Biohasonlók IBD-ben. Palatka Károly. DE KK Gasztroenterológiai Tanszék

Biohasonlók IBD-ben Palatka Károly DE KK Gasztroenterológiai Tanszék

Monoklonális antitest kezelés Artritisz, szívbetegség, transzplantátum pszoriázis, asztma, makula degeneráció, multiplex, gyulladásos bélbetegség, rákos (fej/nyak, emlő, bél, ovárium, csont, bőr, limfóma)

kilökődés, szklerózis daganatok leukémia,

1. Chames P et al. Br J Pharmacol. 2009;157:220–233. 2. Mabuchi S et al. Discov Med. 2010;9:197–203. 3. Kurata T et al. Jpn J Clin Oncol. 2012;42:663–669.

2006 óta az EMA által engedélyezett biohasonló gyógyszerek Gyógysze r-csoport

EPO

G-CSF

HGH

Márkanév

Hatóanyag

Engedélyezés dátuma

Abseamed Binocrit Epoetin alfa Hexal Retacrit Silapo Biograstim Filgrastim Hexal Nivestim Ratiograstim Tevagrastim Zarzio Omnitrope Valtropin

Epoetin alfa Epoetin alfa

2007. 08. 28. 2007. 08. 28.

Epoetin alfa Epoetin zeta Epoetin zeta Filgrasztim

2007. 08. 28. 2007. 12. 18. 2007. 12. 18. 2008. 09. 15.

Filgrasztim Filgrasztim Filgrasztim Filgrasztim Filgrasztim Szomatropin Szomatropin

2009. 02. 06. 2010. 06. 08. 2008. 09. 15. 2008. 09. 15. 2009. 02. 06. 2006. 04. 12. 2006. 04. 24.

1. European Medicines Agency. Biosimilar medicines authorized via the agency. European public assessment reports. www.ema.europa.eu/ema/ index.jsp?curl=pages/special_topics/document_listing/document_listing_000318.jsp&mid=WC0b01ac0580281bf0. Accessed 10 July 2012.

3

Biosimiler EMEA definició • A biohasonló gyógyszerek a törzskönyvezett biológiai gyógyszerek olyan másolatai amelyek átfogó összehasonlító vizsgálatokkal igazoltan, a referencia termékhez hasonló fiziko-kémiai tulajdonságokkal, hatékonysággal és biztonságossággal jellemezhetők

Similis simile gaudet ?

A kis molekulákhoz képest az antitestek nagyobb és bonyolultabb molekulák1 Antitest

Kis molekula

A biológiai gyógyszerek mérete és komplexitása eleve kizárja, hogy esetükben a kis molekulájú generikumok modelljét alkalmazzuk.2 1. Kozlowski S et al. N Engl J Med. 2011;365:385–388. 2. World Health Organization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products. www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf. 2009. Accessed 10 July 2012.

5

• Elsődleges aminosav szekvencia • Az aminosavak egyéb változása: glikozilálás, oldalláncok • Magasabb rendű struktúra: térbeli elrendeződés, fehérje-fehérje interakciók

• Variabilitás, heterogenitás

Heterogenitás • Az innovátor és a biohasonló közötti különbségekkel összefüggő kérdéskör, melyek a gyártás fázisai során keletkezhetnek. • Bioszintézis során a fehérjékre jellemző a strukturális heterogenitás. • Bizonyítani kell, hogy a biohasonló és az innovátor funkcionalitásában és hatásosságában nincs jelentős különbség. • Az immunkémiai tulajdonságoknak (specificitás, affinitás, kötődés) hasonlóknak kell lenniük. • A szennyezettségi profil összehasonlítása nehéz, korlátozott információk a gyártásról és az összetételről (innovátor). • Az innovator évekkel később önmaga biosimilere 1. Wang J et al. Pharmaceuticals. 2012;5:353–368. 2. World Health Organization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products. www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf. 2009. Accessed 10 July 2012.

A biohasonló monoklonális antitestek előállítása összetett folyamat1 A komplex folyamat leegyszerűsített vázlata Anti-TNF gének/DNS

© Fotosearch.com

Szekvencia választás / klónozás

Sejt expresszió

Fermentáció / tisztítás

Formulálás

Az élő sejtek nem szabályozhatók olyan könnyen, mint a kémiai reakciók.2–4 TNF = tumor necrosis faktor 1. Kuhlmann M et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(suppl 5):v4–v8. 2. US Food and Drug Administration. Frequently asked questions about therapeutic biological products. www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/ TherapeuticBiologicApplications/ucm113522.htm. Accessed 15 October 2012. 3. European Medicines Agency. Questions and answers on generic medicines. EMA/393905/2006 Rev. 1. 17 March 2011. 4. World Health Organization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products. www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf. 2009. Accessed 10 July 2012.

8

A gyártási folyamat tükröződik a kész termékben Előállítás Tisztítás

Formulálás Kezelés/tárolás

Biológiai aktivitás Biztonságos ság

A hatóanyag gyártási folyamatában bekövetkező változások befolyásolhatják a biztonságosságot és a hatásosságot

Hatásosság

. 1. Kuhlmann M et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(suppl 5):v4–v8.

9

ISMERT, ISMERETLEN TÉNYEZŐK: Számos tényező közvetlenül befolyásolhatja az immunogenitást

Kezelés és beteg tényezői

Készítmény tényezői  Fehérje – Struktúra – Immunmoduláló hatások

 Formulálás  Kontamináció szennyeződés

1. Hermeling S et al. Pharm Res. 2004;21:897–903.

   

Alkalmazás A beteg genetikája Kísérő betegségek Egyidejű kezelések

10

Az EMA biohasonló monoklonális antitestekre vonatkozó útmutatása: Fokozatos szemlélet • Fiziko-kémiai, biofizikai és in vitro biológiai komparabilitási vizsgálatok (CMC) vezetik be a fokozatossági programot. • Nem-klinikai összehasonlító vizsgálatok: A kötődés vagy a funkció különbségeinek értékelése • A farmakodinámiás aktivitást, toxicitást és biztonságosságot értékelő in vivo állatkísérletek.

• Hasonló klinikai hatásosság és biztonságosság, mint az innovátor • A biohasonló és az innovátor biológiai aktivitása közti különbségek

CMC = kémia, előállítás és ellenőrzések; EMA = Európai Gyógyszerügynökség 1. Brockmeyer C et al. Applied Clinical Trials Online Web site. www.appliedclinicaltrialsonline.com/appliedclinicaltrials/article/articleDetail.jsp?id=781679&sk=&date=&pageID= 2. 1 July 2012. Accessed 15 October 2012. 2. European Medicines Agency. EMA/CHMP/BMWP/403543/20102012. 3. European Medicines Agency. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. 22 February 2006.

Az EMA biohasonló monoklonális antitestekre vonatkozó útmutatása: Fokozatos szemléletet • Klinikai összehasonlító vizsgálatok: • Farmakokinetikai (PK) és farmakodinámiai (PD) összehasonlítások Klinikai hatásossági/biztonságossági vizsgálat(ok) • A követelmények az innovátorról meglévő ismeretektől függnek. • A minőségi összehasonlításhoz potenciálisan kevesebb adat szükséges; a biohasonló hivatkozhat az innovátor adataira. • A biohasonló biztonságosságának engedélyezést követő monitorozása kritikus fontosságú.

EMA = Európai Gyógyszerügynökség; PK = farmakokinetika; PD = farmakodinámia 1. European Medicines Agency. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. 22 February 2006. 2. European Medicines Agency. EMEA/CHMP/BWP/49348/2005. 22 February 2006.

.

PLANETRA: Randomizált kettős vak vizsgálat a CT-P13 és IFX hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlítására MTX mellett RA betegekben

Dae Hyun Yoo et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1613-1620

PLANETRA: Randomizált kettős vak vizsgálat a CT-P13 és IFX hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlítására MTX mellett RA betegkben

Dae Hyun Yoo et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1613-1620

Dae Hyun Yoo et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1613-1620

A CT-P13 (Infliximab biosimiler) hatékonysága és biztonságossága két év során RA-ban: folyamatos CT-P13 és Infliximab-CT-P13 váltás összehasonlítása

Dae Hyun Yoo et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1613-1620

A CT-P13 (Infliximab biosimiler) hatékonysága és biztonságossága két év során SPA-ban: folyamatos CT-P13 és Infliximab-CT-P13 váltás összehasonlítása

Dae Hyun Yoo et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1613-1620

Extrapolálás • Az innovátor mAb olyan indikációiban szerzett klinikai hatásossági és biztonságossági adatainak alkalmazása, mely indikációkat a biohasonló mAb klinikai kifejlesztése során nem vizsgálnak • A komparabilitásra vonatkozó bizonyíték és adekvát indoklás.

• Ugyanolyan hatásmechanizmust igazolni kell (antTNFalfa CD- RA) • Meggyőző biztonságossági adatok szükségesek

• Más betegpopuláció, más betegség, más járulékos kezelés 1. European Medicines Agency. EMA/CHMP/BMWP/403543/2010. 30 May 2012. 2. World Health Organization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products. www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf. 2009. Accessed 10 July 2012. 3. US Food and Drug Administration. Guidance f. or industry. Scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product [draft]. February 2012

A TNF-alpha antagonisták IBD-ben

• A hatásmechanizmus nem tisztázott részleteiben • Nincs megfelelő pharmacodinámiás marker • A hatékonyság nem jósolható meg • Az együttes kezelés (immunmodulátorokkal) pharmakokinetikai és pharmakodynamiás hatása nem ismert • A gyógyszerszintek és antitestek mérésének metodikája és értelmezése nem standardizált

Felcserélhetőség • Egy biohasonló úgy helyettesíthet egy innovátort/másik biohasonlót, hogy az azt eredetileg felíró orvosnak nem kell beavatkoznia.

• A felcserélhetőség és a helyettesíthetőség nem része az értékelésnek, ami az engedélyezéshez vezet. • Az EMA nem ad ajánlást, hogy egy biohasonló felcserélhető-e az innovátorral. • A biohasonlók komplexitása miatt az automatikus helyettesítés nem várt klinikai kimenetelekhez vezethet.

1. McCamish M et al. mAbs. 2011;3:209–217. 2. European Biopharmaceutical Enterprises. Recommendations on the use of biological medicinal products: Substitution and related healthcare policies. 26 January 2011. 3. European Medicines Agency. EMA/837805/2011. 27 September 2012. 4. US Food and Drug Administration. Guidance for industry. Scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product [draft]. February 2012.

Immunogenitás • ISMERT... • A mAt kezelés, beleértve a biohasonlókat is, At-képződést válthat ki. • Az immunogenitást befolyásolja a gyógyszer természete, szennyeződések, segédanyagok, stabilitás, az alkalmazás módja, adagolás, a beteg jellemzői, injekciós üvegek, dugók. • Ellenanyagok kialakulásával, nagyobb az infúziós reakciók valószínűsége • NEM ISMERT... • A biohasonlók hosszú távú nemkívánatos esemény profilja? • Hogyan befolyásolhatja a biohasonlókkal szembeni ellenanyagok kialakulása a hatásosságot és a biztonságosságot?

ECCO position statement: Use of biosimilars in the treatment of IBD •

A biológikumok kulcsfontosságú terápiás szerek a CD és a CU kezelésében.

•

A biosimilerek hasonlóak a korábban törzskönyvezett biológiai készítményekhez.

•

A biosimilar-ek különböznek a generikus készítményektől, mivel már egészen finom strukturális (molekuláris) különbségek is jelentős eltérést okozhatnak a hatékonyságban és az immunogenitásban, minek következtében a klinikai hatásosság és a toxicitás egyaránt nehezen megjósolhatók.

•

IBD-ben végzett klinikai vizsgálatokból származó evidencia a biztonságosságra és a hatékonyságra, post-marketing farmakovigilancia valamint a biohasonlóság egyértelmű megállapítása egyaránt a törzskönyvezés feltétele kellene hogy legyen.

•

Váltás egy jóváhagyott biológikumról egy biohasonló készítményre költségcsökkentési megfontolásból éppúgy nem helyénvaló és nem hatékony, mint két jelenleg elérhető, egyazon támadáspontú biológiai készítmény között, kivéve ha hatásvesztés áll fenn.

•

Az ECCO állásfoglalás az európai IBD specialisták kollektív véleményét tükrözi a biosimilar-ek vonatkozásában.

Danese JCC 2013

Biosimilerek: új remények, vagy sok hűhó semmiért?

•

Miközben ígény van új hatásmechanizmusú gyógyszerekre IBD-ben, szükséges, hogy költség-hatékonnyá tegyük a kezelést.

•

Biosimilerek – biotherápiás készítmények melyek „azonosak” minőség, biztonság, és hatékonyság szempontjából az eredeti készítménnyel

• • • •

Azonosság nem értelmezhető a biosimilerek esetén Élő sejtek, komplex fehérjék Azonos antitestek előállítása nehezebb mint azonos kis fehérje előállítása EMA, FDA guidline: hatékonyság, biztonság, minőség, immunogenitás

•

Celltrion – PLANETRA, PLANETAS fázis III, extrapoláció ? gasztroenterológia és bőrgyógyászat

• •

Felcserélhetőség ? Költség csökkentés, jobb elérhetőség

D’Haens, JCC 2014

A legfontosabb kérdések egy biohasonló gyógyszer felírásának mérlegelésekor • Milyen adatok vannak a biztonságosságra, hosszú távon, amikor egy originátorról egy biohasonlóra váltanak?

• Milyen adatok vannak a hatásosságra, amikor egy originátorról egy biohasonlóra váltanak?

• Mit tudunk az originátorok és a biohasonló gyógyszerek közvetlen klinikai összehasonlításából?

Javaslatok a biosimilerek alkalmazásával • Felírás a bejegyzett név szerint történjen • Kezelt betegeken a váltás kerülése (biosimilerre vagy biosimilerről) • Prospektív regiszter alkalmazása biztonságossági adatok gyűjtése céljából (ritka, új mellékhatások?) • Az anti-TNF választás megbeszélése a beteggel • Elérhetőség növelése Norvégia 39% Lengyelország 31%

BSG, IBD Section Statement on Biosimilar drugs 2014

• Az anti-TNF hatékony rheumatologiai betegségekben • Nincs publikált adat IBD-ben • ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02066272 (SATIMOS), ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02148640 (Nor-Switch), Clinical Trials.gov Identifier: NCT02096861 - Demonstrate Noninferiority in Efficacy and to Assess Safety of CT-P13 in Patients With Active Crohn's Disease. • Samsung és Biogen Idec.: Samsung Bioepis • 13 Mar. 2015, infliximab biosimilar , SB2, • EMA, elfogadta revizióra • Patient registry data supports efficacy and safety of Inflectra… Generics and Biosimilars Initiative 2015

Biosimilar infliximab in inflammatory bowel diseases: first interim Results from a prospective nationwide observational cohort K. Gecse*1, K. Farkas2, B. Lovasz1, J. Banai3, L. Bene4, B. Gasztonyi5, P.A. Golovics1, T. Kristof6, L. Lakatos7, P. Miheller8, F. Nagy9, K. Palatka10, M. Papp10, A. Patai11, A. Salamon12, T. Szamosi3, Z. Szepes9, G.T. Toth13, A. Vincze14, T. Molnar2, P. Lakatos1

• • • • • •

90 IBD beteg (57 CD, 27 ffi, 33 UC, 16 ffi) átlagéletkor 26.0 (SD:10.9) év CD-ben, 30.5 (SD:14.1) év UC-ben CD ileo-colicus és perianal forma 40.4% és 37.5%, korábbi műtét: 21.4% UC 55.2% kiterjedt colitis.. CD/UC 60.4%/50% és 55.2%/74.2% immunsuppreszív és szteroid CD/UC 30.4%/16.1% korábbi anti-TNF

• • • •

Kezdeti átlag CDAI 289(SD:107), MAYO/pMAYO 8.8(SD 3.1)/6.4(SD 2.6) 2 és 6 héten a CDAI csökkenés p<0.001 (ANOVA-Scheffe) CRP 23.5mg/L-ről W2:11.3mg/L, W6:15.3mg/L pMAYO score 6.4-ról (n=16) W2:3.7, W6:3.6

•

4 allergiás reakció korábban anti-TNF kezelésben részesült betegben

• Similis simile gaudet

Javaslatok a biosimilerek alkalmazásával • Felírás a bejegyzett név szerint történjen • Kezelt betegeken a váltás kerülése (biosimilerre vagy biosimilerről) • Prospektív regiszter alkalmazása biztonságossági adatok gyűjtése céljából (ritka, új mellékhatások?) • Az anti-TNF választás megbeszélése a beteggel

• Elérhetőség növelése Norvégia 39% Lengyelország 31%

Indikáció extrapoláció • Az eredetivel való teljes hasonlóságot meggyőzően kell igazolni • Ha ez igazolt, akkor- ugyanolyan hatásmechanizmust is igazolni kell (antTNFalfa CD- RA) • Meggyőző biztonságossági adatok szükségesek

• Más betegpopuláció, más betegség, más járulékos kezelés

• • • • • • • • • •

A bioszimilerek molekula mérete és szerkezeti komplexitása bizonytalanná teszi a terápiás hatás azonosságának megjóslását, mivel minimális változások jelentősen befolyásolhatják a klinikai hatékonyságot és az immunogenitást. Változások előfordulnak ugyanazon biológiai szeren belül is (pl. különböző sejtvonalak) A generikus készítményekre vonatkozó szabályok nem alkalmazhatók bioszimilerekre. Az azonos támadáspontú különböző biológiai készítmények különbözhetnek hatékonyság és toxicitás szempontjából azonos klinikai körülmények között. Egy indikációban hatékony és biztonságos bioszimiler nem feltétlen viselkedik hasonló módon más indikációban ahol az eredeti szer megfelelt Speciális bizonyítékok szükségesek, mivel az RA-ban hatékony szerek nem feltétlen hatékonyak IBD-ben Megfelelő nagyságú vizsgálatok szükségesek a referencia szerekkel azonos hatékonyság és biztonságosság bizonyításához. Post marketing adatgyűjtés a biztonságosságról, figyelembe véve, hogy a várható nagyobb hozzáférés a gyógyszerekhez új adatokkal szolgálhat Minden váltás a gyógyszerek között az előírási szabályok figyelembevételével és a beteg belegyezésével A névválasztás legyen markánsan különböző a referencia terméktől

A biohasonló monoklonális antitestek univerzuma...

 A bioszintézis folyamata miatt a fehérjék esetén jellemző a strukturális heterogenitás.2  Vizsgálatoknak kell megerősíteniük, hogy a biohasonló gyógyszer és az innovátor funkcionalitásában és hatásosságában nincs jelentős különbség.2  Az immunkémiai tulajdonságoknak (specificitás, affinitás, kötődés) hasonlóknak kell lenniük.2  A szennyezettségi profil összehasonlítása nehéz, mivel korlátozott a hozzáférés az innovátor gyártási folyamatával és a gyógyszer összetételével kapcsolatos információkhoz.2 1. Wang J et al. Pharmaceuticals. 2012;5:353–368. 2. World Health Organization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products. www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf. 2009. Accessed 10 July 2012.

35

A biológiai gyógyszerekre nem alkalmazható az automatikus helyettesítés A döntést a beteg biohasonló vagy innovátor gyógyszerrel történő kezeléséről megfelelően képzett orvosnak kell meghoznia.1 

Egy biológiai gyógyszer – beleértve a biohasonló gyógyszereket is – automatikus helyettesítése hatással lehet a beteg biztonságára:1 – A gyógyszerek nemzetközi szabadnévvel (INN) történő felírása gyakorlatilag az automatikus helyettesítéssel egyenértékű. – A betegek eltérő hatásokat tapasztalhatnak ugyanazon nemzetközi szabadnév alá tartozó gyógyszerek esetén.



Az automatikus helyettesítés nehezebbé teszi a készítmény forgalomba hozatalt követő surveillance-ét.1 A farmakovigilancia kritikus jelentőségű a nyomonkövetés szempontjából.2



A gyógyszer kiadásakor respektálni kell az orvos választását.1

A betegeknek joguk van ahhoz, hogy minden változásról tájékoztassák őket.1 INN = nemzetközi szabadnév. 1. European Biopharmaceutical Enterprises. Recommendations on the use of biological medicinal products: Substitution and related healthcare policies. 26 January 2011. 2. World Health Organization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products. www.who.int/biologicals/areas/biological _therapeutics /BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf. 2009. Accessed 10 July 2012.

36

A biohasonló monoklonális antitestek univerzuma...

ISMERT...   

Minden monoklonális antitest (mAt) kezelés, beleértve a biohasonló gyógyszereket is, antitest-képződést válthat ki.2 Az immunogenitást számos tényező befolyásolja (a gyógyszer természete, szennyeződések, segédanyagok, stabilitás, az alkalmazás módja, adagolás, a beteg jellemző tulajdonságai, injekciós üvegek, dugók).3,4 Azoknál a betegeknél, akiknél ellenanyagok alakulnak ki, nagyobb az infúziós reakciók valószínűsége. 3

NEM ISMERT...  

Milyen a biohasonló gyógyszerek hosszú távú nemkívánatos esemény profilja? Hogyan befolyásolhatja a biohasonló gyógyszerekkel szembeni ellenanyagok kialakulása a hatásosságot és a biztonságosságot?5

Az olyan komplex fehérjék, mint például a monoklonális antitestek immunogenitása nem megjósolható. Két hasonló, komplex protein készítmény különböző betegeknél lehet immunogén.3 1. World Health Organization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products. www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf. 2009. Accessed 10 July 2012. 2. Schellekens H. Clin Ther. 2002;24:1720–1740. 3. European Medicines Agency. EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006. 31 July 2007. 4. Kuhlmann M et al. Br J Diabetes Vasc Dis. 2010;10:90–97. 5. European Medicines Agency. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. 22 February 2006.

37

Ha a biohasonló gyógyszerek engedélyezett gyógyszerek, akkor miért nyugtalanítja a helyettesítés a betegeket, orvosokat és a finanszírozókat?

A biohasonló monoklonális antitestek univerzuma...

 A felcserélhetőség és a helyettesíthetőség nem képezi részét annak a tudományos értékelésnek, ami Európában a forgalomba hozatali engedély megadásához vezet.2  Az EMA értékelése nem tartalmaz arra vonatkozó ajánlást, hogy egy biohasonló gyógyszer felcserélhető-e az innovátorral.3  A biohasonló gyógyszerek komplexitása miatt4 az automatikus helyettesítésa a betegek szempontjából nem várt klinikai kimenetelekhez vezethet.2

A forgalomba hozatali engedély megadása alapján nem vonhatók le a felcserélhetőségre vonatkozó következtetések. aAz

a gyakorlat, mely szerint a recepten meghatározott készítmény helyett egy másikat adnak ki a betegnek, anélkül, hogy erről a kezelőorvost előzetesen tájékoztatnák.2 EMA = Európai Gyógyszerügynökség 1. McCamish M et al. mAbs. 2011;3:209–217. 2. European Biopharmaceutical Enterprises. Recommendations on the use of biological medicinal products: Substitution and related healthcare policies. 26 January 2011. 3. European Medicines Agency. EMA/837805/2011. 27 September 2012. 4. US Food and Drug Administration. Guidance for industry. Scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product [draft]. February 2012.

38

A biohasonló monoklonális antitestek univerzuma...

 A komparabilitásra vonatkozó összes bizonyíték és adekvát indoklás szükséges.1  Az innovátorhoz való hasonlóságot meggyőzően igazolni kell ahhoz, hogy a biohasonló gyógyszer engedélyt kapjon klinikai vizsgálatokban közvetlenül nem vizsgált indikációkban.2  Óvatosság szükséges: a különböző indikációk betegpopulációi eltérő kísérőbetegségekkel rendelkezhetnek, és különböző gyógyszereket kaphatnak egyidejűleg.3

1. European Medicines Agency. EMA/CHMP/BMWP/403543/2010. 30 May 2012. 2. World Health Organization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products. www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf. 2009. Accessed 10 July 2012. 3. US Food and Drug Administration. Guidance for industry. Scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product [draft]. February 2012.

39

Az EMA biohasonló monoklonális antitestekre vonatkozó útmutatása: Fokozatos szemléletet Klinikai összehasonlító vizsgálatok

 A követelmények az innovátorról meglévő tudástól függnek.1 1 1.lépés Farmakokinetikai (PK) és farmakodinámiai (PD) összehasonlítások A biohasonló gyógyszer biztonságossága eltérhet az innovátorétól, ezért a biohasonló gyógyszer biztonságosságának engedélyezést követő monitorozásaKlinikai kritikus fontosságú.1 hatásossági/biztonságossági vizsgálat(ok) vagy PK/PD 2. lépés vizsgálatok a klinikai összehasonlíthatóság igazolására1  A minőségi összehasonlításhoz potenciálisan kevesebb adat szükséges, a biohasonló gyógyszer hivatkozhat az innovátor adataira.2   

A követelmények az innovátorról meglévő ismeretektől függnek.1 A minőségi összehasonlításhoz potenciálisan kevesebb adat szükséges; a biohasonló gyógyszer hivatkozhat az innovátor adataira.2 A biohasonló gyógyszer biztonságosságának engedélyezést követő monitorozása kritikus fontosságú.1

EMA = Európai Gyógyszerügynökség; PK = farmakokinetika; PD = farmakodinámia. 1. European Medicines Agency. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. 22 February 2006. 2. European Medicines Agency. EMEA/CHMP/BWP/49348/2005. 22 February 2006.

40

Az EMA biohasonló monoklonális antitestekre vonatkozó útmutatása: Fokozatos szemlélet Fiziko-kémiai, biofizikai és in vitro biológiai komparabilitási vizsgálatok által jellemzett gyakorlat (CMC) vezeti be a fokozatossági programot.1

Nem-klinikai összehasonlító vizsgálatok 1. lépés

2. lépés

A kötődés vagy a funkció különbségeit értékelő in vitro vizsgálatok2 A farmakodinámiás aktivitást, toxicitást és biztonságosságot értékelő in vivo állatkísérletek3

 Hasonló klinikai hatásosságot és biztonságosságot mutatnak, mint az innovátor2  Kimutatják a biohasonló gyógyszer és az innovátor biológiai aktivitása közti különbségeket3 CMC = kémia, előállítás és ellenőrzések; EMA = Európai Gyógyszerügynökség. 1. Brockmeyer C et al. Applied Clinical Trials Online Web site. www.appliedclinicaltrialsonline.com/appliedclinicaltrials/article/articleDetail.jsp?id=781679&sk=&date=&pageID=2. 1 July 2012. Accessed 15 October 2012. 2. European Medicines Agency. EMA/CHMP/BMWP/403543/2010. 30 May 2012. 3. European Medicines Agency. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. 22 February 2006.

41

PURSUIT-SC • Sc. golimumab, H-monoclonalis TNFaAt • Fázis 2-3, 1064 beteg UC (Mayo : 6-12; endoscopos subscore 2 • Középsúlyos-súlyos CU hagyományos kezelésen • Golimumab 100/50 mg, 200/100 mg, 400/200 mg • Elsődleges végpont: 6 hetes klinikai válasz • Másodlagos végpont: 6 hetes klinikai remisszió, nyh. gyógyulás, IBDQ

EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update • The Task Force now also briefly addressed the use of bsDMARDs. • Currently, data are available for one biosimilar infliximab poduct • shows similar efficacy and safety profiles to the original biological agent • was placed alongside the other TNF inhibitors in the therapeutic cascade • it is assumed that the price of this biosimilar will be significantly lower.

PURSUIT SC: golimumab in UC induction. Primary and secondary efficacy endpoints at Week 6

p<0.0001 vs PBO

p<0.0001 vs PBO (400/200 mg) p<0.0005 vs PBO (200/100 mg)

p<0.0001 vs PBO

256

257

258

Sandborn WJ, et al. Gastroenterology 2013 online

PURSUIT-M • Sc. golimumab, H-monoclonalis TNFaAt • Fenntartó kezelés, TNFa antagonista naiv betegekben • Középsúlyos-súlyos CU hagyományos kezelésen indukció után • Fázis 3, 464 beteg, placebo, 50, 100 mg sc 4w, 52 hétig

PURSUIT

PURSUIT SC: maintenance results Primary and major secondary endpoints at week 54 among randomized responders

Primary: a,d Clinical Response

p=0.010

Secondary: Clinical Remission week 30 and 54

Secondary: Mucosal Healing week 30 and 54

p<0.001 p=0.011 p=0.091

p=0.001

p=0.03

3 patients prospectively excluded from efficacy analyses due to site misconduct; their safety data is included a Clinical response: decrease from baseline in the Mayo score by ≥30% and ≥3 points, with either a decrease from baseline in the rectal b bleeding subscore of ≥1 or a rectal bleeding subscore of 0 or 1; Clinical remission: Mayo score ≤2 points with no individual subscore >1; c Mucosal healing: endoscopy subscore of 0 or 1; d Patients who discontinued study agent due to lack of therapeutic effect, had a prohibited change in concomitant UC medication, had an ostomy or colectomy, or had insufficient data are considered not to be in clinical response, clinical remission or mucosal healing. Sandborn W, et al. Gastroenterology 2013 online

PURSUIT SC: maintenance results Primary and major secondary endpoints at week 54 among randomized responders

Secondary: Corticosteroid free remission rates through week 30 and 54

Secondary: Durable clinical remission at both week 30 and 54 in patients in remission week 0 p=0.073 p=0.365

p=0.299

Sandborn W, et al. Gastroenterology 2013 online

p=0.464

A. A golimumab indukcióra válaszolók akiknél a remisszió fennmaradt 54 hétig B. Remisszióban levők a 30. és 54. héten C. nyh. gyógyulás a 30. és 54. héten D. A klinikai remisszió aránya az 54. héten, azoknál akik az indulásnál is remisszióban voltak E. Cs mentes remisszió az 54. héten

a. Átlag Mayo score 54 hét alatt b. A klinikai válasz elvesztéséig eltelt idő c. A klinikai válasz elvesztéséig eltelt idő azoknál akik, indulásnál remisszióban voltak d. Klinikai válasz 54 hét során illetve a klinikai remisszióban levők 30. és 54. héten a szérum golimumab koncentréció függvényében

PURSUIT-M másodlagos végpontok

PURSUIT UC: Endpoints Induction and Maintenance

Induction

Maintenance

Primary endpoint

Clinical response wk 6



Secondary Endpoints

Clinical remission wk 6



Mucosal healing wk 6



Change from baseline in IBDQ wk 6



Primary endpoint

Clinical response wk 54



Secondary Endpoints

Clinical remission wks 30 and 54

NO with 50mg

Mucosal healing wks 30 and 54



Maintained Clinical Remission

NO

Steroid Free Remission week 54

NO

Simponi (GLM) alkalm. előírás • Terápiás javallat (Colitis ulcerosa): A Simponi közepesen súlyos ill. súlyos colitis ulcerosa kezelésére javallt olyan felnőtteknél, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre, beleértve a kortikoszteroidokkal és 6-merkapto-purinnal (6-MP) vagy azatiopirinnel (AZA) végzett kezelést is, vagy ezeket a kezeléseket nem tolerálták, illetve azokkal szemben orvosi kondraindikáció áll fenn.

• Adagolás (UC-ben): 80 kg-nál kisebb testsúlyú betegek: A Simponi kezdő adagja 200 mg, melyet a 2. héten 100 mg, majd ezután minden 4. héten 50 mg követ. 80 kg vagy ennél nagyobb testsúlyú betegek: A Simponi kezdő adagja 200 mg, melyet a 2. héten 100 mg, majd ezután minden 4. héten 100 mg követ. A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidok fokozatosan leépíthetőek a klinikai gyakorlati útmutatóknak megfelelően. A rendelkezésre álló adatok arra engednek következtetni, hogy a klinikai válasz elérése általában a 12-14. kezelési hétre tehető (a 4. adagot követően). A kezelés folytatását át kell gondolni azon betegek esetében, akiknél ez idő alatt nem mutatkozik a kezelés hatására javulás

• Az alkalmazás módja : Subcutan alkalmazásra.

PLANETRA: Randomizált kettős vak vizsgálat a CT-P13 és IFX hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlítására MTX mellett RA betegkben

PURSUIT-M