de snelheid van het hele gezelschap. Ik ga wel vaak skateboarden of naar de sportschool, onder andere om aan cardiofitness te doen. Dan kan ik alles met mate doen.”

Zelfstandige In dezelfde periode vernam Douglas dat het Erasmus MC een expertisecentrum heeft voor sikkelcelziekte. “Sindsdien ga ik daarheen”, zegt hij. “Uit voorzorg krijg ik er regelmatig donorbloed toegediend (zie eveneens verhaal volgende pagina, red.). Het is ook fijn dat je er kunt praten met een maatschappelijk werker. Dan heb je het bijvoorbeeld over je opleiding, beroepskeuze en woonmogelijkheden. Die gesprekken hebben mij geholpen bij mijn beslissing om zelfstandig graphic designer te worden.”

88



9

Onderzoeker met optimisme

Arts met hoop

“Van mijn ruim 125 patiënten met sikkelcelziekte zijn er maar vier ouder dan vijftig jaar. Heel graag zouden we de levensverwachting bij deze aandoening verbeteren.” Dat zegt internist-hematoloog Anita Rijneveld.

Sjaak Philipsen buigt zich niet over mensen met sikkelcelziekte, maar jaagt als fundamenteel onderzoeker wel een geneesmiddel na voor deze patiënten.

H

D

erseninfarcten, heftige botpijnen en verhoogde gevoeligheid voor infecties. Het zijn belangrijke voorbeelden - maar lang niet álle voorbeelden - van problemen waarmee sikkelcelziekte gepaard kan gaan. Sikkelcelziekte is een erfelijke vorm van chronische bloedarmoede. Het Erasmus MC is één van drie expertisecentra in ons land. Jaarlijks komen 150 jongens en meisjes twee keer op controle bij kinderartshematoloog Marjon Cnossen en gaan ruim 125 volwassenen op bezoek bij internist-hematoloog Anita Rijneveld. De patiënten of hun voorouders komen oorspronkelijk uit Azië, Afrika, Suriname, de Nederlandse Antillen of het Middellandse Zeegebied.

Alert

Crisen

Dankzij de regelmatige controle en specifieke kennis over sikkelcelziekte in het Erasmus MC kan orgaanschade, bijvoorbeeld aan hart, nieren of ogen, vroeg worden gesignaleerd. Rijneveld: “Schade aan inwendige organen zie je niet aan de buitenkant en wordt ook niet opgemerkt door de patiënt. Wij zijn er alert op en kunnen bijvoorbeeld met een MRI-scan nagaan of er een herseninfarct is geweest.” Gezien het brede scala aan gevolgen van de ziekte zijn er ook vele behandelingen. Maar het ontbreekt aan medicijnen die de aandoening genezen. Wel zijn er middelen die de klachten of de orgaanschade kunnen afremmen. “Vaak komen er bloedtransfusies of wisselbloedtransfusies aan te pas”, zegt Rijneveld. “Bij die eerste krijgt de patiënt een relatief kleine hoeveelheid donorbloed, bij de tweede wordt ongeveer driekwart van zijn eigen bloed vervangen. Je haalt sikkelcellen weg en geeft mooie ronde donorbloedcellen terug. Helaas zijn er wel bijwerkingen, zoals ontwikkeling van antistoffen tegen donorbloed, waardoor dit bloed van een ander veel sneller weer wordt afgebroken.”

Wat kunnen de consequenties zijn? Rijneveld: “Allereerst dus chronische bloedarmoede, omdat de rode bloedcellen - in dit geval sikkelcellen - versneld worden afgebroken. Ten tweede is het door de sikkelvorm mogelijk dat kleine bloedvaatjes afgesloten raken: een crise. Meestal gebeurt dat in de botten. Het leidt tot heftige botpijnen. Een crise kan zich bijvoorbeeld ook voordoen in de milt. Het bloed stroomt niet meer door en hoopt zich op, waardoor de milt opzwelt en kan scheuren. Dat kan in het uiterste geval zelfs de dood als gevolg hebben.” Ze vervolgt: “Verder bestaat vanwege de verhoogde afbraak van rode bloedcellen het risico op chronische orgaanschade. Het bloed stroomt nu eenmaal niet goed door en zuurstof wordt daardoor niet optimaal getransporteerd. Bijna een kwart van de patiënten blijkt een herseninfarct te hebben doorgemaakt, vaak zonder klachten. Dit komt doordat de kleine vaten in de hersenen worden

Het medicijn hydroxy-carbamide biedt dikwijls verlichting. Rijneveld: “Dat schrijf ik voor als iemand meer dan drie keer per jaar moet worden opgenomen voor een crise of een ernstige bloedarmoede heeft. Het medicijn kan ervoor zorgen dat meer foetaal hemoglobine wordt aangemaakt, zodat er minder sikkelvormige cellen worden geproduceerd (zie verhaal volgende pagina, red.). Het middel vermindert de klachten, maar ze verdwijnen niet. Verder reageert een derde van de patiënten er helaas niet op. Bovendien moet je het medicijn dagelijks gebruiken en zien wij dat veel patiënten er moeite mee hebben zich daar trouw aan te houden. Het zou mooi zijn als er een eleganter middel kwam: een middel dat minder vaak hoeft te worden ingenomen, voor iedereen werkt en de hoeveelheid foetaal hemoglobine gemakkelijker structureel hoog houdt.”

Afsluiting “De genetische afwijking leidt tot een afwijkend eiwit in de rode bloedcel”, zegt Rijneveld. “Dat eiwit, hemoglobine genaamd, is verantwoordelijk voor het transport van zuurstof uit de longen naar de rest van het lichaam. Normaal hebben rode bloedcellen een ronde vorm, maar nu worden ze plat en ontstaat er een sikkelvorm. Door die vorm stroomt het bloed niet goed en kunnen verstoppingen ontstaan. De ene patiënt heeft veel klachten en de andere eigenlijk geen.”

10

afgesloten. Tot slot zijn patiënten gevoeliger voor infecties, vooral omdat de milt niet goed functioneert. De milt is belangrijk voor de afweer tegen infecties.”


oorgronden hoe het normale proces in elkaar steekt en welke genen er bij betrokken zijn. Daarmee een fundament storten voor de ontwikkeling van een geneesmiddel dat die normale gang van zaken juist ombuigt en patiënten met sikkelcelziekte een betere levenskwaliteit geeft, zodat ze minder zorg nodig hebben. In een notendop is dat een belangrijk doel van Sjaak Philipsen en zijn medeonderzoekers op de afdeling Celbiologie. Het maakt deel uit van hun onderzoek naar de manier waarop rode bloedcellen worden gemaakt.

voorkomen. Het foetale hemoglobine is een ketenbreker: als het in de keten wordt ingebouwd, stopt dat de verdere verlenging, zodat de cellen niet gaan sikkelen.”

Met ‘het normale proces’ wordt gedoeld op de overstap van zogeheten foetaal hemoglobine naar volwassen hemoglobine. Voor patiënten met sikkelcelziekte is het cruciaal dat dáár wordt ingegrepen. Hoogleraar Genomics van Celdifferentiatie Philipsen legt uit: “Tijdens de ontwikkeling van de mens worden drie types hemoglobine gemaakt. In de eerste zes weken embryonaal hemoglobine, daarna tot de geboorte foetaal hemoglobine en na de geboorte volwassen hemoglobine. Alle drie hebben ze een functie die hoort bij dat specifieke levensstadium. Zo is foetaal hemoglobine er heel sterk in zuurstof te halen uit het bloed van de moeder.”

Andere lagen

Vastzitten Patiënten met sikkelcelziekte hebben een foutje in het hemoglobine dat zij aanmaken na hun geboorte. Philipsen: “Een mutatie leidt ertoe dat één van de bouwstenen van het hemoglobine anders is dan bij gezonde mensen. Daarmee wijzigen de eigenschappen van het eiwit. Wanneer de rode bloedcellen in een zuurstofarme omgeving komen, zoals de haarvaten van de weefsels, gaan de afzonderlijke hemoglobine moleculen aan elkaar vastzitten en lange ketens vormen. De ronde vorm van de rode bloedcellen verandert in een sikkelvorm.” In de wetenschap is een handjevol patiënten bekend bij wie als volwassene het foetale hemoglobine gen nog steeds actief is. Meestal hebben zij milde symptomen van de sikkelcelziekte. Philipsen: “Als een patiënt 20 tot 25% foetaal hemoglobine produceert, is dat voldoende om de ernstigste problemen te


Voordat een manier kan worden gevonden om de productie van foetaal hemoglobine te versterken, is het zaak eerst te begrijpen hoe normaal gesproken na de geboorte dit type hemoglobine verdwijnt en volwassen hemoglobine zich aandient. Ook in het Erasmus MC wordt gespeurd naar genen die daarbij een rol spelen.

Philipsen: “Amerikaanse collega’s hebben in 2009 laten zien dat het BCL11A gen betrokken is bij de timing van de overgang van foetale naar volwassene hemoglobine. Wij hebben dit verder onderzocht in volwassen muizen. Het idee was: als je BCL 11A verwijdert, komen foetale hemoglobines tot hoge expressie. Dat bleek maar ten dele zo te zijn, kennelijk zijn er verschillende lagen betrokken bij het mechanisme dat foetaal hemoglobine onderdrukt en volwassen hemoglobine stimuleert. Ik verwacht dat we die andere lagen nu ook uit elkaar kunnen gaan trekken.” Philipsen en de zijnen hebben hiermee inmiddels al voortgang geboekt. In 2010 beschreven zij de rol van het KLF1 gen. “KLF1 bleek nodig te zijn voor de aanmaak van het BCL11A eiwit. Bovendien leidde een verminderde hoeveelheid KLF1 tot geringere voorkeur om volwassen hemoglobine te maken.” Philipsen is optimistisch over zijn onderzoek. “Kijk, nu worden veel patiënten behandeld met hydroxy-carbamide. Door cellen onder stress te brengen, gaan ze tot een zeker niveau tijdelijk meer foetaal hemoglobine maken, omdat stress leidt tot opwekking van dit type hemoglobine. Daarmee is het een indirect middel. Bovendien varieert het effect per patiënt. Ik verwacht dat mede dankzij ons onderzoek een farmacologische stof kan worden ontwikkeld die direct en voor iedereen werkt. Bedenk wel dat het daarna nog minstens tien jaar zal duren voordat het als geneesmiddel op de markt komt.”

11

Tekst Gerben Stolk Beeld Helen van Vliet

Belang biologische klok voor ziektebehandeling

Onze interne Rolex Zou het niet prachtig zijn als er een moment op de dag blijkt te bestaan waarop inname van een geneesmiddel het beste resultaat en de minste bijwerkingen geeft? Bert van der Horst over onderzoek naar de biologische klok.

“S

tel, een piloot vliegt van Amsterdam naar Bali. Zijn huidcellen hebben een dagelijkse cyclus met vaste perioden van rust en vaste momenten van DNA-vermenigvuldiging en celdeling. Als een soort poortwachter waakt onze biologische klok over deze celcyclus door elke dag op een vaste tijd als het ware een soort schuifdeur open te zetten waar alleen die cellen doorheen kunnen die in een specifieke fase van de celcyclus verkeren. Staan ze niet op tijd voor de deur, dan moeten ze 24 uur wachten. Die cadans wordt verstoord door de overschrijding van tijdzones. Mogelijk gaat onze piloot zonnebaden in Bali. Tijdens de eerste dagen, wanneer de klok nog niet is afgestemd op de plaatselijke tijd, bestaat dus de kans dat het DNA van zijn huidcellen vermenigvuldigt op de Nederlandse, en dus verkeerde tijd. Misschien is dat wel het moment waarop de cellen het gevoeligst zijn voor UV-straling en het beschadigingsrisico het grootst is en de kans op het krijgen van huidkanker wordt vergroot.” Vraag Bert van der Horst (55) naar de betekenis van de biologische klok, en het ene na het andere voorbeeld volgt. De bijzonder hoogleraar Chronobiologie en Gezondheid, een leerstoel die mogelijk is dankzij het Trustfonds Erasmus Universiteit Rotterdam, spreekt op vrijdag 5 oktober tijdens Lof der Geneeskunst, de jaarlijkse publiekslezing van het Erasmus MC. Het thema: ‘Onze biologische klok. Tijd maakt het verschil.’ Van der Horst onderzoekt de werking en rol van de biologische klok met onder meer als doel de ontstaanswijze van ziekten te begrijpen en behandelingen te verbeteren.

Speldenknop Plusminus 20.000 zenuwcellen in onze hersenen, net boven het punt waar beide oogzenuwen elkaar kruisen. Deze opeenhoping 12 12



13

‘Dirigent in de hersenen die de orkestleden in andere organen gelijktijdig laat spelen’

mag dan niet groter zijn dan een speldenknop, als biologische klok is haar functie essentieel voor een organisme. Van der Horst: “Ieder mens heeft zijn eigen interne tijdgenerator, zijn interne Rolex met een omlooptijd van grofweg 24 uur. Die klok drijft vele processen in ons lichaam aan en zorgt ervoor dat bijvoorbeeld de bloeddruk, lichaamstemperatuur en stofwisseling netjes zijn afgestemd op het moment van de dag en kunnen anticiperen op de dingen die gaan komen. Gedurende de nacht zijn de lichaamstemperatuur en hartslag laag, maar een halfuur voordat jij wakker wordt, zijn ze op peil gebracht. Zo komt ook de stofwisseling weer op gang om vervolgens na het ontbijt energie vrij te kunnen maken uit de voedingsstoffen die zijn opgenomen via de darmen. Ook de lever staat dan weer klaar: om giftige elementen uit het eten te verwijderen.”

‘Therapie op het moment van de dag dat het lichaam daar het gevoeligst voor is’

Dagelijkse regelmaat Mensen en dieren beschikken over een biologische klok die garant staat voor een dagelijkse regelmaat van al die processen. Iemand krijgt bijvoorbeeld altijd min of meer op hetzelfde moment van het etmaal slaap en heeft, eenmaal onder zeil, een weinig actieve stofwisseling. Tijdens die rustperiode heeft het lichaam de tijd om te herstellen van alle stressvolle gebeurtenissen en beschadigde moleculen te vervangen of te repareren. De biologische klok bevindt zich weliswaar in de hersenen, maar feitelijk is hij verspreid door het hele lichaam. Van der Horst: “Met uitzondering van de rode bloedcellen, die geen kern meer hebben, heeft elke cel een eigen moleculair klokwerkje dat draait op een set van klokgenen en klokeiwitten. Al die individuele cellen regelen hun vaste ritme zelf, daar is geen klok in de hersenen voor nodig. Op het niveau van onze organen is het anders. Denk bijvoorbeeld aan de lever. 14



15 15

Muizenstewardessen Vergroot een chronische jetlag of langdurig werken in ploegendienst de kans op kanker? De onderzoeksgroep van Bert van der Horst bestudeert het in samenwerking met het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). De bijzonder hoogleraar Chronobiologie en Gezondheid: “De epidemiologie, de wetenschap die kijkt naar verspreiding van ziekten in bevolkingsgroepen, heeft onderzoeken voortgebracht die stellen dat shift work en jet lags de kans op borstkanker vergroten. Bijvoorbeeld bij verpleegkundigen die nachtdiensten draaien. Wij willen nu een causaal verband aantonen in een dierstudie. Het RIVM heeft een borstkankermuismodel ontwikkeld waarbij vrouwtjesmuizen binnen veertien maanden spontaan borstkanker krijgen. Bij deze dieren wordt in Bilthoven wekelijks het lichtschema verschoven, terwijl de muizen in Rotterdam in roterende schema’s gedwongen worden actief te blijven op het moment dat zij liever slapen. Bespoedig je bij deze surrogaatstewardessen en -verpleegsters het ontstaan van mutaties die nodig zijn om een kankercel te krijgen en treedt de ziekte daardoor eerder op? En zo ja, zijn er dienstroosters waarbij dit risico het minst groot is?”

’s Nachts klaarwakker Mensen die om acht uur ’s avonds hun ogen niet meer geopend kunnen houden, maar om drie uur ’s nachts klaarwakker zijn. Of die pas om half vijf uur ’s nachts de slaap kunnen vatten en ’s middags om één uur ontwaken. Naar schatting tikt bij ongeveer 10% van de mensen de biologische klok te snel of te langzaam of loopt hij voor of achter. Sommige mensen hebben daar weinig last van, maar bij anderen kan het zich uiten als advanced of delayed sleep phase syndrome (ASPS of DSPS). Dat zijn erfelijke afwijkingen waarbij patiënten heel vroeg in de avond of heel laat in de nacht in slaap vallen. “Als je een einzelgänger bent en niets te maken hebt met de rest van de wereld, is een afwijkende 24 uurs-omloop in principe geen probleem en leef je gewoon in je eigen ritme”, zegt bijzonder hoogleraar Chronobiologie en Gezondheid Bert van der Horst. “Maar als je naar school of het werk moet, is dat heel vervelend. Door sociale- en arbeidsverplichtingen kom je onvoldoende aan slapen toe, ben je chronisch vermoeid, presteer je chronisch slecht en word je gemakkelijk depressief.” Er zijn ongeveer tien cruciale klokgenen, stelt Van der Horst, maar tot nu toe is slechts voor één mutatie in één gen een causaal verband aangetoond. “Professor Peter van der Spek van de afdeling Bioinformatica van het Erasmus MC heeft in een whole-genome sequencing project in een Antwerpse familie een nieuw kandidaat gen gevonden en hoopt binnenkort ook een DSPS familie nader te kunnen onderzoeken met deze techniek. Wij proberen nu het gendefect na te bootsen, eerst in gekweekte cellen en later eventueel in de muis, om te zien of en hoe het defecte eiwit een klokdefect veroorzaakt. Als je de ontstaanswijze van een ziekte begrijpt, heb je een basis om medicatie te ontwikkelen.” uitzondering van de rode bloedcellen, die geen kern meer hebben, heeft elke cel een eigen moleculair klokwerkje dat draait op een set van klokgenen en klokeiwitten. Al die individuele cellen regelen 16

Tekst en Beeld Fred Balvert Daar is de hersenklok, via ritmische afgifte van signaalmoleculen aan de bloedbaan, noodzakelijk om de klokken van alle levercellen met elkaar in de pas te laten lopen. Een soort dirigent die signalen afgeeft aan de orkestleden om gelijktijdig te spelen. Zonder hersenklok zou elke levercel zijn eigen ritme hebben en het orgaan zijn tijdstructuur kwijt zijn en dus op elk moment van de dag hetzelfde, maar gemiddeld presteren. De lever kan dan bijvoorbeeld niet meer efficiënt giftige stoffen inactiveren op het moment van de dag dat dat het hardst nodig is.”

Vroege vogels en nachtuilen De twee Lof der Geneeskunst-sprekers: Till Roenneberg (links) en Bert van der Horst

Meer aandacht De bijzonder hoogleraar stelt dat de biologische klok meer aandacht verdient in opleidingen geneeskunde en ook bij praktiserende medici. “Het is een verschijnsel dat met zóveel lichamelijke processen samenhangt. Voor veel mensen uit de medische en farmaceutische wereld is het verhaal over de impact van de klok een eyeopener. De industrie zou er rekening mee kunnen houden bij ontwikkeling van geneesmiddelen. Zo kun je bijvoorbeeld onderzoeken of stofje A om zes uur ’s morgens dodelijker is voor een kankercel dan om zes uur ’s avonds, terwijl dat voor stofje B omgekeerd kan zijn. Of wellicht is er een tijdstip waarop de bijwerkingen beperkt zijn. Dit is het veld van de chronotherapie: therapie op het moment van de dag dat het lichaam daar het gevoeligst voor is. Wij verrichten onderzoek in samenwerking met de Franse oncoloog Francis Levi, de grondlegger van chronotherapie. Hoe zijn bijvoorbeeld de celcyclus en de biologische klok aan elkaar gekoppeld en hoe kun je de behandeling van kankerpatiënten erop afstemmen?” Arbo Dergelijke relaties bestaan mogelijk ook tussen de biologische klok en stoffen die niet in de gezondheidszorg worden gebruikt. Van der Horst: “Elk stofje dat in Nederland op de markt komt, bijvoorbeeld chemicaliën, medicijnen of bestanddelen van consumptieartikelen, moet getest zijn op eventuele giftigheid en kankerverwekkend vermogen. Wij willen grootschalig de factor tijd inbrengen in het toxicologie-onderzoeksveld. Als bijvoorbeeld een stofje voor de chemische industrie op een bepaald moment van de dag een meer of minder toxisch effect blijkt te hebben op het lichaam, chronotoxiciteit heet dat, kan de Arbo-wetgeving erop worden afgestemd. Je zorgt ervoor dat in de fabriek de medewerkers een vat met giftige chemicaliën vervangen wanneer het risico van een eventuele blootstelling het kleinst is.” Dit onderzoek wordt verricht binnen het Netherlands Toxicogenomics Centre, onderdeel van het Netherlands Genomics Initiative. Van der Horst: “Het doel is om het gebruik van proefdieren voor risicoinschattingsonderzoek terug te dringen door tests met gekweekte cellen te ontwikkelen. Met zogeheten omic’ technologie, een aanpak waarmee je de activiteit van alle genen tegelijk meet, proberen we gen marker profielen op te stellen die aangeven tot welke risicoklasse een bepaalde chemische stof behoort.”

Kwaliteit van leven Binnen het Erasmus MC zelf trekt Van der Horst als fundamenteel onderzoeker ook op met artsen. Hij geeft een voorbeeld: “Patiënten op de afdeling Interne Oncologie slikken tabletten die kankercellen doden. Veel van hen doen dat ‘s avonds, maar dat hoeft niet per definitie het dagdeel te zijn waarin het medicijn het best werkt of de minste bijwerkingen geeft. Nu zijn we aan het bestuderen wat het meest geschikte moment van inname is. Dr. Ron Mathijssen onderzoekt dat bij patiënten en ik bij muizen. De muizen krijgen eenmalig, maar allemaal op een verschillend moment van de dag medicatie toegediend, waarna gekeken wordt hoe snel het lichaam het medicijn activeert dan wel afbreekt en verwijdert. Het onderzoek loopt nog, maar gezien de ritmiek in onderliggende biologische processen ben ik er van overtuigd dat we verschillen gaan vinden. We willen keihard bewijs leveren dat chronotherapie in de oncologie kan leiden tot een effectievere behandeling en een betere kwaliteit van leven.” oktober 2012 • Monitor

Hoe lang slaapt u uit in het weekend? Uw antwoord op deze vraag is van groot belang voor het wetenschappelijk onderzoek dat het levenswerk is van Till Roenneberg. Met zijn collega’s verzamelde hij gegevens over het slapen en waken van zo’n honderdduizend Europeanen.

E

én van de vragen die de onderzoekers zich stellen is waarom sommige mensen ‘s ochtends op hun best presteren, terwijl anderen eerst tijd nodig hebben om op te starten maar ’s avonds nog uren geconcentreerd kunnen doorwerken. Het onderzoek van Roenneberg, één van de sprekers tijdens Lof der Geneeskunst, wijst uit dat we te maken hebben met verschillende ‘chronotypes’: elke mens heeft zijn eigen ideale tijd om te slapen en wakker te zijn. Het stramien van maatschappelijke verplichtingen, zoals werk, school en niet te vergeten sociale controle, houdt weinig rekening met verschillende chronotypes. Roenneberg toont aan dat de folklore in veel culturen weinig op heeft met de neiging tot langslapen. Ons spreekwoord ‘De morgenstond heeft goud in de mond’ kent wereldwijd vele varianten, zoals het Italiaanse ‘Wie slaapt vangt geen vis’ en het Russische ‘Wie vroeg op staat verzamelt paddenstoelen, wie lui is vindt alleen nog netels’.

Till Roenneberg is hoogleraar aan het Instituut voor Medische Psychologie van de LudwigMaximilians Universiteit in München. Hij raakte als kind gefascineerd door de interne klok, en eigenlijk door de wetenschap, door zijn ontmoetingen met Jürgen Aschoff, één van de pioniers van het onderzoek naar de biologische klok. Aschoff was directeur van een onderzoeksinstituut in Bavaria én de vader van Roennebergs schoolvrienden. Het gezin Aschoff bewoonde een slot in de bergen waar de jonge Till vanwege de afgelegen locatie vaak bleef slapen. In het begin van de jaren zestig was Aschoff één van de onderzoekers die het bestaan van de interne klok bij de mens aantoonde. Hij nam rigoureuze maatregelen om een mens helemaal af te sluiten van omgevingsinvloeden die de tijd kunnen aangeven. Hij sloot zijn proefpersonen wekenlang op in een bunker waarin geen licht of geluid uit de buitenwereld kon doordringen. Op die manier konden zij uit geen enkele externe prikkel de tijd opmaken.

Bunker

Circadiane klok

Dat ons slaap-waakritme niet simpelweg wordt bepaald door externe factoren zoals het opkomen van de zon, het afgaan van de wekker of het kraaien van de haan, wijst op het bestaan van een interne biologische klok.

De proefpersonen gingen een cyclus van ongeveer 25 uur aanhouden, waarbinnen ze hun dagelijks activiteiten verdeelden. Dit toont aan dat we een interne klok hebben die ervoor zorgt dat ons lichaam klaar is voor de functies


die bij het uur van de dag of nacht horen. In de ochtend zorgt de klok voor een stijging van het hormoon cortisol in ons bloed dat ons wakker laat worden. Vervolgens neemt de aanwezigheid van het hormoon in de loop van de dag af. In de avond zorgt de productie van het hormoon melatonine ervoor dat we ons koud en slaperig gaan voelen. Bij muizen leidden vergelijkbare proeven tot een cyclus die juist korter is dan vierentwintig uur. Zo blijken alle planten en dieren uitgerust met een interne klok die bij benadering de ‘dag-en-nachtcyclus’ van de aarde aanhoudt en daarom de ‘circadiane klok’ wordt genoemd, van het Latijn circa: ongeveer en dies: dag. De blootstelling aan dag en nacht hebben we nodig om deze klok elke dag weer gelijk te zetten. Dit verklaart waarom een jetlag geen kwestie is van een keer goed uitslapen. Onze interne en externe tijd lopen dan te veel ongelijk. Benieuwd naar uw chronotype? Ga naar de website www.euclock.eu van EUCLOCK, een Europees onderzoek van onder andere de Ludwig-Maximilians Universiteit en het Erasmus MC. Over zijn onderzoek schreef Till Roenneberg het boek ’Het innerlijk uurwerk’, isbn 978-94-90950-05-7.

17

Tekst Gerben Stolk Beeld Gert-Jan van den Bemd

Nieuwe kansen na afrekening dogma

Leven met twee actieve X-chromosomen wél mogelijk Het is een verrassing van de bovenste plank: vrouwtjesmuizen kunnen tóch in leven blijven wanneer twee X-chromosomen actief zijn in een aantal cellen. Mogelijk leidt de ontdekking tot een geneesmiddel tegen menselijke ziekten als het Rett syndroom.

E

en studieresultaat dat indruist tegen een belangrijk dogma in de genetica. Een vondst die onderzoeksleider Joost Gribnau, promovendus Stefan Barakat en alle collega’s op de afdeling Voortplanting en Ontwikkeling dit jaar dus hooglijk verbaasde. Maar óók een vaststelling die de opmaat zou kunnen zijn tot de ontwikkeling van een medicijn. “In het verleden dacht ik: ik moet het allemaal nog zien”, zegt bijzonder hoogleraar Epigenetica Gribnau. “Maar na onze recente onderzoeken durf ik te zeggen: het biedt perspectief, het heeft potentie.” Afdelingshoofd Voortplanting en Ontwikkeling Anton Grootegoed: “Bij muizen is iets aangetoond waarvan nooit gedacht is dat het mogelijk was. De vraag is nu of dit ook zo is bij mensen en of je op die manier ziekten zou kunnen behandelen.”

Zware stempel Waar gaat het om? Mensen beschikken over 46 chromosomen. Die zijn gebundeld in 23 paren. Bij 22 daarvan betreft het nietgeslachtschromosomen, maar één paar is bepalend voor het onderscheid tussen man en vrouw. Mannen hebben hier een X- en een Y-chromosoom, terwijl vrouwen twee keer X kennen. Het Y-chromosoom is maar klein, het belang ervan schuilt er eigenlijk vooral in dat iemand daardoor man is en zaadcellen kan vormen. X-chromosomen zijn veel groter, sturen aanzienlijk meer eiwitten aan en hun effecten strekken zich uit over een breder terrein. Juist omdat het X-chromosoom zo’n zware stempel drukt, is het bij vrouwen belangrijk dat één van de X’en wordt uitgezet. Dat heet X-chromosoom-inactivatie. Vindt dat niet plaats, dan is een organisme niet levensvatbaar. Grootegoed: “Het syndroom van Down gaat wel gepaard met leven, maar is ook een voorbeeld van wat er gebeurt wanneer er een dosisprobleem bestaat met de genen. Deze mensen hebben het erfelijk materiaal van chromosoom 21 in drievoud in plaats van in tweevoud. Een goede dosis van de genen is dus belangrijk, vandaar die X-inactivatie bij vrouwen.”

Uitschakelen Onderzoek naar dat proces is een speerpunt van het onderzoekslaboratorium van Gribnau. Hij zegt: “Een cel is in staat te tellen, om te registreren of er één of twee X-chromosomen aanwezig zijn. Een paar jaar geleden hebben wij dat tel-eiwit gevonden: RNF12. Het gen daarvoor zit op het X chromosoom. Bij twee keer RNF12 weet de cel: ik zit in een vrouw en dus moet één van de twee X’en worden uitgeschakeld.” Na de vondst van RNF12 besloten Gribnau en zijn mensen muizen 18 18



19

Tekst Ellen Brand

Misschien toekomstige oplossing voor patiënten met Rett syndroom?

te maken met een mutatie in het gen voor dat eiwit. Concreter: vrouwtjesmuizen waarbij de cellen niet meer kunnen tellen, zodat in een aantal cellen beide X’en actief blijven. Gribnau: “Dat was vooral bedoeld om nog eens bevestigd te krijgen waar iedereen in ons vakgebied van uitgaat: er is geen leven mogelijk met twee actieve X’en. Maar tot onze verbazing bleven de muizen leven. Onze veronderstelling: omringende cellen waarin wél een van de twee X’en is uitgeschakeld, helpen de zieke cellen en zorgen ervoor dat het weefsel wel degelijk werkt zoals het zou moeten werken. Weefsel bestaat uit vele cellen die producten uitwisselen, en het is blijkbaar zo dat niet alle cellen de normale situatie van één werkende X hoeven te hebben. Deze vondst is iets heel aparts, we zijn druk bezig te begrijpen hoe het zit.” Hoogleraar Biochemische Endocrinologie Grootegoed: “Elk weefsel van een vrouw is een fijnmazig mozaïek van cellen, waarin de X van moeder óf de X van vader is geïnactiveerd. We weten niet hoe groot de stukjes in dat mozaïek zijn, hoe het eruitziet en hoe de interactie tussen cellen is. Maar we weten nu wel dat je in een deel van de cellen in het lichaam beide X’en kunt hebben aanstaan, dat er dan geen onoplosbaar dosisprobleem ontstaat, zodat dit een levensvatbare conditie is.” Gribnau: “Dat een X wordt uitgezet, is dus minder belangrijk dan we dachten. Er zit rek in het systeem.” Grootegoed: “Naarmate een muis zich ontwikkelt, zit de boel niet definitief op slot, maar is aanpassing mogelijk. Dat is voor mensen waarschijnlijk niet anders”

Prachtig Onderwijscentrum in Rotterdam

Startpunt medicijn Dit totaal nieuwe inzicht is mogelijk het startpunt voor een medicijn tegen menselijke ziekten. Zo is daar het Rett syndroom, een stoornis van het zenuwstelsel die het gevolg is van een mutatie van het op het X-chromosoom gelegen MECP2 gen. Mannelijke foetussen met die afwijking zijn niet levensvatbaar, meisjes ondervinden de eerste symptomen een half tot een anderhalf jaar na de geboorte. De meeste patiëntjes verliezen hun spraak- en loopvermogen, raken ernstig verstandelijk gehandicapt en hebben een levensverwachting van rond de veertig jaar. Er zijn vele symptomen mogelijk, zoals epilepsie en onvermogen om te lopen of zitten. In ons land zijn ruim 200 meisjes met het Rett syndroom bekend. Gribnau: “Zo’n meisje heeft twee celtypen. Enerzijds zijn er cellen waarin de X met het intacte gen uitstaat, waarbij alleen de X met het gemuteerde MECP2 gen actief is en cellen helemaal geen MECP2 eiwit kunnen maken. Die cellen zijn ziek. Daarnaast zijn er gezonde cellen, waar de situatie omgekeerd is. Die hebben wel het MECP2 eiwit. We zien hier dus weer een mozaïek van cellen. Hoe meer zieke cellen, hoe groter de kans op de ziekte en hoe ernstiger de ziekte. De oplossing schuilt mogelijk in het feit dat de zieke cellen wel een goed MECP2 gen bevatten, dat ongelukkig genoeg op de inactieve X ligt en dus niet aanstaat. Kunnen we ervoor zorgen dat deze X alsnog aangaat om zo de ziekte tegen te gaan? Kunnen we moleculen vinden die dat effect hebben en de basis vormen voor een geneesmiddel? Dit is sinds kort een reële denkrichting. In het verleden werd altijd gezegd: als je die hele tweede X reactiveert, heb je een dosisprobleem met grote nadelige gevolgen voor de gezondheid. Maar onze muizen laten zien dat we hier nog maar eens goed naar moeten kijken.”

Brug Stefan Barakat, die in september promoveerde op de bijzondere vondst, verpersoonlijkt volgens Grootegoed de geambieerde brug tussen lab en patiëntenzorg. “Stefan studeert geneeskunde in het Erasmus MC en is dus aankomend arts. Binnenkort gaat hij zijn coschappen lopen. Maar ondertussen heeft hij al veel onderzoekservaring opgedaan door in Rotterdam de Master of Science Molecular Medicine te doen en fundamenteel promotieonderzoek te verrichten op onze afdeling.” 20


Eind augustus zijn de eerste colleges in het Erasmus MC gestart. In een spiksplinternieuw Onderwijscentrum.

H

et nieuwe Onderwijscentrum heeft een oppervlakte van 17.000 m². Enorm, maar zeker niet kil. Bij binnenkomst valt meteen het warme notenhout op. Niet alleen op de vloeren, maar het omlijst ook de diverse zelfstudie-eilanden, waarin gestudeerd, vergaderd of ‘gelounged’ kan worden. Het glazen plafond zorgt voor zoveel natuurlijke lichtinval dat lampen overdag nauwelijks noodzakelijk zijn. Het meest opvallend is de 35 meter lange en elf meter hoge boekenwand, die zo’n anderhalve kilometer aan boeken en tijdschriften herbergt. “Hoewel studenten nu meestal online zijn, vormt de bibliotheek met alle boeken de basis van alle kennis”, zeg decaan en Raad van Bestuurslid Huib Pols.

Zweetkamertje Van de bestaande collegezalen bleef alleen de betonconstructie behouden. Ze zijn compleet verbouwd en bieden elk ruimte aan een kleine 230 geneeskundestudenten. De derde collegezaal is geschikt gemaakt als promotiezaal. Ook het zweetkamertje heeft een andere plek gekregen. Promovendi trekken zich na afloop van de verdediging van hun proefschrift Monitor • oktober 2012

terug in dit kamertje, in afwachting van de commissie die beslist over het wel of niet verkrijgen van de doctorstitel. Na de verlossende uitspraak mogen de kersverse doctoren hun handtekening op de muur plaatsen. Dr. Eric Tjwa deed dat op woensdag 5 september als eerste. Van het oude zweetkamertje is een expositieruimte gemaakt, met medische gereedschappen en op de muren de handtekeningen van promovendi uit het verleden.

Riant podium Naast de studiefaciliteiten is er een espressobar en een riant podium voor presentaties, debatten en optredens. “Maar dat mag ook wel, met 410 eerstejaars die onlangs begonnen zijn”, zegt Huib Pols. “We mogen er trots op zijn dat we dit voor elkaar hebben gekregen, want dit centrum doet recht aan het onderwijs dat wij bieden. Het zal zeker helpen om het onderwijs binnen het Erasmus MC nog meer internationaal op de kaart te zetten. Deze omgeving motiveert en stimuleert. Daar ben ik van overtuigd.”

21

Tekst Reanne van Kleef

Nieuwe opleiding Nanobiologie

Studeren op het grensgebied Christine van Tuyll van Serooskerken (19) staat aan de start van haar opleiding Nanobiologie, een spiksplinternieuwe studie binnen het Erasmus MC en de TU Delft. Bij nanobiologie worden cellen op een schaal van enkele nanometers (één miljoenste millimeter ) bestudeerd.

J

e gaat nu studeren in het Erasmus MC, maar geen geneeskunde? “Vroeger wilde ik altijd geneeskunde studeren. Ik heb op school hard gewerkt om een acht gemiddeld te halen, zodat ik kon worden toegelaten tot de opleiding. Dat is gelukt, maar ik begon toch te twijfelen. Uiteindelijk ben ik geen geneeskunde gaan studeren. Ik vond de stof wel interessant, maar het idee van coschappen en het vak dokter spraken me helemaal niet aan. Voor mij leken deze meer routine dan spanning.”

‘Dat het zo nieuw is maakt me juist enthousiast’ Waarom wel nanobiologie? “Op school was ik altijd goed in exacte vakken en vooral biologie vond ik leuk. Op de website van de TU Delft las ik over de bacheloropleiding Nanobiologie, een vakgebied op het grensvlak van natuurkunde en geneeskunde, en dat sprak me erg aan. Toch ben ik eerst verder gaan kijken omdat het een nieuwe opleiding is en ik van veel mensen hoorde dat je dan een soort proefkonijn bent. Maar deze studie bleef in mijn achterhoofd aanwezig en ik heb besloten om er voor te gaan. Het is spannend. Er zal veel evaluatie plaatsvinden en het is een vak van de toekomst. Dat het zo nieuw is maakt me juist enthousiast.” Wat verwacht je van de opleiding? “Ik denk dat het erg pittig zal worden, maar ook heel interessant. Vooral genetica, het gedeelte over DNA, heb ik altijd leuk gevonden en ik denk dat het heel boeiend wordt. Ook omdat het wordt onderbouwd door wiskunde en natuurkunde. Op dit moment denk ik dat ik geen wetenschapper wil worden, maar ik houd alles open. Nu heb ik nog geen goed beeld van wat een wetenschapper precies doet, dat zie ik dan wel weer. Misschien trekt een specifiek gedeelte van de nanobiologie me wel.” 22

oktober oktober 2012 2012 •• Monitor Monitor


Moest je nog een toelatingstest doen? “Nee, in principe zou ik gewoon worden toegelaten. Maar ze doen wel aan ‘zelfselectie aan de poort’. Je moest dus vooral voor jezelf goed nagaan of het iets voor je is en of het niet te moeilijk is. Voor mij is dat geen probleem, omdat ik altijd al goed was in biologie, natuurkunde en wiskunde. Ik heb wel gesprekken en rondleidingen gehad om erachter te komen wat de opleiding precies inhoudt.” Je gaat op twee plaatsen studeren, in Delft en in Rotterdam. Is dat niet vervelend? “Het is wel een beetje lastig dat ik veel moet reizen, maar het biedt ook veel mogelijkheden. Zo kan ik van beide werelden wat meepakken. In het derde jaar kan ik kiezen of ik meer de medische of meer de technische kant op wil. Het Erasmus MC en de TU Delft hebben allebei een super goede reputatie, dus ik vertrouw erop dat ze weten wat ze doen.” Je eerste indruk? “Het zijn veel meer studenten dan ik had verwacht. Een paar maanden geleden werd me verteld dat we zouden starten met twintig tot dertig studenten, maar het zijn er bijna zeventig. Verder heb ik er nog niet veel zicht op. Ik heb wel het nieuwe onderwijscentrum van het Erasmus MC gezien en dat ziet er heel mooi uit. Ik krijg echt zin om mijn boeken erbij te pakken.”

Nanobiologie • Start opleiding: september 2012 • 3-jarige bachelor opleiding • Voertaal: Nederlands / Engels • Plaats: Erasmus MC en TU Delft • 60-70 studenten per jaar • Slaat een brug tussen biologie, natuurkunde en wiskunde • Dit is de eerste opleiding in de nanobiologie in Nederland. Na de opleiding kun je aan de slag in diverse onderzoeksfuncties, maar je hebt ook een prima basis voor een carrière als docent, wetenschapsjournalist of adviseur. 23 23

Vanuit het hart

Beeld Sabine Schreuder Tekst Gert-Jan van den Bemd

Het onderzoeksteam van prof. dr. Elaine Dzierzak bestudeert hoe bloedstamcellen van het volwassen beenmerg zijn ontstaan tijdens de embryonale ontwikkeling. Er worden cellen gesorteerd, gekweekt en gekloneerd en de activiteit van genen wordt gemeten en gemanipuleerd. Daarbij wordt een scala aan cel- en moleculair-biologische technieken gebruikt, zoals microdissectie, waarbij cellen of celonderdelen met een microscopisch kleine laserstraal uit weefsel kunnen worden gehaald. De kennis die in het laboratorium wordt vergaard, draagt bij aan de behandeling van leukemie en andere genetische bloedziekten (bijvoorbeeld aandoeningen van het afweersysteem en bloedarmoede). Links op de foto Elaine Dzierzak, hoogleraar Ontwikkelingsbiologie en directeur van het Erasmus Stemcell Institute, met een paar van haar medewerkers. Van links naar rechts: Parham Solaimani, onderzoeker in opleiding, Mihaela Crisan, ZonMW VENI postdoctoraal onderzoeker, Emma de Pater, postdoctoraal onderzoeker en Polynikis Kaimakis, onderzoeker in opleiding. 24



25 25

Tekst en Beeld Gert-Jan van den Bemd

Oog- en haarkleur zijn nu al vast te stellen

Dader krijgt gezicht Bij een beroving snijdt een overvaller zich aan een glasscherf. De dader is gemaskerd. Het achtergebleven bloedspoor wordt geanalyseerd en na een paar uur produceert de politiecomputer toch een gedetailleerde afbeelding van het gezicht van de man. Toekomst? Misschien niet lang meer.

H

et zoeken naar een dader waarvan geen enkel uiterlijk kenmerk bekend is, maakt politiewerk er niet eenvoudiger op. Het zou toch heel handig zijn als er op basis van bijvoorbeeld een achtergebleven haar of bloeddruppel van de dader te voorspellen zou zijn hoe deze eruit ziet. Kwestie van druppeltje bloed in een apparaat, even wachten en dan komt de opsporingsfoto er kant en klaar uitrollen. Dat is nu nog sciencefiction, maar stappen in die richting zijn al wel gezet. Nu is het namelijk al mogelijk om op basis van DNA analyse in kleine hoeveelheden biologisch materiaal (bloed, sperma, speeksel) die zijn aangetroffen op de plaats delict een uitspraak te doen over de waarschijnlijke oogkleur van de dader. Dat is waardevolle informatie, want met die kennis kan het politieonderzoek zich voornamelijk richten op mogelijke daders met bijvoorbeeld blauwe ogen, en wordt er geen kostbare tijd besteed aan het onderzoek naar verdachten met bruine ogen. De oogkleurtest is ontwikkeld door het onderzoeksteam van prof. dr. Manfred Kayser, hoofd van de afdeling Forensische Moleculaire Biologie van het Erasmus MC (zie kader: CSI achter de schermen). De betrouwbaarheid van de test is ruim 90% en daarmee veel beter dan een verklaring van een getuige, als die er al is. Kaysers team kreeg het ook voor elkaar om zo’n analyse voor haarkleur te ontwikkelen. En zeer recent werden beide analyses gecombineerd: het HIrisPlex testsysteem, zodat uit hetzelfde beetje bloed kan worden voorspeld wat de waarschijnlijke oog- en haarkleur van de dader zijn. Dat is prettig, want vaak is er maar weinig onderzoeksmateriaal voorhanden. Met de gecombineerde test worden 24 DNA-markers onderzocht waarmee de kleur van het haar en de ogen te voorspellen zijn. Kayser: “Bij het ontwerp hebben we ervoor gezorgd dat de test aan de uitdagingen van forensische DNA analyse tegemoetkomt, zoals kleine hoeveelheden materiaal. Het testsysteem is zeer gevoelig en zal gebruikt kunnen worden bij DNA hoeveelheden die zelfs lager zijn dan wat normaal nodig is voor forensische DNA profilering.”

26



Van een dader die niemand heeft gezien, omdat hij gemaskerd was of omdat ooggetuigen ontbreken, weten we dankzij de HIrisPlex test dat hij bijvoorbeeld blauwe ogen heeft en blond haar. Dat is al heel wat, maar voor de zoektocht naar een dader op het Friese platteland heb je aan die kennis niet zo heel veel: het blijft zoeken naar een speld in een hooiberg. Aan de andere kant, is de uitkomst ‘bruine ogen en donker haar’ dan verkleint wel degelijk het aantal mogelijke verdachten. Informatie over de vorm en stand van ogen, neus, mond, jukbeenderen en oren zou die hooiberg een stuk kleiner maken, of de naald een stuk opvallender.

‘Hoe meer van die markeringspunten, hoe nauwkeuriger de voorspelling van het gezicht van de dader’

Van het voorspellen van oog- en haarkleur naar een compleet beeld van het gezicht lijkt misschien een peulenschil, maar dat is het niet. Waarom heeft de ene persoon een smalle neus en de andere een brede? Waarom staan bij de een de ogen ver uit elkaar en bij de ander juist niet? Een verklaring is niet zo eenvoudig te geven. Maar de onderzoekers hebben wel aanwijzingen waar ze de verklaringen kunnen vinden. Kayser: “Het gezicht van broers en zussen vertoont over het algemeen meer overeenkomsten dan dat van twee willekeurige voorbijgangers en eeneiige tweelingen lijken weer meer op elkaar dan twee-eiige. Dat betekent dat genetische factoren van invloed zijn op de verschijningsvorm van het menselijk gezicht. Met andere woorden: er zijn genen die bepalen hoe de stand van onze ogen is, hoe groot 27

Tekst Gerben Stolk

onze neus, hoe breed onze mond. Maar welke factoren dat zijn en wat voor effect ze precies hebben moet nog worden uitgezocht.”

Variaties in DNA In de speurtocht naar de invloed van genetische factoren, startte Kayser met een genome-wide association study (GWAS). Daarbij werd gekeken of er verbanden bestaan tussen gezichtskenmerken en kleine variaties in het DNA (zogeheten SNPs, spreek uit als snips, zie Kadertekst: SNP). De onderzoekers beschikten over het DNA van bijna 10.000 mensen van Europese origine. En ze hadden opnamen van hun gezichten: portretfoto’s, maar ook 3D beelden van het hoofd die met een MRI scanner waren gemaakt. Op de MRI scans en de foto’s werden markeringspunten aangebracht: de plaats van de jukbeenderen, de oorlellen, de oogpupillen en vier plekjes rondom de neus (waar de neus het voorhoofd raakt, de positie van de neusvleugels, het puntje van de neus en de plaats waar de neus ophoudt en de bovenlip begint) en de afstanden tussen die markeringspunten werden opgemeten. Het aantal markeringspunten zal in de toekomst worden uitgebreid, verwacht Kayser: “Uiteindelijk wordt er een soort netwerk over de gezichtsopname gelegd waarbij we vele markeringspunten gelijktijdig zullen analyseren. Hoe meer van die markeringspunten, hoe nauwkeuriger de voorspelling van het gezicht van de dader.”

Hazenlip De onderzoekers ontdekten dat bepaalde SNPs vaker voorkomen bij mensen met een brede neus en een vrij grote afstand tussen beide ogen. Sommige SNPs bevinden zich op plekken in het DNA waar genen liggen waarvan bekend is dat ze een rol spelen bij de vorming van het gezicht tijdens de embryonale ontwikkeling, zoals het PAX3 gen. Mutaties in dit gen komen voor bij patiënten met het syndroom van Waardenburg, een erfelijke afwijking waarbij de breedte van de neus en de afstand tussen de ogen is vergroot.

SNP

Naar nieuwe hoogten met Erasmus Ladder

DNA bestaat uit een aaneenschakeling van bouwstenen (nucleotiden), aangeduid met een letter, bijvoorbeeld AGATGCT. Bij een deel van de bevolking ziet de volgorde van dit zelfde stukje DNA er net iets anders uit: AGACGCT (de vierde nucleotide is geen T maar een C). Dat kleine verschil wordt een single nucleotide polymorphism genoemd, kortweg SNP (spreek uit als snip). Er wordt gekeken of een bepaalde SNP vaker voorkomt bij iemand met bijvoorbeeld een breed voorhoofd of een kleine mond. Bij een genome-wide association study (GWAS) wordt gekeken naar alle SNPs in het complete DNA. Daarmee krijgen de onderzoekers inzicht in de bijdrage van alle genetische variaties op de verschijningsvormen van een gezicht

Kleine stapjes, grote resultaten

CSI achter de schermen De afdeling Forensische Moleculaire Biologie van het Erasmus MC werd in 2004 opgericht en is een initiatief van het Erasmus MC, de Erasmus Universiteit Rotterdam en het Nederlands Forensisch Instituut (NFI). Onder leiding van prof. dr. Manfred Kayser werken er vijftien onderzoekers. Ze werken niet aan het ophelderen van specifieke moordzaken of verkrachtingen, maar aan vraagstukken die de forensische wetenschap verder helpen en die vervolgens toegepast kunnen worden bij het opsporen van daders. Een paar voorbeelden: valt er uit het spoor af te lezen hoe oud de dader is? Uit welk deel van de wereld is hij afkomstig? En, om inzicht te krijgen wanneer een misdrijf werd gepleegd: hoe lang ligt het bloedspoor al op de plaats delict? Op basis van de onderzoeksresultaten worden testsystemen ontwikkeld die toegepast kunnen worden in het forensisch veldwerk. De onderzoekers van de afdeling Forensische Moleculaire Biologie ontwikkelen in feite de middelen waarmee de CSI rechercheurs kunnen pronken… 28

Muizengetrippel maakt neurowetenschappers van het Erasmus MC wijzer over de werking van de kleine hersenen. Het leidde onlangs weer tot twee eurekamomenten.

Naast de SNPs die in de buurt liggen van bekende genen, vonden de onderzoekers ook SNPs op delen van het DNA waar geen bekende genen liggen. Maar de SNPs lagen niet op onbekende posities. Kayser: “Uit eerdere studies is bekend dat dezelfde SNPs ook een rol spelen bij het ontstaan van schisis, een andere afwijking in de embryonale ontwikkeling waarbij er een spleet aanwezig is in de bovenlip (hazenlip), kaak of gehemelte. Onze bevindingen sluiten mooi aan bij eerdere onderzoeken onder gezonde familieleden van schisis patiënten: zij hadden ook bredere neuzen en voorhoofden.”

T

wee doosjes met 37 loopplankjes ertussen. Dat is het speelveld waarop muizen van de afdeling Neurowetenschappen regelmatig worden losgelaten. De horizontaal gelegen ladder, de Erasmus Ladder genaamd, brengt sinds 2008 veelbelovende onderzoeksresultaten voort op het vlak van de hersenen die verantwoordelijk zijn voor onze motoriek, ofwel de kleine hersenen. De beschreven conclusies in twee recente artikelen in het gezaghebbende wetenschappelijk tijdschrift Science vormen daarop geen uitzondering. Sterker, ze gelden als verrassing voor

De zoektocht naar andere genen en gebieden in het DNA die te maken hebben met de vorming van ons gezicht gaat verder. Kayser heeft goede hoop dat hij en zijn medeonderzoekers op de goede weg zitten. Maar het duurt nog even voordat er daadwerkelijk een machine voorhanden is die een profielfoto van de mogelijke dader kan uitspugen. Dat blijft voorlopig meer iets voor een aflevering van CSI. oktober 2012 • Monitor


iedereen die betrokken is bij onderzoek naar het functioneren van de kleine hersenen. Een van de publicaties biedt zelfs een aangrijpingspunt voor therapie van een categorie mensen met autismeverschijnselen, zegt afdelingshoofd en hoogleraar Neurowetenschappen Chris de Zeeuw.

Autisme “Als fundamenteel onderzoeker wil ik allereerst leren begrijpen hoe de kleine hersenen werken. Hoe kan het dat een tennisser op het juiste moment een bal raakt en die de gewenste snelheid en richting geeft? Wat speelt zich dan alle-

maal in de kleine hersenen af? Hoe kunnen we die vaardigheid onder de knie krijgen en leren te verbeteren? Wij doen proefdieronderzoek in het laboratorium om de mechanismen in de kleine hersenen te leren kennen. Maar soms testen we ook geneesmiddelen op muizenmodellen. Als iets blijkt te werken, kunnen we daarna het medicijn beproeven bij de mens. We hebben een tijd geleden van een middel aangetoond dat autisme afnam bij muizen met het fragiele X-syndroom, een erfelijke aandoening met vele geestelijke en lichamelijke consequenties.”

29

Verzilvering hoogstandje De ontwikkeling van de Erasmus Ladder is mede het werk van universitair docent Bas Koekkoek van de afdeling Neurowetenschappen. Wereldwijd wordt de onderzoeksmethode beschouwd als een hoogstandje qua software, mechanica en elektronica. Evenals andere technieken van Koekkoek staat de Erasmus Ladder in de belangstelling van binnen- en buitenlandse onderzoeksinstituten. De afdeling heeft dan ook een BV, Neurasmus, die de methoden commercieel verzilvert. Sinds de oprichting in 2010 wordt winst gemaakt. Die investeert de afdeling in nieuw onderzoek.

Trainingskamp Binnen de afdeling Neurowetenschappen gaan muizen op trainingskamp. Eerst leren ze lopen over de Erasmus Ladder en daarna moeten ze er behendig in worden barrières te overwinnen. Er zijn altijd twee teams: muizen die normaal zijn en broertjes en zusjes met een aangebrachte genetische mutatie. Zijn er verschillen in looppatroon? Leren de gemuteerde dieren bijvoorbeeld minder gemakkelijk hun patroon aan te passen? De Zeeuw: “Muizen met autisme gaan minder snel het doosje uit, het kost meer tijd voordat ze ladder opgaan. Of ze leren minder vlot hoe ze hun looppatroon moeten veranderen.”

Pufje Een muis kan dit soort zaken leren via conditioning. Tijdens zijn debuut op de Erasmus Ladder zit hij aanvankelijk in 30

een van de twee doosjes, die beide een opening richting de ladder hebben. Dan gaat er een lichtje aan in het doosje, kort daarna gevolgd door een luchtpufje op het lichaam. Een muis vindt zo’n pufje niet fijn, leert na herhaling van de combinatie normaal gesproken dat na een lichtje een pufje volgt en trippelt op een gegeven moment gauw de ladder op wanneer het lampje aangaat. Nadat hij heeft geleerd het doosje te verlaten en in een regelmatig tempo op de ladder te lopen, krijgt de muis nieuwe lessen. Er klinkt een toon en prompt daarop gaat een sport van de ladder omhoog of omlaag, zodat de muis moet klimmen of kruipen. Zodra de muis heeft geleerd dat na een geluidje een trede naar boven of beneden gaat, past hij zijn looppatroon aan.

Vuren De Zeeuw: “Met de Erasmus Ladder kun je in korte tijd veel informatie krijgen. Hij registreert elk muizenstapje en analyseert de data in de computer. Voorheen maakten we eerder gebruik van methoden waarbij je chirurgisch ingrijpt in muizen. Dat is belastend en het duurt ook langer voordat je onderzoeksresultaten hebt. We passen die methoden nu nog toe, maar pas nadat we zeker weten dat een genetische mutatie leidt tot afwijkend gedrag. Constateren we inderdaad hetzelfde afwijkende gedrag als bij de mens met die ziekte, dan willen we weten wat er mis is in de stroompjes tussen de hersencellen in de kleine hersenen. Elektrofysiologie noemen we dat. De kleine hersenen functioneren als gevolg van de communicatie tussen zenuwcellen, ook wel neuronen genoemd. Die vuren signalen oktober 2012 • Monitor

naar elkaar. Worden bij muizen met afwijkend gedrag de stroompjes bijvoorbeeld versterkt of verzwakt doorgegeven? Of is er een blokkade?”

Top De Erasmus Ladder staat dus aan de basis van twee toppublicaties, beide afgelopen zomer. In de eerste wordt uit de doeken gedaan dat, in tegenstelling tot wat altijd is gedacht, niet alleen zenuwcellen bepalend zijn voor gedrag. De Zeeuw: “Het brein heeft twee typen cellen: zenuwcellen en voedingscellen, ook wel gliacellen genoemd. Het tweede type zorgt er bijvoorbeeld voor dat de hersenen voldoende glucose hebben. We hebben altijd gedacht dat deze cellen verder nauwelijks iets deden. Maar nu hebben we vastgesteld dat de voedingscellen receptoren hebben, net als de zenuwcellen, waarvan dat al lang bekend Monitor • oktober 2012

was. Een receptor is een eiwit waaraan een specifiek molecuul zich kan binden en die ervoor zorgt dat dat molecuul zijn rol kan spelen. Wij ontwikkelden muizen met voedingscellen die bepaalde receptoren kwijtraakten. En wat bleek? Ze werden wat trager en maakten foutjes. Het zijn subtiele verschillen, maar de ontdekking betekent wel dat we heel anders moeten gaan kijken naar samenwerking tussen zenuw- en voedingscellen. Die is veel intenser en belangrijker dan gedacht. Hun gezamenlijke effect leidt tot het uiteindelijke gedrag. Interessant was ook dat het gedrag zich herstelde nadat we de mutatie van de voedingscellen ongedaan hadden gemaakt.”

Eiwit terugbrengen Het tweede onderzoek behelst een stap in de richting van een middel tegen autisme. De Zeeuw: “De kleine hersenen

zijn betrokken bij autisme. Bij autisme worden twee groepen onderscheiden. Je hebt autisme dat het gevolg is van een syndroom, maar lang niet het enige gevolg is. Een voorbeeld is het fragiele X-syndroom, dat nog tot veel meer symptomen kan leiden. Aan de andere kant is er autisme dat op zichzelf staat. Wij hebben in de tweede categorie muizen gekweekt die een eiwit misten dat betrokken is bij de verwerking van informatie in de zenuwcel. Tot onze verrassing zagen we dezelfde stoornissen in overdracht tussen cellen als bij muizen met het fragiele X-syndroom. Van dat syndroom wisten we al dat autisme afneemt wanneer je de stofwisseling van bepaalde gerelateerde eiwitten beïnvloedt. Die aanpak lijkt nu dus ook kansen te bieden bij autisme uit de andere categorie.”

31

Tekst Gerben Stolk

Geestelijke en gedragsmatige verbetering TSC-patiënten

Aanval op epilepsie Patiëntjes met de aandoening TSC boeken geestelijk en gedragsmatig vooruitgang nadat hun epilepsieaanvallen zijn verdreven. Daarom lopen in het Erasmus MC onderzoeken bij zowel kinderen als proefdieren om ook de moeilijkst te behandelen TSC-epilepsie te genezen.

S

amen met zijn ouders kan Thom (10) best veel. Staan, lopen, zwemmen en zich aankleden bijvoorbeeld. Maar zonder hulp van moeder Jacqueline en vader Kenneth is dat moeilijk of onmogelijk. De inwoner van Hoofddorp is één van de 500 tot 1000 kinderen in ons land met TSC, het Tubereuze Sclerose Complex. Die aandoening - zie kadertekst ‘Kenmerken TSC’ - kan gepaard gaan met orgaanschade, bijvoorbeeld in de hersenen, nieren en het hart. “Drie jaar geleden kreeg Thom een hartstilstand”, vertelt Kenneth. “Het ene moment keek hij me rustig aan, het volgende zakte hij weg. Er drukte een goedaardige tumor op zijn hartspier. We begonnen te reanimeren en hebben 112 gebeld, en drie minuten later waren de ambulanciers bij ons thuis. Sindsdien draagt Thom een kastje in zijn lichaam, een implanteerbare cardioverterdefibrillator.”

Kus en knuffel TSC heeft ook geestelijke consequenties. Het IQ van de patiënt kan laag zijn, tot beneden de 20, en dikwijls is er een ontwikkelingsachterstand. Kinderen leren later of helemaal niet praten en kunnen meestal niet mee in het reguliere onderwijs. De helft heeft autisme. “Dat laatste zien we niet bij Thom”, zegt Jacqueline. “Integendeel. Hij geeft vaak een kus of een knuffel. Thom heeft ook een warme band met zijn tweelingzus Gwenyth, die geen TSC heeft. Ze zijn allebei heel blij als ze elkaar zien.” Toen in Thoms eerste levensjaar TSC werd vastgesteld, was het onmiddellijk klip en klaar voor zijn ouders: zolang het kon, zou hun zoon deel uitmaken van de familie. Doordeweeks verblijft hij overdag op een kindermedisch dagcentrum, maar hij woont thuis, gaat mee op vakantie en hoort er helemaal bij. Dat heeft wel een grote impact op zijn ouders, die Thom voortdurend bijstaan. “Thom moet bijvoorbeeld worden geholpen met eten en drinken, en hij is nog niet zindelijk”, zegt Jacqueline. “Praten doet hij ook niet, behalve mama en papa zeggen. We willen het praten stimuleren door 32

binnenkort met hem naar een logopedist te gaan voor spraakoefeningen, zeker nu hij de laatste tijd steeds meer begint te brabbelen. Aan de andere kant: Thom begrijpt wel veel. Als ik zeg dat hij naar boven moet om te douchen, maakt hij uit zichzelf aanstalten om naar de trap te gaan. Dat was niet de verwachting toen destijds de diagnose TSC werd gesteld.”

Progressie Vrijwel iedere TSC-patiënt kampt ook met epilepsie. Bij de ene zijn de aanvallen relatief gemakkelijk met medicijnen te behandelen, bij de andere gaat dat heel moeilijk of is het zelfs onmogelijk. Heel belangrijk: epilepsie is vaak het aanhaakpunt om progressie te boeken. Kinderneuroloog Marie-Claire de Wit: “Kinderen doen het op termijn geestelijk beter als je hun epilepsie onder controle krijgt. Ze communiceren en leren beter en gedragen zich niet of minder autistisch. Het is meer dan aanvallen onderdrukken, het is een betere toekomst bieden.”

Veelbelovend resultaat: werking stofje rapamycine aangetoond bij muizen Bijzonder hoogleraar Moleculaire Neurobiologie Ype Elgersma: “TSC is het gevolg van een mutatie in ofwel het TSC 1-gen of het TSC 2-gen, genen die overigens begin jaren negentig zijn geïdentificeerd in het Erasmus MC. Eigenlijk zijn het tumor supressor genen, die groei remmen. Maar in de hersenen zijn ze voornamelijk belangrijk voor de regulatie van de sterkte van synaptische contacten, ofwel de contacten tussen zenuwcellen. Door het verlies van een TSC gen worden de synapsen te veel versterkt, zodat bijvoorbeeld epilepsie en leerproblemen ontstaan.” oktober 2012 • Monitor


33

Kenmerken TSC • Het is een genetische aandoening ten gevolge van een mutatie in het DNA. Twee op de drie patiënten hebben de afwijking niet gekregen van een van hun ouders. Het is dan een spontane mutatie. • In de hersenen kunnen zogeheten tubers ontstaan: afwijkingen in de grijze stof van de hersenen, met bijvoorbeeld leer - of gedragsproblemen als resultaat De grijze stof, een deel van het centraal zenuwstelsel, heeft als functie de verwerking van informatie. Tubers kunnen tot epilepsie leiden. • Er kunnen ook tumoren groeien in de hersenkamers. Dan bestaat het risico dat ze de afvoer van het hersenvocht afsluiten en kinderen een waterhoofd krijgen en veel druk op de hersenen. • In organen zoals hart of nieren kunnen - meestal goedaardige - tumoren groeien. Zo stijgt bijvoorbeeld de kans op hartritmestoornissen of bloedingen in de nieren. • De ziekte leidt vaak tot een achterstand in de ontwikkeling. Veel kinderen worden niet zelfstandig. • De aandoening kan worden gecontroleerd en behandeld in ENCORE. Dat is het expertisecentrum van het Erasmus MC voor specialistische zorg en wetenschappelijk onderzoek op het vlak van erfelijke neurocognitieve ontwikkelingsstoornissen. De ziekte kent vele symptomen, dus wordt de patiënt vanuit vele specialismen bijgestaan. Er kan bijvoorbeeld worden gekeken naar hart, nieren en ogen. Een kinderpsychiater heeft aandacht voor gedragsproblemen.

34

Halt toeroepen In het Erasmus MC onderzoeken twee groepen of het stofje rapamycine epilepsie een halt kan toeroepen. De Wit doet dat met onderzoeker en aankomend arts Iris Overwater bij patiëntjes in het Erasmus MC-Sophia. Hun studie loopt nog en zal in 2014 harde resultaten opleveren. Elgersma en zijn collega-onderzoekers, die zich op muizenonderzoek concentreren, kregen het onlangs al wel rond: met rapamycine wordt epilepsie bij proefdieren ongedaan gemaakt. Hij vertelt: “Wij hebben laten zien dat we TSC-epilepsie volledig kunnen stoppen door muizen rapamycine te geven dat de effecten van het gemuteerde TSC-gen onderdrukt. De versterking van synaptische contacten verdwijnt.”

Lab en kliniek

Autisme tegengaan

Het is kenmerkend voor het Erasmus MC dat parallel aan elkaar in het laboratorium en in de kliniek een antwoord wordt gezocht op dezelfde vraag, in dit geval het effect van rapamycine op epilepsie.

Kan rapamycine ook leerproblemen en autisme verhelpen bij muizen? Na de positieve onderzoeksresultaten voor epilepsie buigt bijzonder hoogleraar Moleculaire Neurobiologie Ype Elgersman zich inmiddels over díe vraag.

Kinderneuroloog Marie-Claire de Wit: “Zaken die in het lab naar voren zijn gekomen bij moleculair neurobiologen, kan ik als arts sneller naar patiënt en ouders doorvertalen en meenemen in de voorlichting. Andersom kunnen wij vragen en problemen van kinderen en ouders ook omzetten in onderzoeksvragen voor de collega’s in het laboratorium. Wat beïnvloedt bijvoorbeeld de kwaliteit van leven en welk probleem zou moeten worden opgelost?”

In het Erasmus MC-Sophia gaat nu ook een onderzoek binnen dat thema van start. Onderzoeker Iris Overwater en kinderneuroloog Marie-Claire de Wit willen achterhalen of everolimus, uit dezelfde geneesmiddelenfamilie als rapamycine, bij TSCpatiënten een stimulerende invloed heeft op leren en onthouden. Het zou ook gedrag moeten verbeteren, vooral door autisme te temperen.

‘Het is meer dan aanvallen onderdrukken, het is een betere toekomst bieden’

die relevant zijn voor verstandelijke handicaps en ziekten bij mensen. Mede daarom ontwikkelde hij muismodellen met de TSC 1- of TSC 2-mutatie die leeren autismeproblemen lieten zien. “Recent zijn we er in geslaagd dit muismodel genetisch zo aan te passen, dat er ook epilepsie ontstaat. En het bijzondere is dat we zelf het moment kunnen kiezen waarop die epilepsie zich ontwikkelt. Dat maakt het mogelijk precies te bestuderen hoe de epilepsie precies ontstaat. En wat gebeurde er dus vervolgens toen wij rapamycine toedienden? De epilepsie verdween volledig.”

en ook voor niertumoren die volwassenen kunnen krijgen als gevolg van TSC. Het werkt goed. De tumoren worden allemaal kleiner.” Overwater: “Epilepsie zal in elk geval niet zoals bij muizen van de ene op de andere dag over zijn. Misschien is er een positief effect, maar dat is nog niet zeker. We zijn hoopvol en zien bij sommige patiënten weleens positieve ontwikkelingen. Maar we constateren af en toe ook bijwerkingen, zoals verhoogde gevoeligheid voor infecties. Kortom, we moeten tot het eind van de studie wachten hoe het uitpakt.”

Drankje

Als moleculaire neurobioloog wil Elgersma begrijpen hoe de hersenen werken op het meest elementaire niveau, het niveau van eiwitten die worden gestuurd door genen. Hoe komt het dat de een beter kan leren dan de ander? Waarom heeft persoon A een verstandelijke handicap en persoon B niet? Elgersma’s laboratoriumonderzoek gaat in beginsel over leren en geheugen bij proefdieren, maar heeft zich ontwikkeld richting vragen uit de kliniek van het Erasmus MC

De vreugde zou groot zijn als dat verband ook werd aangetoond bij kinderen. Onderzoeker Overwater: “Vermindert rapamycine de hoeveelheid epilepsieaanvallen bij dertig kinderen beneden de twaalf jaar die moeilijk of niet behandelbare epilepsie hebben vanwege TSC? Dat is onze onderzoeksvraag. Sommige deelnemers hebben dagelijks één of meer aanvallen. Het medicijn is een drankje dat gedurende een half jaar dagelijks één keer wordt ingenomen.” Wat zijn de verwachtingen? Kinderneuroloog De Wit: “Onderzoekers buiten het Erasmus MC hebben het medicijn eerder bij mensen getest voor hersentumoren

Thom doet sinds juni mee aan het onderzoek. “Ook wij hebben goede hoop”, zegt vader Kenneth. “Bij Thom uit een epileptische aanval zich nooit in het klassieke beeld van iemand die stuiptrekkend en met schuim op zijn lippen op de vloer ligt. Zijn gezicht wordt wit en hij gaat zwaar ademhalen. Maar we weten dat er 24 uur per dag epileptische activiteit in zijn hoofd is. Hoe dan ook, we hebben de indruk dat Thom wat minder aanvallen heeft sinds hij meedoet aan het onderzoek. Maar we weten dat hij voorheen, toen hij het middel nog niet innam, ook perioden heeft gekend met minder aanvallen. We moeten simpelweg afwachten of de afname is te danken aan het medicijn of de natuur.”



Hoopvol

35

Tekst Gerben Stolk

Hoop op stopzetten reparatie kankercellen

Halt aan herstel Beletten dat kankercellen zich herstellen van radiotherapie en vervolgens ongestoord kunnen voortwoekeren. Een min of meer toevallige ontdekking binnen de afdelingen Genetica en Radiotherapie biedt mogelijk ooit soelaas voor een grote groep patiënten.

V

raag: hoe vaak treedt DNA-schade op in een willekeurige cel van ons lichaam? Antwoord: meer dan 50.000 keer per dag. Logisch dus dat het essentieel voor menselijk leven is om die breukjes - gevolg van bijvoorbeeld sigarettenrook, zonlicht en ook zoiets essentieels als ademhalen - te repareren in de DNA-strengen van die talloze cellen. Hoe dat precies in zijn werk gaat, wordt bestudeerd binnen de afdeling Genetica. Dat gebeurt op drie niveaus: bij moleculen, cellen en in weefsel van diermodellen. In het laboratorium verricht hoogleraar Moleculaire Stralengenetica Roland Kanaar (51) al dertig jaar fundamenteel onderzoek naar het mechanisme van DNA-reparatie. Dat doen hij en zijn medewerkers in eerste instantie om het proces te begrijpen, maar mooi neveneffect zou kunnen zijn dat sommige kankerpatiënten effectiever worden behandeld.

‘Veelbelovende ontdekking bij 42 graden’

Stokje voor steken Hij zegt: “Radiotherapie, ofwel bestraling, is een manier om patiënten te behandelen. Met die methode bezorg je kankercellen schade. Via bestraling knip je de twee strengen door waaruit hun DNA bestaat. Kankercellen zijn cellen die snel delen en dus snel groeien. Hoe meer breuken je kunt aanbrengen in hun DNA, hoe effectiever de behandeling. Helaas hebben ook kankercellen een mechanisme dat probeert DNA-schade te herstellen. Ons idee is: als je nu begrijpt hoe reparatie werkt, 36



kun je er misschien een stokje voor steken bij kankercellen. In theorie zou de radiotherapie dan beter moeten werken.” Een recente publicatie van Kanaars onderzoeksgroep en collega’s uit het AMC in het Amerikaanse tijdschrift van de National Academy of Sciences is mogelijk uiterst nuttig voor patiëntenzorg. De beschreven resultaten zijn van een dusdanig kaliber, dat ze vorig jaar door de redactie werden beoordeeld als het beste artikel in de categorie Biological Sciences. Kanaar, lachend: “De basis voor die onderzoeksresultaten is een beetje bij toeval ontstaan.”

Prachtig Hij legt uit: “Tijdens ons onderzoek naar DNA-reparatieprocessen in cellen hadden we al een paar keer een proef gedaan waarbij we een specifiek eiwit aantoonden op de plaats van de DNA-schade. Het was prachtig om te zien: we brachten DNA-schade aan in cellen en zagen vervolgens die eiwitten - RAD 51-eiwitten - precies op die plek hun repartiewerkzaamheden gaan uitvoeren. We hadden die proeven gedaan bij cellen die waren gekweekt bij een menselijke lichaamstemperatuur, bij 37 graden Celsius. Maar op een keer hadden we de cellen eerst een uur bij een temperatuur van 42 graden laten staan. En wat zagen we? De reparatie-eiwitten gingen helemaal niet meer naar de schade toe.” Die vondst deed onmiddellijk een belletje rinkelen bij de onderzoekers. Staat bij kankerpatiënten de behandeltechniek hyperthermie niet ook in het teken van 42 graden? De kern van deze aanpak: patiënten die radioof chemotherapie ondergaan, hebben gemiddeld een grotere overlevingskans als het te behandelen gebied af en toe ook wordt verwarmd. Hóe dat gunstige effect tot stand komt, is onbekend, maar in bijvoorbeeld het Erasmus MC-Daniel den Hoed Oncologisch Centrum doet men er graag zijn voordeel mee. Kanaar: “Dat in 37

Tekst Gert-Jan van den Bemd Beeld Censuur.com

Op naar ‘personalised medicine’ Artsen en onderzoekers hebben de beschikking over steeds meer en steeds complexere patiëntengegevens. Het is lastig om door de bomen het bos te zien, maar slim gebruik van IT zal leiden tot behandelingen die zijn toegespitst op individuele patiënten.

het laboratorium het RAD 51-eiwit niet meer naar een breuk toegaat wanneer de cel is gekweekt bij 42 graden, zou volgens ons de verklaring kunnen zijn waarom in de kliniek hyperthermie het resultaat van kankertherapie verbetert. Die temperatuur zou DNA-reparatie beïnvloeden, óók in kankercellen.”

Deze patiënten hebben baat bij zogeheten PARPremmers. Dat medicijn tast de gezonde cellen niet aan, maar zorgt ervoor dat er extra veel breuken ontstaan in de kankercellen. Enerzijds neemt het offensief tegen de verkeerde cellen toe, anderzijds kunnen deze vanwege de erfelijke mutatie maar moeizaam repareren.

Medicijn

Perspectiefrijk

Maar de geroemde publicatie reikt verder. De onderzoekers waren zich bewust van een situatie bij 37 graden waarin het RAD 51-eiwit zich evenmin naar DNAschade begeeft om de zaak te herstellen. Dat gebeurt bij een kleine patiëntengroep, waarvoor een medicijn is ontwikkeld dat het effect van gebrekkige reparatie versterkt. Kanaar: “Dat die reparatie-eiwitten niet ophopen bij de DNA-schade, zie je ook bij tumorcellen van een kleine groep borstkankerpatiënten met een erfelijke mutatie in het BRCA-2 gen. De mutatie houdt in dat in alle cellen van het lichaam één kopie van dat gen is uitgeschakeld. Dat is op zich niet erg, want de cellen hebben nog een back-up van dat gen, ofwel het gen van hun vader ofwel het gen van hun moeder, dat wel goed werkt en de functie van dit gen kan uitoefenen. De functie van het BRCA-2 gen is het vervoer van het RAD 51-eiwit naar de plaats van DNA-schade. Maar wat gebeurt er bij de borstkankerpatiënten met de mutatie in BRCA2? Hun cellen in de tumoren verliezen de goede kopie van het gen. Het hele BRCA-2 eiwit werkt dan niet goed meer, het RAT 51-eiwit kan moeilijker of helemaal niet meer worden getransporteerd naar DNA-schade en de kankercel wordt belemmerd in de reparatiewerkzaamheden.”

Kanaar benadrukt een mogelijk perspectiefrijke overeenkomst: “Artsen zijn bekend met patiënten bij wie als gevolg van een genetisch defect in het BRCA-2 het hersteleiwit RAD 51 niet wordt vervoerd naar DNA-schade. Nu hebben wij in het lab hetzelfde patroon gevonden, maar dan met verhitting als oorzaak. Onze theorie is dat je patiënten die worden behandeld met radiotherapie en hyperthermie ook PARP-remmers moet geven. Dan wordt door de warmte het transporteiwit BRCA-2 even afgebroken en kan tegelijkertijd zowel de radiotherapie als de PARP-remmer breuken veroorzaken in de kankercellen. Het concept dat in de geneeskunde is ontwikkeld voor een kleine patiëntengroep met een specifieke afwijking, zou je - nog steeds in theorie - kunnen toepassen binnen een veel breder scala van tumoren. Want hyperthermie wordt gebruikt tegen borstkanker, blaaskanker, baarmoederhalskanker, melanomen en hoofdhals-kanker.”

38

P

akweg twintig jaar geleden had de arts de beschikking over een enkele röntgenfoto, nu zijn er opnamen van het gehele lichaam, gemaakt met CT -, MRI - en andere scanners. Toen waren er een paar laboratoriumuitslagen, nu is er een uitgebreid overzicht van een scala aan eiwitten en andere stoffen die zijn aangetroffen in allerlei lichaamsvloeistoffen, zoals bloed, urine en speeksel. Bovendien is in principe de volledige DNA volgorde van een patiënt bekend. Om een idee te geven van de hoeveelheid gegevens die dat alleen al oplevert: het DNA van een mens bevat 3,5 miljard bouwstenen; genoeg informatie om er 750 telefoonboeken mee te vullen.

‘Een arts moet in één oogopslag kunnen zien wat er met een patiënt aan de hand is.’

Of de theorie ook praktijk is, moet blijken uit het vervolgwerk op het vlak van onder meer radiotherapie, hyperthermie en medische oncologie in het Erasmus MC in samenwerking met het AMC. Kanaar: “We hopen dat de ideeën klinisch toepasbaar worden, maar het zal een jarenlang proces zijn om daar achter te komen.”

Die gegevens hebben alleen nut als je ze kunt koppelen aan de klinische gegevens. Alleen dan kun je verbanden zien tussen oktober 2012 • Monitor


ziektebeelden en bijvoorbeeld de genetische informatie. En alleen dan kun je ook een behandeling geven die helemaal is toegespitst op die ene patiënt. Personalized medicine, heet dat. (zie kadertekst: Vereende krachten). De koppeling wordt gemaakt met krachtige computersystemen en geavanceerde software, waarmee niet alleen snel gerekend kan worden, maar die de gegevens ook op een begrijpelijke manier kunnen presenteren. Zonder die vertaalslag zijn al die gegevens onbruikbaar. Of zoals dr. Jan Hazelzet het verwoordt: “Een arts moet in één oogopslag kunnen zien wat er met een patiënt aan de hand is.” Hazelzet is chief medical information officer (CMIO). Hij is de schakel tussen de mensen die in de kliniek werken en de knappe koppen van de IT afdeling. Hazelzet heeft zelf geen IT achtergrond. “Ik ben van huis uit kinderarts en dat ben ik nog steeds, voor de helft van de tijd. De andere helft ben ik CMIO. Ik vertegenwoordig het medisch perspectief in de IT, vertaal de behoefte die er bij medici op dat gebied bestaat. In de Verenigde Staten is het beroep van CMIO steeds vaker een fulltime baan, maar ik vind de combinatie nog niet zo verkeerd. Ik kom nu in mijn werk als arts dingen tegen waarvan ik denk: ‘Dat moet anders’.”

Over de grens Sommige aandoeningen komen maar weinig voor. Als je de gegevens van slechts een paar patiënten bekijkt, zul je niet zo snel patronen ontdekken. Die kans wordt vergroot als gegevens van verschillende ziekenhuizen of onderzoeksgroepen kunt combineren. Hazelzet: “Dokters moeten dan wel dezelfde taal leren spreken, niet alleen binnen het Erasmus MC of binnen Nederland, maar in de hele wereld.” Om dat te stimuleren stelt de CMIO van het Erasmus MC drie voorwaarden: “De software moet gebruikersvriendelijk zijn, de IT afdeling moet de artsen ondersteunen in het nemen van beslissingen en de arts moet snel over de gewenste informatie kunnen beschikken. Anders gaat het niet lukken.”

Privacy De koppeling van genetische informatie met gegevens uit de kliniek is niet alleen voor artsen van belang, maar ook voor onderzoekers. Zij kunnen bijvoorbeeld heel gericht op zoek gaan naar een gen dat mogelijk betrokken is bij een bepaalde ziekte. Hazelzet benadrukt dat de privacy van patiënten niet in het geding is: “De informatie wordt op een beveiligde plek opgeslagen en voor de onderzoekers zullen de persoonsgegevens van de patiënt niet zichtbaar zijn.” 39

Peters principe: 1+1=3

Het Erasmus MC en IT-bedrijf Oracle gaan samenwerken om klinische gegevens te koppelen aan het DNA profiel van patiënten. Dat maakt gepersonaliseerd medisch advies en behandeling mogelijk.

Vereende krachten

P

eter van der Spek, hoogleraar Bioinformatica van het Erasmus MC, ziet het helemaal voor zich: in de nabije toekomst komen patiënten naar het ziekenhuis met een harde schijf onder de arm. Op die harde schijf staat zijn of haar genoom, de complete DNA code, weergegeven in 3,5 miljard lettertjes. De taak van de onderzoekers en specialisten: vaststellen wat er mis is aan die code. Er is namelijk een aanzienlijke kans dat er ergens in dat genoom een of meerdere foutjes zitten die de ziekte van de patiënt verklaren. Op grond van die vaststelling kan de diagnose worden gesteld en de meest effectieve therapie worden gestart.

Synergie De sleutel tot de ontwikkeling van een persoonlijke pil ligt volgens Van der Spek in analyse van het DNA: “Heel veel ziekten zoals kanker en aangeboren afwijkingen zijn het gevolg van mutaties, fouten in het DNA. Een mens heeft ongeveer 25.000 genen, dus is het zoeken naar specifieke genen waar iets mis mee zou kunnen zijn, als het zoeken naar een speld in een hooiberg.

‘Ik vergelijk het met het zoeken naar een tikfoutje in een strook kettingpapier van 250 kilometer lengte’

oplevert. Een paar jaar geleden pasten de resultaten van een DNA analyse van een verzameling genen op een enkele cd. Al vrij snel daarna werden de DNA chips uitgebreid naar meer genen en was er een dvd noodzakelijk. Tegenwoordig, bij een complete genoomanalyse, heb je een stapel van 300 dvd’s nodig om al die gegevens op te slaan, of een harde schijf van 1,5 terabyte. Niet alleen de opslagcapaciteit heeft een vlucht genomen. De hoeveelheid en complexiteit van de gegevens stellen ook steeds hogere eisen aan computers en software. Van der Spek: “Ik vergelijk het met het zoeken naar een tikfoutje in een strook kettingpapier van 250 kilometer lengte. Dat is niet meer handmatig te doen. Zeker niet als je het DNA van een aantal patiënten wilt vergelijken met het DNA van een grote groepen gezonde mensen. Dan zijn krachtige computers en software noodzakelijk.” Van der Spek vond de vereiste soft- en hardware bij Oracle Health Sciences, onderdeel van IT-gigant Oracle (meer dan 100.000 medewerkers en een omzet van ruim 35 miljard dollar). De samenwerking zal volgens Van der Spek voor beide partijen vruchten afwerpen: “Oracle beschikt over krachtige soft- en hardware die wij zo goed kunnen gebruiken, wij hebben de enorme hoeveelheden data waarmee zij hun systemen kunnen beproeven. Samen komen we tot een snellere en efficiëntere analyse van genen. En dat heeft weer geweldig impact op het stellen van de juiste diagnose, het geven van medisch advies en het toepassen van de therapie, afgestemd op de individuele patiënt. Eén plus één is drie.”

Samen sterk

Een paar jaar geleden was de analyse van een beperkt aantal genen een zeer kostbare en tijdrovende aangelegenheid, maar inmiddels is de ontrafeling van het gehele genoom (alle genen en de tussenliggende stukken DNA, waarvan de betekenis nog niet helemaal duidelijk is, red.) een stuk goedkoper en sneller geworden. Nu zijn in één klap alle afwijkingen in het DNA bekend. Niet dat daarmee ook alle verklaringen voor ziekten zijn gevonden, maar de weg ligt open om dat te gaan doen.” Die genoomanalyse heeft als bijkomstigheid dat het enorme hoeveelheden gegevens 40



De kracht van genoomanalyses schuilt in de grootte van de database: hoe meer gegevens met elkaar worden vergeleken, hoe betrouwbaarder het resultaat. Van der Spek pleit er dan ook voor dat centra zoveel mogelijk samenwerken. “Het heeft geen zin dat elke onderzoeksafdeling zijn eigen analyseapparatuur gaat aanschaffen. Dan heb je te weinig geld, te weinig onderzoeksmateriaal en te weinig hoogopgeleid personeel om met de apparatuur te kunnen werken. Daar bereik je niets mee. We moeten samenwerken. Binnen Nederland is er al een aantal universitair medische centra die zich aansluiten bij het Erasmus MC. En ik ben op zoek naar Europese partners.”

Tal van artsen en onderzoeksgroepen weten de afdeling Bioinformatica te vinden als zij hun klinische bevindingen willen koppelen aan DNA gegevens. Bijvoorbeeld de plastisch chirurgen prof. dr. Steven Hovius en prof. dr. Irene Mathijssen. Zij doen onderzoek bij kinderen met aangeboren afwijkingen van de armen en handen en van het gezicht. Afdelingshoofd Plastische Chirurgie Hovius: “Informatie over mutaties in het DNA helpt ons om die afwijkingen te ordenen in categorieën. Regelmatig gaan afwijkingen in het aangezicht gepaard met andere, soms niet direct zichtbare afwijkingen van bijvoorbeeld het hart, de hersenen, of de nieren. Als we bij een kind een bekende mutatie vinden, weten we dat we ook alert moeten zijn op die minder direct zichtbare aandoeningen. Bovendien kunnen we door die uitgebreidere kennis de ouders goed voorlichten. Zij weten dankzij DNA analyse tijdens de zwangerschap al wat hun kindje mankeert voordat het is geboren. We kunnen de ouders vertellen wat hen te wachten staat en wat we eraan kunnen doen. Dat is voor ouders heel belangrijke informatie.” Ook internist-hematoloog dr. Peter te Boekhorst van de afdeling Hematologie erkent het belang van genetische informatie voor zijn patiënten met leukemie. “Nu zoeken we gericht naar een beperkt aantal mutaties die een rol kunnen spelen bij het veroorzaken van leukemie. Daarmee kunnen we lang niet alle gevallen van leukemie verklaren. Er zijn waarschijnlijk nog veel meer gebieden in het genoom te vinden die bij mutatie aanleiding kunnen geven tot woekering van beenmergcellen.” Volledige genetische informatie maakt het mogelijk om de leukemieën in categorieën in te delen. En die informatie helpt de arts weer bij het kiezen van de meest efficiënte behandeling. Te Boekhorst: “Sommige vormen van leukemie zijn ongevoelig voor chemotherapie. Vind je bij een patiënt een mutatie in het DNA die hoort bij zo’n type leukemie, dan kun je bijvoorbeeld beter met stamceltransplantatie behandelen. Genetische informatie is dus heel waardevol.”

41

Het thema Biomedische Wetenschappen van het Erasmus MC omvat de afdelingen Biochemie, Celbiologie, het Erasmus Stem Cell Institute, Forensische Moleculaire Biologie, Genetica, Neurowetenschappen en Voortplanting en Ontwikkeling. Vanwege de hoge kwaliteit van het onderwijs en het onderzoek en de uitstekende faciliteiten hebben de afdelingen een aantrekkende werking op studenten en onderzoekers uit de hele wereld. Een kleine selectie:

VAN HEINDE EN VER…

Agnese Loda, Italië

Catherine Dupont, België

Kris Leslie, Schotland

Gill Chalkley, Groot-Britannië

Gosia Oklejewicz, Polen

Indriati Pfeiffer – Notorahardjo, Indonesië

Christina Gontan Pardo, Spanje

Mihaela Crisan, Roemenië

Elizabeth Mc Clellan, Verenigde Staten van Amerika

Ines Chaves, Portugal

Karl Brand, Australië

Martine Jaegle, Frankrijk

Eskew Mulugeta Achame, Ethiopië

Fabrizia Carofiglio, Italië

Umut Akinci, Turkije

Zunfeng Liu, China

42

Friedemann Loos, Duitsland oktober 2012 • Monitor

Noorjahan Jagalur Basheer, India Monitor • oktober 2012

43

Tekst Ellen Brand

ING 2995

Hartsvrienden met het Erasmus MC Het Erasmus MC telt 4000 vrienden. Eén van hen is oud-ondernemer Dick Moerman (69). Hij heeft zo zijn eigen reden om vriend te willen zijn.

M

oerman had net zijn bloeiende onderneming voor professionele scheeps- en straatverlichting verkocht en zijn opvolger ingewerkt, toen hem ineens ‘iets’ overkwam. “Ik had het gevoel dat ik dood op de stoel zat, maar het trok weer weg. De volgende dag - na even op en neer te zijn gereden naar de Franse stad Nancy - ging ik met mijn vrouw naar de sportschool en daar gebeurde het….” Hij kreeg ter plekke een zware hartaanval. Dankzij zijn vrouw, die hem kon reanimeren, en een aanwezige longarts van het Erasmus MC heeft hij het overleefd.

Tweede hartaanval Negen maanden later werd hij opnieuw door een hartaanval getroffen. Nadat Moerman flink in de literatuur gedoken was, constateerde hij dat het om cardiomyopathie moest gaan; een aandoening die hij alleen kon overleven met een nieuw hart. Hij stelde zijn cardioloog in het Erasmus MC voor om maar meteen een transplantatie in te plannen. “Ze keek stomverbaasd, opende haar la en vroeg of ik dacht dat ze daar harten in voorraad had.” Op dat moment werd het Moerman duidelijk dat er veel te weinig donorharten zijn en dat er maar een heel kleine kans was dat er tijdig eentje voor hem beschikbaar zou zijn. Toch kwam er na drie jaar – waarvan hij er twee onder behandeling was in het Erasmus MC - een donorhart ter beschikking. De ingrijpende operatie was een dubbeltje op zijn kant.

Sterke band “We hebben een enorm sterke band gekregen met de medewerkers van het Thoraxcentrum van het Erasmus MC. Ze hebben zo met ons meegeleefd, toen en nu nog steeds. En natuurlijk ben ik ronduit dankbaar dat ik er nog ben.” Toen het Erasmus MC Vriendenfonds in beeld kwam, aarzelde hij niet zich aan te sluiten. Moerman en zijn vrouw beheren een stichting die, 44

zoal hij het uitdrukt, zich richt op plezier en ellende: ze financieren projecten op het gebied van cultuur en ter bestrijding van ziekte en armoede. Drie projecten hebben relatie met het Erasmus MC. Moerman vertelt dat de stichting twee semi-kunstharten voor kinderen doneerde aan het Sophia/Thoraxcentrum. Daarmee kunnen kinderen de tijd tot de transplantatie van een donorhart overbruggen. Verder financiert de stichting de Junior Medschool. “We bieden vwo’ers de gelegenheid om stage te lopen in het Erasmus MC. Als ze dat goed doen, kunnen ze meteen doorstromen naar een opleidingsplek. Dat worden topartsen.”

‘Mijn lijf is echt geteisterd, maar toch zeg ik dat het goed met me gaat’ Het derde project betreft het onderzoek naar kleine hartvaten. “Ook deze kunnen zijn dichtgeslibd en de kwaliteit van leven ernstig benadelen.”

Marathon Moerman kampt door de vele operaties en lange wachttijd op een donorhart destijds met veel complicaties. “Je hoort weleens van mensen die na een harttransplantatie weer de marathon lopen. Helaas ben ik daar niet toe in staat. Mijn lijf is echt geteisterd, maar toch zeg ik dat het goed met me gaat. Ik ben blij met elke dag. En we vinden het fijn dat we op deze manier iets terug kunnen doen.” Ook Vriend worden? Zie ‘Monitor cadeau’ op pagina 47. oktober 2012 • Monitor


45

Tekst Erwin Kompanje

‘Van mij mag het syndroom ‘Brachmann syndroom’ heten’

Het kleine harige meisje Erasmus MC’er Erwin Kompanje zoekt in de medische geschiedenis naar eerste beschrijvingen van ziekten. Ditmaal: een zwaar behaard meisje met misvormde ledematen.

Nog betere zorg, nog beter onderzoek en nog beter onderwijs.

I

n de collectie van Museum Vrolik in Amsterdam bevindt zich al meer dan 150 jaar een preparaat van een klein dood meisje met rijkelijk behaarde schouders, zware donkere wenkbrauwen, een korte onderkaak en slechts één vinger aan elke onderarm. In Willem Vroliks meesterwerk, de Tabulae ad illustrandum Ebryogenesin Hominis et Mammalium (1849), staat een meisje afgebeeld dat hier, vooral wat de armen en vingers betreft, sterk op lijkt. De Amsterdamse anatoom Roelof-Jan Oostra herkende in 1994 het als een klassiek voorbeeld van het Brachmann-De Lange syndroom. Zij publiceerden hun vondst in het American Journal of Medical Genetics. Robert Clemens Brachmann (1888- 1917?) beschreef in 1916 een pasgeborene met een reeks aangeboren afwijkingen. Er is niet veel bekend over Brachmann. Hij werkte als artsassistent kindergeneeskunde in het kinderziekenhuis van Dresden en stierf in de Eerste Wereldoorlog aan het front, waarschijnlijk in 1917. Hij was dus 28 jaar toen hij het artikel schreef. Brachmann heeft mijn hart gestolen toen hij zich halverwege het artikel naar de lezer excuseerde om het feit dat hij de literatuur niet uitvoeriger had kunnen bestuderen, om reden dat hij naar het front moest. Wat een held!

Tenenkrommend Zeventien jaar na het artikel van Brachmann, in 1933, deed de Amsterdamse kinderarts prof. dr. Cornelia de Lange (1871-1950) melding van twee gevallen van ernstige aangeboren afwijkingen die zij in een artikel met de titel Sur un type nouveau de dégénération (typus Amstelodamensis) in het Archives de Médicine des Enfants beschreef. Het is een artikel van een geheel andere kwaliteit dan dat van de jonge Brachmann. De gezichtjes van de twee meisjes in het artikel van De Lange lijken sprekend op het jongetje van Brachmann en het meisje van Vrolik. Zij hebben dezelfde zware wenkbrauwen en de typische mondjes, maar de ernstige afwijkingen aan de armpjes en handjes ontbreken. In het artikel geen verwijzingen naar het artikel van Brachmann of de drie bronnen die Brachmann nog had gevonden.

Neerbuigend In het boekje van J.M. Berg e.a. The De Lange syndrome uit 1970 wordt zonder de toevoeging van de naam Brachmann over het ziektebeeld geschreven, en dat terwijl Brachmann in 1916 toch het eerste geval had beschreven. Berg en zijn collega’s schrijven met een tenenkrommende zelfingenomenheid en op neerbuigende wijze over het artikel van Brach46


Monitor cadeau


mann. Zij weigeren de naam van Brachmann aan het syndroom te verbinden, omdat zijn artikel niet de ‘comprehensive and illuminating quality’ had in vergelijking met het artikel van Cornelia de Lange. Verder waren volgens hen de kenmerken die Brachmann beschreef niet karakteristiek voor het syndroom dat De Lange later zou beschrijven. Maar waar het ventje in het ziekenhuis in Dresden dan wel aan geleden had, daar gaan ze niet op in.

Raar Het door Willem Vrolik geconserveerde dode meisje met het ‘aapachtige’ gezichtje kan dus gerust als het oudst bewaarde voorbeeld van deze aangeboren afwijking worden beschouwd, en dan nog in Nederland geboren ook. Het is dan ook heel raar dat Cornelia de Lange het nooit heeft gezien. Zij werkte immers in dezelfde stad als waar de collectie Vrolik in het Anatomisch Laboratorium was tentoongesteld. Heeft zij dan nooit de collectie aangeboren afwijkingen bekeken? Heeft zij, terwijl zij grote interesse had in aangeboren afwijkingen, de Tabulae van Vrolik nooit doorgebladerd en daarbij niet het eenvingerige meisje met het karakteristieke gezichtje opgemerkt? Ook is het raar dat zij het artikel van Brachmann niet kende. Wilde De Lange zo graag een nieuw syndroom beschrijven dat zij het artikel van Brachmann genegeerd heeft? In ieder geval zou de naam van Winfried Brachmann voor altijd en volledig aan het syndroom verbonden moeten blijven. Alle eer voor deze zo jong aan het front gestorven, briljante en oplettende kinderarts. Van mij mag het syndroom ‘Brachmann syndroom’ heten, De Lange mag wel weggelaten worden.

Echt het oudst Maar er is nog iets over het meisje van Vrolik. In zijn Tabulae schrijft hij: ‘Van eene dergelijke misgeboorte heeft Otto de ontleding medegedeeld, welke leert, dat aan de voorrand het spaakbeen ontbreekt, en dat aan de hand gemist worden de duim, de wijsvinger, de middelste en de ringvinger.’ Het boek van Adolph Wilhelm Otto (1786-1845) dat Vrolik bedoelt, het Monstrorum sexcentorum descriptio anatomica uit 1841, is een bijzonder en vooral heel groot boek. Otto noemt het meisje een Monstrum humanum brachiis mutilatis, een menselijk monster met misvormde onderarmen. Op plaat XVI worden de armen geïllustreerd. Zij zijn identiek aan de armen van de jongetjes van Brachmann en het meisje van Vrolik. Dit meisje is dus acht jaar eerder dan het meisje van Vrolik beschreven en daarmee is het geval van Otto toch echt het oudst bekende.

Dat is het doel van het Erasmus MC Vriendenfonds. Al ruim 3.000 particulieren zijn inmiddels Vriend. Een jaarlijkse donatie van 35 euro volstaat. Vrienden ontvangen onder meer vier keer per jaar gratis Monitor, het magazine dat u nu leest. Meer informatie: www.erasmusmcvrienden.nl en 010 704 35 09

ING 2995

Colofon Monitor is het magazine van het Erasmus MC voor externe relaties. Frequentie: vier keer per jaar.

Redactieadres Erasmus MC, Communicatie Postbus 2040 3000 CA Rotterdam E-mail: [email protected] Redactie Fred Balvert (hoofdredacteur), Gert-Jan van den Bemd (eindredacteur en art director) en Gerben Stolk (redacteur) Vormgeving Erik Sandifort, Rotterdam Fotografie Levien Willemse (tenzij anders vermeld) Medewerkers Ellen Brand Reanne van Kleef Erwin Kompanje Helen van Vliet Overname artikelen: toegestaan met bronvermelding: Monitor, Erasmus MC, Rotterdam.

Het Erasmus MC is een universitair medisch centrum in Rotterdam waar ruim 13.000 professionals zich inzetten voor de kerntaken: patiëntenzorg, wetenschappelijk onderzoek en medisch onderwijs.

47

Beeld Jan van Rietschoten Tekst Gert-Jan van den Bemd

Teamwerk

Vafara Moonen (4 maanden) in de armen van prof. dr. Dick Tibboel, hoofd Intensive Care Kinderen en tevens haar opa. Naast hen staat dr. Robbert Rottier, wetenschappelijk onderzoeker bij de afdelingen Kinderchirurgie en Celbiologie. Robbert Rottier probeert met laboratoriumonderzoeken de genetische en biologische achtergronden van aangeboren afwijkingen zoals die van Vafara op te helderen. Dick Tibboel is als kinderarts-intensivist verantwoordelijk voor de zorg van patiëntjes met levensbedreigende aandoeningen. De moeder van Vafara: “Ik ben bevallen in het Erasmus MC-Sophia. Daar werd direct geconstateerd dat Vafara geen verbinding had tussen de slokdarm en de maag. Twee dagen later werd ze geopereerd. Dat is goed verlopen. Maar bij een controle-onderzoek, een paar maanden later, werd ontdekt dat haar dunne darm rechts in de buikholte lag, in plaats van in het midden. Dat kan op termijn problemen geven, dus werd ze opnieuw geopereerd om de dunne darm te verleggen en zo meer ruimte te geven. Mijn dochter doet het uitstekend. Vafara is een Franse meisjesnaam die ‘dapper’ betekent en dat is ze zeker!”

48


biologische klok Dader krijgt gezicht DNA, schade en herstel Autisme en epilepsie Lof der Geneeskunst: Nummer 3 jaargang 41 oktober 2012

Recommend Documents