Bijdrage gezondheidsbrief - 2009 Marc Boogaerts
Stamcellen, bron van eeuwig leven ? Stamcellen liggen aan de basis van elk leven. De oer-stamcel wordt gevormd tijdens de bevruchting door de versmelting van de ei- en zaadcel. De belangrijkste eigenschap van stamcellen is dat ze een heel leven meegaan en, voor zover bekend, onveranderd blijven. Met deze stamcellen kunnen in principe alle nieuwe celweefsels gekweekt worden en zouden we zo over een oplossing beschikken voor een hele reeks van ziekten en aandoeningen. Maar, dat blijkt gemakkelijker gezegd dan gedaan. Deze stand van zaken geeft slechts een voorlopig zicht op waar we staan. Voorlopig, want de evolutie in deze sector gaat uiterst snel. Stamcellen bezitten de unieke eigenschap dat ze zichzelf volledig kunnen vernieuwen zonder te verouderen. Zij kunnen zich splitsen en dus nakomelingen voortbrengen met exact hetzelfde genetische materiaal. Met andere woorden, zij kunnen zichzelf klonen. Tegelijk kunnen stamcellen ook rijpe nakomelingen voortbrengen, dus cellen met een hoge specialisatiegraad die uiteindelijk de bouwstenen vormen voor alle verschillende weefsels en organen van het lichaam. Dit proces van ontwikkeling tot een specifiek weefsel wordt differentiëren genoemd. Dank zij de combinatie van deze 2 eigenschappen worden talrijke cellen van het lichaam voortdurend hernieuwd zodat dat lichaam tot op relatief hoge leeftijd zeer efficiënt kan blijven functioneren.
De oer-stamcel De oer-stamcel is de bevruchte eicel die ontstaat uit de versmelting van een ei- en zaadcel. Via een serie van delingen en een steeds verder gaande specialisatie leidt deze oerstamcel tot de vorming van de verschillende soorten weefsels en het ingewikkeld geheel van organen dat uiteindelijk de mens vormt. De wijze waarop deze specialisatie en ontwikkeling verlopen, ligt grotendeels vast in de genetische code. Via een indrukwekkend en complex geheel van signalen worden achtereenvolgens diverse delen van de genetische informatie aan en uit gezet waardoor een exact en harmonieus levend geheel ontstaat. In het embryo wordt één hart gevormd, twee longen, één lever, tien vingers, één brein, enz. Al die organen zijn via verschillende weefsels zoals zenuwen en bloedvaten met elkaar verbonden en werken op een onwaarschijnlijk vernuftige wijze samen. Sedert tientallen jaren wordt getracht de genetische code die dit alles bestuurt, te ontrafelen Er wordt daarbij vooral gezocht naar de precieze signalen die bv. een spierstamcel er toe aanzetten zich in het been tot niet een hartspiercel om te vormen, maar wel tot lange beenspiercel. Er zijn nog talloze vragen waarvoor geen antwoord gevonden is, zoals "hoe wéét die cel welke richting zij moet uitgaan, hoe wéét ze wanneer ze moet stoppen met groeien, wanneer bv. het hart àf is en er aan de verbinding met de longen moet worden begonnen ?"
Eeuwig leven ? Tot voor kort werd aangenomen dat de zich specialiserende afstammelingen van een stamcel onherroepelijk op weg waren naar de dood. Volgens schattingen delen afstammelingen van stamcellen zich slechts zo'n 50 maal in de loop van het hele leven. Daarna worden ze op een geprogrammeerde wijze vernietigd, een proces dat apoptosis genoemd wordt. Apoptosis is een belangrijk proces. Het zorgt er immers voor dat de cel netjes opgeruimd wordt en dat dit zo weinig mogelijk hinder veroorzaakt voor het lichaam. De aanzet tot de geprogrammeerde celdood wordt gegeven door de telomeren, speciale DNA-stukjes die als een soort beschermkapjes op de uiteinden van de chromosomen zitten. Die telomeren worden bij elke celdeling iets korter. Wanneer ze te kort geworden zijn, kan de cel zich niet meer delen. Ze treedt dan in haar laatste levensfase en wordt uiteindelijk opgeruimd. Een bepaald eiwit, het telomerase, zorgt ervoor dat de telomeren niet korter worden bij elke celdeling. Dat eiwit is echter alleen actief in stamcellen en kankercellen, waardoor deze zich in zekere zin het eeuwig leven bezitten. Bij kankercellen is dit een ongunstige eigenschap omdat deze zich ongeremd en chaotisch blijven vermenigvuldigen en zo voor problemen zorgen. Bij stamcellen is dat niet het geval. Zij delen zich zeer geordend en veroorzaken géén chaos. Recent is vastgesteld dat verschillende organen slapende stamcellen bevatten. Deze stamcellen nemen niet actief deel aan de continue activiteit in het lichaam, maar kunnen blijkbaar opnieuw actief worden
waarneer daar nood aan is. Het bestaan van deze reserve stamcellen kan misschien verklaren waarom er na beschadiging soms een nieuw stukje weefsel kan groeien, zoals bv. in de lever kan worden vastgesteld. Dit verschijnsel is een beetje vergelijkbaar met de staart van een hagedis die opnieuw kan uitgroeien. Deze vaststelling heeft een schokgolf veroorzaakt in de geneeskunde. Wie 5 jaar geleden durfde verklaren dat sommige hersencellen bij volwassenen zich nog konden vermenigvuldigen, werd gek verklaard. Inmiddels weten we echter beter. We weten ook dat het mogelijk is zulke slapende cellen op de ene plaats in het lichaam te oogsten en ze vervolgens tot andere weefsels te laten uitrijpen. Uit beenmergcellen kan men bv. nieuwe zenuwcellen of spiercellen laten groeien. Deze ontdekking heeft eveneens schokgolven veroorzaakt in de geneeskunde.
Soorten stamcellen Er bestaan verschillende klassen met verschillende eigenschappen en capaciteiten. Ze kunnen worden onderscheiden naargelang hun oorsprong en hun differentiatiegraad (tabel 1). Ook hier moet opgemerkt worden dat er voortdurend nieuwe ontdekkingen zijn en dat wat vandaag nog voor waar aangenomen wordt, morgen misschien reeds achterhaald kan zijn. Voorlopig kunnen we de stamcellen in de volgende grote groepen onderbrengen. Embryonale stamcellen De embryonale stamcellen van het vroege embryo (4 tot 5 dagen oud) zijn nog echt pluripotent. Zij kunnen uitrijpen tot elk van de 220 verschillende celtypes die ons lichaam rijk is. Naarmate het embryo ouder is, neemt deze eigenschap af omdat de differentiatie tot een specifiek weefsel toeneemt. Embryonale stamcellen bezitten in principe het ééuwig leven. In de juiste omstandigheden kunnen zij zich oneindig verder blijven delen. Ze geven op die wijze het leven door van generatie op generatie. Het gebruik van embryonale stamcellen bij de mens roept veel ethische en emotionele bezwaren op die voor sommigen onoverkomelijk zijn. Embryonale stamcellen worden op dit moment uitsluitend voor onderzoek aangewend. Meestal gebruikt men daarvoor stamcellen die in het onderzoekslaboratorium systematisch gekweekt worden. Het is dus niet zo dat er voor elk onderzoek telkens nieuwe embryo's nodig zijn. Bovendien zijn de embryo's meestal zeer bewust voor dat doel afgestaan door ouders die een programma voor kunstmatige bevruchting gevolgd hebben. Soms zijn er van deze ouders nog steeds een aantal ingevroren embryo's beschikbaar, maar wenst het koppel deze niet meer te benutten omdat ze voldoende kinderen hebben. In dat geval kunnen de ouders kiezen wat er met de overtallige embryo's kan gebeuren. Ofwel worden de embryo's vernietigd ofwel kunnen ze afgestaan worden voor onderzoek. Een aantal ouders kiest voor dit laatste. In de toekomst zullen de discussies rond het gebruik van embryo’s wellicht omzeild worden door gebruik van volwassen stamcellen die afkomstig zijn van de persoon zelf, een vrijwillige donor of van navelstrengbloed. Foetale stamcellen Foetale stamcellen zijn reeds meer gedifferentieerd in de richting van een bepaald weefsel, bv. levercellen, zenuwweefsel, enz., maar ze zijn toch nog redelijk multipotent. Met andere woorden, ze kunnen nog uitgroeien tot een grote reeks van weefsels. Actueel wordt er zeer weinig onderzoek verricht op basis van foetale stamcellen. Er zijn immers volwaardige alternatieven beschikbaar, zoals embryonale en volwassen stamcellen. Volwassen stamcellen Volwassen of zogenaamd adulte stamcellen zijn nog cellen die nog niet volledig gespecialiseerd (of gedifferentieerd) zijn. Ze komen voor in gedifferentieerde weefsels, bv. spierweefsel of beenmerg. Ze zijn wellicht nog aanwezig in elk orgaan, als een soort reserve die aangesproken wanneer het weefsel hersteld moet worden. Ze kunnen uitgroeien tot alle rijpe cellen van het weefsel waaruit ze werd geïsoleerd. Ze zijn dus multi-, maar niet pluripotent. Met andere woorden, zij kan uitgroeien tot meerdere, maar niet alle menselijke weefsels. Volwassen stamcellen kunnen identieke kopieën van zichzelf maken, tenminste voor de levensduur van het organisme waarin ze zich bevinden. Adulte stamcellen kunnen worden geoogst uit beenmerg, bloed, hoornvlies (cornea), netvlies (retina), hersenen, spieren, hart, tandweefsel, lever, huid, darm, pancreas, enz. Volwassen stamcellen bezitten ook nog een zekere plasticiteit. Zij kunnen blijkbaar nog worden gehérprogrammeerd. Onder specifieke omstandigheden kunnen ze blijkbaar tóch nog uitgroeien tot andere weefsels dan diegene waarvoor zij specifiek waren bedoeld. Bloedvormende stamcellen kunnen
dan bv. uitgroeien tot zenuw-, hartspier-, kraakbeen-, alvleeskliercellen, enz. De manier waarop dit gebeurt, is nog niet volledig opgehelderd, maar blijkbaar kunnen in het volwassen menselijk lichaam stamcellen van het ene weefsel een helende rol gaan vervullen in een ander weefsel of orgaan. Dit is na transplantaties reeds vastgesteld bij patiënten zonder dat dit doelbewust nagestreefd werd. In principe kunnen zulke stamcellen dan ook gebruikt worden bij de behandeling van ziekten zoals Parkinson of Alzheimer, hartinfarcten, reuma, artrose, diabetes, enz., maar hoe dat juist moet gebeuren, is nog onbekend. Stamcellen uit navelstrengbloed Enigszins op de wip tussen volwassen en embryonale stamcellen zitten de stamcellen die afkomstig zijn uit het navelstrengbloed. In de foetus zitten de bloedvormende stamcellen nog niet in de beenmergholten, maar wel in de lever en de milt en daarnaast circuleren zij ook nog vrij rond in het bloed. Het foetale bloed dat nog in de placenta en navelstreng is overgebleven, kan onmiddellijk na de bevalling en de afnaveling kan op zeer eenvoudige manier worden gecollecteerd. In dit navelstrengbloed zitten meestal voldoende stamcellen om het bloedvormende systeem te redden van een kind dat bv. geboren is zonder beenmerg of dat verkankerd beenmerg (leukemie) heeft. Navelstrengbloedstamcellen hebben méér groeipotentieel dan de klassieke beenmergstamcellen van volwassenen en misschien ook meer plasticiteit. Zij zijn met andere woorden wellicht iets meer multipotent en vormen een potentiële bron van reserveweefsels voor een grote verscheidenheid van ontvangers. Deze stamcellen zijn, biologisch gezien, ook nog redelijk naïef. Zij geven naar alle waarschijnlijkheid ook minder aanleiding tot afstoting dan volwassen stamcellen, die door de vele contacten met vreemde stoffen en indringers zoals bacteriën en virussen reeds gewapend zijn om zich te verzetten tegen alles wat niet van het eigen lichaam afkomstig is.
Een stand van zaken Het gebruik van stamcellen is de laatste vijf jaren in een duizelingwekkende stroomversnelling terechtgekomen. In principe kan men stamcellen gebruiken om een uitgebreide reeks van aandoeningen en andere gezondheidsproblemen te behandelen, maar in de praktijk staat de toepassing nog in de kinderschoenen. Er is reeds veel informatie uit onderzoek bij dieren, maar de aanwending bij de mens is nog zéér beperkt. De grote uitzondering op dit alles vormt de behandeling van leukemie met bloedvormende stamcellen. Daarvoor reikt de ervaring toch reeds tot 30 jaar terug en deze behandeling maakt dan ook deel uit van de normale dagelijkse medische zorgen. De overige behandelingen situeren zich allemaal nog in een experimenteel stadium. Resultaten met embryonale stamcellen Menselijke embryonale stamcellen worden totnogtoe enkel gebruikt voor wetenschappelijk onderzoek. Ze zijn een uiterst belangrijke bron voor diepgaande wetenschappelijke inzichten die hopelijk snel vrucht zullen afwerpen voor de dagelijkse medische zorg. Dankzij deze cellen kunnen we veel bijleren over de rijpingsprocessen in het prille levensbegin en over de functie van bepaalde genen. Ze zijn ook zeer interessant om na te gaan of het mogelijk is aangeboren stoornissen te corrigeren en wat de oorzaak kan zijn van vele chronische ziekten. Met dierlijke embryonale stamcellen zijn, weliswaar bij dieren, reeds veel behandelingsmogelijkheden uitgetest. Er is zwart-op-wit bewijs dat embryonale stamcellen bij dieren ziekten zoals diabetes, Parkinson, hartinfarct, ruggenmergletsels en aangeboren stoornissen van het afweersysteem kunnen corrigeren en misschien ook genezen. Maar, de toepassing bij de mens wordt gehinderd door volgende obstakels. • We kunnen nog niet voldoend grote hoeveelheden embryonale stamcellen kweken. • We weten niet exact welk type van stamcellen we moeten aanwenden: nog niet gedifferentieerde of reeds lichtjes gedifferentieerde? • We weten grotendeels, maar niet zeker wat embryonale stamcellen doen eenmaal ze in een vreemd lichaam ingebracht zijn. Zullen zij exact dát doen wat we wensen of kunnen ze voortijdig stoppen met groeien, ontsporen en tumoren veroorzaken? • We zijn niet zeker van de absolute zuiverheid van de stamcellen. We beschikken nog niet over de technieken en tests om besmettingen met virussen of prionen op te sporen zonder bij die test de stamcellen te beschadigen. • We weten nog te weinig over de mogelijke afstotingsreacties. Er is hoop dat deze stamcellen door hun embryonaal (maagdelijk) karakter zonder problemen aanvaard zullen worden door het ontvangend lichaam, maar er is geen zekerheid.
Resultaten met foetaal weefsel Foetussen bevatten een overvloed aan bruikbaar materiaal, maar voor de meeste onderzoeken worden geen cellen, maar weefsels gebruikt. Dit maakt een vergelijking met stamceltransplantaties moeilijk. Men gebruikt meestal gedifferentieerde cellen die een reeds specifieke functie vervullen in de foetus. Ze zijn dus niet meer pluripotent. Ze kunnen alleen nog dát uitvoeren waarvoor zij geprogrammeerd werden en er wordt gehoopt dat zij dit ook zullen doen bij de ontvanger. Het succes is niet onverdeeld. • Mensen met de ziekte Parkinson hebben een tekort aan dopamine-producerende cellen. De resultaten van de inplanting van zulke foetale cellen waren eerder ontgoochelend, maar sommige symptomen leken toch te verbeteren. Het effect was echter niet blijvend. • Foetaal zenuwweefsel werd ingeplant bij slachtoffers van verkeersongevallen met dwarslaesie en verlammingen. Het verhoopte herstel van de zenuw- en spierwerking trad niet op, maar er waren evenmin afstotingsverschijnselen of andere belangrijke ongewenste effecten. • Netvliescellen van foetussen werden gebruikt in een poging het zicht te herstellen of te verbeteren bij mensen met zeldzame netvliesaandoeningen. Bij sommige mensen werd een blijvende verbetering opgemerkt, maar globaal bleef het herstel onder de verwachtingen. • Foetale levercellen werden aangewend voor de behandeling van leukemie en de resultaten zouden even goed zijn als deze van de klassieke beenmergtransplantatie. Dit onderzoek moet nog bevestigd worden. Resultaten met volwassen stamcellen • Beenmerg Sedert het midden van de jaren '70 worden stamcellen uit beenmerg van vrijwillige donoren gebruikt om mensen met een ziek, vernietigd of door kanker overwoekerd beenmerg te genezen (UZ-Gezondheidsbrief 25 en 103). Eén enkele multipotente bloedstamcel is immers in staat het volledige beenmerg te herstellen. Het principe van deze behandeling is eenvoudig. Een verkankerd beenmerg kan efficiënt worden vernietigd door chemo- of radiotherapie. Daarbij worden echter niet alleen de kwaadaardige, maar ook de goedaardige beenmergcellen vernietigd. De patiënt kan bijgevolg slechts overleven en genezen mits de inplanting van nieuwe, gezonde, bloedvormende stamcellen. Deze worden in het bloed ingespoten. Ze nestelen zich vervolgens in het beenmerg en beginnen er een nieuwe productie van bloedcellen. Het oogsten van beenmergstamcellen is vrij eenvoudig. Ze kunnen onder verdoving rechtstreeks uit het merg gezogen worden of na een voorafgaande stimulatie uit het rondstromende bloed met een speciale bloedzuiveringsmachine. Er is géén risico voor de donor. Beenmergstamcellen produceren elke dag enkele miljarden nieuwe bloedcellen. Beenmergtransplantaties zorgen minstens voor een verdubbeling van de genezingskansen van mensen met leukemie. Ze vormen voor veel mensen met lymfeklierkanker (lymfomen) en myeloom (ziekte van Kahler) tot nu de enige kans op genezing. • Navelstrengbloedstamcellen De stamcellen in de navelstreng en in de moederkoek na de afnaveling van de pasgeboren baby vormen een excellente bron van multipotente stamcellen. Zij kunnen zonder énig risico voor moeder of kind, geoogst worden. Ze worden, spijtig genoeg, meestal nog steeds weggegooid. Sedert het begin van de jaren '90 worden navelstrengbloedstamcellen routinematig aangewend bij de behandeling van leukemie bij kinderen of voor de behandeling van aangeboren stoornissen van de bloedaanmaak of van het afweersysteem bij pasgeboren baby's. Deze stamcellen blijven na het oogsten direct beschikbaar voor gebruik. Dit is een immens voordeel in vergelijking met de zoektocht naar verenigbare beenmergstamcellen van donoren waarnaar men soms maandenlang op zoek moet gaan en waarvoor men dan nog de toestemming en medewerking van de volwassen donor moet krijgen voor het oogsten van die stamcellen. Toekomst ? Van zowel beenmerg- als navelstrengboed-stamcellen is sedert kort geweten dat zij plastisch zijn gebleven en dat zij niet noodzakelijk aanleiding moeten geven tot enkel rijpe bloedcellen of rijpe afweercellen. Mits lichte manipulatie kunnen zij ook uitgroeien tot spier-, zenuw-, gewrichts-, bot-, darmcellen, enz. Op verschillende plaatsen ter wereld wordt getracht deze cellen aan te wenden bij het herstel van hartspierletsels (infarct), degeneratieve hersenletsels (Alzheimer en Parkinson, multiple sclerose, beroerte), botletsels (artrose en reuma), darmletsels (colitis), pancreasziekten (diabetes), hoornvliesletsels (bepaalde vormen van blindheid), leverbeschadiging (cirrose), enz. De eerste resultaten bij proefdieren zijn spectaculair, maar routinetoepassing bij de mens zal minstens vijf tot tien jaar op zich laten wachten. Meestal om dezelfde redenen als bij embryonale stamcellen.
Kaderstuk 1
Eigen of vreemd ? Bij het gebruik van volwassen stamcellen kan men kiezen tussen eigen (autologe) of donorstamcellen (allogene). Bij embryonale stamcellen heeft men die keuze niet. Embryonale stamcellen zijn altijd van een ander wezen afkomstig. Bij de klassieke toepassingen van stamcellen in de kankergeneeskunde lijkt het gebruik van donorstamcellen betere resultaten te leveren dan eigen stamcellen. De eigen stamcellen van de patiënt zijn na de oogst en een eerste behandeling meestal nog verontreinigd met restjes kwaadaardige cellen. Ze vormen daardoor uiteraard minder veilig materiaal voor het herbevolken van het vernietigde beenmerg. Bovendien transplanteert men met de donorstamcellen tegelijk ook een nieuw afweersysteem, dat de eventuele restjes van kanker van de patiënt ook als vreemd herkent en zo bijdraagt tot een betere genezing. Kaderstuk
Mogelijk of wensdromen ? ● Bij de correctie van hartinfarct of herseninfarct (beroerte) is het de bedoeling de ontwikkeling van blijvend littekenweefsel te voorkomen en zo snel mogelijk helende cellen ter plaatse te sturen. Er wordt momenteel nagegaan of het mogelijk is om onmiddellijk na het incident eigen stamcellen te oogsten uit de eigen beenmergholten, deze snel zuiveren of te bewerken in het labo en ze terug in te spuiten binnen de 24 uur. Een alternatief zou kunnen zijn dat er vooraf reeds specifiek uitgerijpte stamcellen gekweekt worden, afkomstig van vreemde donoren en dat deze op een aangepaste wijze bewaard worden "klaarvoor-gebruik". Er wordt nagegaan of dit bvb.haalbaar is voor spier-zenuw-bloedvat-stamcellen gekweekt uit de navelstrengbloedbanken. Talrijke vragen zitten de toepassing van zulk onderzoek echter nog in de weg. ● Stel dat men bij een patiënt met een chronische ziekte, bv. Parkinson, tijdig eigen stamcellen kan oogsten. Men zou deze dan in het laboratorium rustig kunnen laten opgroeien en zich differentiëren tot precies die cellen die men wil (bv. dopamine producerende cellen). Zulke cellen zouden geen enkel gevaar voor afstoting inhouden.
Tabel 1: verschillende soorten stamcellen Voorlopig kennen we verschillende soorten stamcellen die op verschillende momenten in het leven en in verschillende weefsels aanwezig zijn. Oorsprong • Bevruchte eicel • Embryo • Foetus Multipotent vroeg stadium: kiemcellen laat stadium: bv. navelstrengbloed, lever • Na de geboorte beenmerg, bloed, andere weefsels
Differentiatie Totipotent Pluripotent
Multipotent
