TINJAUAN PUSTAKA Anatomi dan HistoIogi Buluh Darah Sistem a l i i darah terdii atas jantung, arteri, kapiler, sinusoid dan vena. Arteri meNpt3kaII bulnh darah yang mengalirkan darah dari jantung menuju jaringan. Aorta meNptIkaIB arteri tipe penyalur yang memilii dindig tebal dan bersifat etastis @elman dan Venable 1989). Aorta berjalan meliitasi rongga toraks dan abdomen, dan segmen-segmen aorta diberi nama sesuai dengan l o k a s i i Beberapa nama aorta diantaranya adalah aorta thorasika, aorta abdominalis dan aorta terminalis (Price dan Wilson 2005).
Gambar 1 Penampang jaringan arteri (A. Tunika intima, B. Tunika Media dan C. Tunika Adventisia) (Sumber:http://imapes.rroogle.co.id 2008) Dinding arteri terdii dari tiga lapisan: intima, media dan adventisia (gambar 1). Intima adalah bagian terdalam dinding arteri yang mengalami kontak langsung dengan suplai darah. Intima terdiri atas selapis sel endotel. Fungsi utama endotel adalah sebagai sekat antara aliran darah dan diiding pembuluh darah bagian dalam. Selain itu endotel juga berfungsi mencegah terbentuknya sumbatan pada pembuluh darah, menghambat terbentuknya bekuan darah, serta mensekresiian zat vasoaktif. Zat-zat yang diekskresi oleh endotel diantaranya adalah endotelin (vasakonstriktor paling kuat), tromboksan A2, Prostaglandin Hz, angiotensin dan Plutelet Derived Growth Factor (PDGF) (Price dan Wilson 2005).
Lapisan Media terletak pada bagian tengah dinding arteri dan terdiri atas jalinan lapisan sel otot polos. Setiap otot polos dikeliligi oleh membran basalis yang tidak kontinu. Pada sel otot polos ini ditemukan sel-sel reseptor untuk lipoprotein berdensitas rendah (LDL), insulin, stimulator pertumbuhan dan inhibitor pertumbuhan (Price dan Wilson 2005). Lapisan adventitia terletak di bagian terluar dindiig arteri yang memberikan kekuatan utama pada pembuluh darah (Price dan Wilson 2005). Batas terdalam lapisan adventisia adalah lapisan media dan batas luarnya adalah depo lemak (Davies 1986). Lapisan adventisia terdiri atas jaringan fibril kolagen, serabut elastis, fibroblas, beberapa sel otot polos, serabut syaraf dan pembuluh darah (Price dan Wilson 2005).
Garnbar
ribadi).
Asal mula keberadaan kelici New zealand adalah kelinci Eropa yang
didistribusikan ke berbagai belahan dunia melalui pelayaran kapal jarak dekat oleh para nahkoda dari eropa untuk memenuhi ketersediaan jumlah daging. Kelinci eropa (Olyctolagus cuniculus) yang terdishibusikan bersama dengan pelayaran kapal laut Eropa menuju New Zealand dan Australia ini selanjutnya lebii diienal sebagai kelinci New Zealand. Kelinci New Zealand terdiri dari kelinci New Zealand white, New Zealand black dan New Zealand red. Keliici New Zealand white memiliki berat 10 Lb untuk jantan dan 11 Lb untuk betina saat dewasa. Adapun secara genotipe New zealand white memiliki genotipe cc (Fox 1974).
Berdasarkan taksonomi, kelinci m e m i l i taksonomi sebagai berikut: Kingdom
:Animalia
Filum
: Chordata
Kelas
:Mamalia
Sub kelas
: Theria
Infrakelas
:Eufheria
Famili
: Leporidae
Sub-famili
:Leporinae
Genus
: Oryetolagus
Spesies
: Oryctolagus cuniculus
Nama umum : Kelinci New Zealand White (Fox 1974) Keliici mempakan hewan model aterosklerosis yang digunakan pertama kali clan telah digunakan dalam eksperimen pada beberapa kajian selama 65 tahun terakhit (Clarkson et al. 1974). Penyelidikan awal pada penelitian induksi aterosklerosis keliici dilakukan oleh Ignatowski. Ignatowski menemukan bahwa lesio lipid lamina intima arteri yang terjadi akibat diet susu, dagicg d m telur pada kelici m e m i l i kesamaan dengan pembentukan lapisan lemak pada manusia (Clarkson et al. 1974). Secara alamiah lesio arteri dapat terjadi pada kelinci. Peneliti yang menggunakan kelinci harus menyadari lesio ini, karena lesio arteri
ini sangat bervariasi antar spesies kelici. Dengan berpedoman pada penelitian Zeek (1933) tentang seleksi jenis kelinci untuk menghadirkan ataupun meniadakan lesio arteri, para peneliti kini cenderung menjadikan kelinci New
Zealand white atau Dutch belted sebagai sumberdaya yang paling tepat dalam penelitian aterosklerosis.
Penelitian aterosklerosis pada kelinci juga ham
memperhatikan fenomena lesi spontan clan respon hewan sehingga dapat dilakukan manipulasi eksperimen dengan tepat (Clarkson et al. 1974). C. Lipid
Lipid adalah biomolekul yang bersifit solid dan mudah larut dalam pelarut nonpolar. Lipid memiliki rumus kimia C,,H2wl -COOH. Lipid terdiri dari kelas steroid, asam lemak, triasilgliserol clan lipid polar (Marinetti 1990). Lipid
diperoleh melalui jalur eksogen dan endogen. Lipid endogen merupakan lipid yang berasal dari sintesis kolesterol oleh hati, sedangkan lipid eksogen adalah lipid yang berasal dari luar tubuh melalui asupan makanan. Metabolisme lipid digambarkan melalui Gambar 3 berikut.
."
Ejndi~genms
bO~tt.nw8
Gut
Liver
LWbdxitJnlian
Alhemscbtic
Perilpheri4 &I
Gambar 3 Metabolisme lipoprotein. (Sumber: http//www.google.wm 2008) Melalui jalw eksogen, makanan yang mengandung lipid masuk kedalam saluran pencemaan yang selanjutnya dicema usus. Pada proses pencemaan di usus, asam lemak ataupun kolesterol dikemas dalam bentuk kilomikron. Kilomion akan membawa asam lemak ataupun kolesterol ke dalam dm darah dan diuraikan menjadi asam lemak bebas clan sisa kilomikron. Asam lemak bebas akan menembus jaringan lemak ataupun sel otot untuk diubah menjadi cadangan energi, sedangkan sisa kilomikron akan dirnetabolisme oleh hati untuk menghasilkan kolesterol bebas (Poedjiadi 1994). Jalur eksogen me~pEtkanjahr
yang didominasi dengan metabolisme lipoprotein dan dijelaskan kemudian pada sub bab metabolisme lipoprotein. C.1. Kolesterol
Kolesterol me~pCikaLI kelompok steroid, suatu zat yang termasuk golongan lipid. Metabolisme kolesterol erat hubungannya dengan metabolisme lipid (Girindra 1988). Kolesterol mempunyai rumus molekul Cz7a50Hdan dapat dinyatakan sebagai 3 hidroksi -5,6 kolesten karena mempunyai satu gugus hidroksil pada atom C3 dan ikatan rangkap pada C5 dan C6, serta percabangan pada Clo, C13, dan C17(Mayes 1996). Kolesterol mempunyai rantai hidrokarbon dengan delapan atom karbon yang diberi nomor 20 s a p & 27 sebagai lanjutan nomor pada inti steroid (Ismadi 1993). Kolesterol terdapat di dalam semua sel hewan dan tersebar luas di seluruh jaringan tubuh. Pada mamalia, jaringan-jaringan yang diketahui m m p u mensintesis kolesterol antara lain hati, korteks adrenal, Mit, usus, testis, lambung, otot, jaringan adiposa, dan otak. Sekitar 17 % berat kering otak terdiri dari kolesterol (Tillman et al. 1991). Di dalam tubuh tidak dapat dibedakan kolesterol yang b e d dari sintesis di dalam tubuh clan kolesterol yang berasal
dari makanan.kolestero1(Muchtadi et al. 1993). Fungsi kolesterol di dalam tubuh adalah sebagai prekursor pembentuk asam empedu yang dibutuhkan untuk mengemulsikan lemak pada usus halus. Kolesterol juga diperlukan pada sintesis hormonal dan m e ~ p a k a nunsur penting pada dinding sel. Selain itu didalam tubuh, kolesterol me~pakansubstansi semua senyawa steroid, seperti kortikosteroid dan vitamin D (Mayes 1996). Peranan lain kolesterol yaitu membantu sel syaraf dalam menjalankan fungsinya, dimana tanpa kolesterol k w r d i i i gerak tubuh dan kemampuan berbicara akan terganggu (Herman 1991). C.1.1. Biosintesis Kolesterol Semua jaringan yang mengandung sel-sel berinti dapat mensintesis kolesterol. Retikulm endoplasma dan sitosol sel berperan pada sintesis kolesterol. M i dari separuh kolesterol tubuh b e d dari sintesis yang berjumlah sekitar 700 mghari d m sisanya b e d dari makanan sehari-hari. Hati
menghasilkan lebih kurang 10% dari seluruh sintesis dan 10% lagi diperoleh dari usus (Mayes 1996). Kolesterol terdapat dalam jaringan dan lipoprotein plasma, bisa sebagai kolesterol bebas atau sebagai estemya Via berikatan dengan asam lemak rantai panjang. Senyawa tersebut disintesis dari asetil-KoA dan akhirnya dikeluarkan
dari tubuh sebagai konjugat garam-garam empedu atau kolesterol (Mayes 1996). Terdapat lima tahap biosintesis kolesterol, yaitu (1) sintesis mevalonat, suatu senyawa enam karbon dari asetil-KoA, terbentuk akibat reaksi kondensasi dan reduksi yang berlangsung di dalam mitokondria, (2) unit isoprenoid dibentuk dari mevalonat melalui pelepasan C02 pada reaksi fosforilasi oleh ATP, (3) enam unit isoprenoid mengadakan kondensasi untuk membentuk senyawa antara skualen,
(4) skualen mengadakan siklisasi untuk menghasilkan senyawa steroid induk yaitu lanosterol yang berlangsung di dalam Retikulum Endoplasma, dan (5) kolesterol dibentuk di dalam membran reticulum endoplasma dari lanosterol setelah melewati beberapa tahap, termasuk pelepasan tiga gugus metal (Mayes 1996). Banyak faktor yang mempengamhi keseimbangan kolesterol di dalam jaringan yang dapat mengakibatkan terjadinya peningkatan dan penurunan kolesterol. Peningkatan kolesterol tcrjadi karena (1) ambilan lipoprotein yang mengandung kolesterol oleh reseptor LDL, (2) ambilan lipoprotein yang mengandung kolesterol oleh jalur yang tidak diperantarai reseptor, (3) ambiian kolesterol bebas dari lipoprotein yang kaya kolesterol oleh sel membran, (4) sintesis kolesterol, dan (5) hidrolisis ester kolesterol oleh enzim kolesterol ester hidrolase. Sedangkan penurunan kolesterol terjadi karena (1) keluarnya kolesterol dari membran sel ke lipoprotein yang mengandung sediit kolesterol khususnya HDL3 atau HDL m e n yang duancang oleh enzim LCAT (lecithin cholesterol acyltranferase), (2) esterifikasi kolesterol oleh enzim ACAT (acyl CoA : cholesterol acyltranferase) dan (3) penggunaan kolesterol untuk sintesis senyawasenyawa steroid lainnya seperti hormon atau asam empedu di hati (Mayes 1996). C.2. Metabolisme Lipoprotein Lipoprotein adalah partikel berbentuk sferis (padat dan kecil) yang terdiri dari ratwan molekul lipid dan protein. Lipid utama di dalm lipoprotein adalah
kolesterol, triasilgliserol, dan fosfolipid. Triasilgliserol dan bentuk esterifikasi kolesterol adalah lemak non polar yang tidak larut air (hidrofobii) yang membentuk inti lipoprotein. Fosfolipid clan sejumlah kecil kolesterol bebas yang larut dalam lipid dan air, menutupi permukaan partikel dan bertindak sebagai pembatas antara komponen inti dan plasma Apolipoprotein menempati permukaan lipoprotein dan berfmgsi sebagai pemisah antara lipid dengan lingkungan berair, serta mempunyai peran sangat penting dalam pengaturan transport lipid dan metabolisme protein ( G i b e r g dan Goldberg 1998). Metabolisme lipoprotein dapat terlihat pada Gambar 3. Berdasarkan berat jenisnya lipoprotein diielompokkan menjadi empat kelas utama berturut-huut dari terendah hingga tertinggi, yaitu kilomikron, VLDL (vey low density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein), dan HDL (high density lipoprotein) (Gum 1992). C.2.1. Kilomikron
Kilomikron adalah lipoprotein yang banyak mengandung triasilgliserol, disintesis di dalam mukosa usus halus dari lemak eksogen dan bernkuran paling besar dengan divneter lebii dari 100 nm (Marinetti 1990). Kilomilcron yang baru terbentuk atau disebut kilomikron nasen sebagian besar terdiri dari triasilgliserol. Bersama dengan ester kolesterol, triasilgliserol terdapat di dalam inti lipoprotein
ini. Penelitian baru menunjukkan bahwa protein tertentu yaitu microsomal Piglyceride fransfer protein (MI1P) bertanggung jawab atas pengangkutan dan masuknya triasilgliserol ke dalam inti kilomikron (Grundy 1996). Kilomikron nasen akan disekresikan ke dalam kelenjar limfe intestinum
dan kemudian dibawa ke dalam sirkulasi melalui d u b torasikus (Dominiczak 1994). Di dalam pembuluh darah perifer, kilomilcron akan bereaksi dengan enzim lipoprotein lipase (LPL) yang terdapat pada permukaan endotel kapiler jaringan ekstra hepatic. Enzim ini akan menghidrolisis triasilgliserol dalam inti kilomikron
dan melepaskan asam lemak bebas serta gliserol. Hampir semua asam lemak yang dilepas di kapiler jaringan adiposa diambii oleh sel adiposit untuk resintesis menjadi ti,asilgliserol dan disimpan. Asam lemak yang dilepas di kapiler otot akan diambii dan digunakan sebagai energi (Grundy 1996).
Partikel kilomikron yang tersisa (kilomikron remnan) mengandung lebii sedikit triasilgliserol dan banyak mengandung kolesterol dan ester kolesterol, akan diambil oleh hati melalui reseptor khusus apo E serk reseptor LDL (Mayes 1996). Lemak dari kitomikron remnan di dalam sel hati mengalami hidrolisis menjadi asam lemak bebas, monoasilgliserol, gliserol, dan kolesterol. Komponen tersebut akan diresintesis menjadi triasilgliserol dan turut membentuk VLDL atau HDL.
Kolesterol dan ester kolesterol dari kilomikron remnan akan mengalami (1) perubahan menjadi asam empedy (2) disekresikan ke dalam empedu sebagai sterol netrai, atau (3) bergabung ke dalam VLDL atau HDL dan dilepaskan ke dalam plasma (Groff ef a1 1995). C.2.2. High Density Lipoprotein @DL)
HDL adalah partikel lipoprotein yang padat dan kecil, disintesis di hati maupun usus. Bila diisolasi dengan menggunakan ultrasentifbgal, HDL terpecah menjadi dua kelas utama yaitu HDL2 dan HDL3 (Kane dan Malloy 1997). HDL2 berukuran lebih besar dan kaya lipid bila dibandiigkan dengan HDL3 yang lebih kecil dan padat. HDL3 terdii dari lapisan ganda fosfolipid, mengandung apolipcprotein dan kolesterol bebas, dan disebut sebagai HDL nasen (Mayes 1996 ; G i b e r g
dan Goldberg 1998). Kolesterol bebas yang berasal dari membran sel ditransfer ke HDL3, dan diubah menjadi ester kolesterol oleh enzim LCAT. Ester kolesterol ini akan bergerak masuk ke dalam inti HDL3 ( G i b e r g dan Goldberg 1998). Reaksi terus berlangsung, inti nonpolar mendesak lapisan ganda sehingga terpisah sampai bentuknya berubah menjadi sferis. Pembentukan ester kolesterol tersebut akan meningkatkan kapasitas HDL3 untuk menerima lebii banyak kolesterol bebas sehingga terbentuk HDL;! yang berukuran lebii besar dan kaya lipid @layes 1996). Fungsi HDL sebagai pembawa kolesterol dari jaringan perifer ke hati disebut sebagai transport kolesterol terbalik. Hal tersebut diduga merupakan mekanisme utarna dari HDL guna meliidungi terhadap tejadiiya aterosklerosis. HDL dapat menghilangkan kolesterol dari sel busa pada luka aterosklerosis atau melindungi LDL dari modifikasi oksidzsi. Rendahnya kadar HDL di dalam plasma akan meningkatkan reeiko penyakit jantung koroner ( G i b e r g dan Goldberg 1998).
C.2.3. Very Low Density Lipoprotein (VLDL) VLDL addah lipoprotein endogen yang disintesis di dalam hati, berhgsi membawa triasilgliserol, fosfolipid, dan kolesterol dari hati ke jaringan lain dalam tubuh. VLDL lebii kecil dibandingkan kilomikron, dan mempunyai diameter antara 30-90 nm serta densitas kurang dari 1.006 glml (Marinetti, 1990). VLDL di dalam plasma akan berinteraksi dengan lipoprotein lipase (LPL), yaitu suatu enzim pada endotelium dinding kapiler yang terikat dengan rantai proteoglikan pada heparan sulfat sehingga terjadi hidrolisis sebagian triasilgliserol
dan kembaliiya apolipoprotein C ke HDL. Hidrolisis triasilgliserol akan membentuk asam lemak bebas dan gliserol (Gambar 4 bagian 3). Asam lemak bebas yang dilepas akan kembali ke sirkulasi, sebagian akan terikat dengan albumin dan &transfer ke dalam jaringan (Mayes 1996).
Gambar 4 Metabolisme VLDL dan LDL (Sumber http//www.google.com)
Partikel VLDL yang tersisa setelah hidrolisis (remnan) mengandung sebagian kecil triasilgliserol, ester kolesterol, fosfolipid, apolipoprotein B-100 dan
E. VLDL remnant (IDL) akan mengalami dua kemungkinan yaitu : (1) diambil oleh hati melalui reseptor LDL atau (2) diubah menjadi LDL dengan melibatkan lipase hepatik yang akan menghidrolisis triasilgliserol dan fosfolipid serta melepaskau semua apolipoprotein E (Grundy 1996). C.2.4. Low Density Lipoproteirr (LDL)
LDL sebagian besar terbentuk dari sisa hidrolisis VLDL remnan, namun terdapat bukti bahwa sebagian diproduksi langsung oleh hati (Mayes, 1996). LDL mempakan pembawa kolesterol terbanyak yaitu kurang lebii 60 % dari kolesterol total plasma, sedangkan triasilgliserol m e ~ p a k a nkomponen paling sediit dalam LDL. Fungsi utama dari LDL adalah membawa sterol ke dalam jaringan perifer, digunakan untuk konstruksi membran atau untuk pembentukan hormon steroid (Groff ct al. 1995). Metabolisme LDL diawali dengan terikatnya partikel LDL pada reseptor spesifik apo B-100E, yang terletak pada perrnukaan sel. Reseptor LDL bereaksi dengan ikatan pada LDL yaitu apo B-100 dan LDL diambil dalam keadaan utuh melalui endositosis. Setelah melepaskan LDL, reseptor kembali ke permukaan sel (Gambar 4 bagian 5). LDL yang terpisah masuk ke dalam lisosom, dimana komponen lipoprotein dan ester kolesterol mengalami hidrolisis menjadi asam amino dan kolesterol bebas (Kane dan Malloy 1997). Kolesterol bebas yang diiasilkan mempunyai fungsi regulator (lipid) sebagai berikut : (1) menurunkan jumlah m-RNA sehingga menekan reseptor LDL dan mencegah masuknya LDL ke dalarn sel, (2) mengatur aktivitas kedua enzim mikrosomal yaitu HMG-KoA reduktase dan ACAT. Aktivitas enzim HMG-KoA reduktase dihambat sehingga laju sintesis kolesterol ditekan, sebaliiya aktivitas ACAT diiaikkan untuk memacu pembentukan ester kolesterol yang bisa disimpan di dalam sitoplasma sel (Groff ct al. 1995). D. Hiperlipidemia
Hiperlipidemia addah
suatu k e z k patologis akibat kelainan
metabolisme lemak darah yang ditaadai dengan meningginya kadar kolesterol
darah (hiperkolesterolemia), trigliserida (hipertrigliseridemia) atau k o m b ' i i keduanya (Kamaludin
1995). Menurut Marinetti (1990),
faktor yang
mempengaruhi kejadian hiperlipidemia adalah nutrisi, faktor g e n e t s kelainan metabolisme, urnur, jenis kelamin, aktivitas fisik, dan ketidak seimbangan hormonal. Berdasarkan mekanisme terjadinya, kejadian hiperlipidemia dapat terjadi dengan 3 mekanisme, yaitu kelainan pada enzirn lipoprotein lipase dan ApoC-11, kelainan dalarn eliminasi LDL, dan kelainan ApoE dan pembuangan sisa (Marinetti 1990). Menurut Price dan Wilson (2005), berdasarkan penyebabnya hiperlipidemia dikelompokkan menjadi dua jenis yaitu hiperlipidemia primer dan sekunder. Hiperlipidemia primer terjadi akibat kelainan gecetik yang mengkode enzim, apoprotein, atau reseptor yang terlibat ddam metabolisme lipid. Hiperlipidemia sekunder terjadi akibat gangguan sistemik. Penyebab utama hiperlipidemia sekunder adalah obesitas, asupan alkohol berlebihan, diabetes melitus, hipotiroidisme dan sindrom nefrofik. Berdasarkan tipenya, Fredrickson (1978) mengelompokkan hiperlipidemia menjadi tipe I - V yaitu, 1. Jenis I (Sindrom Buerger-Gruetz atau hiperkilomikroilemia keturunan). Keadaan ini ditandai dengan kadar kilomikron yang tinggi walau diet lemak normal. Hal ini disebabkan kurangnya en&
lipoprotein lipase
ataupun apoprotein C-II. 2. Jenis IIA (Folygenic hiperkolesterolemia atau hiperkolesterolemia ketunman). Kondisi ini dicirikan dengan kenaikan kadar LDL, kenaikan kadar kolesterol dan normalnya level trigliserida dan VLDL. Hal ini disebabkan karena terhalangnya penurunan/eliminasi LDL akibat kerusakan reseptor pada kromosom 19.
3. Jenis IlB (Hiperlipidemia kombinasi). Kondisi yang terjadi sama dengan jenis IIA akan tetapi pada jenis ini VLDL mengalami peningkatan juga. Hal ini disebabkan karena kelebihan pembentukan VLDL oleh hati.
4. Jenis III (Disbetalipoprotein). Kondisi penyakit ini ditandai dengan meningkatnya kepekatan IDL.
Keadaan ini
ciisebabkan karena
pembentukan IDL yang berlebihan karena k&usakanapoprotein E.
5. Jenis TV (Hipertrigliseridemia atau endogenous hiperlipemia). Kenaikan kadar VLDL yang meningkat baik saat level LDL normal ataupun menurun, level kolesterol normal dan peningkatan trigliserida merupakan karakteristik jenis ini. Kondisi demikian tejadi disebabkan karena kelebihan d a d atau penurunan penguraian VLDL. 6. Jenis V (Keturunan kombinasi hipertrigliseridemia). Kondisi jenis ini menyebabkan peningkatan kadar kolesterol, trigliserida, VLDL dan kilomikron walaupun kadar LDL normal ataupun menurur. Jenis V hiperlipidemia ini terjadi karena peningkatan pembentukan atau penurunan eliminasi VLDL dan kilomikron.
E. Aterosklerosis Aterosklerosis, berasal dari bahasa yunani "athero" (yang berarti lekat atau jenuh) dan "sclerosis" (yang berarti pengeman) khususnya menyangkut pembahan pada lamina intima arteri. Aterosklerosis adalah suatu penyakit dari arteri-arteri yang berukuran besar dan sedang dirnana lesi lemak yang disebutplak ateromatosa timbul pada permukaan dalam dinding arteri ( Guyton & Hall 1996). Secara morfologi, aterosklerosis terdii atas lesi-lesi fokal pada arteri-arteri otot dan jaringan elastis berukuran sedang dan besar seperti aorta, a. poplitea, afemoralis, a karotis dan a renalis (Price dan Wilson 2005). Menurut Price dan Wilson (2005), faktor resiko aterosklerosis dibagi menjadi 3, yaitu faktor yang tak dapat diubah, faktor yang dapat diubah dan faktor resiko negatif. Faktor resiko yang tak dapat diubah adalah usia dan riwayat penyakit arteri koroner keluarga Adapun faktor resiko yang dapat diubah adalah hiperlipidemia, rendahnya kadar HDL-C (High Density Lipoprotein-Cholesterol/ kolesterol lipoprotein serum densitas tinggi), hipertensi, merokok sigaret, diabetes melitus, obesitas, ketidakaktifan fisik dan hiperhomosistein. Sedangkan faktor resiko negatihya adalah tingginya kadar HDL-C. Lesio ateroma ataupun aterosklerosis berkembang pada tunika intima dan
tunika media Lipid densitas rendah (LDL) mengoksidasi, membah fungsi barier endotel, dan merusak membmn basal arteri. Secara normal, tubuh akan memperbaiki kerusakan, tetapi proses perbaikan menjadi predisposisi pembentuk plak fibrosa (Kitaev et al. 2004).
Patogenesa kejadian aterosklerosis secara sistematis dapat diuraikan pada gambar 5 sebagai berikut:
Gambar 5 Skema tahapan proses aterosklerosis ( A. Kerusakan dinding endotel, B. Permulaan akumulasi LDL, C. Pembentukan plak ateroma dan D. Infiltrasi jaringan ikat dalam plak)(Surnber : htto://cardio.bayer.com 2008) Ke.rusakan mekanis ataupun kimia menyebabkan kerusakan dindiig endotel sel. Perubahan laju normal darah dan adanya tempat melekat dan akumulasi trombosit, memicu terbentuknya trombus pada dinding pembuluh (Gambar 58).Perubahan sel endotel menyebabkan sel darah putih (makrofag)
masuk dan migrasi ke lapisan ini, dimana sel darah putih menjadi makrofag aktif. Lalu makrofag membuat jalan ke lapisan endotel lebih dalam dan memulai merubah dan mengumpullran LDL kolesterol teroksidasi (Gambar 5B). LDL kolesterol teroksidasi ini terkumpul membentuk sel busa dalarn makrofag. Lesi diawal ini disebut endapan lemak (plak), dengan kumpulan sel busa Sel busa menyebabkan pergantim sel endotel dengan sel otot yang berasal dari lapis
medium dinding arteri. Sel ini berubah menjadi sel yang menyusun jaringan ikat penunjang dan mampu menyerap lipid lain di peredaran darah. Pada lesio ini,
akan dimulai siklus peradangan proliferatif, yang memicu pembentukan trombus pada dindiig arteri (Gambar 5C). Di akhir waktu, akumulasi lapisan lipid menstimulasi masuknya lipid di sirkulasi secara kontiny deposit kolesterol, ekspansi sel otot polos dan pembentukan jaringan &at. Seluruh faktor tersebut menuntun untuk terjadinya plak fibrosa, yang melekat pada sisi arteri dan bertambah ukuran, sehingga ukuran lumen arteri menyempit (Gambar 5D). Plak fibrosa tersusun atas bentukan jaringan ikat padat dengan sel otot polos yang menempel dan biasanya ditutup dengan lapisan lipid dan runtuban sel nekrosa Seiring wakty plak akan berkalsifikasi yang menyebabkan penutupan sebagian saluran darah (Staros 2006). Aterosklerosis menyebabkan iskemia karena obstruksi aliran darab, disfungsi kontraksi vaskular (Dupasquier 2006), idark miokard atau stroke, embolisasi dan aneurisme (akibat kerusakan bagian medial dinding arteri) (Marinetti 1990).
F. Oba: Anti Hiperlipidemia Pada umumnya hiperkolesterolemia atau hipertrigliseridemia ringan masih dapat dikendalikan dengan hanya melakukan diet rendah lemak jenuh dan kalori. Namun pada kasus berat dan atau bersifat herediter yang sexing menyerag pada
usia muda maka diet saja ti&
mampu menanggulanginya. Sehingga
digunakanlah obat-obat antihiperlipidemia yang mampu mengendalii kadar plasma kolesterol, trigliserida atau keduanya dengan baik (Kamaludin 1997). Terdapat beberapa kelompok obat yang dapat membantu mengurangi gejala serta resiko penyakit yang lebii parah, diantamnya adalah golongan statin, Niacin, Fibrate dan Cholestyramine (Oqbru 2008). Sedangkan berdasarkan jenis lipid yang diturunkan kadar plasmanya, obat antihiperlipidemia dapat digolongkan menjadi obat antihiperkolesterolemia (Kolestiramin, Niacin, Fibraf lovastatin, dekstrotiroksin) dan antihipertrigliseridemia (Niacin, Fibrat, Fish Oil, dan kombiiinya) (Kamaiiidin 1995).
Statin adalah golongan obat yang berfungsi menurunkan tingkat kolesterol dalam darah dengan cara mengurangi produksi kolesterol oleh organ hati. Statin memblokade enzym HMG CoA (hidroxy-methilglutaryl-coenzymeA reductuse) dalam hati yang bertugas membuat kolesterol (Oqbru 2008). Dengan terblokadenya enzim HMG CoA maka suMasi LDL (pembawa kolesterol) akan men-
(Hitner clan Nagle 1999).
Statin digunakan untuk pengobatan hiperkolesterolemia, k o m p l i i i aterosklerosis pembuluh darah, serangan jantung, stroke, intermittent k l a u d i i i (kepincangan yang berselang) dan sangat baik dalam menurunkan LDL @hnaludii 1997; Oqbru 2008). Selain itu, Statin juga memperlihatkan efek sebagai anti oksidan (Staros 2006). Contoh obat komersial golongan statin diantaranya adalah Simvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin (Lipitor), dan Rosuvastatin. Statin memiliki efek samping ringan seperti sakit kepala, mud, muntah, konstipasi, diare dan linglung. Sedmgkan efek samping yang serius adalah kerusakan hati, dan rhabdomyolysis (kerusakan parah pada sel otot) (Oqbru 2008). S e l m efek samping statin juga memiliki konfraindikasi terhadap wanita hamil (Hitner dan Nagler 1999). 2. Niacin
Niacin atau asam nikotinat berfimgsi menurunkan kolesterol dan trigliserida, dengan p e n m a n yang sangat nyata untuk trigliserida. Selain itu niasin juga menyebabkan kenaikan level HDL. Niasin bekerja menekan sintesa trigliserida sehingga sekresi VLDL turun. Secara tidak langsung LDL
akan turun dan HDL akan meningkat dan kolesterol men-
&amdudin
1997). Efek samping obat ini adalah rasa gatal, hiperemia pada Mit, ulser usus, pemt kembung, gangguan fungsi hati, menurunkan toleransi terhadap glukosa, glukosuria, hiperurisemia clan ikterus. Pada efek yang parah, dapat mem'cmgkitkan serangan disritmia jantung dengan fibrilasi atrial (Kamaludin 1997). Kontraindikasi obat ini terjadi pada penderita penyakit hati, u l b
peptikum dan diabetes mellitus. Obat ini mudah diserap di semua bagian saluran cema dan diekskresi melalui urin (Kamaludin 1997).
3. Fibrate Fibrate bekeja merangsang enzim Lipoprotein lipase sehingga menurunkan serum trigliserida menghambat sintesa kolesterol dalam hati dan meningkatkan HDL sehingga menurunkan kadar kolesterol dan menarik cadangan kolesterol dalam jaringan. Contoh obat golongan fibrate adalah klofibrat dan gemfibrozil (Kamaludii 1997). Efek samping obat ini adalah nyeri lambung, mual, muntab, diare clan bertambahnya berat badan. Selain itu, fibrat juga dapat meningkatkan aktivitas koumarin saat dipakai bersarnaan dengan koumarin (Kamaludin 1997)
4. Cholestyramine Kolestiramin mengikat asam empedu di dalam usus halus, mengkonversi kolesterol menjadi asam empedu, dan menurunkan kadar LDL. Karena fimgsi kejanya, obat ini dapat mengganggu penyerapan digitoksin, fenobarbitai, klorotiazid, warfarin, asam flufenamat, asam mefenamat dan tetrasikli (Kamaludim 1997). Efek samping kolestiramin adalah .konstipasi, Flaws (kecacatan), hipokloremik metabolii asidosis, peningkatan ringan alkali fosfatase dan transaminase, pembentukan batu empedu, sfeafosis, dan hilangnya penyerapan vitamin A dan D pada dosis tinggi (Kamaludin 1997). G. Sediaan Potong Beku Sediaan potong beku mempakan prosedur yang diynakan untuk meneguhkan dengan cepat diagnosa histopatologis dari proses patologis (Alonsozana 1992). Bagian terpenting dalan sediaan potong beku adalah cryosfat, yaitu alat bempa microtome khusus yang dilengkapi denganfieezer. Microtome yang digunakan sangatlab akurat dan mampu memotong dengan ketebalan 1 mikron (Gal d m Cagle 2005). Ke~itunganpenggunaan prosedur potong beku
adalah kemudahan diagnosa dan kontras patologis yang jelas, sehingga proses patologis dapat terlihat (Gal clan Cagle 2005; Alonsozana 1992).
Gambar 6 Cryotome. (Sumber: koleksi pribadi) Prosedur potong beku telah dikenal sejak 1905 oleh Dr. William Mayo. Temuan ini pertama kali dilaporkan oleh Dr. Thomas Cullen di Baltimore. Setelah cara fiksasi dengan formalii ditemukan, Wilson baru benar-benar sepenuhnya
menemukan prosedur yang tepat (Gal dan Cagle 2005). Prosedur kerja pembuatan sediaan potong beku dapat dilihat pada lampiran 10. Penggunaan sediaan potong beku sangat tepat dalam evaluasi lipid pada ateroma. Karena pada pembuatan sediaan potong beku ateroma, dehidrasi dengan menggunakan sukrosa. Dengan menggunakan dehidrasi sukrosa, lipid tak akan larut bersama dengan allcohol, sehingga lipid akan terWlat jelas pada gambaran histopatologis.
