Biologické aspekty panické poruchy

Left.gif (10785 bytes)

Midlle.gif (12243 bytes)

Right.gif (10788 bytes)

Biologické aspekty panické poruchy Biological Aspects of Panic Disorder Naďa Soukupová, Ján Praško Psychiatrické centrum Praha, 3. LF UK

SOUHRN Hlavním rysem panické poruchy jsou opakované náhlé záchvaty masivní úzkosti. Kritéria pro panickou poruchu nebo panickou poruchu s agorafobií splňuje asi 2–6 % populace. Pro biologické aspekty etiopatogeneze mohou svědčit provokační studie s panikogeny a nálezy na PET a SPECT. Nepřímým důkazem může být úprava stavu při léčbě antidepresivy a benzodiazepiny. Z výsledků těchto studií vycházejí hypotézy zdůrazňující dysregulaci různých neurotransmiterových systémů. Nejdůležitější systémy, jejichž účast je u panické poruchy uvažována, jsou noradrenergní, serotonergní a GABAergní. Většina biologických pohledů se soustředí na mozkový kmen (zejména na noradrenergní neurony locus ceruleus a serotonergní neurony mediálních nuclei raphe), limbický systém (pravděpodobně související s vytvářením anticipační úzkosti) a prefrontální kortex (pravděpodobně účastný ve vytváření fobického vyhýbavého chování). Klíčová slova: panická porucha, panikogeny, serotonin, noradrenalin, GABA, cholecystokinin, zobrazovací metody SUMMARY The main feature of panic disorder are repeated attacks of massive anxiety with sudden onset. Approximately 2–6% of population meet diagnostic criteria for panic disorder or panic disorder with agoraphobia. Challenge studies with panicogens and results of PET and SPECT studies suggest involvement of biological mechanisms in etiopathogenesis of panic disorder. Indirect evidence is a treatment response to antidepressants and benzodiazepines. The most important systems involved in etiopathogenesis of panic disorder are norepinephrine, serotonin, and GABA. Research has been focused mostly on the brain stem (namely norepinephrine neurons in locus ceruleus and serotonin neurons in medial nuclei raphe), limbic system (possibly associated with anticipatory anxiety), and prefrontal cortex (possibly playing role in phobic evasive behavior). Key words: panic disorder, panicogens, serotonin, norepinephrine, GABA, cholocystokinin, imaging methods

Úvod Hlavním rysem panické poruchy jsou opakované ataky masivní úzkosti, nazývané panické záchvaty. Přicházejí nečekaně a nebývají vázány na určitou situaci. Při panickém záchvatu dochází náhle k atace intenzivního strachu, objevují se pocity, že se něco hrozného přihodí, že dotyčný nad sebou ztratí kontrolu, omdlí nebo zemře. Ataka úzkosti bývá spojena s řadou silných somatických příznaků, jako jsou např. bušení srdce, bolest na hrudníku, pocity dušení, závratě, pocity na zvracení, brnění končetin. Objevují se úzkostné myšlenky, stavy depersonalizace a derealizace. Záchvat může trvat v průměru 5–25

minut. Po odeznění ataky bývá postižený vyčerpaný a vylekaný, nerozumí tomu, co se s ním dělo. Na prodělaný záchvat může navazovat trvalý strach z další ataky. Častá je tendence vyhýbat se místu či situaci, ve které se ataka objevila. U přibližně 60 % postižených se rozvine agorafobie. Incidence, prevalence Kritéria pro panickou poruchu nebo panickou poruchu s agorafobií splňuje asi 2–6 % populace (ECA Study, Kessler, 1994; Myers a spol., 1984). Roční prevalence panické poruchy bez agorafobie je v rozmezí 0,5–3 %. Objevuje se dvakrát častěji u žen než u mužů. Zkušenost alespoň s jedním nečekaným záchvatem paniky má ročně kolem 10–12 % lidí (Norton a spol., 1986; Telch a spol., 1989). Léčbu panické poruchy vyhledávají nejčastěji lidé ve věku okolo 34 let, i když počátek poruchy spadá do věkového rozmezí 23–29 let. Diagnostická klasifikace Jako speciální klinická jednotka byla panická porucha poprvé popsána až v DSM-III. Předtím byly panické záchvaty pokládány za formu hysterie (popř. anxiozně-fobických neuróz - pozn. redakce). Pro nás je nyní závazná klasifikace MKN-10. Panická porucha je v ní řazena do kapitoly Neurotické poruchy, poruchy vyvolané stresem a somatoformní poruchy (F40–F49) a náleží jí kódy F41.0 – panická porucha (epizodická paroxyzmální úzkost) a F40.01 – agorafobie s panickou poruchou. Etiopatogeneze V současné době existuje více odlišných pohledů na etiopatogenezi panické poruchy. Jedním z nich je hledisko biologické psychiatrie, jiný pohled pak nabízejí např. psychosociální model či teorie učení. Pro všechny tyto přístupy je k dispozici řada nepřímých dokladů. Pro biologický pohled mohou svědčit provokační studie s panikogeny, ucelené neurochemické hypotézy o patofyziologii panické poruchy, dále pak i nálezy na PET a SPECT. Nepřímým důkazem může být úprava stavu při léčbě antidepresivy a benzodiazepiny. Pro teorii učení svědčí souvislost se stresujícími environmentálními vlivy, panické záchvaty po traumatických zážitcích a životních ztrátách. Nepřímým důkazem pak může být vysoká účinnost psychoterapie, zejména kognitivně-behaviorální terapie v léčbě panické poruchy. Biopsychosociální model, navržený u panické poruchy Barlowem (1989), chápe rozvoj panické poruchy jako komplex vzájemně se ovlivňujících psychosociálních, biologických a enviromentálních stresorů, vývojově formativních vlivů a charakterových rysů, stejně tak bere v úvahu i familiárně hereditární a temperamentové dispozice. Tento model získává poměrně velkou empirickou podporu. Biologický pohled V následujícím přehledu jsme se pokusili shrnout současné poznatky o panické poruše z biologického hlediska. Výzkum věnovaný biologickým aspektům panické poruchy došel k celé řadě nálezů, které se vědci snaží interpretovat do ucelených hypotéz. Velkou měrou se na odhalování biologických podkladů panické poruchy podílejí výzkumy využívající biologickou stimulaci panických záchvatů. Panikogeny Látky navozující paniku (někdy nazývané panikogeny) jsou substance, které indukují panické záchvaty u většiny pacientů trpících panickou poruchou a pouze výjimečně u lidí, kteří jí netrpí ani ji nemají v anamnéze. Užití panikogenů je striktně omezeno na výzkumné účely a není důvod, proč stimulovat panické záchvaty u pacientů v praxi. Výzkumy Kleina a spol. (1981) s „panikogeny“ zdůraznily důležitost rozlišování mezi dvěma druhy látek. První skupina vyvolává panickou odpověď primárně přes metabolické ovlivnění, druhá skupina interakcí se specifickým neurotransmiterovým systémem. Do skupiny metabolických panikogenů patří laktát sodný, kysličník uhličitý (5–35 %), bikarbonát. Tyto panikogeny mění pH a stimulují dechovou frekvenci. Působí přes periferní kardiovaskulární baroreceptory a ty přenášejí signál přes vagové aference do nucleus tractus solitarii a pak do nucleus paragigantocellularis v prodloužené míše. Tyto látky mohou modelovat klinicky čisté záchvaty paniky. Druhá skupina – centrální panikogeny – působí přes specifické neurotransmiterové systémy. Patří mezi ně yohimbin (antagonista alfa-2-adrenergního receptoru), který posiluje noradrenergní funkci, fenfluramin (serotonergní agonista), m-chlorophenylpiperazin (mCPP – látka s mnohočetným serotonergním efektem), beta-karbolinové látky, které antagonizují gabaergní přenos, cholecystokinin a kofein, který interaguje s adenosinovým systémem. Isoproterenol je také látka indukující panické záchvaty. Všechny sloučeniny v této skupině aktivují hypotalamo hypofyzární osu a zároveň (anebo jenom) noradrenergní

transmisi v locus coeruleus. Předpokládaný primární účinek těchto panikogenů je přes noradrenergní, serotonergní a GABA receptory v centrálním nervovém systému. Noradrenergní systém Noradrenergní systém hraje významnou roli v mechanizmech úzkosti a strachu (Charney a spol., 1987; Redmond a Huang; 1979), stejně jako bdělosti a selektivní pozornosti (Aston-Jones a Bloom, 1981). Předpoklad centrální noradrenergní dysregulace je jednou ze základních hypotéz etiopatogeneze panické poruchy. Významnou roli hraje locus coeruleus (LC), který je umístěn v dorzolaterálním tegmentu pontu, obsahuje téměř polovinu noradrenergních neuronů v mozku a produkuje přes 70 % noradrenalinu v mozku (Hoehn-Saric, 1982). Studie provedené na opicích (Redmond a Huang, 1979) ukázaly, že stimulací LC yohimbinem lze dosáhnout silné úzkostné reakce spojené s řadou vegetativních příznaků. Pacienti trpící panickou poruchou si velmi často stěžují na kardiovaskulární, gastrointestinální a respirační příznaky. Fyziologické změny v těchto systémech mohou být výsledkem abnormální aktivace neuronů locus coeruleus. Tím by se dalo vysvětlit spojení úzkostných příznaků s tachykardií, tachypnoe, hypoglykemií, viscerální a orgánovou distenzí, stejně jako vysoká senzitivita lidí trpících panickou poruchou k interoceptivním podnětům. Klein (1981) soudí, že noradrenergní locus coeruleus (LC) u panické poruchy má funkci zesilovače. Signály z hypersenzitivních jader v prodloužené míše (Gorman a spol., 1988) jsou zdůrazněné či zesílené LC na dráze do limbického systému a jsou tlumené látkami typu clonidinu, které brzdí aktivitu locus coeruleus. Pavcovich a spol. (1990) konstatovali, že chronický stres u laboratorních krys je spojený se vzestupem frekvence vysílání impulzů (firing rate) v LC. Krysy vystavené chronickým nevyhnutelným šokům, které jsou spojeny s naučenou bezmocností, mají zvýšenou reaktivitu v LC na excitační podněty ve srovnání se zvířaty vystavenými vyhnutelným šokům (Simson a Weiss, 1988). Yohimbin a piperoxin, které aktivují LC tím, že blokují alfa-2-adrenergní autoreceptory, mohou vyvolat řadu behaviorálních reakcí podobných jako po experimentálním vystavení strachu. Stejného výsledku lze dosáhnout i elektrickou stimulací LC (Redmond, 1987). Látky, které snižují funkci LC pomocí interakce s opiátovými (morfin), benzodiazepinovými (diazepam) nebo alfa-2 (clonidin) receptory v LC, vedou k poklesu behaviorálních projevů strachu a částečně antagonizují účinek elektrické stimulace LC u opic (Redmond, 1987). Regulace noradrenergní neuronální funkce byla testována posuzováním behaviorálních, biochemických a kardiovaskulárních účinků orálně nebo intravenózně aplikovaného yohimbinu (antagonista alfa-2adrenergních receptorů). Přibližně 60–70 % pacientů s panickou poruchou zažívá po aplikaci yohimbinu panický záchvat. Tito pacienti mají vyšší nárůst plazmatických hladin MHPG (metabolit noradrenalinu, 3-metoxy-4-hydroxyfenylglykol), krevního tlaku a srdeční akce, než je tomu u zdravých kontrol nebo u pacientů s jinými psychiatrickými poruchami (Charney a spol., 1987, 1992). Yohimbin vedl ke značné redukci frontálního regionálního průtoku krve v mozku (rCBF) ve srovnání s kontrolami (Charney a spol., 1996). Dalším konzistentním nálezem u pacientů s panickou poruchou je oploštělý nárůst růstového hormonu indukovaný clonidinem (Abelson a spol., 1992; Uhde a spol., 1989; Charney a spol., 1992). Clonidin stimuluje sekreci růstového hormonu aktivací postsynaptických alfa-2-adrenergních receptorů. Oploštělá reakce růstového hormonu byla nalezena zejména u pacientů, kteří prožívali panický záchvat po administraci yohimbinu. To naznačuje, že oslabená funkce postsynaptického alfa-2-adrenergního receptoru vedoucí k oploštělé reakci růstového hormonu na clonidin by mohla být v souvislosti s presynaptickou noradrenergní neuronální hyperaktivitou. Oploštělý nárůst růstového hormonu indukovaný clonidinem byl sledován před a u 2/3 pacientů ze sledované skupiny též těsně po ukončení léčby panické poruchy fluoxetinem (Coplan, 1995). Otázkou zůstává, zda tento parametr byl změněný u osob již před rozvojem panické poruchy, či zda k jeho změně došlo až v důsledku této poruchy. Další dosud nezodpovězenou otázkou je, zda přetrvávající oploštělý nárůst růstového hormonu indukovaný clonidinem může poukazovat na větší zranitelnost pacientů v období po ukončení léčby a na možnost relapsu. Ve studiích, které byly dosud provedeny, byl ale tento „trait marker“ měřen ihned po ukončení léčby a nikoliv po určitém čase, kdy se stav pacienta stabilizoval. Ve své další studii (1997) Coplan a spol. měřili změnu hladiny MHPG v plazmě jako reakci na podání clonidinu. Skupina pacientů s panickou poruchou před léčbou fluoxetinem vykazovala znatelně vyšší nárůst plazmatické hladiny MHPG v porovnání se zdravými dobrovolníky. Efektivnost antipanické léčby

fluoxetinem byla v přímém vztahu s normalizací dysregulované noradrenergní funkce, tj. velikost změny hladiny MHPG na podání clonidinu byla u pacientů po úspěšné antipanické léčbě srovnatelná se změnou u zdravých dobrovolníků. Jistě zajímavá by byla studie sledující, zda lze dosáhnout podobné normalizace i psychoterapeutickou léčbou. Několik studií se věnovalo také tématu periferní hladiny katecholaminů. Zjistilo se, že plazmatické hladiny katecholaminů po spontánním nebo situačně vyprovokovaném panickém záchvatu jsou podobné, jako u kontrol (Cameron a spol. 1987; Woods a spol., 1987). Navíc, hladiny katecholaminů v plazmě a v moči (Ness a spol., 1985) a hladiny MHPG v plazmě a mozkomíšním moku se neliší od zdravých kontrol (Edlund a spol., 1987). Infuze isoproterenolu, periferně působící látky selektivní pro beta-adrenoreceptor, vedla k úzkostné reakci u pacientů s panickou poruchou nikoliv u kontrol (Pohl a spol. 1990). Úspěšná léčba pomocí tricyklických antidepresiv snížila úzkost provokovanou isoproterenolem a snížila rovněž reakci systolického krevního tlaku. Tato studie je v souladu s hypotézou o zvýšené senzitivitě beta--1-adrenoceptoru u panické poruchy, která je normalizována účinnou farmakoterapií. Řada studií se pokoušela hodnotit fungování sympatického nervového systému u pacientů s panickou poruchou. Nálezy se od sebe liší a často jsou protichůdné. Výše uvedené výsledky a hypotézy přinejmenším naznačují existenci subpopulace pacientů s panickou poruchou, kteří mají noradrenergní neuronální dysfunkci. Noradrenergní funkce a léčba panické poruchy Účinnost některých tricyklických antidepresiv a IMAO u panické poruchy může být vysvětlena jejich regulačním účinkem na noradrenergní aktivitu (Charney a spol., 1996). Účinek dlouhodobé léčby těmito léky na regulaci noradrenergní aktivity je komplexní. Některými z těchto účinků jsou např. snížení aktivity tyrozinhydroxalázy, LC firing rate, obratu noradrenalinu a senzitivity postsynaptického beta-adrenergního receptoru. Je zajímavé, že antidepresiva, která nemají antipanický účinek, jako jsou např. bupropion a trazodon, mají jiný mechanizmus účinku na noradrenergní funkci než tricyklická antidepresiva a IMAO (Sheehan a spol., 1983). Zdá se, že antipanický účinek benzodiazepinů by mohl také souviset s inhibičním účinkem na noradrenergní funkci, protože tyto léky snižují neuronální aktivitu LC (Charney a Heninger, 1985). Podobně je velmi dobře prokázána vysoká antipanická účinnost inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SRI a SSRI), jako jsou clomipramin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, citalopram a fluoxetin. Avšak 5-HT2, 5-HT1C a 5-HT1A receptory nejsou pravděpodobně přímo zahrnuty do tohoto účinku, protože ritanserin, což je 5-HT2 a 5-HT1C antagonista, a buspiron, 5-HT1A agonista, nemají antipanický účinek (DenBoer a Westenberg, 1990). Tricyklická antidepresiva byla původně považována za léky s účinkem proti panice, fungující specificky přes snížení zpětného vychytávání noradrenalinu (Svensson a Usdin, 1978). Preklinické studie ukázaly, že přesto, že tricyklická antidepresiva blokují zpětný příjem noradrenalinu, naprostá většina z nich blokuje i zpětné vychytávání serotoninu a senzitizuje postsynaptické serotoninové (5-HT) receptory (Blier a spol., 1987). V případě clomipraminu, antidepresiva s velmi silnou inhibicí zpětného vychytávání 5-HT, se předpokládalo, že účinek u panické poruchy bude nižší než u ostatních TCA (Gloder a spol., 1989). Ovšem Ericson a Huble (1990) ve dvojitě slepé studii ukázali vyšší účinnost clomipraminu než imipraminu. Antipanický účinek SSRI je s největší pravděpodobností zprostředkován interakcemi mezi serotonergním a noradrenergním systémem. Preklinické studie ukazují, že tyto interakce běží mezi LC a dorzálním raphe. Přímá aplikace 5-HT do neuronů LC vede k tonické inhibici jeho elektrické aktivity (Segal, 1979). Fázická serotonergní inhibice LC funkce může být zprostředkována cestou excitačních aminokyselin (EAA), z nucleus paragigantocellularis, pravděpodobně přes 5-HT1A receptor (Aston-Jones a spol., 1991). Interakce mezi noradrenergním a serotonergním systémem v blokování paniky se zdá být velmi pravděpodobná, protože fluvoxamin, ale nikoliv placebo, redukuje yohimbinem navozenou úzkost u pacientů trpících panickou poruchou (Goddard a spol., 1993). Serotonergní systém Definitivní role serotoninu v patofyziologii paniky nebyla rovněž dosud definitivně objasněna. Účinek stresu na serotonergní systém byl studován méně než u noradrenergního systému. Některá data si protiřečí. Zvířata vystavená různým druhům stresu vykazují zvýšení obratu serotoninu v mediálním prefrontálním kortexu (mPFC) (Dunn, 1988). Na druhé straně neodvratitelné šoky, které vedou k „naučené bezmocnosti“, jsou spojeny se snížením výdeje serotoninu v mozkové kůře (Petty a Sherman

1983). Antagonisté serotoninu vedou k behaviorálním deficitům podobným neodvratitelným šokům a léky, které zesilují serotonergní neurotransmisi (imipramin a SSRI) jsou účinné v odstranění „naučené bezmoci“ (Martin a spol., 1990). Účinek stresu na aktivní obrat serotoninu může stimulovat systém, který má jak anxiogenní, tak anxiolytické dráhy v mezimozku (Graeff, 1993). Základní rozdíl v kvalitativním účinku serotoninu je mezi dorzálním a mediálním raphe nuclei – dvěma jádry mezimozku, která produkují nejvíce serotoninu předního mozku. Serotonergní inervace amygdaly a hipokampu z dorzálního raphe pravděpodobně zprostředkovává anxiogenní účinek přes 5-HT2 receptory. V kontrastu s tím inervace mediálního raphe do hipokampu cestou 5-HT1A receptorů hypoteticky oslabuje vliv averzivních událostí (Graef, 1993). Chronický stres aktivuje kortikální 5-HT2 receptory a snižuje hipokampální 5-HT1A receptory (Kuroda a spol., 1993). Ujasnit si roli serotoninu v behaviorálních účincích nekontrolovatelného stresu je velmi komplikované, protože různé zvířecí modely odrážejí různé typy úzkosti a strachu. Rovněž důležitá je funkční interakce mezi noradrenergním a serotonergním systémem. Stresem vyvolaný růst v tryptofanovém a serotoninovém metabolizmu mozku závisí na aktivitě synaptického nervového systému (Dunn a Welch, 1991). Zvýšení kortikálních 5-HT2 receptorů stresem závisí na integritě mozkových noradrenergních neuronů. Navíc z preklinických studií se zdá, že serotonin má inhibiční účinek na noradrenergní funkci v LC a v kortexu (Segal, 1979). Existuje celá řada provokačních studií, které mají za cíl objasnit funkci serotonergního systému v patofyziologii panické poruchy. Jednou ze strategií byly provokace prekurzory serotoninu, L-tryptophanem a 5-hydroxytryptophanem. Provedená neuroendokrinní měření (reakce prolaktinu na zvýšení 5-HT) však nerozlišila mezi pacienty s panickou poruchou a kontrolami (Charney a Heninger, 1986). DenBoer a Westenberg (1990) podali zprávu o studii, ve které nejenže infuze 5-hydroxytryptophanu nevyvolala panickou ataku u pacientů s panickou poruchou, nýbrž způsobila mírné snížení úzkosti. Oproti tomu provokace fenfluraminem, který vede k výlevu serotoninu, vyvolala panické záchvaty a vedla k vyššímu vzestupu plazmatických hladin prolaktinu a kortizolu u pacientů s panickou poruchou než u kontrol (Targum a Marshall, 1989; Targum, 1991). Další strategií jsou studie s m-chlorometylpiperazinem (mCPP), agonistou serotoninu, který selektivně stimuluje postsynaptické receptory, čímž zvyšuje hladinu prolaktinu, kortizolu a růstového hormonu (Maser a Woods, 1990). Tyto studie bohužel přinesly rozporuplné výsledky. Vzestup úzkosti a plazmatických hladin kortizolu u pacientů ve srovnání s kontrolami byl nalezen při orálním (Kahn a spol. 1988) a nikoliv i.v. podání mCPP (Charney a spol., 1987). V současné době je prokázána existence alespoň třinácti receptorových podtypů pro 5-HT, z nichž jsou některé ovlivnitelné nejrozmanitějšími terapeuticky užitečnými látkami. Provokační studie, které manipulovaly s celkovou 5-HT funkcí používaly málo selektivní sondy (např. mCPP). Pokusem upřesnit situaci bylo použití selektivního 5-HT1A parciálního agonisty ipsapironu (IPS) jako provokační látky (Lesch a spol., 1992). Reakce ACTH, kortizolu a hypotermická reakce byly u pacientů s panickou poruchou proti kontrolám významně oploštělé, ale jejich úzkostná reakce se nelišila od kontrol. Tento nález by mohl odrážet subsenzitivitu 5-HT1A receptoru v patofyziologii panické poruchy. Byly provedeny i výzkumy pátrající po změnách v periferních funkcích serotoninu u panické poruchy. Vazebná místa pro imipramin na krevních destičkách (marker pro vazebná místa reuptake serotoninu), která jsou redukována u deprese, jsou normální u pacientů s panickou poruchou (Uhde a spol., 1987). Samotné vychytávání 5-HT destičkami je podle jedné studie zvýšeno (Norman a spol., 1986) podle další normální (Balon a spol., 1987) nebo sníženo (Pecknold a spol., 1988). Zatím nebyl tedy zjištěn jasný vzorec abnormity v serotoninové funkci, který by byl zjistitelný analýzou krevních elementů. Souhrnně se zdá, že serotonergní systém nebo spíše některý z jeho subsystémů hraje roli v patofyziologii panické poruchy. Antidepresiva nové řady, selektivní inhibitory reuptake serotoninu (SSRI), to svým účinkem na redukci panických záchvatů mohou jen potvrzovat. Nicméně jasnější představa o roli tohoto systému v patogenezi panické poruchy vyžaduje další výzkumy. Benzodiazepinové receptorové systémy Benzodiazepiny mají anxiolytický, sedativní, antikonvulzivní a spazmolytický efekt. Všechny tyto účinky vyplývají z jejich zesilujícího vlivu na inhibiční neurony v mozku a míše. Je to důsledek jejich interakce se specifickými vazebnými místy – „benzodiazepinovými receptory“, které jsou součástí GABA-A

receptoru, což je ligandem řízený iontový kanál. Benzodiazepiny zvyšují afinitu GABA ke svým receptorům a tím i zesilují její inhibiční působení. Působení benzodiazepinů je na všech úrovních CNS, některé systémy však, jako retikulární formace nebo limbický systém, jsou citlivější k účinkům benzodiazepinů než jiné části CNS. Hypotéza, že alterace benzodiazepinových receptorových funkcí hraje roli v patofyziologii úzkostných poruch, je podložena jak několika nálezy preklinického výzkumu (Guidotti et al., 1990), tak byla vyslovena i několika dalšími autory (Nutt a Lawson, 1990; Nutt a Lawson, 1992). Studie, které používají zvířecího modelu nekontrolovatelného stresu, který je pokládán za zvířecí model pro úzkostné poruchy, naznačují alteraci funkce benzodiazepinového receptoru, která následuje po expozicích nekontrolovanému stresu (Bremner a Charney, 1994). U zvířat vystavených akutnímu nekontrolovatelnému stresu došlo k poklesu vazebných receptorových míst v cerebrálním kortexu, frontálním kortexu a hipokampu s konfliktními nálezy v hypotalamu beze změny ve striatu, mezimozku a kmeni. Pokles receptorových benzodiazepinových vazebných míst je spojen s alterací paměti. Změny v benzodiazepinové receptorové funkci se zdají být specifickými pro nekontrolovatelný stres, nikoliv pro stres kontrolovatelný. Těmto změnám lze předejít premedikací benzodiazepiny (Drugan a spol., 1989). Podávání inverzního agonisty benzodiazepinových receptorů, jako je etylester kyseliny beta-karbolin3-karboxylové (BCCE), vede k behaviorálním a biologickým účinkům podobným jako při úzkosti, včetně zrychleného tepu, zvýšeného krevního tlaku, plazmatického kortizolu a katecholaminů (Braestrup a spol., 1982). Efekt beta-karbolinů je blokován podáním benzodiazepinů (Ninan a spol., 1982). Ballenger a spol. (1988) a Spier a spol. (1986) potvrdili účinnost vysoce potentních benzodiazepinů jako jsou alprazolam a clonazepam u pacientů s panickou poruchou. Tyto studie rozvířily zájem o gabaergní systém u těchto pacientů. Studie s lorazepamem (Ballenger a spol., 1988) a diazepamem (Noyes a spol., 1984) ukazují, že v blokádě panických záchvatů mohou být velmi účinné ve vyšších dávkách i klasické benzodiazepiny. Vzhledem ke klinickým výsledkům byl vytvořen model úzkosti, předpokládající abnormity v GABA-benzodiazepinovém komplexu. Podání inverzních agonistů benzodiazepinů, jako jsou beta-karbolin nebo beta-karbolin-3-karboxylová kyselina primátům, vyvolalo odpověď charakterizovanou silným strachem doprovázeným zvýšeným krevním tlakem, zrychlenou srdeční frekvencí a zvýšenými hladinami kortizolu a katecholaminů. Účinek BCCE bylo možné blokovat diazepamem (Insel a spol., 1984). Podání flumazenilu, antagonisty benzodiazepinového receptoru, pacientům s panickou poruchou vede k nárůstu panických atak a subjektivní úzkosti při porovnání s reakcí kontrol (Nutt a spol., 1990). Malizia a spol. (1998) použili flumazenil značený C11 jako radioligand vázající se na benzodiazepinovou část GABAA receptoru. Užitím PET pak prokázali, že u osob s panickou poruchou bez medikace je globálně snížené vychytávání radioligandu v mozku v porovnání se zdravými kontrolami. Pravý orbitofrontální kortex a pravá insula byly detekovány jako oblasti s nejnižším vychytáváním flumazenilu. Je zajímavé, že právě tyto anatomické oblasti jsou pokládány za důležitou součást okruhu zpracovávajícího úzkost (Northal a spol., 1990; Rauch a spol., 1995; Fischer, 1996; Bremner a spol., 1997). Inverzní agonista benzodiazepinového receptoru FG7142 vyvolává silnou úzkost připomínající panický záchvat u zdravých dobrovolníků (Dorow a spol., 1983). Tento nález vedl k úvahám o existenci endogenního ekvivalentu k FG7142, který by mohl vyvolávat panické záchvaty. Jedním z kandidátů na takový endogenní ligand je tribulin, substance která se váže na benzodiazepinový receptor a má schopnost inhibovat monoaminooxidázu. Tato látka byla nalezena v lidské moči. Zvýšené hladiny tribulinu byly nalezeny u úzkostných pacientů a po laktátem navozených panických záchvatech (Clow a spol., 1988). Pacienti trpící panickou poruchou jsou méně citliví než kontroly na diazepam, pokud jako měřítko použijeme změnu v kmitavých očních pohybech. To by mohlo naznačovat funkční subsenzitivitu GABA-benzodiazepinového komplexu v oblastech mozkového kmene, které kontrolují kmitavé pohyby očí (Roy-Byrne a spol., 1990). Dalším nálezem, který by mohl svědčit pro, je zjištění nižší suprese plazmatického noradrenalinu, adrenalinu a pulzu po podání diazepamu u pacientů s panickou poruchou než u kontrol (Roy-Byrne a spol., 1989). Neurotransmiter kyselina gamaaminomáselná (GABA) a její alosterická modulace benzodiazepiny je rovněž uvažována v hypotézách o biologickém základu panické poruchy. Schopnost benzodiazepinů modulovat GABAergní přenos je u pacientů s panickou poruchou změněná (Stahl, 1996). Může to být způsobeno jak změnou množství endogenních benzodiazepinů, tak změnou senzitivity samotného benzodiazepinového receptoru. O endogenních benzodiazepinových ligandech toho zatím mnoho nevíme.

Je však možné, že mozek při úzkostné poruše má k dispozici méně endogenních agonistů, než potřebuje. Alternativně je možné, že je produkováno nadmíru anxiogenních inverzních agonistů. To jsou však jen teoretické úvahy. Dopaminergní systém Akutní stres zvyšuje výdej dopaminu a jeho metabolizmus v řadě specifických oblastí mozku. Avšak obzvláště zranitelná ke stresu je dopaminová inervace mediální prefrontální kůry (mPFC): zde stačí i stres relativně nízké intenzity (jako např. stres spojený s podmíněným strachem) nebo velmi krátká expozice stresu ke zvýšení výdeje a metabolizmu dopaminu v prefrontální kůře při absenci změn v jiných mezotelencefalických dopaminergních oblastech (Deutch a Roth, 1990). Benzodiazepinová anxiolytika brání selektivnímu zvýšení utilizace dopaminu v mPFC po mírném stresu a anxiogenní benzodiazepinoví inverzní agonisté mají opačný účinek (Bradberry a spol., 1991). Selektivní aktivace mPFC dopaminergních neuronů může být také vyvolána intracerebroventrikulární injekcí kortikotropin-releasing faktoru (CRF), který má anxiogenní vlastnosti (Dunn, 1988). Pokud je hladina stresu vyšší, dochází k zvýšení výdeje a metabolizmu dopaminu i v dalších oblastech, které mají dopaminergní inervaci. Vlivem stresu je dopaminergní inervace preferenčně aktivována v mezolimbické oblasti ve srovnání s nigrostriatálním dopaminergním systémem (Roth a spol., 1988). Cholecystokinin u panické poruchy Cholecystokinin (CCK) je neuropeptid, který se ve větších koncentracích nachází v kůře mozkové, amygdale a v hipokampu. Zde plní roli neurotransmiteru (Bradwejn a spol., 1992). Ve své tetrapeptidové formě prostupuje hematoencefalickou bariérou (Nutt a Lawson, 1992). Preklinické studie ukazují, že injekce CCK mají anxiogenní efekt (Bradwejn a spol., 1992). De Montigny (1989) ve své studii prokázal, že intravenózní podání CCK-4 provokuje u zdravých dobrovolníků silnou úzkost a panické záchvaty. Ke stejnému závěru došli ve své studii i Van Megen a spol. (1996). Anxiogenní efekt CCK je možné blokovat benzodiazepinem lorazepamem. Některé novější nálezy ukazují, že pacienti s panickou poruchou jsou více senzitivní na anxiogenní účinky CCK-4 a tyto účinky jsou blokovány antagonisty CCK. Pande a spol. (1999) ve své studii vycházeli z předpokladu, že infuze CCK-4 provokuje u zvířat i lidí silnou úzkost dosahující intenzity panických záchvatů (Bradwejn a Koszycki, 1994) a že tato může být blokována selektivními antagonisty CCK(B) receptoru, jako jsou např. L-365260 a CI-988 (Bradwejn a spol., 1994, 1995). Ve své studii pak Pande porovnával anxiolytický účinek CI-988 s placebem u skupiny pacientů s panickou poruchou, nezjistil však rozdíly v účinku na redukci panických záchvatů. Podle toho se zdá, že pacienti by mohli mít zvýšenou produkci či obrat CCK, nebo zvýšenou citlivost CCK receptorů. Další studie dokazuje, že koncentrace CCK v mozkomíšním moku jsou nižší u pacientů s panickou poruchou než u kontrol (Lydiard a spol., 1992). To by mohlo odrážet zvýšenou senzitivitu CCK receptorů v mozku u pacientů s panickou poruchou. Zobrazovací studie mozku nemocných s panickou poruchou K výzkumu strukturálních či funkčních mozkových abnormalit spojených s panickou poruchou se v dnešní době stále více používají studie zobrazující mozek, které lze rozdělit do dvou základních skupin: - metody informující o struktuře či morfologii (CT, MR), - techniky zobrazující funkční rozdíly (SPECT, PET, fMR a dynamické CT). Strukturální zobrazovací metody ukazují u pacientů s panickou poruchou na patologii v temporálních lalocích a zvláště v hipokampu. Fontaine a spol. (1990) popisuje abnormity, zvláště kortikální atrofie, v pravém temporálním laloku. U pacientů s panickou poruchou vyšetřovaných metodou SPECT (Stewart et al., 1988) byla sledována snížená perfuze mozku frontálně, zejména pak na pravé straně (Tikofsky et al., 1990). Yohimbin a jiné panikogeny způsobily zřetelné snížení perfuze ve frontální oblasti u pacientů s panickou poruchou, nikoliv ale u kontrolních osob (Woods et al., 1988). Při užití SPECT zaznamenali De Cristofaro a spol. významnou asymetrii krevního průtoku (vlevo vyšší než vpravo) ve spodním frontálním kortexu. Také zaznamenali významně zvýšený průtok v levém okcipitálním kortexu a bilaterální snížení v hipokampální oblasti (De Cristofaro et al., 1993). Reiman et al. (1984) dále studovali průtok krve mozkem pomocí PET u pacientů těsně před laktátovou infuzí. Zjistili, že pacienti, u kterých byla následně panika indukována, měli asymetrické (více vpravo než

vlevo) hodnoty krevního průtoku, objemu krve a metabolického obratu v parahipokampálním gyru. Nordahl et al. (1990) zaznamenali na PET u pacientů současně plnících sluchově rozlišující úkol opět asymetrii v krevním průtoku (vpravo více než vlevo), a to v blízkosti hipokampu a parahipokampu. Dále zaregistrovali metabolické snížení v levém dolním parietálním laloku, mezní snížení v přední části cingula a mezní zvýšení v mediálním orbitofrontálním kortexu. Steward et al. za použití dynamických jednofotonových CAT scanů s Xenonem133 zkoumali regionální průtok krve mozkem ihned po laktátem indukované panice. Pacienti, u kterých proběhla panika, vykazovali zvýšení krevního průtoku v pravém i levém okcipitálním regionu, avšak celkový průtok krve mozkem byl významně snížen v porovnání se zdravými kontrolami a s těmi pacienty, u kterých panika vyvolána nebyla. Steward a spol. (1988) ukazují ve SPECT na zvýšení mozkové perfuze mezi atakami a snížení během ataky navozené infuzí laktátu. Panické záchvaty bývají tedy spojeny s cerebrální vazokonstrikcí, což může vést k centrálním příznakům, jako jsou závratě, a periferním příznakům, které mohou být vyvolány hyperventilací a hypokapnií. Změny v pCO2 ovšem ovlivňují průtok krve mozkem více než jakákoliv jiná veličina a mohou tedy „maskovat“ i jiné změny (Stewart, et al., 1988) Reiman a spol. (1989) použili PET k hodnocení laktátem indukovaných záchvatů. Zjistili naopak vyšší průtok oběma temporálními laloky, oboustranně v insulárním kortexu, v claustru a v putamen. Metabolizmus byl vyšší i v colliculus superior a vermis cerebelli. Tato skupina pracovníků však zaznamenala stejný nález i u těch zdravých dobrovolníků, kteří očekávali elektrický stimul. Ačkoli tato studie vedla k závěru, že panika a očekávaný strach jsou neuroanatomicky nerozeznatelné, byla zřejmě tato data způsobena extrakraniálním svalovým artefaktem, tj. stiskem zubů, nikoliv tedy zvýšenou aktivitou v temporopolárním kortexu. U neléčených pacientů s panickou poruchou bylo PET zjištěno snížení levo/pravého hemisférického poměru metabolického obratu glukózy (rCMRglc) v hipokampu a spodním prefrontálním kortexu. Nordahl a spol. (1998) sledovali stejným způsobem jinou skupinu pacientů léčených imipraminem ve snaze zachytit potenciální změny po léčbě. Výsledkem byl nález stejně sníženého levo/pravého poměru mozkového metabolizmu glukózy v hipokampální a zadní spodní prefrontální oblasti. Oproti skupině bez léčby byl u pacientů léčených imipraminem zaregistrován nález sníženého rCMRglc v zadní orbitofrontální oblasti. Z toho Nordahl a spol. vyvozují závěr, že abnormální asymetrie nalezené u neléčených pacientů s panickou poruchou i u imipraminem léčených pacientů mohou odrážet abnormality charakteru trait markeru. Orbitofrontální rCMRglc rozdíly mezi oběma skupinami jsou blízké změnám zaznamenaným u OCD pacientů po léčbě clomipraminem. Mohou tedy odrážet přímý či nepřímý efekt imipraminové léčby. I když jsou výsledky dosud kontroverzní, většina autorů předpokládá, že panické ataky jsou doprovázené mozkovou vazokonstrikcí. Převaha symptomů popisovaných pacienty – závratě, zmatenost, derealizace – souvisí s přítomností relativní mozkové hypoxie. Hyperventilace a následná hypokapnie během farmakologického testu by mohly být považovány za nejnápadnější rys – marker panické ataky a mohou být za tuto vazokonstrikci odpovědné (Coplan, 1993). Brandt a spol. (1998) porovnávali za použití 123 I-Iomazenilu a SPECT hustotu benzodiazepinových receptorů u osob s panickou poruchou, které nikdy předtím neužívaly benzodiazepiny. Kontrolní skupinou byli zdraví dobrovolníci. Pacienti s panickou poruchou vykázali znatelně vyšší hustotu benzodiazepinových receptorů v oblasti pravého horního orbitálního kortexu a tendenci ke zvýšenému vychytávání v pravém temporálním kortexu. Jelikož tyto nálezy nemohou být vysvětleny předchozím užíváním benzodiazepinů, Brandt a spol. vyslovili hypotézu up-regulace v souvislosti s funkčními či neuroanatomickými změnami ve frontotemporálním kortexu. Při interpretaci těchto nálezů musíme být opatrní, mít na zřeteli, že u většiny studií nebyla dělána kontrola možných svalových artefaktů. Krom toho není zatím jisté, jakou roli hraje výše zmíněná hyperaktivita v etiopatogenezi panické poruchy. Je třeba opatrnosti při interpretaci, že oblasti v mozku, vykazující zvýšený metabolizmus oproti zdravým kontrolám, jsou onou hledanou dysfunkční oblastí. Může se totiž jednat o kompenzaci dysfunkce nacházející se jinde. Většina studií s funkčními zobrazovacími metodami (při práci s PET nebo SPECT) využívá stimulace panikogeny (např. laktát, kofein nebo yohimbin) k měření jejich efektu a efektu vyvolané paniky na centrální krevní oběh. Ovšem proti panikogeny navozeným atakám existuje řada výhrad. U spontánní ataky a panikogenem indukované ataky může jít o jiný mechanizmus účinku. Závěr

Nejdůležitější systémy, jejichž účast je u panické poruchy uvažována, jsou noradrenergní, serotonergní a GABA. Většina biologických dat se soustředí na mozkový kmen (zejména na noradrenergní neurony locus coeruleus a serotonergní neurony mediálních nuclei raphe), limbický systém (pravděpodobně související s vytvářením anticipační úzkosti) a prefrontální kortex (pravděpodobně účastný ve vytváření fobického vyhýbavého chování). Výzkum objasňující biologické aspekty panické poruchy se v poslední době rozvíjí velmi rychle, zejména díky funkčním zobrazovacím metodám mozku lze jistě očekávat nové zajímavé poznatky, zprůhledňující mechanizmus panických záchvatů na biologické úrovni. Článek se zabývá pouze biologickými aspekty panické poruchy; neméně důležité v etiopatogenezi jsou i psychosociální aspekty vzniku a udržování panických záchvatů. Tato oblast však již přesahuje rámec tohoto sdělení. Předneseno na 9. celostátní konferenci biologické psychiatrie v Luhačovicích 1999 Naďa Soukupová Psychiatrické centrum Praha a 3. LF UK Ústavní 91 181 03 Praha 8 Práce je prováděna v rámci výzkumu podporovaného projektem MŠMT: Centrum Neuropsychiatrických studií LN OOB 122.

LITERATURA Abelson JL, Glitz D, Cameron OG, Lee MA. Endocrine, cardiovascular and behavioral responses to clonidine in patients with panic disorder. Biol Psychiat 1992;32:18–25. Aston-Jones G, Akaoka H, Charney P, Chouvet G. Serotonin selectively attenuates glutamate-evoked activation of noradrenergic locus coeruleus neurons. J Neurosci 1991;11:760–769. Ballenger JC, Burrows GD, Dupont RL. Alprazolam in panic disorder and agoraphobia: results from a multicenter trial. Arch Gen Psychiat 1988;45:413–422. Balon R, Pohl R, Yeragani V, Rainey J, Oxenkrug GF. Platelet serotonin levels in panic disorder. Acta Psychiat Scand 1987;75:315. Barlow DH. Anxiety and its disorders. New York: Guilford Press, 1988. Barlow DH, Craske MG. The phenomenology of panic. In: Rachman S, Maser JD, eds. Panic. Hillsdale, NJ: Elbaum Psychological perspectives 1988;11:35. Blier P, de Montigny C, Chaput Y. Modification of the serotonin system by antidepressant treatments: implications for the therapeutic response in major depression. J Clin Psychopharmacol 1987;7:24–35. den Boer JA, Westenberg HG, Kamerbeer, WD. effect of serotonin uptake inhibitors in anxiety disorders: A double-blind comparison of clomipramine and fluvoxamine. Int J Clin Psychopharmacol 1987;2:21–32. Bradberry CW, Lory JS, Roth RH. The anxiogenic beta-carboline FG 7142 selectively increases dopamine release in rat prefrontal cortex as measured by microanalysis. J Neurochem 1991;56:748–752. Bradwejn J, Koszycki D, Couetoux du Terre, A, Bourin M, Palmour R, Ervin F. The cholecystokinin hypothesis of panic and anxiety disorders. J Psychopharmacol. 1992;6:345–351. Bradwejn J, Koszycki. Imipramine antagonism of the panicogenic effects of the cholecystokinin tetrapeptide in panic disorder. Arch Gen Psychiat 1994;151:261–263. Bradwejn J, Koszycki. Effect of CI-988 on cholecystokinin tetrapeptide induced panic symptoms in

tealthy volunteers. Biol Psychiat 1995;38:742-746. Braestrup C, Schmniechen R, Neef G, Nielsen M, Peterson EN. Interactions of convulsive ligands with benzodiazepine receptors. Science 1982;216:1241–1243. Brandt CA, Meller J, Keweloh L, Hoschel K, Staedt J, Muntz D, Stoppe G. Increased benzodiazepine receptor density in the prefrontal cortex in patients with panic disorder. Neural Transmission 1988;105/10–12:1325–1333. Bremner JD, Charney DS. Anxiety disorders. In: Rakel RE, ed.: Conn´s Current Therapy. Philadelphia: WB Saunders, 1994; 1103–1108. Bremner JD, Charney DS, Innis RB, Staib LH. PET measurement of cerebral metabolic correlates of yohimbine administration in combat-related posttraumatic stress disorder. Arch Gen. Psychiat 1997;54:246–254. Cameron OG, Lee MA, Curtis GC, McCann, DS. Endocrine and Physiological Changes during spontaneous panic attacks. Psychoneuroendocrinology 1987;12:321–331. Charney DS, Deutch AY, Krystal JH, Soutwick SM, Davis M. Psychobiologic mechanisms of posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry 1993;50:294–305. Charney DS, Woods SW, Heninger GR. Noradrenergic function and the mechanism of action of antianxiety treatment. I. the effect of long-term alprazolam treatment. Arch Gen Psychiatry 1985;42:458–467. Charney DS, Heninger GR. Serotonin function in panic disorders. The effects of intravenous tryptophan in healthy subjects and panic disorder patients before and during alprazolam treatment. Arch Gen Psychiatry 1986;43:1059–1065. Charney DS, Heninger GR, Brieier A. Noradrenergic function in panic anxiety. Arch Gen Psychiatry 1984;41:751–763. Charney DS, Nagy LM, Bremner JD, Goddard AW, Yehuda, R, Southwick, SM. Neurobiological mechanisms of human anxiety. In: Fogel BS, Schiffer RB, and Rao SM, eds. Neuropsychiatry. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996; 257–286. Charney DS, Woods SW, Goodman WK, Heninger, GR. Neurobiological mechanisms of panic anxiety: biochemical and behavioral correlates of yohimbine-induced panic attacks. Am J Psychiatry 1987;144:1030–1036. Charney DS, Woods SW, Goodman WK, Heninger GR. Serotonin function in anxiety: II. Effects of the serotonin agonist mcpp in panic disorder patients and healthy subjects. Psychopharmacology 1987;92:14–24. Charney DS, Woods SW, Krystal JH, Nagy LM, Heninger GR. Noradrenergic neuronal dysregulation in panic disorder: The effects of intravenous yohimbine and clonidine in panic disorder patients. Acta Psychiatr Scand 1992;86:273–282. Coplan JD, Papp LA, Gorman JM. The Biology of Panic Disorder. New York: Plenum Press, 1993. Coplan JD, Papp LA, Martinez J, Pine D, Rosenblum LA, Cooper T, Liebowitz MR, Gorman JM. Perzistence of blunted human growth hormone response to clonidine in fluoxetine-treated patients with panic disorder. Am J Psychiatry 1995;152(4):619–622 Coplan JD, Papp LA, Martinez J, Cooper T, Rosenblum LA, Klein DF, Gorman JM. Clinical improvement with fluoxetine therapy and noradrenergic function in patients with panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1997;54(7):643–648. Clow A, Glover V, Sandler M, Tiller J: Increased urinary tribulin output in generalized anxiety disorder. Psychopharmacology 1988;95:378–380.

De Cristofaro MTR, Sessarego A, Pupi A, Biondi F, Faravelli C. Brain perfusion abnormalities in drug-naive, lactate-sensitive panic patients. A SPECT study. Biol Psychiatry 1993;33:505–512. DenBoer JA, Westenberg HGM. Behavioral, neuroendocrine, and biochemical 5-hydroxytryptophan administration in panic disorder. Psychiat Res 1990;31:367–378.

effects

of

DenBoer JA, Westenberg HGM. Serotonin function in panic disorder: A double blind placebo controlled study with fluvoxamine and ritanserin. Psychopharmacology 1990;102:92–94. Deutch AY, Roth RH. The determinannts of stress induced activation of the prefrontal cortical dopamine system. Prog Brain Res 1990;85:367–403. Dorow R, Horowski R, Paschelke G, Amin M, Braestrup C. Severe anxiety induced by FG7142, a beta-carboline ligand for benzodiazepine receptors. Lancet 1983;7:98–99. Drugan RC, Morrow AL, Weizman R. Stress-induced behavioral depression in the rats is associated with a decrease in GABA receptor-mediated chloride ion flux and brain benzodiazepine receptor occupancy. Brain Res 1989;487:45–51. Dunn AJ. Stress-related activation of cerebral dopaminergic systems. Ann NY Acad Sci 1988;537:188–205. Dunn AJ, Berridge CW. Physiological and behavioral responses to corticotropin-releasing factor administration: Is CRF a mediator of anxiety or stress responses. Brain Res Rev 1990;15:71–100. Dunn AJ, Welch J. Stress- and endotoxin- induced increases in brain tryptophan and serotonin metabolism: Depend od sympathetic nervous system activity. J Neurochem 1991;57:1615–1522. Edlund MJ, Swann AC, Davis CM. Plasma MHPG in untreated panic disorder. Biol Psychiatry 1987;22:1491–1495. Eriksson E, Humble M: Serotonin in Psychiatric Pathophysiology. In: Pohl R, Gerson S, eds. The Biological Basis of Psychiatric Treatment. Progress in Basic Clinical Pharmacology. Vol. 3. Basel: Karger 1990; 66–119. Fischer H, Wik G, Fredrikson M. Functional neuroanatomy of robbery re-experiance: affective memories studied with PET. Neuroreport 1996;7:2081–2086. Fontaine R, Breton G, Dery R, Fontaine S, Elle R. Temporal lobe abnormalities in panic disorder: An MRI study. Biol Psychiatry 1990;27:304–310. Gloder S, Grunhaus L, Gladic D. Panic attaks and agoraphobia: Low dose clomipramine treatment. J Clin Psychopharmacol 1989; 9:28–32. Goddard AW, Woods SW, Sholomska DE, Goodman WK, Charney DS, Heninger GR: Effects of the serotonin reuptake inhibitor fluvoxamine on noradrenergic function in panic disorder. Psychiat Res 1993;48:119–133. Gorman JM, Liebowitz MR, Fyer AJ, Stein J. A neuroanatomical hypothesis for panic disorder. Am J Psychiatry 1988;146:148–161. Graeff F. Role of 5-HT in defensive behavior and anxiety. Rev Neurosci 1993;4:181–211. Guidotti A, Baraldi M, Leon A, Costa E. Benzodiazepines: A tool to explore the biochemical and neurophysiological basis of anxiety. Federation Proceedings 1990;39:1039–1042. Insel TR, Ninan PT, Aloi J. Benzodiazepine receptor-mediated model of anxiety. Arch Gen Psychiatry 1984;41:741–750. Kahn RS, Asnis GM, Wetzel S, Asnis G, Barr G: Serotonin and anxiety revisited. Biol Psychiatry 1988;23:189–208.

Klein DF, Rabkin JG. Anxiety: New Research and Changing Concepts. New York: Raven Press, 1981. Kuroda Y, Mikuni M, Nomura N, Takahashi K. Differential effects of subchronic dexamethasone treatment on serotonin-2 and beta-adrenergic receptors in the rat cerebral cortex and hippocampus. Neurosci Lett 1993;155:195–198. Lesch KP, Wiesmann M, Hoh A, Muller T, Disselkamp-Tietze J, Osterheider M, Schulte HM. 5-HT1A receptor-effector systém responsivity in panic disorder. Psychopharmacology 1992;106:111–117. Lydiard RB, Ballenger JC, Laraia MT, Fossey MD, Beinfeld MC. CSF cholecystokinin concentrations in patients with panic disorder and in normal comparison subjects. Am J Psychiatry 1992;149:691–693. Malizia AL, Cunningham VJ, Bell CJ. Decreased brain GABAA benzodiazepine recptor binding in panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1998;55:719–721. Martin P, Soubrie P, Pueuch AJ: Reversal of Helpless by Serotonin Uptake Blockers. Psychopharmacology 1990;101:403–407. Maser JD, Woods SW. The biological basis of panic. Psychiat Med 1990;8:121–147. de Montigny C. Cholecystokin tetrapeptide induces panic like attacks in healthy volunteers. Arch Gen Psychiatry 1989;46:511–517. Myers JK, Weissman MM, Tischler GL, Holzer CE, Leaf PJ, Orvaschel H, Anthony JC, Boyd JH, Burke JD Jr., Kramer M, Stoltzman R. Six-months prevalence of psychiatric disorders of three communities. Arch Gen Psychiatry 1984;41:959–967. Nesse RM, Cameron OG, Buda AJ, McCann DS, Curtis CG, Huber-Smith MJ. Urinary catecholamines and mitral valve prolapse in panic anxiety patients. Psychiat Res 1985;14:67–75. Ninan PT, Insel TM, Cohen RM, Cook JM, Skolnick P, Paul SM. Benzodiazepine receptor-mediated experimental „anxiety“ in primates. Science 1982;218:1332–1334. Nordahl TE, Semple WE, Gross M, Mellman TA, Stein MB, Goyer P, King AC, Uhde TW, Cohen RM. Cerebral glucose metabolic differences in patients with panic disorder. Neuropsycho- pharmacology 1990;3:261–272. Nordahl TE, Stein MB, Semple WE. Regional cerebral metabolic asymmetries replicated in an independent group of patients with panic disorder. Biol Psychiatry 1998;44(10):998–1006. Norman TR, Judd FK, Gregory M. Platelet serotonin uptake in panic disorder. J Affect Dis 1986;11:69–72. Noyes R, Anderson DJ, Clancy J, Crowe RR, Slymen DJ, Ghoneim MM, Hinrichs JV. Diazepam and propranolol in panic disorder and agoraphobia. Arch Gen Psychiatry 1984;41:287–232. Nutt DJ. Altered central alpha adrenoceptor sensitivity in panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1989;46:165–169. Nutt DJ, Glue P, Lawson C, Wilson S. Flumazenil provocation of panic attacks: Evidence for altered benzodiazepine receptor sensitivity in panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1990;47:917–925. Nutt DJ, Lawson C. Panic attacks: A neurochemical overview of models and mechanisms. Brit J Psychiatry 1992;160:165–178. Pande AC, Geiner M, Adams JB, Lydiard RB, Pierce MW. Placebo controled trial of the CCK-B antagonist, CI-988, in panic disorder. Biol Psychiatry 1999;46(6):860–862. Pavcovich LA, Cancela LM, Volosin M, Molina VA, Rsmirez OA. Chronic-stress induced changes in locus coeruleus neuronal activity. Brain Res Bull 1990;24:293–296. Pecknold JC, Suranyi-Cadotte B, Chang H, Nair NPV. serotonin uptake in panic disorder and

agoraphobia. Neuropsychopharmacology 1988;1:173–176. Petrovský M. Zobrazovací metody v psychiatrickém výzkumu. Praha: Psychiatrické centrum, 1993; 98. Petty F, Sherman AD. Learned helplessness induction decreases in vivo cortical serotonin release. Pharmacol Biochem Behav 1983;18:649–650. Pohl R, Yeragani VK, Balon R. Effects of isoproterenol in panic disorder patients after antidepressant treatment. Biol Psychiatry 1990;28:203–214. Rauch SL, Savege CR, Alpert NM. A positron emission topographic study of simple phobic symptom provocation. Arch Gen Psychiatry 1995;52:20–28. Redmond DE, Jr. Studies of the nucleus locus coeruleus in monkeys and hypotheses for neuropharmacology. In: Meltzer HY, ed.: Psychopharmacology: The Third Generation of Progress. New York: Raven Press, 1987: 467–494. Redmond DE Jr, Huang YH. Current concepts 2. New evience for a locus coeruleus–norepinephrine connection with anxiety. Life Sci 1979;25:2149–2162. Reiman EM, Raichle ME, Butler FK, Herscovitch P, Robins E. A focal brain abnormality in panic disorder, a severe of anxiety. Nature 1984;310:683–685. Reiman EM, Raichle ME, Robins E, Mintum MA, Fusselman MJ, Fox PT, Price JL, Hackman KA. Neuroanatomical correlates of lactace-induced anxiety attack. Arch Gen Psychiatry 1989;47:493–500. Roth RH, Tam SY, Ida Y, Yang JX, Deutch AY. Stress and the mesocorticolimbic dopamine systems. Ann NY Acad Sci 1988;537:138–147. Roy-Byrne PP, Cowley DS, Greenblatt DJ, Shader RL, Hommer D. Reduced benzodiazepine sensitivity in panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1990;47:534–538. Roy-Byrne PP, Lewis N, Villacres E, Diem H, Greenblatt DJ, Shader RI, Veith R. Preliminary evidence of benzodiazepine subsensitivity in panic disorder. Biol Psychiatry 1989;26:744–748. Segal M. Serotonergic inervation of the locus coeruleus from the dorsal raphe and its action on responses to noxious stimuli. J Physiol 1979;286:401–415. Sheehan DV, Davidson J, Manschrek T. Lack of efficacy of a new antidepressant (Bupropion) in the treatment of panic disorder with phobias. J Clin Psychopharmacol 1983;3:28–31. Simson PE a Weiss JM. Altered activity of the locus coeruleus in an animal model of depression. Neuropsychopharmacology 1988;1:287–295. Stahl SM. Essential psychopharmacology. Cambridge: Cambridge University Press, 1996; 379. Stewart RS, Devous MD Sr, Rush AJ, Lane L, Bonte FJ. Cerebral blood flow changes during socium lactate – induced panic attacks. Am J Psychiatry 1988;145:442–449. Svensson TH. Peripheral, autonomic regulation of locus coeruleus noradrenergic neurons in brain. Putative implications for psychiatry and psychopharmacology. Psychopharmacology 1987;92:1–10. Svensson TH, Usdin T. Feedback inhibition of brain noradrenaline neurons by tricyclic antidepressants: alpha-receptor mediation. Science 1978;202:1089–1091. Targum SD. Panic attack frequency and vulnerability to anxiogenic challege studies Psychiat Res 1991;36:75–83. Targum SD, Marshall LE. Fenfluramine provokation of anxiety in patients with panic disorder. Psychiat Res 1989;28:295–306. Telch MJ, Lucas JA, Nelson P. An investigation of prevalence and symptomatology. Nonclinical panic in college students. J Abnorm Psychology 1989;300–306.

Uhde TW, Berrettini WH, Roy-Byrne PP, Boulenger JP, Post RM. Platelet 3H-imipramine binding in patients with panic disorder. Biol Psychiatry 1987;22:52–58. Uhde TW, Stein MB, Vittone BJ, Siever LJ, Bonlenger JP, Klein E, Mellman TA. Behavioral and physiological effects of short-term and long-term administration of clonidine in panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1989;46:170–177. Van Megen HJ, Westenberg HG. Effect of the cholecystokinin-B receptor antagonist L-365,260 on lactate-induced panic attacks in panic disorder patients. Biol Psychiatry 1996;40:804–806. Woods SW, Charney DS, McPherson CA, Gradman AH, Heninger GR. Situational panic attacks: behavioral, physiologic and biochemical characterization. Arch Gen Psychiatry 1987;44:365–375. Woods SW, Koster K, Krystal JK, et al. Yohimbine alters regional cerebral blood flow in panic disorder ( Letter). Lancet, September 1988;17:678. Left.gif (10785 bytes)

Midlle.gif (12243 bytes)

Right.gif (10788 bytes)