Behaviorální a kognitivní změny vs kanabis ve vztahu ke schizofrenii MUDr. Tomáš Páleníček
Psychiatrické centrum Praha, PGS student 3.LFUK
Kanabis (marihuana) Tři základní druhy - Konopí indické (Cannabis indica Lam), K. seté (C. sativa L.), K. rumištní (plevelné)(C. ruderalis Janisch.) Čeleď konopovitých (Cannabaceae) (vedle konopí patří pouze chmel (Humulus))
Cannabis sativa, C.indica, C. ruderalis
Složení pryskyřice • Složení pryskyřice •
kanabinoidy (více něž 60 látek)
•
alkaloidy (choline, trigonellin, piperidine, betaine, proline, hordenine, cannabisativine)
•
flavonoidy a aromatické oleje (eugenol, guaiacol, humulenes, sesquiterpenes, caryophylles and limonenes)
• kanabinoidy = psychoaktivní látky (pouze některé)
•
•
Delta-9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC)
•
Delta-8-tetrahydrocannabinol (Δ8-THC)
•
11-hydroxy- Δ9-THC – aktivní metabolit vzniká v játrech
•
cannabinol (CBN)
•
cannabidiol (CBD) – sedativní, antiepileptické, antidystonické, antiemetické, protizánětlivé a ANTIPSYCHOTICKÉ úč., antagonizuje úč. Δ9-THC
•
cannabichromen (CBC), cannabigerol (CBG) a tetrahydrocannabivarin (Δ9-THCV)
V rostlině 95% z látek obsaženo v inaktivní formě karboxylových kyselin, aktivními se stávají až během sušení, skladování nebo extrakce
Složení pryskyřice
Aktivní jsou trans izomery, méně aktivní nebo inaktivní cis izomery
Marihuana vs Hašiš obsah Δ9-THC • • •
běžná marihuana – 0,5 – 8%, běžně 6 – 8% skunk, super skunk, AK47, white widow… - až 20% hašiš (marocký, afgánský, nepálský) – 2 - 20%
obsah Δ9-THC a CBD v rostlině
Δ9-THC
CBD
Běžná marihuana
Marihuana vs Hašiš obsah Δ9-THC • • •
běžná marihuana – 0,5 – 8%, běžně 6 – 8% skunk, super skunk, AK47, white widow… - až 20% hašiš (marocký, afgánský, nepálský) – 2 - 20%
obsah Δ9-THC a CBD v rostlině CBD Δ9-THC
skunk, super skunk…
Kanabinoidní systém • Původně představa že THC interaguje s plasmatickou membránou a stimuluje nebo inhibuje s mebránou-asociované proteiny a alteruje fyzický stav iontových kanálů (Hillard et al. 1985, Martin 1986) • Posléze bylo zjištěno, že THC inhibuje tvorbu cAMP, efekt který byl blokován pertusitoxinem (PTX), což potvrdilo že se jedná o efekt zprostředkovaný Gi/o proteiny (Howlett et al. 1986) • Objev specifických CB receptorů pro THC (W. Devane et al. 1988) • CB1 receptor byl poprvé naklonován v roce 1990 (Matsuda et al. 1990), v roce 1995 byl izolován CB1A receptor (Shire et al 1995) • CB2 receptor byl naklonován v roce 1993 (Munro et al. 1993) • v současné době se předpokládá že je několik dalších CB receptorů • CB1 receptory jsou hlavně v CNS, CB2 spíše periferně (hlavně imunitní systém)
Kanabinoidní receptory
Kanabinoidní receptory
Autoradiography of 10 nM 3H-CP55,940 binding in sagittal (a) and horizontal (b) sections selected to show overall distribution of cannabinoid receptors but especially the patterns of dense distribution in the outflow nuclei of the basal ganglia. Herkenham, M., Lynn, A. B., Johnson, M. R., Melvin, L. S., de Costa, B. R., and Rice, K. C. Characterization and localization of cannabinoid receptors in rat brain: a quantitative in vitro autoradiographic study. J. Neuroscience, 11: 563-583, 1991.
Kanabinoidní receptory
Uptake of [18F]MK-9470 in human brain. (A) Baseline images (120– 180 min after tracer injection, day 1 of subject 1) show the regional distribution of tracer binding was consistent with labeling CB1R and with rhesus monkey images. Color scale corresponds to SUV units. (B) Tissue TACs (symbols) and [18F]MK-9470 plasma curve (solid line). ○, putamen; □, occipital cortex; ◊, cerebellum; ∆, thalamus; and x, white matter H. Donald Burns et al. [18F]MK-9470, a positron emission tomography (PET) tracer for in vivo human PET brain imaging of the cannabinoid-1 receptor. PNAS 2007; vol. 104 (23); 9800-5
CB1 receptory • CB receptory patří do společné rodiny s rhodopsinem • Kódovány genem CNR1 • V současnosti identifikováno několik polymorfismů • Opakování sekvence AAT v mikrosatelitu na 3´ přiléhající oblasti • SNP 1359 G/A na kodonu 453, dále SNP 843G/C a záměna aminokyseliny L352S
• lokalizovány především presynapticky • zejména na zakončeních GABA, cholecystokinin, dynorfin a substance P exprimujících neuronech • méně již na glutamátergních, acetylcholinergních a dopaminergních
CB1 receptory • CB1 receptory interagují zejména s Gi/o (nověji však i s Gs proteiny) • různé ligandy vedou k aktivaci různých G-proteinů
• Negativně spojeny s cAMP (Gi/o proteiny) – především inhibiční receptory – vedou k hyperpolarizaci • Pozitivně spřaženy s MAP (mitogen activated protein) kinázou • MAP kinázová signalizační dráha reguluje mnoho buněčných funkcí jako je buněčný růst, transformace nebo apoptóza • aktivace časných genů krox-24 nebo C-fos
• Přímo modulují funkci iontových kanálů pro Ca2+ a K+ • presynaptické ovlivnění výdeje neurotransmiterů • regulace syntézy endogenních kanabinoidů
CB2 receptory
• CB2 receptory také modulují aktivitu adenylátcyklázy a MAP kinázy, zejména interakcí s Gi/o proteiny • CB2 receptory na rozdíl od CB1 nemodulují funkci iontových kanálů • CB2 receptory hlavně inhibují tvorbu cAMP a neinteragují s Gs proteiny • CB2 receptory jsou hlavně na buňkách imunitního systému, včetně mikroglie
Endokanabinoidní systém • 1992 isolace 1. endogenního ligandu: • ANANDAMID (ananda = blaženost) enost ( W. Devane a L. Hanuš, Jeruzalem, Hebrew University )
• 1993 isolace 2 dalších endokanabinoidů etanolamidů: • 2-arachydonoylethanloamide (2-AG) • palmitoylethanolamide (PEA) • další endokanabinoidy: • noladin ether, virodhamine, N-arachidonoyldoapmine (NADA), docosatetraenylethanolamide (DEA)
Rodríguez de Fonseca F, et al.The endocannabinoid system: physiology and pharmacology. Alcohol Alcohol. 2005 Jan-Feb;40(1):2-14.
Mechanismus účinku kanabinoidů Presynaptické zakončení
PK ATP
NT
cAMP AC
NT
Ca2+ Gs/i
NMDA
Golf CB1
NT
NT
synaptická štěrbina
K+ Glu, GABA, DA, ACh Glu
ANADAMID K+
NMDA CB1
AT FAAH
Golf
NAT Gs/i AC
transportér pro anadamid (AT)
AA + etanolamid ANADAMID Amidohydroláza mastných kk. (FAAH)
cAMP
ATP
PE Ca2+
PLD
+
N-acetyltransferáza (NAT)
NAPE
Ca2+ s G-proteinem spojený receptor Fosoflipáza D (PLD) (GPRC)
cAMP
PKA / MAPK
GPRC
postsynaptický neuron buněčná ODPOVĚĎ
Akutní účinky Po užití kouřením (nebo i.v.) • THC v plazmě během sekund, peak během 3-10 min • Biologická dostupnost THC okolo 10-30% (může být ale vyšší) • Maximum účinků za 20-30 min, odezní obvykle do 4 hod
Po perorálním užití • Absorbce je pomalá, peak THC v plazmě za 60-120 min, někdy i za 46 hod • Biologická dostupnost závisí na formě – v tucích až 95% • Izomerizace Δ9-THC na Δ8-THC díky kyselému pH v žaludku • First pass efekt v játrech – 11-hydroxy-Δ9-THC • Nástup účinků za 30-90 min, maximum mezi 2-4 hod, ústup do 6 hod
Akutní účinky Psychické • lehká euforie, relaxace, a příjemná nálada • nezastavitelný smích a hovornost • změny percepce • Distorze vnímání času – čas se „vleče“ • Intenzifikace normálních senzorických podnětů – jídlo, koukání na televizi, poslouchání hudby • je zhoršena krátkodobá paměť, pozornost, motorické dovednosti, reakční čas !!!! Řízení motorových vozidel !!!! • anxieta a panická reakce • Psychotické poruchy (toxická psychóza)
Akutní účinky
Somatické • výrazné sucho v ústech • nastříknutí spojivek • jemný pocit chladu • výrazná chuť k jídlu a hlad • nárůst srdečního výdeje o 20% a efekt trvá až po 3 hodiny, palpitace • TK je vyšší v sedě, klesá naopak ve stoje (ortostatická hypotenze) • Akutní toxicita je velmi nízká
Chronické účinky • Kouř je prokázaně mutagenní a susp. karcinogení • Chronická bronchitida (aditivní účinky tabáku) • Kognitivní poruchy • krátkodobá paměť, setrvalá pozornost, organizace a integrace komplexních informací • přetrvává týdny až měsíce po vysazení (méně výrazné než např. u alkoholiků)
• Amotivační syndrom • = zhoršení kognitivních fcí, snížená motivace, zhoršená pozornost • Rozvoj tolerance k účinkům • Při dlouhodobém užívání se může rozvinout závislost • stačí 11-21 dní 180 mg THC p.o. aby se projevil odvykací stav • odvykací stav – několik hodin až 7 dní, úzkost, podrážděnost, třes rukou, pocení, svalová slabost
Schizofrenie •
heterogenní psychotické onemocnění
•
nejasná etiologie - neurovývojová hypotéza (prenatální, perinatální trauma, infekce, genetický background)
•
dodnes neexistuje kauzální léčba
•
1 – 1,5% v populaci
•
MKN-10 rozlišuje SCH • • • • • • • • •
F20.0 Paranoidní F20.1 Hebefrenní F20.2 Katatonní F20.3 Nediferencovanou F20.4 Postschizofrenní depresi F20.5 Reziduální schizofrenie F20.6 Simplexní schizofrenie F20.8 Jiná schizofrenie F20.9 Schizofrenie nespecifikovaná
Schizofrenie - hypotézy
Dopaminergní
Glutamátergní
(stimulanty - amfetamin, kokain)
(disociativní anestetika -PCP, Ketamin, MK-801)
Serotonergní (halucinogeny - LSD, Psilocybin, 2C-B)
Schizofrenie - symptomy
Pozitivní příznaky
Negativní příznaky
(bludy, halucinace, desorg. myšlení, katatonie)
(afektivní oploštělost, Abulie, alogie, apatie)
Sociální a pracovní dysfunkce (zaměstnání, interpersonální vztahy, péče o sebe)
Kognitivní příznaky (pozornost, paměť, výkonné funkce - abstrakce)
převzato od J Švestka 2000
Poruchy nálady (deprese, beznaděj, anhedonie, suicidialita)
Kanabis a psychóza •
Kanabis moduluje hladiny dopaminu v určitých oblastech mozku a tak indukuje nebo moduluje psychotické symptomy a psychózu
•
Vysoké dávky kanabisu mohou vyvolat zmatenost, halucinace, bludy, anxietu, agitaci a změny emotivity podobné schizofrenii
•
Kognitivní deficit u uživatelů je do určité míry podobný schizofrenikům
•
Užívání kanabisu může zhoršit průběh a prognózu psychotického onemocnění
•
Užívání kanabisu shizofreniky zvyšuje frekvenci relapsu psychotického onem.
•
Užívání kanabisu je častěji asociováno se schyzotypální poruchou osobnosti, přičemž příčiny nejsou známy
•
Užívání kanabisu může vést také k rozvoji jiných psychiatrických diagnóz, např. depresi a může vést ke ztrátě energie a kognitivním poruchám
Kanabis a kognitivní funkce •
Během akutní intoxikace je zhoršena krátkodobá paměť, pozornost, schopnost učit se, reakční čas a motorické funkce (u naivních i u uživatelů)
•
Postižena retence v paměti během intoxikace ale ne před intoxikací
•
Při krátkodobém užívání reverzibilní vliv na pozornost, schopnost vykonávat psychomotorické úkony a na krátkodobou paměť
•
Míra postižení roste s dobou a množstvím užívaného kanabisu
•
U dlouhodobých uživatelů mohou perzistovat potíže i několik týdnůměsíců
•
Amotivační syndrom u dlouhodobých uživatelů - zhoršení kognitivních fcí, snížená motivace, zhoršená pozornost
•
Veškerá postižení i u dlouhodobých uživatelů pravděpodobně do značné míry reverzibilní
Kanbinoidní systém u schizofreniků Postmortem studie prokazují znožení CB1 receptorů ve • Dorsolaterálním prefrontálním kortexu (Dean B et al. Neuroscience. 2001;103(1):9-15.)
• Předním cingulu (Zavitsanou K et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004 Mar;28(2):355-60.)
• = Oblasti silně asociované se schizofrenií – prefrontální kortex zejména s negativními smyptomy ↑ koncentrace anandamidu v CSF schizofreniků (Giuffrida A. et al. Neuropsychopharmacology. 2004 Nov;29(11):2108-14.)
• Zvýšená aktivita endokanabinoidního systému ??? Asociace hebefrenní schizofrenie s polymorfismem genu CNR1 • 9x opakování sekvence AAT n 3´konci oproti 17x opakování (Ujike H, et al. Mol Psychiatry. 2002;7(5):515-8)
Užívání Kanabisu a schizofrenie • Edinburská studie – pravidelné užívání kanabisu vedlo k 6x vyššímu riziku rozvoje psychózy u vysoce rizikové populace (Miller P, et al. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2001 Jul;36(7):338-42.)
• Užívání kanabisu před 18 rokem života 2,4x zvyšuje riziko rozvoje 15 let později
schizofrenie o
• Stejná studie asociuje těžké užívání s 6x vyšším rizikem incidence SCH onem. (Andréasson S, et al. Lancet. 1987 Dec 26;2(8574):1483-6.) • V review 5-ti studií vyšlo riziko SCh onem. 2x vyšší u uživatelů (Arseneault L, et al. Br J Psychiatry. 2004 Feb;184:110-7)
• Data z dunedinské cohorty ukazují že užívání kanabisu mezi 15 a 18 rokem významně zvyšuje riziko diagnozy schizofreniformní poruchy u 26-ti
letých
(Arseneault L, et al. BMJ. 2002 Nov 23;325(7374):1212-3)
• Ve 4-leté prospektivní studii bylo zjištěno riziko rozvoje psychózy u 6,2% a u dvojnásobku v případě výskytu osobnostních predispozic (Henquet C, et al. BMJ. 2005 Jan 1;330(7481):11)
• Studie na ze Stockholmu 49% kanabisem indukovaných psychóz později rediagnostikováno jako SCH (Allebeck P, et al. Acta Psychiatr Scand. 1993 Jul;88(1):21-4. ) • 50% uživatelů kanabisu u kterých byla diagnostikována psychotická porucha po 1 roce rediagnostikováno jako neafektivní psychóza (Caton CL, et al. Br J Psychiatry. 2007 ;190:105-11.)
Užívání Kanabisu a schizofrenie • Edinburská studie – pravidelné užívání kanabisu vedlo k 6x vyššímu riziku rozvoje psychózy u vysoce rizikové populace (Miller P, et al. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2001 Jul;36(7):338-42.)
• Užívání kanabisu před 18 rokem života 2,4x zvyšuje riziko rozvoje 15 let později
schizofrenie o
• Stejná studie asociuje těžké užívání s 6x vyšším rizikem incidence SCH onem. (Andréasson S, et al. Lancet. 1987 Dec 26;2(8574):1483-6.) • V review 5-ti studií vyšlo riziko SCh onem. 2x vyšší u uživatelů (Arseneault L, et al. Br J Psychiatry. 2004 Feb;184:110-7)
• Data z dunedinské cohorty ukazují že užívání kanabisu mezi 15 a 18 rokem významně zvyšuje riziko diagnozy schizofreniformní poruchy u 26-ti
letých
(Arseneault L, et al. BMJ. 2002 Nov 23;325(7374):1212-3)
• Ve 4-leté prospektivní studii bylo zjištěno riziko rozvoje psychózy u 6,2% a u dvojnásobku v případě výskytu osobnostních predispozic (Henquet C, et al. BMJ. 2005 Jan 1;330(7481):11)
• Studie na ze Stockholmu 49% kanabisem indukovaných psychóz později rediagnostikováno jako SCH (Allebeck P, et al. Acta Psychiatr Scand. 1993 Jul;88(1):21-4. ) • 50% uživatelů kanabisu u kterých byla diagnostikována psychotická porucha po 1 roce rediagnostikováno jako neafektivní psychóza (Caton CL, et al. Br J Psychiatry. 2007 ;190:105-11.)
Kanabis a schizofrenie - shrnutí •
Intoxikace kanabinoidy je podobná pozitivním, negativním a kognitivním sympt. SCH
•
Kanabis může indukovat akutní psychózu (toxickou psychózu)
•
Kanabis může indukovat akutní psychotickou epizodu u vulnerabilních jedinců
•
Kanabis zhoršuje průběh SCH onem. a adherenci k léčbě
•
Nálezy zvýšení CB1 receptorů a anandamidu u SCH
•
!!!! Užívání kanabisu během dospívání významně zvyšuje riziko vzniku SCH onem !!!!
Děkuji za pozornost
