1 Biologická léčiva Co jsou to biosimilars a jak se vyrábějí Michal Hojný2 Zadání Jsou to opravdu generické kopie originálů? Jsou tam nějaká nebezpečí...
Biologická léčiva Co jsou to biosimilars a jak se vyrábějí
Michal Hojný
Zadání • • • • •
Jsou to opravdu generické kopie originálů? Jsou tam nějaká nebezpečí při výrobě? Jsou ty léky úplně stejné? Jak těžké je vyrobit je? Jak ty léky fungují?
29.4.2014
Nová biologická léčba - biosimilars - nová cesta?
2
Biologická léčiva • Ovlivňují regulační mechanismy organismu na různých úrovních (proteiny, polypeptidy) – Enzymy – Hormony (inzulín, erythropoetin) – Monoklonální protilátky (antiTNF-α, onkologika) • Dělení dle zastoupení proteinů ve struktuře molekuly: – Chimérické – XIMAB – z části živočišné (infliximab) – Humanizované – ZUMAB – převažuje lidský protein (alemtuzumab) – Humánní – UMAB – humánní (adalimumab)
29.4.2014
Nová biologická léčba - biosimilars - nová cesta?
3
Biologická léčiva • Struktura biologických léčiv je výrazně složitější než u chemických léčiv
Herceptin
– Velikost molekuly – Složitost molekuly • Prostorová struktura • Navázání „přílepků“ – cukerné či uhlovodíkové skupiny – Ovlivnění účinnosti, imunogenicity, biologického poločasu Výrobní cyklus chemických léčiv = v průměru 3 týdny Výrobní cyklus biologických léčiv = v rozmezí 25 – 50týdnů 29.4.2014
Nová biologická léčba - biosimilars - nová cesta?
4
251x
Je větší molekula anti-TNF protilátky oproti imatinibu 5
Jak fungují? Výhody
Nevýhody
• Specifický způsob účinku
• Vysoká cena • Náročná technologie přípravy • Vysoká podobnost = riziko nežádoucího efektu (autoimunitní reakce)
– Snížení rizika nežádoucího účinku – „cílená trefa“ (na rozdíl od chemických léčiv) • Receptor • Transportní protein • Enzym
6
Základní principy výroby • Variabilita vlastností i mezi jednotlivými výrobními šaržemi – Vliv změny výrobní technologie – Produkty živých organismů
• Extrémní náročnost výroby – Finance – Technologie
• Standard GMP – originál / biosimilars 29.4.2014
Nová biologická léčba - biosimilars - nová cesta?
7
Základní principy výroby Rekombinantní DNA technologie (rDNA) Buněčná kultura / kmen • Genetická modifikce
Fermentace • Rozmnožení buněk za kontrolovaných podmínek (bioreaktor)
Obohacení produktu
Plnění
Čištění
Propouštěcí testy
Izolace účinné látky
Skladování
29.4.2014
Odběr / sklizeň
Nová biologická léčba - biosimilars - nová cesta?
8
Modifikace struktury Insulin aspart
Insulin glargin
Ultrakrátce působící analog 29.4.2014
Dlouhodobě působící analog
Nová biologická léčba - biosimilars - nová cesta?
9
Biosimilars • Podobné biologické přípravky • Podmínky pro vstup pevně dané směrnicemi EMA – Na rozdíl od chemických léčiv nutné srovnávací studie s „referenčním přípravkem“ • Bioekvivalenční princip je nepoužitelný – Limitovaný počet zdravých dobrovolníků
• Nutný průkaz kvality / bezpečnosti / účinnosti • Odborné diskuze: – Zvolená indikace a tzv. extrapolace dat – Velikost souboru pacientů 29.4.2014
Nová biologická léčba - biosimilars - nová cesta?
10
Srovnání LP na základě disoluční studie • Řešitel: Farmaceutická fakulta VFU Brno • Analyzované úč. látky: amlodipin, acebutolol, metoprolol (modifikované lékové formy) • Disoluční studie – Stanovení uvolněného léčiva in vitro – Předchází zkoušce bioekvivalence Disoluční přístroj s míchadly Zdroj:Klin Farmakol Farm 2005; 19: 84–88
Srovnání LP na základě disoluční studie Výsledky studie:
Zdroj:Klin Farmakol Farm 2005; 19: 84–88
Srovnání LP na základě disoluční studie Výsledky studie – modifikovaná léková forma metoprololu: • Betaloc ZOK ® - metoprolol succinat – tbl. s mikropeletami (rozpad v GIT) – kinetika 0.řádu do min. 12hod
• EMZOK ® - metoprolol tartrát – nemá kinetiku 0.řádu v žádném médiu
Disoluční profily nejsou podobné v žádném médiu, přesto stejné indikace použití v SPC… Zdroj:Klin Farmakol Farm 2005; 19: 84–88
Závěr z pohledu farmaceuta • Prozatím máme s biosimilars spíše dobré zkušenosti – Především filgrastim a epoetin: relativně krátkodobé podávání – mnoho nově nasazovaných pacientů
• Nyní ale přichází doba biosimilárních Mabs – Řádově složitější
– Plná extrapolace indikací • Sledování účinnosti a bezpečnosti bude klíčové 29.4.2014
Nová biologická léčba - biosimilars - nová cesta?
14
Závěr z pohledu farmaceuta • Otázkou zůstává – Postoj zdravotních pojišťoven • „doporučení“ formou pozitivních listů? • Limitace nákladů na léčbu
– Veřejné zakázky • Na účinnou látku? • Na kód SÚKL?
