Academiejaar 2010 - 2011
Behandelprotocollen bij de behandeling van osteonecrose van de kaakbeenderen t.g.v. bisfosfonaten therapie
Frederik Suykerbuyk
Promotor: Prof. dr.Johan Aps Masterproef voorgedragen in de Tweede Master in het kader van de opleiding tot TANDARTS
De auteur en de promotor geven de toelating deze Masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze Masterproef.
Datum
Frederik Suykerbuyk
Prof.dr.Johan Aps
VOORWOORD Het voorwoord, ..de laatste hand gelegd op een werk dat ruim anderhalf jaar in beslag heeft genomen, zowel actief als passief-als een constante aanwezigheid in het achterhoofd..uren, dagen, weken, maanden.., ..de gelegenheid voor mij om een betuiging van dank en appreciatie te brengen aan iedereen die ervoor gezorgd heeft dat ik sta waar ik nu sta, dat ik de mogelijkheden heb gekregen om dit alles te verwezenlijken en daardoor de persoon ben geworden die ik nu ben, ..een kroon op de vijfjarige opleiding,
..wellicht de moeilijkste opdracht die men zich kan inbeelden.
Vanuit de grond van mijn hart dank ik dan ook: m’n ouders..mama, papa, m’n broers..Kristof, Filip en Alexander, m’n familie; de Brouwers’kes en in het bijzonder nonkel Frans en tante Clara.. ..voor jullie continue zorg en steun, voor de ‘leut’ en de gezelligheid rondom mij, voor in mij te geloven..en nog zoveel meer dan in woorden kan worden vervat..
Het zou niet compleet zijn moest ik hier nu niet tevens vermelden: m’n maten (en zeker de Gert en de P-J) en m’n meisje Soumaya..voor naar het occassionele gezaag te luisteren, me met m’n voeten weer op de grond te zetten indien nodig en er voor me te zijn als ik er met m’n gedachten even uit moest prof. Aps..voor me m’n goesting te laten doen en niet ‘’achter m’n veren” te zitten, maar er toch te zijn indien ik met vragen zat..voor de welkome complimenten op geleverd werk en in conclusie dus voor de relaxe begeleider te zijn die u voor mij was; het was alsof u wist onder welke condities ik het liefste werk en het best presteer.
Ik dank jullie.
INHOUDSTAFEL
Abstract ...................................................................................................................................... 1 Inleiding ..................................................................................................................................... 2 Definitie BRONJ .................................................................................................................... 2 Diagnose ................................................................................................................................. 3 Voorkomen ............................................................................................................................. 7 Incidentie ................................................................................................................................ 8 Pathologisch mechanisme..................................................................................................... 10 Preventie ............................................................................................................................... 14 Stadiëring .............................................................................................................................. 17 Beeldvorming ....................................................................................................................... 20 Methodologie ........................................................................................................................... 22 Resultaten ................................................................................................................................. 23 Alternatieve behandelingsopties ........................................................................................... 39 Discussie................................................................................................................................... 46 Conclusie .................................................................................................................................. 49 Referenties ................................................................................................................................ 50
ABSTRACT
Achtergrond: Bisfosfonaat-gerelateerde osteonecrose van de kaakbeenderen (BRONJ) werd vanaf 2003 op de kaart gezet als potentieel neveneffect van de behandeling met bisfosfonaten en is een steeds vaker optredend fenomeen. Het stelt de clinicus voor dilemma’s en de behandeling ervan roept tot op heden nog steeds allerhande vragen op. Doel: Het was dan ook het doel van deze literatuurstudie om de bestaande literatuur te doorzoeken op reeds toegepaste behandelingsprotocollen. Methode: De bestaande behandelingsprotocollen worden besproken en de heersende opinies betreffende de behandeling alsook daarmee gerelateerde items worden uiteengezet. Een uitbreiding rond de bisfosfonaten wordt ook gegeven. De PubMed-database werd doorzocht met zoektermen zoals “Bisphosphonates”, “Bisphosphonates Mechanism” en “Intravenous Bisphosphonates”, “Osteonecrosis”, “Bisphosphonate osteonecrosis jaw”, “Osteonecrosis therapy” en “Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw”. Resultaat: De beschikbare literatuur die handelt over de behandelingswijzen bestaat vrijwel enkel uit case-reports, waarbij grote onenigheid bestaat over belangrijke onderwerpen zoals of men al dan niet conservatief of chirurgisch dient te behandelen en of het inbouwen van een ‘drug holiday’ effectief is. Alternatieve behandelingsopties worden uitgestippeld en enig onderzoek wordt ook op dat veld geleverd, doch de case-reports zijn schaars en de patiëntenpopulaties vaak klein. Conclusie: Verder onderzoek, in de vorm van gecontroleerde studies met een groter aantal patiënten is aangewezen om sterkere associaties te kunnen maken . Ook dieper onderzoek naar de wetenschappelijke achtergrond en de werkingsmechanismen van BRONJ is aangewezen, omdat dit eveneens nog niet helemaal opgehelderd is. Hierop kan men eventueel de behandeling afstemmen.
1
INLEIDING
Sinds de introductie ervan in de geneeskundige wereld worden bisfosfonaten gebruikt voor de behandeling van een gans scala aan botafwijkingen die allen worden gekenmerkt door osteoclast-gemedieerde botafbraak. De bisfosfonaten zijn in staat de botresorptie te remmen en zo op langere termijn fracturen te voorkomen. Dit is net wat men wil bekomen in aandoeningen zoals osteoporose, de ziekte van Paget , maligne botmetastasen van bijvoorbeeld prostaat- en borstkanker en multipel myeloma maar ook andere skeletale aandoeningen zoals lage botdensiteit en osteogenesis imperfecta. Door deze medische doorbraak kan men de quality of life van patiënten die lijden aan deze aandoeningen aanzienlijk verbeteren. De behandeling van dergelijke ziektebeelden met bisfosfonaten is al meer dan dertig jaar als gouden standaard aanvaard, maar de literatuur beschrijft zo goed als uitsluitend de positieve resultaten die behaald kunnen worden met bisfosfonaten. Deze groep geneesmiddelen is echter niet zo onschuldig als zij zich voordoet, de positieve toon in de literatuur veranderde toen men vanaf 2003 plots meer begon te spreken van ongewenste neveneffecten, met in het bijzonder necrose van het kaakbot.(1-3) Osteonecrose is een aandoening waarbij botcellen afsterven door een insufficiënte toevoer van bloed (necrose) waardoor de architecturale samenstelling van het bot desintegreert, dit leidt tot blootstelling van bot, pijn en infectie.(4) In de literatuur worden overigens verder uiteenlopende termen gebruikt zoals bisfosfonaat osteomyelitis, bisfosfonaat osteonecrose, bisfosfonaat osteochemonecrose en osteochemonecrose. Osteonecrose van de kaak of “osteonecrosis of the jaw” (ONJ) wordt in de literatuur als term vaak als synoniem gebruikt voor osteonecrose ten gevolge van bisfosfonaatgebruik; “bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw” (BONJ) of ook “bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw” (BRONJ).(5)
Definitie BRONJ BRONJ wordt meer specifiek gedefinieerd als zijnde de aanwezigheid van drie karakteristieken; actueel of voorgaand gebruik van bisfosfonaten, de expositie van bot in de orofaciale streek gedurende meer dan 8 weken en geen voorgeschiedenis van radiotherapie.(69) Er wordt een periode van 8 weken ingesteld omdat dit gemiddeld de tijd is dat een wonde in de orale caviteit, zij het door trauma of door therapie zoals extractie, nodig heeft om te genezen. De differentiaaldiagnose bestaat uit vaker voorkomende mucosale aandoeningen 2
zoals parodontitis, gingivitis, mucositis maar ook infectieuze osteomyelitis, temperomandibulaire gewrichtsklachten, sinusitis, droge alveolitis, peri-apicale aandoeningen veroorzaakt door carieuze infectie, osteoradionecrose, tumorale processen en metastasen van primaire tumoren naar de kaak moeten ook meegerekend worden.(10,11)
Diagnose Klinisch kunnen de intraorale necroselaesies zich presenteren als een niet-helende wonde met de typische symptomen: hard, blootliggend bot met gladde of ruwe randen, dat gelig tot wit gekleurd is, al dan niet bedekt met een purulent beslag en vaak ulceratie van de omringende mucosa of met abces-en fistelvorming.(7,9,12,13) De botletsels kunnen de eerste weken tot maanden asymptomatisch blijven totdat deze symptomatisch worden door secundaire infectie of door trauma wegens pijnlijke, scherpe botranden van de osteonecroselaesie.(9,14) Afgeleid uit case-reports is het volgens Otto et al.(15) zo, dat hypoesthesie of anesthesie van de onderlip een niet te missen voorteken is van BRONJ in de onderkaak.(4) Radiologisch worden vroege laesies maar moeilijk gespot; veranderingen beperken zich tot het minder duidelijk aftekenen van de canalis mandibularis inferior en het verbreden van het parodontale ligament, wat niet te onderscheiden is van chronische parodontitis - een predisponerende factor voor osteonecrose. Er is een sterke associatie gevonden met BRONJ en een verbreding van het parodontale ligament, voornamelijk in de furcatiezone van molaren.(16) Gevorderde laesies worden op radiografische opnames gekenmerkt door matte, weinig gedefinieerde radiolucenties met of zonder radio-opake sequestrae.(5,7,12) De radiografische bevindingen worden wel eens vergeleken met het uitzicht van botmetastasen.(4) Indien men het onderzoek aanvult met computertomografie of cone beam CT kan men bij gevorderde cases van BRONJ een duidelijke destructie zien van het corticale mandibulaire bot.(7) Besmetting van de necrotische zone door Actinomyces-bacteriën is mogelijk, men hoede zich echter voor het verschil tussen een werkelijke bacteriële infectie en een oppervlakkige contaminatie van het botoppervlak met Actinomyces, sinds zij een bestanddeel zijn van dentale plaque en de normale orale flora.(12,17)
Risicofactoren -Medicatiegerelateerd Kracht van de toegediende bisfosfonaten De belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van BRONJ zijn de potentiële kracht en 3
dosis van de medicatie alsook toedieningsfrequentie. Zo zijn intraveneuze aminobisfosfonaten, zoals zoledronaat en pamidronaat, veel sterker gerelateerd met het ontwikkelen van deze osteonecrotische letsels met een significante verhoging van de risicofactor.(5,6,10,13,18-20) Het risico op het ontwikkelen van BRONJ ligt zelfs tot 10 maal hoger bij gebruik van zoledronaat in vergelijking met pamidronaat.(4,21,22) Dit is te verklaren aan de hand van de farmacologische eigenschappen van de bisfosfonaten; waar meer dan 50% van de intraveneus toegediende bisfosfonaten beschikbaar is voor inbouw in de botmatrix is dat voor de orale bisfosfonaten maar minder dan 1%.(23) Ook kan de dosis voor oncologische doeleinden tot twaalf keer zo hoog liggen als deze bij de orale behandeling.(12) Er werd initieel nog getwijfeld aan enige associatie tussen het nemen van orale en in mindere mate intraveneuze bisfosfonaten en het ontwikkelen van BRONJ, een niet te ontkennen causale link werd echter gelegd in epidemiologische case-controle studies.(8,19,24,25) Behandelingsduur Een langere behandelingsduur geeft een significant verhoogd risico op het ontstaan van BRONJ.(4,9,13,19,21,25-27) Schattingen over de tijdsspanne vanaf het begin van de bisfosfonaattherapie tot werkelijke exponatie van bot, zoals te zien in tabel 1, zijn niet eenvoudig te maken; ook omdat dit zeer sterk gerelateerd is aan de nodige dentale zorgen die gebeuren tijdens de bisfosfonaattherapie.
Tabel 1: Schattingen in de literatuur over de tijdsspanne vanaf het begin van de bisfosfonaattherapie tot werkelijke exponatie van bot Studie
Type Bisfosfonaat
Tijdspanne
Zoledronaat
9 maanden
Pamidronaat
14 maanden
Zoledronaat
13 maanden
Pamidronaat
19 maanden
Intraveneus (niet gespecificeerd)
25 maanden
Intraveneus (bij multipel myelomapatiënten)
8,37 jaar
Marx et al., 2005 (16)
Durie et al.,2005 (21)
Migliorati et al., 2005 (28)
Badros et al., 2006 (18)
4
Zoledronaat
6,6 maanden
Pamidronaat+Zoledronaat afwisselend
40,2 maanden
Zoledronaat
17 maanden
Pamidronaat+Zoledronaat afwisselend
30,5 maanden
Pamidronaat
36 maanden
Bamias et al.,2005 (26)
Melo & Obeid,2005 (29)
Het gecombineerd gebruik van zoledronaat en pamidronaat zorgt duidelijk voor een verlenging van deze tijdspanne.(14,22,26) Voor gebruik van de nieuwste generatie orale bisfosfonaten duurt het gemiddeld langer dan drie jaar voor er laesies ontstaan maar eerder indien er bijkomstige factoren zoals corticoïdengebruik of trauma bij te pas komen.(7,16) -Lokale risicofactoren Dento-alveolaire chirurgie zoals onder andere extracties, plaatsen van implantaten, periapicale chirurgie, parodontale chirurgie maar ook lokale anatomische factoren zoals linguale tori en een geprononceerde linea mylohoïdea wat betreft de mandibula, en palatale tori wat betreft de maxilla.(5,7,8,12,13) Gelijktijdig bestaan van enige vorm van orale, inflammatoire aandoening – dus ook mondhygiëne.(5,7,8,12,13) Ook trauma, zoals bijvoorbeeld een slecht passende prothese, zijn risicofactoren die kunnen bijdragen tot het ontwikkelen van BRONJ.(5,12,13) Behalve met de gehypothekeerde regeneratiecapaciteiten ten gevolge van de bisfosfonaattherapie moet men rekening houden met het feit dat de kaaksbeenderen slechts door een dunne barrière mucosa of parodontaal ligament gescheiden worden van een traumagevoelige en microbieel diverse omgeving. Gecombineerd maakt dit dat, bijvoorbeeld in geval van dergelijk trauma aan mucosa en periost of in geval van infectie van gebitselementen/wortelkanalen, dat er relatief eenvoudig een osteonecrose laesie kan ontstaan in het orale gebied.(12) Geschat wordt dat oncologische patiënten die behandeld worden met intraveneuze bisfosfonaten en die enige vorm van oraal trauma ondervinden, 5 tot 21 keer meer kans hebben op het ontwikkelen van BRONJ dan deze die traumavrij blijven, dus ook chirurgie.(13) Besluitend kan men dus zeggen dat elke verstoring in de mucosale barrière bij risicopatiënten 5
potentieel het ontstaan van BRONJ in gang kan zetten, zo is zelfs een laesie gemeld bij een patiënt die ulceraties ondervond ten gevolge van een Herpes Simplex Virus-infectie.(27) Bij patiënten onder bisfosfonaattherapie ontstaan in ongeveer twee derde van de gevallen de osteonecrotische laesies als gevolg van een voorgaande ingreep/trauma en in een kwart tot een derde van de gevallen ontstaan deze spontaan.(6,7,11,16,17,30) Klinisch en radiografisch aantoonbare parodontitis is echter de belangrijkste bijdragende factor voor BRONJ, gevolgd door cariës- twee belangrijke oorzaken voor extractie. Achter de spontane ontwikkeling van BRONJ zit vaak een anatomische afwijking die deze kan verklaren zoals benige exostosen (11,13,16), maar voorgesteld wordt ook dat eventuele genetische verschillen in het metabolisme van medicatie of verschillen in skeletale homeostase bepalend zijn of een patiënt al dan niet vatbaar is voor het ontwikkelen van BRONJ. Deze hypotheses, voorstellen en inzichten dienen gestaafd te worden door evidence-based klinische testen en wetenschappelijk onderzoek.(9) -Demografische factoren zoals leeftijd en geslacht worden vermeld, waar leeftijd sterker geassocieerd wordt met de kans op optreden van BRONJ dan dat het geval is met geslacht.(13,22) Doch sommige onderzoekers vinden dat leeftijd, dit voornamelijk bij orale bisfosfonaatgebruik, wel significant is; met een verhouding van vrouwen tot mannen van 8:1 een dit boven de leeftijd van 60 jaar.(23) Dit omdat oncologische en osteoporotische aandoeningen vaker optreden op hogere leeftijd, en aangezien extracties ook gemiddeld vaker moeten worden uitgevoerd bij oudere patiënten.(18) Dodson(19) besluit dat een associatie met geslacht en leeftijd respectievelijk slechts weinig en niet kan gemaakt worden. Een eigenaardige observatie is deze dat jeugdige patiënten lijdende aan de congenitale beenderafwijking osteogenesis imperfecta, welke goed behandeld kan worden met pamidronaat, geen BRONJ ontwikkelen na bijvoorbeeld extracties of andere dento-alveolaire ingrepen. Waarom dit zo is, is onduidelijk maar verschillen in botmetabolisme, immuunsysteem of fenotype der orale bacteriën worden als potentiële factoren vermeld.(11) -Systemische factoren zoals hemoglobinopathieën (bloedarmoede), stoornissen in de thrombotische en fibrinolytische pathways, vetembolie, systemische lupus erythematose (SLE) en obesiteit worden wisselend gerapporteerd als mogelijke risicofactoren.(11,14,19) Toegediende medicatie zoals chemotherapeutica en corticosteroïden worden soms ook aangehaald als potentiële risicofactoren, doch zekerheid hieromtrent is er zeker nog niet.(11,13,19,27) Dierproeven hebben een oorzakelijk verband kunnen leggen tussen het gebruik van glucocorticoïden en het ontstaan van osteonecrose terwijl dit effect op mensen 6
niet sluitend bewezen is.(12,31) Hierdoor is de rol die de glucocorticoïden spelen in het ontstaan van osteonecrose niet helemaal duidelijk, wel gaat men ervan uit dat het te maken zou hebben met verhogen van de cellulaire stress welke uiteindelijk tot dood van de botcellen zou leiden.(31) Osteonecrose veroorzaakt door corticosteroïdengebruik verschilt echter van BRONJ doordat het geen aanleiding geeft tot botexpositie.(14) Tenslotte zou tabakgebruik een risicofactor kunnen zijn, maar alcoholgebruik, op zich, speelt weinig of geen rol in het ontstaan van BRONJ(13,19)– in Gutta & Louis, Khosla et al. en Yoneda et al.(10,11,14) worden alcoholgebruik net als het gebruik van glucocorticoïden en chemotherapeutica wel als risicofactoren aangeduid, in de rapporten van de AAOMS heeft men deze steeds als mogelijkee risicofactoren aangeduid met nood aan verder onderzoek(6), in het latere rapport wordt er geen verband gevonden op vlak van alcoholgebruik en een wisselend verband met glucorticoïden en chemotherapeutica.(13,19) -Een genetische factor, zoals een afwijking van het cytochroom P450-2C gen (CYP2C8) dat codeert voor het medicatiemetaboliserende cytochroom P450-enzyme, wordt als potentiële risicofactor vermeld, nadat dit geobserveerd werd bij multipel myeloma patiënten behandeld met intraveneuze bisfosfonaten.(11,32) Dit is een eerder verrassende vondst sinds bisfosfonaten in z’n geheel worden uitgescheiden en niet worden gemetaboliseerd.(4) Ook werd in een case-report afwijkingen in protrombotische genen als causale factor bestempeld(33) en wordt een defect aan het matrixmetalloproteïnase-2 (MME-2) ook vermeld.(11) Voorkomen Zoals eerder besproken worden bisfosfonaten voornamelijk opgestapeld in beenderen met een hoge turn-over, een mogelijke verklaring waarom er preferentieel in de kaken bisfosfonaten worden aangetroffen, en dus ook BRONJ, aangezien bij bijvoorbeeld extractie de turn-over drastisch kan verhogen.(9) Uit observatie blijkt dat de mandibula twee keer zo vaak is betrokken dan de maxilla(12) en dit vermoedelijk om de reden dat de mandibula een betere bloedtoevoer heeft dan de maxilla- bisfosfonaten bereiken het bot via de bloedstroom.(29) De posterieure zone in de mandibula, ter hoogte van de molaren en linguaal ter hoogte van de linea mylohyoïdea zijn plaatsen die bedekt zijn door een dunne laag mucosa en daardoor de meest frequent aangetaste zones, gevolg door de posterieure zone in de maxilla.(12,13,16) Multifocale of bilaterale aantasting kwam frequenter voor in de maxilla dan in de mandibula.(12) In de literatuur wordt er weinig of geen melding gedaan van andere lokalisaties van BRONJ andere dan de kaken.(25) Aanwezigheid van BRONJ in het oor wordt 7
solitair vermeld(34) alsook het voorkomen van atypische fractuurpatronen, geassocieerd aan een verminderde botturnover in het corpus van het dijbeen bij patiënten die lange tijd alendronaat gebruiken.(9) Een verklaring voor deze specifieke lokalisatie in de orale caviteit is de aanwezigheid van tanden in het alveolaire kaakbot, welke potentieel gevolg kan geven tot botexpositie ter hoogte van het parodontium. Alsook dient dit bot continu microtraumata te verwerken ten gevolge van bijvoorbeeld abcesvorming, tandextracties, endodontische behandeling, inflammatie of te lange protheseranden wat vraagt voor een verhoogde herstelcapaciteit van het bot.(7,16) Dit vermogen tot herstel is echter onderdrukt door de bisfosfonaten alsook verzwarende effecten van andere medicatie zoals corticoïden welke het risico op ontstaan en progressie van osteonecrotische letsels in de kaakregio enkel verhogen.(7) Incidentie Intraveneuze therapie De incidentie van BRONJ is niet exact gekend, data omtrent deze gegevens worden steeds uit retrospectief en prospectief onderzoek met een kleine onderzoekspopulatie en zonder controlegroep verkregen. Uit deze studies blijkt er een cumulatieve incidentie te bestaan die varieert van 0,8%-12% bij de patiënten met intraveneuze bisfosfonaten.(6,8) Verwacht wordt dat de incidentie steeds zal stijgen ten gevolge van betere herkenning, langere follow-up en langere periodes van gebruik.(3) Maatschappelijk/statistisch gezien is de frequentie van deze therapievorm laag en is beperkt tot oncologiepatiënten.(4) Orale therapie De incidentie bij orale inname verschilt naarmate de bron; de farmacologische industrie - hier: de producent van alendronaat (Merck®), claimt een incidentie van 0,7/100.000 personen/expositiejaren te vinden waar retrospectief onderzoek aan een incidentie van 0,010,04% komt. Na extractie bedraagt deze 0,09-0,34%.(6-9) Een incidentie van 1 op 10.000 personen wordt ook vermeld.(10,14,23) Een studiegroep van de American Society of Bone and Mineral Research werd verzocht tot het adresseren van het probleem achter bisfosfonaatgerelateerde osteonecrose in de kaken en wees erop dat de eigenlijke incidentie van BRONJ bij patiënten behandeld voor osteoporose wel eens opmerkelijk hoger kan liggen dan gerapporteerd door de Food and Drug Administration (FDA) en de farmaceutische industrie zoals bijvoorbeeld Merck®. Ze merkten ook op dat door de evoluerende beeldvormingstechnieken gecombineerd met contrastering, kan helpen in het vroeger en 8
nauwkeuriger stellen van de diagnose.(4,10) In de ‘PROBE study’(Predicting Risk of Osteonecrosis with Bisphosphonate Exposure), een grootschalige cross-sectionele studie uitgevoerd in Noord-Californië door Lo et al.(35) werd aan 13946 patiënten waarvan geweten was dat ze chronisch bisfosfonaten namen, een vragenlijst gestuurd betreffende eventuele klachten en welbevinden waarop er 8572 antwoordden. Daarvan werden er 2159 verzocht zich voor een dentaal onderzoek aan te bieden zich baserende op de gemelde klachten, waarop er 1537 patiënten zich werkelijk aanboden. Van de ‘non-responders’ op de initiële vragenlijst werd aangenomen dat ze klachtenvrij waren. Uit het onderzoek vond men 9 cases van BRONJ, waarvan er 4 spontaan ontwikkelden (3 door palatale tori) en 3 door verleden extractie van gebitselementen. Ook vond men 10 patiënten met BRONJ-achtige symptomen: 3 patiënten met osteomyelitis echter zonder botexpositie en 7 patiënten met botexpositie die niet voldeed aan de criteria van BRONJ (blootstelling van meer dan 8 weken in de orofaciale zone zonder voorafgaande radiotherapie). Geschat resulteerde dit in een minimumincidentie voor BRONJ van 1 op 952 (0,10%), berekend op de ‘responders’ van de enquête, als men dit extrapoleert naar de gehele mailinglist krijgt men een minimumincidentie van 1 op 1537 (0,07%). Een verklaring voor de plotse stijging van BRONJ-cases sinds 2003 is tweeledig; sinds deze medicatie een vrij ‘recent’ gegeven is en een variëteit aan doeleinden behelst, is de incidentie de laatste jaren dramatisch gestegen. De tweede reden is dat men zich meer bewust wordt van de gevolgen en diagnostisch correcter gaat onderzoeken aangezien deze aandoening vaak verward wordt/werd met andere gelijkaardige pathologische aandoeningen waar de kaken een deel van uitmaken.(36) In 2009 heeft BRONJ een ‘International Classification of Diseasecode’ gekregen, waardoor blootstelling door intraveneuze en orale bisfosfonaten respectievelijk geclassificeerd worden als E933.7 en E933.6R. Gezien deze codes zijn geaccepteerd en reeds gebruikt worden in de praktijk, zal dit de ondubbelzinnige rapportering en dus de epidemiologische studies ten goede komen.(19) Hier volgen nog enkele cijfers; in de Verenigde Staten alleen al worden jaarlijks naar schatting zo’n 30 miljoen voorschriften voor orale bisfosfonaten voorgeschreven en naar schatting zijn tot op heden reeds 190 miljoen voorschriften voor orale bisfosfonaten voorgeschreven in totaal. Wereldwijd gebruiken meer dan 2,5 miljoen patiënten de bisfosfonaten pamidronaat en zoledronaat.(6,8,14) Maatschappelijk gezien, is de orale therapievorm zeer belangrijk.(6,7) Dit, en het feit dat de levensduur verlengt en dus de blootstelling aan deze medicatie groter zal worden, is de kans
9
dat men in de tandartsenpraktijk geconfronteerd zal worden met patiënten die BRONJ vertonen reëel.(6,7,25) Pathologisch mechanisme Historiek De bisfosfonaten, welke door hun osteoclastremmende werking de bot-turnover onderdrukken maakt dat ze een begeerd middel zijn bij de behandeling van vele aandoeningen. Hun toepassing in de oncologie heeft er toe geleid dat er een exponentiële toename is in het gebruik van deze medicatie.(4) De eerste rapporteringen van osteonecrose ten gevolge van bisfosfonaatgebruik dateren van 2002, men wist echter niet dat het bisfosfonaatgebruik hier de oorzaak voor was; men schreef dit initieel toe als late effecten van chemo- en/of radiotherapie.(8) De eerste die de nodige causale link legde was Marx(30); in 2003 vermoedde hij dat gebruik van intraveneuze bisfosfonaten aan de basis lag. In de eerste case-report werd een beschrijving gemaakt van 36 gediagnosticeerde cases betreffende patiënten die osteonecrotische letsels hadden ontwikkeld terwijl ze in behandeling waren met pamidronaat en zoledronaat, in 2005(16) was dit aantal gestegen naar 119 cases. Naast Marx waren het ook onderzoekers als Wang, Migliorati en Ruggiero en die er als eerste bij waren om dit ‘nieuwe’ fenomeen te beschrijven met de beschrijving van respectievelijk 3, 5, 63 cases.(17,37,38) Het duurde tot 2006 vooraleer men een vaste definitie had gecreëerd voor deze aandoening, wat een eenduidige rapportering in de literatuur mogelijk maakte.(8) Mechanisme Het exacte achterliggende mechanisme van BRONJ is nog niet achterhaald.(4,11,12) Er wordt verondersteld dat de veranderde botremodelingscapaciteiten, specifieker de oversupressie van botaanmaak door de bisfosfonaten, aan de basis zou liggen in de pathologie van osteonecrose. Deze theorie wordt ondersteund doordat meer dan 60% van de patiënten die een extractie of andere dentoalveolaire ingrepen ondergaan hebben tijdens de bisfosfonatenbehandeling, osteonecrotische letsels vertoont en doordat er in geval van extractie de botcaviteit niet of sterk vertraagd hersteld wordt door nieuwe aanmaak van bot. De reden hiervoor is dat er na extractie ombouw van bot nodig is, welke dus verstoord wordt door de bisfosfonaten.(5,12,13) De botstructuren in de orale caviteit krijgen te maken met een specifieke vorm van stress, in vergelijking met andere botstructuren in het lichaam en vragen een vrijwel constante botremodellage. Deze is gevoelig geregeld en vereist de mogelijkheid 10
om de activiteit van zowel osteoclasten en osteoblasten te modificeren en aan te passen indien nodig. Osteoclasten hebben een levensduur van ongeveer 150 dagen waarin ze botmatrix afbreken en door het afgeven van bepaalde proteïnen en groeifactoren stamcellen aanzetten tot het differentiëren in osteoblasten, welke op hun beurt bot aanmaken. Deze cyclus bezit een kritische coördinatie, welke als ze eenmaal verstoord is door een tekortkomende osteoclastenfunctie finaal zal leiden tot osteonecrose. Verdere ondersteuning voor de anti-osteoclastische mechanismen achter BRONJ wordt verkregen als men de verwante, genetisch overdraagbare aandoening osteopetrose erbij betrekt. Patiënten lijdende aan deze ziekte vertonen dezelfde symptomen doordat de osteoclastontwikkeling verstoord wordt; blootgesteld alveolair bot dat niet wil helen, gepaard met pijn wat soms spontaan ontstaat maar vaak voorafgegaan is door een dentale ingreep. Men kan stellen dat BRONJ een chemisch geïnduceerde vorm is van osteopetrose, met een gelijkaardige klinische uiting en met als finaal gevolg osteonecrose welke het gevolg is van verlies van osteoclastische botombouw-en afbraak.(16) Een tweede theorie stelde dat BRONJ wordt veroorzaakt door de inhibitie van capillaire neoangionese door bisfosfonaten als pamidronaat en zoledronaat, toegediend bij oncologische patiënten. Deze theorie had kunnen verklaren waarom osteonecrotisch bot avasculair is en niet meteen bloed bij manipuleren maar wordt in twijfel getrokken doordat het de predispositie van BRONJ voor de kaken niet kan verklaren.(7,16) Histologisch onderzoek op necrotisch blootliggend bot, zowel bij dieren als bij mensen, blootgesteld aan bisfosfonaten heeft aangetoond dat dergelijk bot nog wel een normaal aantal bloedvaten bevat, doch echter zijn deze geoblitereerd.(9,39) Het effect van bisfosfonaten op de wondheling en vascularisatie is dus niet helemaal duidelijk, in vitro-studies met bisfosfonaten hebben echter wel aangetoond dat enige vertraging van de genezingsprocessen kan optreden door het gebruik van pamidronaat alsook dat toedienen van een klinisch significante bisfosfonaatconcentratie aan orale mucosale cellen in vitro leidde tot een wijziging in proliferatie en herstellingscapaciteiten.(5) Dit wijst in de richting dat bisfosfonaten toch de wondheling kunnen beïnvloeden.(9,40) Ook Reid(41) suggereert dat BRONJ het resultaat kan zijn van het directe toxische effect van krachtige bisfosfonaten op mucosacellen, en dat bijkomende infectie hierbij ook een rol speelt.(4,11,41,42) Dit laatste wordt ondersteund door bevindingen dat laesies neigen tot verbetering na antibioticumtherapie(4) en door de bevinding dat, bij in-vitro toediening van eindproducten in de pathway die de bisfosfonaten juist onderbreken, er tekenen van geaccelereerde heling optreedt.(42) 11
Andere onderzoekers claimen dat het chronische aspect van BRONJ en het niet reageren op conventionele therapie te wijten is aan de aanwezigheid van een bacteriële biofilm, zoals dat ook bij andere chronische infecties het geval is. Er wordt beweerd dat osteoclastische botafbraak gemedieerd of gestuurd wordt door de aanwezigheid en interactie van zulk een biofilm met een variëteit aan cellen, of ook gewoon de oorzaak kan zijn van microbiële activiteit.(4,11,43) Afgaand op de conclusie van Siddiqi et al.(4); blijkt het dat BRONJ het gevolg is van een alteratie van de normale wondheling waardoor secundaire (chronische) infectie en necrose van het bot het gevolg zijn. Wat met dentale implantaten? Bisfosfonaattherapie en het plaatsen van implantaten zijn beide, vormen van behandeling die voornamelijk plaatsvinden op latere leeftijd; of ze elkaar negatief beïnvloeden is dan ook geen overbodige vraag. Ten gevolge van het effect dat hoge dosissen bisfosfonaten hebben op de botremodellage en het botherstel, stelt men zich vragen bij het risico van implanteren bij patiënten onder bisfosfonaattherapie; wat met de osseoïntegratie en wat is het risico dat de patiënt BRONJ ontwikkelt ten gevolge van deze implantaatbehandeling? Literatuur betreffende de relatie tussen het gebruik van bisfosfonaten en het optreden van BRONJ ten gevolge van implantaatbehandeling is schaars. Een systematische review van Madrid & Sanz(8) betreffende één prospectieve en drie retrospectieve studies, wees uit dat oraal bisfosfonaatgebruik variërende van één tot meerdere jaren geen negatieve effecten had op de resultaten van implantaatbehandeling, en er geen gevallen van BRONJ ontstonden na het plaatsen van implantaten bij gebruikers van orale bisfosfonaten. Uit analyse van de beschikbare richtlijnen blijkt dat implantaatbehandeling veralgemeend tegen geïndiceerd wordt bij patiënten die behandeld worden met intraveneuze bisfosfonaten, de zogenaamde ‘hoogrisico-patiënten’ voor implantaatbehandeling.(8,44) Het tegendeel wordt voor de orale bisfosfonaten beweerd; implantaten worden veralgemeend niet tegen geïndiceerd bij orale bisfosfonaatpatiënten, doch voorzichtigheid blijft geboden.(5) De patiënt dient op de hoogte te worden gebracht omtrent het bestaan van mogelijke complicaties en eventuele valabele alternatieven dienen overwogen te worden.(8,45) Ook is het wenselijk om pre-operatief een status van optimale mondhygïene te creëren door dentale en parodontale problemen te behandelen waar nodig. Het gebruik van immunosuppresieve medicatie zoals antiangionetica of corticosteroïden en het lijden aan van systemische ziekten 12
zoals diabetus mellitus zijn complicerende factoren welke het ontwikkelen van BRONJ na een ingreep verhogen.(46) De studies gebruikt in de review van Madrid & Sanz(8) laten echter niet toe definitieve besluiten te trekken, aangezien de studiepopulaties veelal beperkt zijn van grootte, de ‘blootstelling’ van de patiënten aan bisfosfonaten van te korte duur is (24-39 maanden), er geen controlegroep aanwezig was of de follow-up periode niet lang genoeg is om een geschikte evaluatie van de implantaten te maken (gemiddeld 34 maanden). Deze review vermeldt retrospectieve studies waarin wordt geconcludeerd dat er geen direct causaal verband bestaat tussen oraal bisfosfonaatgebruik op lange termijn en het optreden van BRONJ of het falen van dentale implantaten. Om deze uitspraak te sterken gebruikt Bedogni et al.(44) in eigen werk net deze artikels. Dit spoort toch aan op oplettendheid als men de betrekkelijk schaarse aantallen aan beschikbare literatuur doorzoekt, sinds er in Bedogni et al.(44) geen enkel notie gemaakt wordt van de mogelijke gebreken die deze studies bevatten. De richtlijnen zijn dusver dus gebaseerd op level-4 “evidence” (wat wil zeggen dat er een verband is, maar dat er onvoldoende onderzoek is gebeurd met vergelijkende groepen definitie opgezocht met behulp van ‘Google search’), alsook laat de kwaliteit van de bestaande retrospectieve studies soms te wensen over.(8) Men moet zich hoeden overhaast besluiten te trekken op basis van de tot op heden beschikbare literatuur, sinds deze, zoals hierboven vermeld, nog niet van een kwalitatief hoogstaand niveau is en deze in z’n geheel qua hoeveelheid beperkt is; zo geven Khosla et al.(10), Bell & Bell(47) alsook Montoya-Carralero et al.(48) groen licht qua behandeling met implantaten van patiënten op orale bisfosfonaten– met als conclusie dat longitudinaal onderzoek nog wel gewenst is. Sommige auteurs neigen weer meer naar onthouding van plaatsen van implantaten bij orale bisfosfonaatpatiënten.(10,16,30,49) Op empirische basis is besloten dat lange-termijn orale bisfosfonaattherapie wordt gedefinieerd als orale bisfosfonaten over een langere periode dan drie jaar worden gebruikt. Dus eenmaal men drie jaar orale bisfosfonaten gebruikt is er een verhoogde kans op het ontwikkelen van BRONJ na een chirurgische ingreep - men is het er algemeen over eens dat bij bisfosfonaatgebruik van minder dan vijf jaar, er minimaal risico is op het ontstaan van BRONJ.(8) Uit een studie bleek dat implantaten niet voortijdig verloren gingen ondanks bisfosfonaatbehandeling met alendronaat, echter de studiepopulatie was klein en de patiënten namen de medicatie niet langer dan vijf jaar.(12) Bij bisfosfonaatgebruik op de korte-termijn is er dus weinig risico op faling, bewijs van risico bij implantaatbehandeling na lange-termijn gebruik van orale bisfosfonaten is er echter niet, met uitzondering van enkele anekdotische case-reports die wijzen op negatieve 13
behandelingsresultaten met implantaten; men kan dus moeilijk inschatten welke reacties (onvoldoende genezing, necrose) er in het bot op zullen treden na implantering. Voor het uiteenzetten van de mogelijke behandelingsstrategieën hanteert de AAOMS, grotendeels gebaseerd op expertopinies, een indeling der patiënten afhankelijk van de blootstellingsduur aan bisfosfonaten vóór behandeling met implantaten. Zo vormen patiënten die minder dan drie jaar behandeld worden met orale bisfosfonaten geen risico op het ontstaan van BRONJ en mogen dus implantaatbehandeling ondergaan. Patiënten die langer dan drie jaar orale bisfosfonaten nemen alsook patiënten met minder dan drie jaar therapie achter de rug hebben maar dit combineren met corticosteroïden dienen, indien hun toestand dit toelaat, drie maanden pre-operatief en drie maanden post-operatief te stoppen met de bisfosfonaatbehandeling, totdat de chirurgische wonde genezen is. Of deze stopperiode enig effect heeft op het succes van de implantaatbehandeling of het voorkomen van BRONJ is niet zeker en over de benodigde lengte van de stopperiode voor het bekomen van deze vernoemde positieve effecten is men het ook niet eens.(8,46) Ook over het gebruik van antibiotica voor en na de behandeling stuit men op enige tegenspraak in de onderlinge literatuur; zo kan men in het artikel van Valero et al.(43) lezen dat “de meeste auteurs adviseren elke implantaatbehandeling onder antibioticadekking uit te voeren” (zijnde penicilline of metronidazole in combinatie met een quinolone), terwijl men in het artikel van Madrid & Sanz(5) kan terugvinden dat de meeste behandelingsprotocollen ermee akkoord gaan dat er geen rationale is voor het doorvoeren van een antibiotica-profylaxe bij patiënten die orale bisfosfonaten nemen. Preventie -Voor bisfosfonaattherapie Intraveneuze bisfosfonaatpatiënten Sinds BRONJ reeds ontstaat bij intraveneuze bisfosfonaatpatiënten na relatief eenvoudige dento-alveolaire chirurgie, is het vanzelfsprekend dat de nadruk ligt op mondhygiëne en preventie van dentale en parodontale aandoeningen bij alle oncologische patiënten, zowel voor als tijdens de bisfosfonaatbehandeling. Eventuele gebitsprothesen dienen gecontroleerd en indien nodig ontlast te worden van alle zones waar overmatige druk op de mucosa wordt uitgeoefend. Vergelijkbaar als bij patiënten die voorafgaand aan radiotherapie een dentale screening en preventieve behandeling krijgen, dient dit ook te gebeuren bij bisfosfonaatpatiënten- met inbegrip van peri-apicale radiografieën en een orthopanomogram.(9,11,13,16,30,36,49-51) Zulks een preventief schema voorkomt het 14
ontstaan van BRONJ niet, maar vermindert de kans op het ontstaan ervan wel.(9,13,52-55) Doch niet iedereen is volledig overtuigd van dit verminderend effect en meer vergelijkende studies tussen patiëntengroepen die wel of niet preventief behandeld geweest zijn, zijn gewenst.(56) Orale bisfosfonaatpatiënten Patiënten die orale bisfosfonaten nemen, dienen niet in dergelijke mate urgent preventief behandeld te worden sinds het risico op het ontwikkelen van BRONJ bij deze patiënten gemiddeld lager ligt, en dit risico pas stijgt na een behandelingsduur van 3 jaar.(4,11,13,25,49,50,57,58) Als er gelijktijdig corticoïden worden genomen, verkort deze ‘veilige’ periode van 3 jaar mogelijke.(13,14) Indien er zich toch BRONJ manifesteert, passeert deze zelden het tweede stadium en blijkt vaak reversibel te zijn met het onderbreken van de medicatie.(52) Aangezien deze patiënten, die onder andere behandeld worden voor osteoporose, deze medicatie gedurende onbepaalde tijd moeten blijven innemen, is het toch wijselijk ze van de risico’s op de hoogte te stellen en een goede mondhygiëne te laten aannemen.(6) Complicaties met orthodontische behandeling werd nooit gemeld, behalve in retrospectief onderzoek, een occasionele vertraging of inhibitie van tandverplaatsing.(51,57,59,60) Met het toepassen van preventieve maatregelen en het bevorderen van een goede mondhygiëne- dus het voorkomen van dento-alveolaire chirurgie, hebben onderzoekers zoals Dimopoulos et al.(53) een verminderd optreden (tot vijfmaal) van BRONJ-laesies kunnen aantonen voor patiënten behandeld met zoledronaat voor multipel myeloma en prostaatkanker.(4,13,53,61) De richtlijnen omtrent behandeling gedurende orale bisfosfonaten zijn verdeeld; volgens de ADA dienen deze patiënten het gebruiksschema niet te wijzigen voor routinematige behandelingen, maar raden wel een dentaal onderzoek aan ter preventie vooraf of in het begin van de bisfosfonaatbehandeling(39,51,57,61-63) –dit in tegenstelling tot de American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) guidelines, waar zulk een preventief onderzoek niet wordt gepromoot.(10) Bisfosfonaatbehandeling dient volgens meerdere auteurs uitgesteld te worden in zoverre als de systemische situatie van de patiënt dit toelaat, totdat een stabiele situatie is bereikt en/of alle niet-restaureerbare tanden zijn geëxtraheerd, liefst met een marge van 1-2 maanden tussen de ingreep en de start van de bisfosfonaatbehandeling.(9,10,13,39,51,57,62) Anderen achten dit als onnodig sinds de eerste effecten van bisfosfonaten pas na een periode van drie maanden tot uiting komen.(12,64) Uitstellen van bisfosfonaatbehandeling is dan ook niet 15
nodig volgens sommige auteurs indien alle nodige dentale ingrepen binnen een periode van 1 à 2 maanden kunnen plaatsgrijpen.(9) Electieve chirurgie Geïmpacteerde tanden worden enkel verwijderd als ze blootgesteld zijn aan de mondholte-dus niet als ze volledig door bot omgeven zijn. Deze ingreep dient plaats te hebben minstens één maand voor de bisfosfonaattherapie geïnitieerd wordt. Dezelfde termijn geldt voor storende linguale mandibulaire of palatale tori.(12,13,39,51,57,62,63) Voor niet-invasieve therapieën dient er niet gewacht te worden met bisfosfonaatbehandeling noch dient er antibioticaprofylaxe gegeven te worden.(13) Deze beide maatregelen gelden wel bij invasieve behandelingsvormen zoals chirurgie of extractie.(16,49) -Tijdens de bisfosfonaattherapie Deze richtlijnen zijn gelijkaardig met bestaande protocollen in verband met patiënten die bestraald moeten worden in het hoofd-en halsgebied.(12) Algemeen moet vermeden worden het uitvoeren van niet-urgente chirurgische ingrepen bij patiënten tijdens de bisfosfonaattherapie; als avitale tanden dienen behandeld te worden, dan zal de voorkeur uitgaan naar endodontische behandeling en/of amputatie.(10,12,13,16,30,49,50,65) Bij deze endodontische behandeling dient wel opgelet te worden voor trauma door bijvoorbeeld gebruik van de rubberdamklem, sinds hier al inductie van BRONJ door gerapporteerd is in een case-report.(66) Zeer mobiele gebitselementen geassocieerd met parodontale abcessen dienen echter wel geëxtraheerd te worden, ook al doen er zich verschijnselen van osteonecrose voor.(13,16,49) Dit alles dient met zo minimaal mogelijke manipulatie van bot of weke delen gebeuren en volgens het merendeel der auteurs onder voldoende dekking van lokale en systemische antibiotica.(13,16,62,67) Een alternatieve behandelingswijze die inhoudt met rubberen elastieken het gebitselement gradueel te exfoliëren is reeds voorgesteld door Regev et al.(68), maar is niet bruikbaar in acute situaties.(51) Na de ingreep dient er nauwgezette opvolging te bestaan, dit maakt het mogelijk de wondgenezing te controleren.(12) Het dient gezegd dat het onwaarschijnlijk is dat extractie het necrotische proces, dat op dat moment al bestendigd is, zal doen verergeren- wel dient dit zo atraumatisch mogelijk en met voldoende opvolging post-operatief te gebeuren tot de chirurgische wonde is genezen en dient dit alles met een informed-consent met de patiënt gebeuren.(9,16,49) Over prothetische rehabilitatie bestaat weinig verslaggeving, aangeraden wordt wel om zo weinig mogelijk mucosale belasting te induceren indien partiële of volledige prothesen worden vervaardigd en om grote, uitgebreide vaste constructies te vermijden-dit 16
vermoedelijk met oog op de prognose van de pijlerelementen.(10,12,16,21,26,39,51,53,54,62) De patiënt dient op regelmatige basis, minstens om de drie maanden, de tandarts te bezoeken voor controles waarbij telkens gelet wordt op predilectieplaatsen voor BRONJ zoals de posterieure linguale zone van de mandibula of waar gelet wordt op radiografische tekenen van osteolyse, osteonecrose, vebreding van parodontaal ligament of betrokkenheid van furcaties. Reinigingen en fluoride-applicaties kunnen routinematig gebeuren.(16,49) Stadiëring Omdat de klinische symtomen en het ziektebeeld van BRONJ zodanig kunnen verschillen, is men begonnen een stadiëringssysteem te ontwikkelen welke toelaat de patiënten in te delen naar klinische ernst en de daaraan gekoppelde behandeling. Een eerste indeling werd opgesteld door Ruggiero et al.(6), dit systeem werd nadien overgenomen en verder aangepast doorheen de jaren door de Amerikaanse Associatie van Orale en Maxillofaciale Chirurgen (AAOMS) in 2006(6), 2007(69) en 2009(13), zodat men uiteindelijk volgend protocol bekomt, geïllustreerd in onderstaande tabel (tabel 2)
Tabel 2: Classificatie der laesies en de daaraan gekoppelde behandeling (protocol zoals gevolgd door American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons en de American Society of Bone and Mineral Research) Bron: Ruggiero et al.; AAOMS; Ruggiero & Mehrotra(6,9,58) * De aanpassing van het courante behandelingsschema volgens Ruggiero & Mehrotra(9)
Stadium
Behandeling
At risk: geen zichtbaar
Geen behandeling geïndiceerd,
blootgesteld/genecrotiseerd bot bij patiënten die
patiënteneducatie
reeds orale/intraveneuze bisfosfonaatbehandeling hebben gehad Stadium 0: klinisch kan er geen necrose van bot aangetoond worden, aanwezigheid van nietspecifieke klinische symptomen die echter wel gelijkend zijn aan die van BRONJ
17
Pijnbestrijding en antibiotica
Stadium 1: blootgesteld/genecrotiseerd bot bij
Antibacteriële mondspoeling (0,12%
patiënten die asymptomatisch zijn en geen
chloorhexidine)
tekenen vertonen van secundaire infectie
Opvolging om de drie maanden Patiënteneducatie plus herzien of verderzetten van bisfosfonaatbehandeling nog geïndiceerd is (Oppervlakkig debrideren of scherpe overgroeide botfragmenten vrijleggen en afronden om inflammatie van zachte weefsels te verhelpen*)
Stadium 2: blootgesteld/genecrotiseerd bot en
Symptomatische behandeling met breed-
bijkomende infectie gekenmerkt door pijn en
spectrum antibiotica (bv: peniciline,
erytheem in de zone van blootstelling, met of
clindamycine of fluoroquinolones)
zonder pusafvloei
Antibacteriële mondspoeling (0,12% chloorhexidine) Pijnbestrijding Oppervlakkig debrideren of scherpe overgroeide botfragmenten vrijleggen en afronden om inflammatie van zachte weefsels te verhelpen
Stadium 3: blootgesteld/genecrotiseerd bij
Antibioticatherapie
patiënten met pijn en infectie alsook één of meer
Antibacteriële mondspoeling (0,12%
van volgende symptomen: pathologische
chloorhexidine)
fractuur, extraorale fistulatie of osteolyse
Pijnbestrijding
reikende tot aan de onderste mandibularand,
Chirurgische debridering/resectie ter
ramus mandibulae, sinusbodem en zygoma in de
palliatie van pijn en infectie op langere
maxilla)
termijn
Zo is stadium 1 het voorkomen van blootliggend bot zonder pijn of infectie, stadium 2 gaat gepaard met pijn afkomstig van ettervorming, intraorale fistulatie en infectie. Is de zone van vrijliggend bot reeds verder uitgebreid dan enkel het alveolaire bot, en/of gaat dit gepaard met extraorale fistels, pathologische fractuur of osteolyse dan zal de aandoening als stadium 3 18
worden geclassificeerd.(13,70) Sinds de update van de ‘Position Paper’ in 2009, is er nog een vierde stadium toegevoegd, namelijk stadium 0; welke gekenmerkt wordt door de afwezigheid van blootliggend bot maar met vage aspecifieke pijnsymptomen (symptoom van Vincent) en mobiliteit van een of meerdere gebitselementen welke niet wordt verklaard door afwijkingen op parodontaal vlak alsook intraorale fistels die niet het gevolg zijn van endodontische complicaties. Ook kunnen er andere klinische symptomen en radiografische abnormaliteiten aanwezig zijn die wijzen op BRONJ: symptomen zoals onder andere tandpijn waar geen odontogene oorzaak voor gevonden kan worden, vage botpijn in het corpus mandibulae welke kan uitstralen naar de regio van het kaakgewricht, pijn in de maxillaire sinus en gewijzigde neurosensorische functie in het kaakstelsel. De radiografische bevindingen tenslotte, kunnen inhouden dat het alveolaire bot resorbeert zonder aanwezigheid van (chronische) parodontitis, dat het trabeculaire patroon verandert naar dens spongieus bot en een persisteren van niet geremodelleerd bot in extractieholtes, het versmallen van de canalis mandibularis inferior en een verdikken van de lamina dura.(11,13,71,72) Deze symptomen, specifiek voor stadium 0, kunnen ook optreden bij patiënten met een verleden van ziektestadium 1, 2 of 3 die genezen zijn en geen tekenen van botexpositie meer vertonen. Het risico van deze patiënten om te evolueren naar een hoger stadium is nog niet bekend. Een grootschalige studie van Fedele et al.(73), de grootste publicatie betreffende nietgeëxposeerde vorm van BRONJ tot op heden, observeerde een totaal van 332 verwezen patiënten en identificeerde niet-geëxposeerde BRONJ bij 96 van hen (+/- 30%), de meest voorkomende klachten waren kaakspijn gevolg door fistelvorming en gingivale zwelling. In ongeveer een derde van de gevallen was er geen radiografische afwijking te bemerken en in 53% evolueerde de toestand naar duidelijke expositie van bot. Dit dringt aan tot een verhoogde waakzaamheid bij clinici voor deze vroege symptomen, sinds botexpositie en in sommige gevallen radiografische kenmerken ontbreken. De auteurs zijn er dan ook van overtuigd dat de impact van deze bevindingen in de toekomst significante veranderingen in de epidemiologische data kan teweeg brengen(72). Het verschil met de initiële indeling van Ruggiero et al.(58) is dat de acte van (oppervlakkig) debrideren nu reeds in een vroeger stadium wordt aanbevolen in plaats van enkel chirurgische debridatie bij behandeling van stadium 3-laesies. Wel opvallend is dat Ruggiero, samen met Mehrotra, als prominente leden van de American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons in hetzelfde jaar als de laatste update van de “Position Paper”(13), in eigen werk een licht afwijkende behandelingsstrategie hanteren; namelijk dat patiënten in ziektestadium 1 met oppervlakkige debridering mogen behandeld worden om zachte-weefselinflammatie te 19
verlichten. De originele indeling, zoals gepubliceerd in de originele ‘Position Paper’ van de AAOMS(6), was een eerste stap in de goede richting. Dit liet immers een correcte indeling en specifieke behandeling van patiënten toe. Bijkomstige verandering aan de originele indeling van 2006 is dat men de definitie van stadium 3 heeft bijgeschaafd in die zin dat er nu ook maxillaire betrokkenheid in de indeling vervat zit(9,13). Tekortkomingen aan het huidige systeem zijn het ontbreken van een indeling naar grootte van de mucosadehicentie en exacte lokalisatie in boven-of onderkaak; beide prognostisch belangrijke factoren voor chirurgische behandeling.(20,58,74) Om de effectiviteit van voorgesteld behandelingsprotocol te testen, behandelden en volgden Ruggiero en Mehrotra(9) 97 patiënten op. Bij allen werd de bisfosfonaatbehandeling stopgezet. Na categorisering en fase-afhankelijke behandeling bleek dat van de patiënten in stadium 1 er 73% stabiele laesies hadden, 19% verbeterden en slechts 8% verergerden gedurende de behandeling. Van de patiënten uit stadia 2 en 3 bleven 47%-52% stabiel en 22%-31% verbeterden, maar 22% vertoonden een verslechtering van de situatie. Uit deze resultaten kan men besluiten dat een vroege detectie en stadium-specifieke behandeling leidt tot stabilisatie of tot verbetering van de situatie in een meerderheid der gevallen.(9,55) Chirurgische behandeling en debridatie is voornamelijk weggelegd voor patiënten met uitgebreide aantasting van de kaken (stadium 3) of bij patiënten met losse sequestrae. Zwaar chirurgisch ingrijpen bij stadium 1 of 2 zou leiden tot blootstellen van een grotere zone en moet dus vermeden worden, in deze stadia beslaan systemische antibiotica en antibacteriële mondspoeling het grootste gedeelte van de behandeling.(9) Zo heeft Marx et al.(16) een succespercentage van 90% behaald door het behandelen van stadium 1 en 2-laesies met antibiotica en mondspoelmiddelen.
Beeldvorming Preventie, in de vorm van botscintigrafie met Technetium99m, wordt als mogelijke optie vermeld in het onderkennen van wie vatbaar is voor het ontwikkelen van BRONJ. Dit doordat men meent dat bot dat meer radionucleotiden opneemt, vatbaarder is voor het ontwikkelen van dergelijke complicaties.(39) Dezelfde techniek wordt, naast de CT-scan(75), ook vaak vermeld als nuttig in de diagnosestelling van BRONJ.(11,64,71,76) De hoeveelheid opgenomen Technetium99m correleert met de mate en ernst van BRONJ, beschreven wordt zelfs hoe patiënten met ziektestadium 0 positieve opnamewaarden voor Technetium99m vertoonden voordat er klinische expositie van bot te bermerken was.(71) Beoordelen van 20
osteonecrotische laesies in inflammatoire zones met deze techniek is echter problematisch.(11) Volgens Bedogni et al.(77) zijn de CT-en MRI-scan de middelen bij uitstek voor het beoordelen van de uitgebreidheid der necrotische letsels. Zo ziet men op MRI twee typische patronen: een hoog watergehalte op T2-gewogen beelden bij niet-geëxposeerde laesies gepaard met oedeem en inflammatie, en een laag watergehalte op T1-en T2 gewogen beelden bij bestaande botexpositie(77), wat duidt op een verlies aan cellulair materiaal en bloedvatcomponenten of met andere woorden fibrosering.(8) Stockmann et al.(78) bevestigt autonoom deze bevinding, in een van de zeldzame studies die zich toelegt op het vergelijken van de verschillende beeldvormingstechnieken met betrekking tot BRONJ, maar voegt daar nog kritieke punten bij. Zo stelt hij vast dat panoramische radiografieën het meest gebruikte middel zijn voor de diagnose van BRONJ gezien er vaak een niet-helende extractieholte of typische symptomen van BRONJ zich voordoen. Vroege detectie maar ook het bepalen van de uitbreidingsgraad der laesies is niet mogelijk, alleen al door de horizontale distortie van het beeld. Zowel CT als MRI zijn geschikt om de aanwezigheid van BRONJ te diagnosticeren en overtreffen de panoramische opname daardoor in verre mate, doch beide technieken laten het afweten qua nauwkeurigheid als het aankomt op pre-operatieve metingen, wat daardoor de chirurgische planning benadeelt. Met MRI toonde Stockmann(78) aan dat er zowel vaak een onderschatting als een overschatting werd gemaakt vergeleken met metingen uitgevoerd tijdens de chirurgie, dit tot zelfs 31mm! De CT-scan leverde in zowat alle gevallen een onderschatting op. Scintigrafie is niet geschikt voor metrische studie van de letsels aangezien de povere resolutie en het onvermogen er metingen op uit te voeren. Ook was deze techniek niet in staat het verschil te maken tussen inflammatoire en maligne processen. Positronemission-tomografie (PET) wordt ook genoemd als mogelijke diagnostisch middel, maar heeft dezelfde gebreken als botscintigrafie.(10,11) Voorgesteld wordt dan ook, gezien enkele positieve resultaten in het detecteren van BRONJ voordat er pijnsymptomen waren, om een combinatie van verschillende beeldvormingstechnieken te hanteren in de diagnose en/of vroege detectie van BRONJ.(11,79)
21
METHODOLOGIE
Alle zoekopdrachten werden uitgevoerd in de PubMed database. Artikels in tijdschriften die hierin niet opgenomen zijn, zijn potentieel over het hoofd gezien, ook al werd er steeds getracht het maximum aan informatie te vergaren; dit waar nodig via het consulteren van referentielijsten en de door PubMed aangeboden ‘related articles’ alsook door de maandelijkse update door NCBI per e-mail. Het opzoekwerk voor de gebruikte literatuur in deze thesis was driedelig, zoals de originele opbouw van dit werk, waarbij in eerste instantie werd gezocht naar informatie omtrent de bisfosfonaten, hun structuur, functie en rol in het ontstaan van BRONJ. Sinds dit eerder een puur wetenschappelijke kwestie betreft waarnaar er reeds uitgebreid onderzoek is uitgevoerd, werd er bij voorkeur gewerkt met reviews. De initiële zoektermen waren “Bisphosphonates”, “Bisphosphonates Mechanism” en “Intravenous Bisphosphonates”. Mede dankzij de related links, welke er in overvloed aanwezig werden aangeboden, leverde dit na verzamelen 61 artikels op. Hiervan bleven er, na selectie op bruikbaarheid en inhoud, 9 over. Een aparte zoekopdracht werd uitgevoerd naar de verschillende types bisfosfonaten en hun eigenschappen/toepassingen. Dit was telkens op de specifieke stofnaam, wat een totaal van 77 artikels opleverde, maar waar er slechts 20 artikels van werden gebruikt. De bisfosfonaat-gerelateerde osteonecrose was de volgende entiteit, waarnaar werd gezocht via de termen “Bisphosphonate osteonecrosis jaw”, “Osteonecrosis therapy”, “Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw”, “Osteonecrosis” en “Bisphosphonates”. De zoekterm “Osteonecrosis therapy” was tevens ook de term opgegeven voor de maandelijkse, automatische update van NCBI. Dit alles leverde een totaal van 186 titels op, waar er 142 artikels van gebruikt werden. Waar mogelijk werd de voorkeur gegeven aan reviews. Dit was vooral mogelijk voor de achtergrondinformatie. Via referentielijsten en verwijzingen in bestaande werken werden er tenslotte nog 16 artikels vergaard. Er werd zoveel informatie verzameld als mogelijk was. Het merendeel bleken case-reports. Het dient gezegd dat een duidelijke afbakening van artikels per onderwerp (bisfosfonaten/osteonecrose/behandeling) niet kan gemaakt worden, sinds elke zichzelf respecterende auteur in een review over dit onderwerp of zelfs in een case-report op z’n minst een notie maakt van de achterliggende processen en mechanismen, en de zoektermen mekaar dus overlappen.
22
RESULTATEN
Enige behandelingsprotocollen zijn beschikbaar, experimentele studies of resultaten van lange-termijnstudies zijn dat echter nog niet.(16,17,58,62) Op basis van expert-opinion als op bestaande literatuur stelde men in Woo et al.(12) voor om patiënten die behandeld worden met bisfosfonaten of op het punt staan behandeld te worden, in drie groepen in te delen naargelang het type bisfosfonaat, de duratie van de behandeling in eventuele symptomen.(12) Woo et al.(9) waren vrijwel de eerste onderzoekers die zulk een systeem propageerden. Dit systeem wordt ook door de AAOMS(6) toegepast, maar is verder gecategoriseerd dan dit gebruikt in Woo et al. De bestaande behandelingsstragieën zijn grotendeels gebaseerd op onderzoek van Marx et al.(16), Migliorati et al.(62) en Ruggiero et al.(80)– de pioniers met andere woorden. Deze strategieën zijn gebaseerd op expertopinie en observationele studies, en dus niet op wetenschappelijke evidence.(4,13,51,58,62,63) Systematisch onderzoek naar behandelingsstrategieën voor patiënten op orale bisfosfonaten ontbreken nog grotendeels; de aanbevelingen zijn sinds de originele “Position Paper” van de AAOMS(6) niet of nauwelijks veranderd en zijn gebaseerd op expert-opinie, case-reports en klinische ervaring.(55,63) Asymptomatische patiënten die orale bisfosfonaten nemen BRONJ kan spontaan optreden maar voornamelijk ten gevolge van dento-alveolaire chirurgie doch het risico is veel kleiner(11,13,16,17,58,62), deze patiënten reageren ook beter op stadium-specifieke behandeling en vertonen minder ernstige vormen van BRONJ in verband met patiënten onder intraveneuze bisfosfonaten.(63,81) Electieve chirurgie is geen contraïndicatie bij deze groep patiënten, doch echter dienen patiënten voldoende geïnformeerd te worden omtrent de potentiële gevolgen hiervan.(13) Het gebruik van bot-turnovermarkers, in combinatie met een medicatiestop, wordt vermeld als eventueel hulpmiddel om behandelingsstrategieën te helpen bepalen bij patiënten op orale bisfosfonaten.(63) Deze optie wordt elders echter reeds afgeraden.(4,8,51,57,82) Het risico bij deze patiënten is sterk afhankelijk van de duur van behandeling.(13) De hiernavolgende indeling, welke categoriseert volgens de duur van de bisfosfonaatbehandeling, wordt door de meeste auteurs aangenomen. Anderen, daarentegen, hebben hierbij hun bedenkingen in deze duidelijk afgelijnde tijdsafhankelijkheid.(23) Fedele et al.(51) haalt aan dat BRONJ ten gevolge van orale bisfosfonaten ook gerapporteerd werd gedurende de eerste 23
2 jaar van de behandeling.
Patiënten die gedurende minder dan 3 jaar orale bisfosfonaten nemen en geen klinische risicofactoren vertonen Er dient geen wijziging te gebeuren van de geplande chirurgie, elke vorm van dentoalveolaire ingreep mag uitgevoerd worden. Indien implantaten geplaatst worden, dient de patiënt op de hoogte gebracht te worden van de potentiële risico’s zijnde faling van het implantaat en osteonecrose van het kaakbot. Als de bisfosfonaattherapie doorgaat, dient er een regelmatig recall-schema te worden opgesteld. Ook wordt er geadviseerd om de voorschrijvende arts te contacteren voor zulke patiënten extra op te volgen alsook eventuele wijziging qua doseringsschema, tijdelijke medicatiestop of alternatief voor de bisfosfonaattherapie te voorzien.(13) Patiënten die orale bisfosfonaten nemen voor een periode minder dan 3 jaar en die wel gelijktijdig corticosteroïden nemen De voorschrijvende arts dient gecontacteerd te worden om na te gaan of een tijdelijke medicatiestop geïndiceerd/mogelijk is en dit minstens drie maanden voorafgaand aan de orale chirurgie-als de systemische toestand dit toelaat. Er dient pas opnieuw gestart te worden met bisfosfonaten als er reeds voldoende botheling is opgetreden. Deze behandelingsstrategieën zijn gebaseerd op de hypothese dat gelijktijdige behandeling met corticosteroïden mogelijke het risico op ontstaan van BRONJ verhoogt en dat een tijdelijke stoppen van de bisfosfonaten dit risico doet indijken. Echter, langetermijn prospectieve studies zijn nodig om het werkelijke effect van zulke tijdelijke medicatiestop te bepalen.(13) Patiënten die gedurende 3 jaar of meer orale bisfosfonaten nemen met of zonder bijkomstige steroïdale medicatie Hetzelfde geldt hier als voor patiënten die minder dan drie jaar orale bisfosfonaten nemen.(13) Patiënten die op punt staan intraveneuze bisfosfonaatbehandeling te ondergaan Het doel bij deze groep is het minimaliseren van de kans op optreden van BRONJ, bij een klein percentage treedt dit spontaan op maar in het meeste der gevallen is dit na enige vorm van dento-alveolaire chirurgie. Daarom, als de systemische conditie het toelaat, wordt de bisfosfonaatbehandeling gestaakt tot alle nodige dentale ingrepen achter de rug zijn en de orale conditie geoptimaliseerd is. Deze beslissing dient genomen te worden in samenspraak 24
met behandelend arts en eventuele specialisten die de patiënt behandelen. Niet te restaureren tanden vragen voor extractie, andere dienen conserverend behandeld te worden en dit liefst 4 à 6 weken voor de eerste infusie. Electieve chirurgie met behelzing van dentale implantaten dient ook te gebeuren in deze fase aangezien er normaliter voldoende tijd is voor osseoïntegratie.(13,51) Zoals de ervaring leert bij ORN, wacht men liefst met bisfosfonaatbehandeling tot de extractiesite bedekt is met mucosa (14-21 dagen) of tot voldoende botheling opgetreden heeft, dit weer zolang de systemische conditie dit toelaat. Belangrijk is een voortdurende dentale zorg die een goede mondhygiëne ondersteunt zoals cariëscontrole, profylaxie en conserverend ingrijpen waar nodig. Patiënten met partiële of volledige prothesen dienen hun apparaat te laten onderzoeken op drukpunten, voornamelijk in de linguale mandibulaire zone. Patiënten dienen geëduceerd te worden over mondhygiëne, het belang van voldoende controle en het tijdig melden van tekenen zoals pijn, zwelling of blootgesteld bot. Patiënten die intraveneuze bisfosfonaten dienen te ontvangen moeten door oncologen behandeld worden op dezelfde wijze zoals patiënten die op punt staan radiotherapie te krijgen in hoofd-en halsgebied.(13) Sommige auteurs stellen zich vragen bij de uitvoerbaarheid van deze preventieve behandelingen sinds uitstellen van de bisfosfonaatbehandeling inhoudt dat de patiënten, welke vaak lijden aan botpijn of ernstig bedreigende condities in verband met hypercalcemie en pathologische fracturen, de nodige behandeling tijdelijk worden ‘geweigerd’.(51)
Asymptomatische patiënten die met intraveneuze bisfosfonaten behandeld worden Alle aandacht gaat hier naar het onderhouden van een goede mondhygiëne en regelmatige controles, dit om de nood voor dento-alveolaire ingrepen te vermijden. Er dient geen invasieve therapie plaats te vinden, dus implantaten zijn ook uit den boze.(10,13,21,39,51,62) Er wordt algemeen aangenomen dat alle niet-invasieve ingrepen, zoals cariësbehandeling of milde parodontale behandeling, nog plaats kunnen grijpen sinds er geen bot gemanipuleerd dient te worden.(10,12,13,16,21,26,39,53,54,62) Niet geheel onlogisch, doch niet gebaseerd op evidentie aangezien de theorieën omtrent BRONJ nog niet geheel bewezen zijn, is het aangewezen anesthesie toe te passen zonder vasoconstrictie.(51,63,82,83) Verminderen van de doseringsfrequentie met zoledronaat zou positieve resultaten geven op vlak van BRONJ; zo is het eenmaal jaarlijks toedienen van zoledronaat voor de behandeling voor osteoporose goedgekeurd door de FDA in augustus 2007.(13) Om het effect van toedieningsfrequentie te illustreren: de “Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly (HORIZON)”-studie; een internationaal initiatief betreffende het fractuurrisico van 25
postmenopauzale vrouwen en de doseringsfrequentie, heeft interessante resultaten geboekt: in de studie van Black et al.(84) waar 3889 vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 73 jaar, jaarlijks eenmalig zoledronaat (5mg) intraveneus kregen toegediend gedurende een periode van drie jaar, was er slechts één patiënt die BRONJ ontwikkelde – dezelfde incidentie als in de placebogroep met een significante vermindering van skeletaal gerelateerde problemen zoals heup-en vertebrale fracturen.(19,23,85) Lyles et al.(86) vermeldde een verminderde incidentie van heupfracturen en kon geen gevallen van BRONJ identificeren, de studie bestond uit een testgroep en een placebo- of controlegroep met 1065 en 1062 patiënten respectievelijk. Corso et al.(87) beschreef een verminderde optreden van BRONJ bij intraveuze behandeling van multipel myeloma, bij een driemaandelijkse toediening intraveneus na het initiële jaar maandelijks te zijn behandeld voor patiënten multipel myeloma met een vergelijkbaar effect qua preventie van skeletaal-gerelateerde problemen. Wanneer patiënten met dit doseringsregime idealiter dento-alveolaire chirurgie ondergaan is nog niet duidelijk en dient onderzocht te worden.(13)
Patiënten met BRONJ De behandelingsdoelen voor patiënten met een vastgestelde BRONJ zijn in de eerste plaats het bevorderen of in stand houden van de levenskwaliteit door het elimineren van pijn, infectie van harde en zachte weefsels te voorkomen en het uitbreiden of ontstaan van BRONJlaesies te minimaliseren.(4,9,11,13,16,17,27,49,58,61) Eenmaal geëxposeerd bot wordt geconstateerd dient de patiënt voor verdere instructies en behandeling verwezen te worden naar een orale/maxillofaciale chirurg waar meer informatie omtrent de (irreversibiliteit van de) aandoening kan gegeven worden en behandeling in samenspraak met de oncoloog kan gebeuren.(16,20) De behandeling dient afgestemd te worden naargelang de ernst, confer bovenstaande tabel (tabel 1 of 2 expliciet vermelden , naargelang). Volgens Marx et al.(13) kunnen patiënten perfect leven met zulk geëxposeerd, necrotisch bot en zijn zelfs in staat goed te functioneren zolang er geen secundaire infectie optreedt, wat pijnlijk is en ernstigere complicaties met zich meedraagt zoals fistulatie of cellulitis. Sinds dit necrotische bot structureel vrijwel onaangetast is, is het in staat normale functie te weerstaan. Ook Vescovi et al.(88) raden de patiënten aan, door de wisselvalligheid der slagen van hedendaagse behandelopties, te leren leven met blootgesteld bot in de mond. In tegenstelling hiermee melden de auteurs Ruggiero et al.(17) dat BRONJ een negatieve impact heeft op de quality of life, ongeacht symptomatisch of asymptomatisch, dit zou een eventuele neiging tot 26
overbehandeling kunnen induceren. Ook Freiberger et al.(75) verwerpt deze uitspraak. Het dient gezegd dat zelfs voor patiënten met multipel myeloma, welke kandidaat zijn voor hematopoetische stamceltransplantatie, asymptomatische osteonecrose niet noodzakelijk levensbedreigende risico’s inhoudt – symptomen van actieve infectie zoals pijn en ettervorming dienen echter wel afwezig te zijn, en indien wel present, behandeld te worden.(12,28) Het gebruik van een wondverband om blootliggend bot te bedekken kan dienen om het comfort voor de patiënt te verhogen, maar houdt als risico in dat dit verband ontaard in een bacteriehaard en dus zo meer schade kan aanrichten.(12) Extractie van sympomatische gebitselementen in een zone van blootgesteld, genecroseerd bot kan worden overwogen, sinds de extractie het alreeds bestaande necrotische proces niet kan verergeren.(11,13,64) Het verwijderen van (losse) sequestrae, maar ook elke andere ingreep, dient te gebeuren met zo weinig mogelijk beschadiging van het periost, zodat dat onaangetast bot niet wordt blootgesteld aan de orale omgeving.(4,39,64,89,90) Electieve chirurgie dient vermeden te worden want dit kan leiden tot bijkomstige zones van botnecrose en blootstelling. Stockmann et al.(91) raadt aan, ongeacht de gevolgde strategie, van elke necrotische laesie te verifiëren of er maligniteit mee gepaard gaat door middel van een biopsie en anatomopathologisch onderzoek. Behandeling moet gericht zijn op het elimineren van pijn en het voorkomen van voortschrijdende necrose en scherpe botrandjes welke voor inflammatie kunnen zorgen, dienen afgerond te worden.(13,58) Eventueel moet een beschermplaatje gemaakt worden dat de laesie afdekt zodat deze van kauwkrachten, voedsel en andere schadelijke factoren afgeschermd blijft.(20,62,80) BRONJ-patiënten reageren weinig voorspelbaar/niet op de reeds bestaande behandelingsalgoritmes voor osteomyelitits of osteoradionecrose.(4,13,58,92)
Zolang er geen gerandomiseerde gecontroleerde studies bestaan over de best passende behandelingsstrategieën, blijft het een keuze gebaseerd op de voor de onderzoeker persoonlijke ervaring. -Conserverende behandeling Deze vorm van ingrijpen behelst het gebruik van antimicrobiële mondspoelmiddelen, het toepassen van antibioticakuren alsook het uitvoeren van sequestrectomieën en oppervlakkige curretage/debridatie waar nodig. De meningen zijn verdeeld; onderzoekers zoals Carter et al.(93), Marx et al.(16) en Thumbigere-Math(94) weerhouden zich van chirurgisch ingrijpen en behandelen enkel met 27
een (langdurige-soms permanente) antibioticumkuur, eventueel aangevuld met een sequestrectomie. Thumbigere-Math(94) behandelde op zulke niet-chirurgische wijze een 26 patiënten en dit resulteerde in complete heling bij 4, partiële heling bij 8, stabilisering bij 7 en progressie bij 7 patiënten. Marx et al.(13) behandelde op deze wijze 97 patiënten en dit leverde als resultaat op dat 82 van de 91 patiënten pijnvrij konden functioneren zonder nood aan bijkomstige wondirrigatie of verandering van antibioticakuur. BRONJ is niet het gevolg van een primaire infectie, doch geïsoleerde bacteriën reageren gevoelig op behandeling met antibiotica van de penicilline-groep zoals amoxycilline. Volgens Zarychanski et al.(95) kan men, ongeacht de bacteriële kweek, met antibiotica een symptomatische behandeling bekomen doch echter is dit effect niet steeds haalbaar noch langdurig effectief indien het wel aanslaat. Symptomatische behandeling wordt gerapporteerd na behandeling met ‘penicilline v kalium’ 500mg viermaal daags gecombineerd met metronidazole 500mg driemaal daags.(16,63,88) Een grootschalige review van Filleul et al.(36) toonde aan dat lokale behandeling (al dan niet chirurgisch) gecombineerd met antibiotica een betere prognose vertoonden. Voor patiënten allergisch aan penicilline blijken quinolonen, metronidazole, clindamycine, doxycycline en erethromycine ook effectief in het indijken van een secundaire infectie.(10,13,16,20,30,62,96) Ruggiero et al.(80) raadt aan tot tien dagen post-operatief te behandelen met antibiotica. In geval van refractaire laesies dient er steeds metronidazole toegediend te worden(16,80,94), dient er lange-termijn antibioticumbehandeling gegeven te worden of kan zelfs intraveneuze behandeling met antibiotica geïndiceerd zijn.(13) Volgens Marx et al.(16), Zarychanski et al.(95) en Rustemeyer & Bremerich(96) dient clindamycine steeds gecombineerd te worden aangezien het niet effectief genoeg is tegen Actinimyces-speciës, Eikenella Corrodens en andere bacteriesoorten frequent aangetroffen op geïnfecteerde botfragmenten. Als er bacteriekweken worden uitgevoerd, moet er automatisch gekeken worden naar de aanwezigheid van Actinomyces-speciës. Als deze aanwezig blijkt te zijn, dient de antibioticumbehandeling hierop afgesteld te worden. Men moet beducht zijn dat een bacteriekweek niet garandeert een bacteriële infectie als oorzaak aan te wijzen, sinds de laesie ook gekoloniseerd wordt door de orale microflora.(62) Een case-report gerapporteerd door Wang et al.(49), beschrijft hoe een BRONJ-laesie optrad na de succesvolle plaatsing van dentale implantaten in de mandibula door het gecombineerd gebruik van systemische antibiotica, een antimicrobiële mondspoeling en een degelijk, lokaal wondonderhoud. Dit laatste houdt in het lokaal debrideren, detoxificeren met een tetracyclineoplossing en het gebruik van botgreffe geïmpregneerd in tetracycline en de bedekking met een 28
collageenmembraan/flap. Deze additionele flap is echter niet geïndiceerd volgens sommige auteurs aangezien er risico bestaat op blootleggen van de flap en het onvoldoende genezen van de laesie, zoals ook hier het geval was. Tegenstrijdige resultaten worden echter bekomen betreffende het sluiten van het defect met enige vorm van flap (zie onder categorie ‘chirurgische behandeling’). Het gebruik van antibiotica, ondanks de algemene tendens om pre-en postoperatief bij elke vorm van dento-alveolaire chirurgie bij BRONJ profylaxe toe te passen, is echter niet gefundeerd op case-gecontroleerde, prospectieve studies en het is dus niet geweten of het werkelijk effectief is in het voorkomen of behandelen van BRONJ.(51) Men mag de potentiële neveneffecten zoals resistentie niet uit het oog verliezen. Wilde et al.(97) en Fedele et al.(51) zijn dan ook terughoudend en menen dat enkel patiënten met een verhoogd risico op infectie, zoals patiënten met chemotherapie of in gevallen van duidelijk aanwezige infectie, behandeld moeten worden met antibiotica. -Chirurgische behandeling Wisselende resultaten worden behaald in case-reports betreffende minimale vormen van chirurgie, terughoudend te werk gaan blijkt dus niet steeds een garantie op succes. Ondanks menig case-reports waarin beschreven wordt hoe agressievere vormen van chirurgie contraproductief zijn, bestaan er ook die een hoge mate van succes behalen met deze therapie. Wutzl et al.(98) concludeerde uit diens studie dat van 58 patiënten met BRONJ, resectie van necrotisch bot tot aan een bloedende grens, wat niet in alle gevallen mogelijk gezien de uitgebreidheid van het letsel, en lokale wegname van zachte weefsels, zelfs bij patiënten met ziektestadium 1 een mogelijke oplossing kan bieden. Zij zagen dat na een follow-up-periode van ongeveer 190 dagen, 24 patiënten (58,5%) pijnvrij waren en een intacte mucosa hadden. Een significante verandering van ziektestadium pre- en postoperatief deed zich voor. Ook Vescovi et al.(99) is er van overtuigd dat chirurgie in een vroeg stadium, zoals ziektestadium 1, een goede optie is aangezien dit een betere preservatie mogelijk maakt en een minder drastisch ingrijpen vereist met mogelijkheid tot lokale anesthesie (in plaats van hospitalisatie). Deze uitspraak wordt gesteund door de observatie dat behandeling met enkel antibiotica geen enkel effect had en daardoor enkel chirurgisch ingrijpen uitstelt(100,101). Een gecombineerd toepassen van lange termijn antibiotica pre-operatief en chirurgie heeft echter in de studie van Hoefert en Eufinger(102) voor positieve resultaten gezorgd: volledige heling werd bekomen in 70-87% (IV-AB 1 dag pre-op + Orale AB 3-4 weken post-op) en dit in contrast tot 35-53% voor korte termijn antibiotica pre-operatief (IV-AB 1 dag pre-op + Orale-AB 1 week post-op). 29
Zij wijten dit succes aan het de overtuiging dat met antibioticumbehandeling het omringende bot rond de necroselaesie, welke mogelijks ook geïnfecteerd is, wordt gedesinfecteerd en dat de chirurgie het irreversiebel geïnfecteerd en afgestorven bot verwijdert. Gezien dit succes raden zij dan voor laesies in stadium 2, en in mindere mate ook stadium 1, een grondige chirurgische behandeling aan gecombineerd met antimicrobiële mondspoelmiddelen en een lange termijn antibiocumbehandeling voorafgaand aan de operatieve ingreep. Van den Wyngaert et al.(103) vond bij een groep van 30 patiënten heling bij 53% van de patiënten behandeld op conservatieve wijze, zijnde met chloorhexidine 0,12%, intermitterende antibioticakuren en voorzichtige sequestrectomieën. In contrast, vond Pires et al.(104) dat na antibioticumbehandeling en debridatie de situatie onder controle kon worden gehouden maar dat er enkel in een kleine minderheid (3 van de 12 patiënten) volledige resolutie bestaat. Ibrahim et al.(105) behandelde 6 patiënten op non-invasieve wijze en 2 met chirurgische resectie en kon enkel succes bekomen in de chirurgie-groep. Ook werd na een multicenter, retrospectieve studie van 78 patiënten door Abu-Id et al.(76) besloten dat minimale invasieve of conservatieve behandeling met lokale desinfectantia en antibiotica ineffectief was in 61,5% van de gevallen, hierop concludeerden zij dat radicale resectie tot op vitaal bot gepaard met een hermetische afsluiting met lokale zachte weefsels de enige behandeling was die kon leiden tot een goed resultaat. Tirelli et al.(100) en Adornato et al.(106) rapporteerde eveneens succes bij meer invasieve chirurgische behandeling nadat meer conservatieve debridering en antibioticabehandeling ineffectief bleek te zijn; volledige heling alsook symptoomvrij afbehandelen werd bereikt in respectievelijk een solitaire case(100) en 10 van de 12patiënten.(105) In Ruggiero et al.(17) wordt de behandeling van 63 patiënten op bisfosfonaten, orale als intraveneuze, beschreven- echter werd er snel gekozen voor meer ingrijpende therapievormen. De behandeling bestond uit debrideren onder lokale verdoving, echter voor de meerderheid werd er geopteerd voor volledige verwijdering van aangetast bot en dit door sequestrectomie (45 sites), of door meer uitgebreide chirurgische technieken zoals partiële (5 sites) of volledige maxillectomie (1 site) en marginale (4 sites) of segmentele mandibulectomie (6 sites). Van de patiënten die een marginale mandibulectomie ondergingen, hadden er twee voorafgaand HBO-therapie gekregen (30 sessies van telkens een uur). Ongeacht het feit dat er gevasculariseerd bot aanwezig was aan de resectieranden, was er progressieve necrose wat volgens de auteurs enkel te voorkomen is met een segmentele resectie. Patiënten met geëxposeerd bot die asymptomatisch waren, werden opgevolgd en indien nodig conserverend behandeld met lokale wondzorg en irrigatie. Of al deze behandelingswijzen het beoogde 30
resultaat opleverden, werd niet uitdrukkelijk vermeld. Stoppen met bisfosfonaattherapie bleek in deze case-report niet effectief; 5 patiënten die gestopt waren, hadden persisterende botnecrose en zelfs ontwikkeling van nieuwe laesies. Ruggiero et al.(58) vond een stabilisering van de laesie na agressieve resectie bij 12 van 15 patiënten. Zij stelden ook dat de maxilla voorspelbaarder reageerde bij zulk een ingreep dan de mandibula, een uitspraak die ook wordt gedaan door Carlson & Basile(81). Een andere factor die het chirurgische resultaat kan beïnvloeden is de onderliggende aandoening; zo vond Wutzl et al.(98) via retrospectief onderzoek dat oncologische patiënten neigen naar slechter reageren op behandeling in vergelijking met osteoporotische of multipel myeloma patiënten, dit kan eventueel te wijten zijn aan bijkomstige toediening van chemotherapeutica en corticosteroïden maar zeker is men hierover niet. Chirurgische behandeling dient dus volgens het merendeel der auteurs enkel uitgevoerd te worden bij ernstig symptomatische patiënten en bij geïnfecteerde laesies die niet reageren op conserverende therapie zoals antibiotica en irrigatie(11,13,17,27,101), de kans is reëel dat er na debrideren nog steeds een defect blijft bestaan(62), of dat de bestaande laesie verergert.(64,95) Pathologische fracturen treden vaker op eenmaal er gedebrideerd is en dus de structurele integriteit van de kaak is ondermijnd.(16) Agressieve debridering , met uitzondering van zeer uitgebreide laesies die dan met een reconstructieplaat dienen gerestaureerd te worden, wordt dan ook vaal gecontraïndiceerd.(20,62,95) Filleul et al.(36) maakte een review van de bestaande literatuur omtrent de diagnose en behandeling van BRONJ vanaf 2003 tot 2009. Zij bekeken in totaal 2408 cases van BRONJ en concludeerden dat chirurgisch ingrijpen vaak een slechter resultaat en recidiverende laesies geeft, doch dat er wordt afgezien van de meer radicale technieken, terughoudend tewerk wordt gegaan en er dus geen propere botgrenzen worden bereikt. Steunende op radiografisch bevindingen gekoppeld aan histopathologisch onderzoek door Bedogni et al.(77), wat uitwees dat BRONJ in feite gelijkt op een uitgebreide doch gelokaliseerde vorm van osteomyelitis alsook gebaseerd op klinische resultaten van radicale chirurgie, zoals die van Carlson & Basile(81), menen Filleul et al.(33) dus ook dat uitgebreide resectie voordelig kan zijn in de behandeling van BRONJ. Men kan er niet omheen; chirurgisch ingrijpen zal ongetwijfeld een vast deel uitmaken van de behandeling van gevorderde laesies. Toch moet men zich volgens de meerderheid der rapporteringen onthouden van, indien er grote gebieden aangetast zijn, meteen grote hoeveelheden weg te nemen sinds dit ook automatisch een verdere verzwakking met zich 31
meebrengt.(20,39) Conserverende behandeling zoals het lokaal debrideren, desinfecteren en verwijderen van scherpe botranden of losse sequestrae, blijkt in de eerste instantie de meest gunstige eerste benadering in de behandeling van kleinere laesies.(9,10,13,16,62) Bij patiënten behandeld met antibiotica, mondspoelmiddelen, verwijdering van losse sequestrae is reeds pijnreductie, partiële regressie (pijnloos, bot nog steeds geëxposeerd), tijdelijke regressie(64,95) alsook volledige regressie van osteonecroselaesies vastgesteld.(10,15,16,30,29,104,107,108) Het bekomen van geen effect ondanks al deze behandelingsopties is ook al gerapporteerd geweest.(105,109) Uitgebreide resectie wordt voornamelijk in zeer uitgebreide en/of refractaire gevallen gepropageerd(11,13,17,58,76) maar heeft niet steeds geleid tot een goede wondheling en kan zelfs aanleiding geven tot verergering of progressie van de aandoening.(11,16,17,62,95) -Reconstructie In meer uitgebreide gevallen is ruime resectie/debridatie de eerste stap, evenwel lastig, misschien zelfs lastiger is de reconstructie die daar onvermijdelijk op volgt. Een overzicht van de gebruikte technieken wordt gegeven naar het voorbeeld van Marx et al.(110): bij intraveneuze bisfosfonaatpatiënten wordt het defect hersteld met een rigide platinumplaat als het risico op secundaire infectie is geweken, er voldoende zachte weefsel aanwezig is en een bloedende botrand bereikt kan worden. Indien dit niet het geval is en er bijvoorbeeld overmatige infectie aanwezig is op de resectiesite wordt de plaatreconstructie uitgesteld tot de infectie ingedijkt is. Indien er te weinig zachte weefsels aanwezig is, is men soms genoodzaakt een flapreconstructie uit te voeren. In dalende volgorde van toepassingsfrequentie en betrouwbaarheid heeft men keuze tussen de myocutaneuze pectoralis major flap, de myocutaneuze trapeziusflap of de sternocleïdomastoïdeusflap. Botgreffes zijn gecontraïndiceerd bij patiënten met actieve oncologische processen in metastasen, en daardoor ook weinig geïndiceerd bij de reconstructieve behandeling van BRONJ-laesies. Maxillaire defecten worden vaak behandeld met een klosprothese. Reconstructieve ingrepen ten gevolge van orale bisfosfonaattherapie beperken zich tot alveolaire greffes en/of implantaten aangezien het zelden gaat om het herstellen der continuïteit.(109) De bekomen resultaten met meer uitgebreide chirurgisch debrideren en partiële resectie, zijn wisselend effectief in het compleet verwijderen van necrotische zones bot(13,17,27,30), dit wordt steeds verklaard met de hypothese dat alle beenderen in het farmacologische effect van de bisfosfonaten vervat zijn en er dus geen ‘veilige’, vitale rand bot kan bereikt worden. Om deze reden wordt er in de ‘Position Paper’ en menig andere auteurs dan ook besloten dat 32
chirurgisch ingrijpen pas uitgevoerd dient te worden bij patiënten die gevorderd zijn tot stadium 3 of wanneer er zich duidelijk afgelijnde sequestrae voordoen(13,64,70,98,101) en dat men, indien er chirurgisch wordt ingegrepen, er goed aan doet meer bot weg te nemen dan te weinig sinds dit laatste vaak resulteert in progressieve botexpositie.(17,110) Behandeling van symptomatische patiënten met ziektestadium 3 wordt beschouwd als de meest uitdagende vorm van behandeling van BRONJ.(11,58) Resectie en immediate reconstructie met een reconstructieve plaat of klosprothese zijn meestal het gevolg zoals hierboven beschreven. Algemeen acht men het als problematisch het sluiten van defecten ontstaan door segmentele mandibulaire resecties, zoals uitgevoerd bij patiënten met een pathologische fractuur en beschrijft men het als niet mogelijk dit defect te sluiten met een vrije of gevasculariseerde bot-en bindweefselent gezien het risico op ontstaan van necrose en/of fistulisatie aan de resectieranden, te wijten aan het gegeneraliseerde effect van bisfosfonaten.(9,13,16,17,27,30,39,58,92) Seth et al.(111) demonstreerden nochtans dat, ondanks de negatieve resultaten in de literatuur, ze met succes patiënten met uitgebreide defecten na BRONJ-behandeling alsook fistulae konden reconstrueren respectievelijk sluiten met een gevasculariseerde botgreffe met een vrije fibulaflap. Kademani et al.(89) voerde bij 2 patiënten chirurgische resectie uit en sloot de wonde primair met een spanningsvrije mucosaflap behaalde een goed resultaat, Wutzl et al.(98) vond dat 11 van de 12 patiënten een intacte mucosa vertoonden na behandeld met een flapsluiting van het defect. Ook Carlson & Basile(81) bekomen resultaten die matig indruisen tegen wat het meest beweerd wordt in de huidige literatuur; zij concluderen dat BRONJ in zowel maxilla als mandibula ten gevolge van orale bisfosfonaten uitstekend reageert op keurig uitgevoerde chirurgische resectie en dat bij intraveneuze bisfosfonaatpatiënten de maxilla significante verbetering vertoont doch de mandibula wisselend reageert maar er desondanks een hoge graad van succes kan behaald worden. Ook melden zij dat resectie tot bloedend, vitaal bot kan bereikt worden en dat de werking van de bisfosfonaten de acte der resectie noch de heling van bot en mucosa niet significant verstoord. Zij behandelden 95 necrotische sites met marginale of segmentele resectie en vonden dat 87 sites (91,6%) genazen met resolutie van het ziekteproces. De auteurs geloven dat de verklaring waarom zij zulke hoge succescijfers halen in vergelijking met andere onderzoekers, ligt in het toegepaste behandelingsprotocol voor chirurgie. Essentieel bij zulke ingrepen is dat het bot zo atraumatisch mogelijk wordt verwijderd tot een bloedende grens welke vrij is van necrotisch weefsel wordt bereikt, dat alle botgrenzen worden afgerond, dat het van essentieel belang 33
voor de heling is dat de zachte weefsels met zorg worden vrijgelegd en de wonde spanningsvrij wordt afgesloten. Succes der behandeling wordt gedefinieerd als de mucosale afdichting bestaat zonder tekenen van infectie en er radiografisch heling te bemerken is. Pijn is volgens hen een minder geschikt criterium sinds vele vormen van behandeling leiden tot enige vorm van pijnverlichting en dit dus vaak een fout beeld schetst. In het geval van refractaire laesies raden Carlson & Basile(81) steeds een agressievere behandeling aan dan diegene die initieel werd uitgevoerd. Behandelde 50 patiënten met resectie van het necrotische bot tot aan een bloedende, necrosevrije grens gevolgd met een primaire flapsluiting en observeerde dat 89% van de patiënten tot na 12 maanden symptoom-en laesievrij bleef. Een gelijkaardig observatie werd gemaakt door Markose et al.(90), die 15 patiënten succesvol behandelde sinds deze na 2-3 weken een goede sluiting van het defect hadden alsook symptoomvrij waren. Magopoulos et al.(112) heeft in een groep van 60 patiënten die voornamelijk behandeld werden met zoledronaat een verbetering van de situatie kunnen bekomen bij 7 patiënten na behandeling met antibiotica en lokale sequestrectomie of oppervlakkige debridatie tot een bloedende botgrens bekomen werd, deze nogal povere resultaten zouden volgens Markose et al.(90) te wijten zijn aan het feit dat er geen primaire wondsluiting nagestreefd is. Wilde et al.(97) kon hoge succescijfers (88%) behalen na 33 BRONJ-sites initieel te behandelen met een antimicrobiële spoeling (1-3% peroxide) en antibiotica, later gevolgd door resectie van de gehele necroselaesie met afronding van de botrandjes met finaal een primaire wondsluiting met een tweelagige flap (bindweefsel en mucosa). Een weinig geconsidereerd, doch belangrijk feit is dat niet alle oncologische patiënten behandeld kúnnen worden zoals voorgesteld voor stadium 3 (extensieve, invasieve therapie onder algemene anesthesie), aangezien hun medische balans dat niet toelaat. Uitgebreide sequestrectomie en debridering onder lokale anesthesie gedekt door langdurige antibiotica kan dan een compromisbehandeling zijn, eventueel in combinatie met Low-level-laser-therapie om een betere mucosale heling te bevorderen.(101) Echter dit laatste is nog eerder experimenteel. Ook is het belangrijk dat patiënten in ziektestadium 3 in een strikt nutritioneel schema worden geplaatst, dit eventueel door supplementen of transfusie, aangezien het gevaar dreigt op malnutritie via de orale weg.(11) -Onderbreking van de bisfosfonaattherapie Men zou kunnen overwegen de bisfosfonaatbehandeling stop te zetten vooraleer er enige vorm van chirurgische behandeling wordt uitgevoerd, enkel als de gezondheidstoestand van 34
de patiënt dit toelaat alsook na overleg en met toestemming van de behandelende arts/oncoloog.(13,58) Sommige auteurs menen dat het nemen van bisfosfonaten onderbroken dient te worden zolang dat de wonde niet helemaal genezen is, zowel bij de plaatsing van implantaten als bij de behandeling van BRONJ-laesies bij bisfosfonaatpatiënten.(18,46) De rationale achter deze stopperiode is gekomen vanuit de gedachte dat men door het bloedniveau van een bepaald eiwit, het C-terminale telopeptide of CTX (de aanwezigheid van collageen type-1 in de urine, een merker voor osteoclastenactiviteit/botafbraak) te meten, men zou kunnen bepalen of iemand gepredisponeerd was tot het ontwikkelen van BRONJ. Als deze in een te lage waarde voorkwam in het bloed, diende men tijdelijk(4-6 maanden) te stoppen met de bisfosfonaattherapie.(52,63) Aan de hand van deze merkers zou men dus volgens sommige onderzoekers ook kunnen bepalen of iemand “geschikt” is om orale chirurgie te ondergaan.(4,113) Onderzoek door Bagan et al.(82) en Lee et al.(114) kon dit verband tussen serumniveau van CTX en grootte, aantal noch risico op osteonecroselaesies post-operatief niet aantonen . Menig auteurs evenals de American Dental Association adviseert deze techniek niet toe te passen wegens niet betrouwbaar.(4,51,57,70) Men kan zich vragen stellen bij het effect van deze stopzetting, aangezien bisfosfonaten een halfwaardetijd van meerdere jaren hebben en daardoor hun werking langdurig voortgezet wordt na het stoppen van gebruik, dit zelfs tot 12 jaar na beëindigen van de therapie in het geval van intraveneuze toediening.(58,115) Aangenomen wordt dat de halfwaardetijd van deze medicatie te groot is om een significant herstel in osteoclastenfunctie en regeneratiecapaciteit van het bot teweeg te brengen op korte termijn doch op de lange termijn kan het een potentieel positieve bijdrage leveren aan de behandeling, indien de systemische toestand van de patiënt dit toelaat.(11,13,58,61,62,70,90,94,115,116) Brown et al.(117) en Grey et al.(118) hebben kunnen aantonen dat een enkele dosis intraveneus toegediende zoledronaat, een effect kan uitdragen op de botdensiteit en botturnover tot over een tijdspanne van drie jaar. Zulke resultaten zijn gebruikt als leidraad bij de herziening van huidige therapeutische doseringsschema’s maar zijn ook een bewustmaking van de (i)relevantie van een ‘drug-holiday’, zeker bij intraveneuze bisfosfonaatpatiënten die reeds significante dosissen achter de rug hebben.(52) De ‘International Myeloma Foundation’ raadt aan de medicatie gedurende 2-4 maanden te onderbreken om de genezing bij bisfosfonaatpatiënten te bevorderen alsook voorafgaand wanneer een patiënt orale chirurgie dient te ondergaan. Echter nog onduidelijk of dit voordelige effecten heeft sinds nieuwe laesies van BRONJ zich blijven ontwikkelen lang nadat de therapie beëindigd is en dit zelfs tot 12 maanden erna.(10) De ‘European Myeloma 35
Network’ raadt dan weer aan te stoppen met bisfosfonaattherapie eenmaal er zich BRONJ ontwikkelt, maar dat er weer begonnen wordt in het geval dat de myeloma voortschrijdt.(11) Door verscheidene auteurs wordt soms aangeraden om drie maanden voor en drie maanden na de geplande ingreep, indien de systemische toestand van de patiënt dit toelaat, tijdelijk te stoppen met bisfosfonaattherapie. De rationele achter deze stopperiode is gesteund op de observatie dat osteoclastenfunctie fluctueert gedurende zulke abstinentie en omdat recente studies aanwijzingen geven dat het behandelingsresultaat van BRONJ verbetert na zulk een stopperiode.(12,13,53-55,119) Mogelijks is dit een gevolg van de tijdelijk onderbroken antiangiogenetische activiteit op bloedvaten en periost.(12) Uit een studie van Bone et al.(120) blijkt dat na het stoppen van orale bisfosfonaten gedurende drie maanden en meer, de osteoclastische functie weer begon te stijgen bij osteoporotische vrouwen. Retrospectief onderzoek van Wutzl et al.(98) lichtte toe dat er een positief effect van bisfosfonaatonderbreking op het chirurgische resultaat bestond en wijten dit aan het jaarlijks vernieuwen van 25% van het spongieus en 3% van het corticaal bot. Dit vernieuwd bot kan dan in theorie geen nieuwe bisfosfonaten opgenomen hebben, indien er gestopt is met de therapie. De meningen zijn hier eveneens verdeeld; sommige auteurs zijn eerder sceptisch tegen het idee zijn te stoppen met bisfosfonaten, en enkel te stoppen als de indicatie tot behandeling met deze medicatie verdwenen is.(16,58,64,115) Ook haalt men het feit aan dat er onvoldoende evidence is om deze beslissingen te nemen.(61) Men kan men zich vragen stellen bij de medische consequenties die het onderbreken van bisfosfonaattherapie kunnen veroorzaken, als de conditie van de onderliggende systemische aandoening stabiel is zou men de bisfosfonaatbehandeling kunnen onderbreken totdat de osteonecroselaesie genezen is of de onderliggende aandoening verergert. Deze beslissing moet echter steeds in overweging met de behandelende arts genomen worden en de voordelen die men wenst te bereiken dienen steeds afgewogen te worden met de risico’s verboden aan het niet nemen van de medicatie.(7,12,16,58,64,92,115,121) Zo heeft eenmaal jaarlijks toegediende zoledronaat (5mg) reeds bewezen dat het 71% der ruggewervelfracturen en 41% der heupfracturen kan reduceren, vergeleken met controle-groepen.(84) Patiënten die post-fracturale behandeling krijgen, blijken ook vollediger te helen en ontwikkelen minder frequent nieuwe breuken.(86) Dit is van significant belang, sinds patiënten een vorm van invaliditeit verwerven en vele sterven 1 jaar na zulks een osteoporotisch trauma aan heup of ruggewervels. Orale bisfosfonaten hebben dus een bewezen positieve werking op de levenskwaliteit van deze patiënten(52), onderbreking der therapie dient dan ook pas enkel te gebeuren na een 36
diepgaand afwegingsproces. Ondanks de terughoudendheid zijn er vergelijkende studies die hebben kunnen aantonen dat zelfs bij onderbreken van de intraveneuze therapie een vermindering van skeletale complicaties van maligniteit en dus geen significant verminderd therapeutisch effect van de bisfosfonaten bekomen wordt.(9) Stoppen met bisfosfonaattherapie in oncologische patiënten heeft in case-reports al geleid tot heling; althans geloven sommige auteurs er sterker in dat het bekomen effect te wijten is aan de medicatiestop: in de reeds beschreven case-report van Magopoulos et al.(112) waar 7 van de 60 patiënten genazen wordt er geclaimd dat het tekort aan succes werd gezien wanneer er niet gestopt werd met de bisfosfonaten. Als er enkel gestopt werd met bisfosfonaten, dus zonder verdere ingrepen, werd er stabilisatie van de laesies opgemerkt, aldus Magopoulos et al.(111). Geen effect van discontinuatie der intraveneuze bisfosfonaten werd ook gepubliceerd.(103) Intraveneuze bisfosfonaten Oncologische patiënten hebben veel baat bij de behandeling met bisfosfonaten, sinds deze de botpijn en kans op skeletale complicaties zoals pathologische fracturen verminderen. Het stoppen van de therapie heeft geen voordelen te bieden op korte termijn, doch indien de systemische toestand van de patiënt dit toelaat, kan een lange onderbreking volgens sommige auteurs wel voordeel bieden in het stabiliseren van reeds bestaande BRONJ-laesies, nieuwvorming van laesies voorkomen en klinische symptomen verminderen.(53-55) De risico’s en de voordelen voordelelen dienen individueel voor iedere patiënt overwogen te worden door de behandelende oncoloog in samenspraak met de maxillofaciale chirurg zowel als met de patiënt.(13) Volgens de“Task Force Of The American Society for Bone and Mineral Research” zou tijdelijk onderbreken van de bisfosfonaatbehandeling zou geen tot weinig negatieve invloed hebben op de progressie van onderlinge aandoeningen zoals het ontwikkelen van nieuwe metastasen, echter dit is geen zekerheid. Hierdoor is het steeds belangrijk voor elke bisfosfonaatpatiënt individueel te beslissen met oog op de ernst van de onderliggende aandoening, of het verantwoord is een onderbreking van bisfosfonaten in te bouwen. Zo zal men bij agressieve skeletale metastasen de voorkeur geven om niet te stoppen, maar als de bisfosfonaattherapie gericht is op het voorkomen van nieuwe metastasen eerder dan het behandelen van gevestigde metastasen, kan men een onderbreking van bisfosfonaten overwegen.(10)
37
Orale bisfosfonaten Onderbreken van de therapie met orale bisfosfonaten bij patiënten met gevestigde BRONJ wordt geassocieerd met een graduele verbetering qua klinisch ziektebeeld.(63) Een onderbreking van 6 tot 12 maanden kan leiden tot spontane sequestratie of heling na debrideren. Als de systemische toestand van de patiënt dit toelaat, dient modificatie of stoppen van de orale bisfosfonaattherapie overwogen te worden in samenspraak met de patiënt en de behandelende arts of oncoloog.(13) De exacte effectiviteit van zo’n stopperiode is nog steeds niet duidelijk, maar aangeraden wordt om patiënten die langer dan 3 jaar behandeld worden met orale bisfosfonaten gedurende minstens drie maanden voor een dentoalveolaire ingreep te weerhouden van deze medicatie en dit volgens de richtlijnen van het AAOMS.(9,13,16,49) Onderbreking van de bisfosfonaattherapie voor orale bisfosfonaatpatiënten, wiens behandeling gericht is op het voorkomen van osteoporotische fracturen, heeft volgens de studie van Black et al.(84) na een gebruik van vijf jaar weinig significante nefaste gevolgen. Dit onderzoek was deel van de FLEX-studie (Fracture Intervention Trial Long-term Extension), gericht op het evalueren van het effect op continueren van alendronaat gedurende een periode van 10 jaar en het onderbreken van de therapie na 5 jaar.(84) De patiënten in deze studie namen alendronaat gedurende vijf jaar, en onderbraken de medicatie daaropvolgend ook gedurende een periode van vijf jaar. Op het einde van deze stopperiode was de botdensiteit verminderd maar er werd geen verhoogd breukrisico waargenomen voor niet-vertebrale fracturen, aangeraden wordt wel dat patiënten met risico op deze vertebrale fracturen de medicatie langer dan vijf jaar blijven doornemen aangezien er in de studie een significant lager risico werd waargenomen bij patiënten die de therapie niet onderbraken.(52,84,122) Een post hoc analyse van Schwartz et al.(122) heeft toch een verminderd optreden van non-vertebrale fracturen kunnen uitwijzen voor patiënten met een lage botdensiteit. Wat deze resultaten van betekenis zijn, in combinatie met orale chirurgie is nog niet duidelijk.(52) Omgekeerd, is aangetoond dat een inname van orale bisfosfonaten gedurende een periode langer dan 5 jaar geassocieerd is met een verhoogd risico op subtrochanter -en femorale corpusfractuur, echter het aboslute risico blijft laag en dus een relatieve zeldzaam fenomeen. Het risico op typische osteoporotische fracturen zoals de femorale nek of subtrochanterfractuur (maar ook pols, ruggegraat of heup is), in dezelfde studie, na een therapieduur na vijf jaar bewezen significant verlaagd.(123)
38
Alternatieve behandelingsopties Fluorescentie-geleide chirurgie Deze techniek behelst het leiden van de chirurgie door middel van een fluorescentielamp; deze kan op een gestandaardiseerde wijze het onderscheid maken tussen necrotisch en vitaal bot en is tot op heden de enige techniek die deze discrepantie toelaat. Er dient een resectie te worden uitgevoerd tot er een uniforme groene fluorescentie bestaat. Een pilootstudie van Pautke et al.(74) voerde deze techniek uit op 20 laesies (stadium 2 en 3) en bekwam in 17 sites (85%) van hen succes-sluiten van de mucosa en verdwijnen symptomen. De laesies werden primair gesloten met een mucoperiostflap en de patiënten stopten niet met bisfosfonaattherapie noch met chemotherapie. Lasertherapie Aan Low-level-laser therapy (LLLT) voornamelijk, maar aan lasertherapie in het algemeen, worden potentieel antimicrobiële (tegen Actinomyces, verschillende anaëroben alsook Candida speciës) en biostimulerende effecten toegeschreven indien toegepast op de orale weefsels.(88,88,124) Menig studies zijn dan ook ondernomen om deze effecten voor doeleinden zoals wondheling en celproliferatie te onderkennen, in-vitro heeft men reeds celgroei, een verhoogde enzyme-en proteïneproductie en een proliferatieve stimulus van osteoblastachtige cellen kunnen waarnemen, alsook meent men dat ook de neoangiogenese gestimuleerd wordt. Een bijkomstig voordeel ten opzichte van conventionele chirurgie (instrumentatie) is dat de genezing sneller op gang kan komen door een verminderde inflammatoire respons na de operatie.(124) Ondanks de variëteit aan beschreven types lasers gebruikt in zulke experimenten, wordt er verwacht dat elke vorm/golflengte van zowel zichtbare als infrarode lasers biostimulerende effecten kunnen uitlokken.(88) Doch Er:Yag heeft een groot potentieel voor de behandeling van BRONJ-laesies doordat het in hoge mate geabsorbeerd wordt door zowel water als hydroxyapatiet, weinig collaterale schade berokkent en nette snedes maakt in combinatie met disinfectie waardoor behandelde oppervlakken open staan voor celaanhechting.(99) Wat volgt is een beschrijving der cases beschikbaar in de literatuur; zo beschrijft Vescovi et al.(88) dat van de 28 patiënten die behandeld werden, er 14 LLLT kregen met een Er:Yaglaser in combinatie met antibiotica en/of conventionele chirurgische therapie. Van de 6 die behandeld werden met LLLT en antibiotica waren er 3 met mucosale sluiting, 1 met verbetering van de symptomen en 2 die niet reageerden. Van de 8 patiënten die zowel LLLT, antibiotica als chirurgie ondergingen waren er 6 die volledige resolutie hadden, na een 39
opvolging van 4-7 maanden. Een patiënt die eerst chirurgie onderging en na 5 maanden pas lasertherapie onderging, vertoonde na de chirurgie een verdwijnen van de symptomen en na de lasertherapie een sluiting van de wonde. Deze resultaten zijn dan ook niet besluitend voor eender welke vorm van therapie, maar duiden wel aan dat er potentieel zit in de behandeling van BRONJ met lasertherapie.(88) Merigo(125) rapporteerde partieel succes bij 29 patiënten, lijdende aan verschillende aandoeningen zoals Paget, metastatische botkanker of osteoporose. De patiënten werden behandeld met chirurgische therapie of zonder chirurgische therapie (dus antibiotica en antimicrobiële mondspoelmiddelen), beide gecombineerd met antibiotica en Nd:Yag laser. Echter gedetailleerder dan dit was het niet, wat besluitmaking vrijwel onmogelijk maakt. Stübinger et al.(124) en Rugani et al.(126) behandelde 8 (oncologische) patiënten met Er:Yag laserchirurgie (ablatie) en 5 patiënten met een gelijkaardig type laser (ErCrYSGG) respectievelijk, en beide behaalde in allen een gunstig resultaat; met verwijdering van alle necrotische weefsel en een mucosale genezing over de laesies, er werd echter geen stadiëring meegedeeld. Voorts zijn ook nog twee case-series beschikbaar van Vescovi et al.uit 2009: in Vescovi et al. (2009)(a)(99) werden er 17 sites behandeld met laserchirurgie(4 stadium 1 en 13 stadium 2) bij oncologische en osteoporotische patiënten, dit resulteerde in 13 sites (76,5%) die volledig heelden en 3 sites (17,5%) die symptoomvrij werden; een positief resultaat en dit ongeacht de primaire aandoening, lokatie in maxilla of mandibula en discontinuatie met bisfosfonaattherapie pre-operatoir. In Vescovi et al. (2009)(b)(101) behandelde men 55 BRONJ-sites en deelde deze in 4 groepen naargelang toegepaste behandelingstype; groep 1 kreeg enkel behandeling met antibiotica (amoxicilline+metronidazole), groep 2 kreeg antibiotica gecombineerd met cycli van LLLT, groep 3 werden chirurgisch behandeld op conventionele wijze (sequestrectomie/debridering) en groep 4 werden chirurgisch behandeld met behulp van de laser in combinatie met cycli LLLT. Succes werd gedefinieerd als het bereiken van volledige mucosale heling en het vrij zijn van pijnklachten en andere symptomen, of partieel als het zakken in ziektestadium gedurende een periode van minstens 3 maanden. Het resultaat was dat van de 13 sites uit groep 1 er geen verbetering vertoonde, dat van de 17 sites uit groep 2 er 7 (41%) volledige heling vertoonden, van de 13 sites uit groep 3 er 6 (46%) volledig heelden en dat alle 12 sites (100%) behandeld in groep 4 verbetering vertoonden; specifieker 10 sites heelden volledig, 1 site had regressie van grootte en symptomen maar genas niet helemaal en 1 verviel van terug na eerst volledige genezing te hebben bereikt. Statistisch significante verschillen werden behaald van laserchirurgie+LLLT ten opzichte van alle andere groepen apart vergeleken. Het 40
gebruik van placebo- of controlegroepen kan niet worden toegepast aangezien BRONJ een ernstige aandoening is bij patiënten die reeds aan ernstige, onderliggende ziektes lijden. De dichtste benadering bij een placebogroep is in dit geval de medicamenteuze/antibioticagroep, indien men vergelijkt met chirurgie.(101) Hyperbaric Oxygen Therapy (HBO) Bij deze behandeling krijgt de patiënt in een speciaal voorziene ruimte 100% zuurstofgas toegediend en dit eventueel via een mondmasker.(127) Het therapeutisch effect van HBO is bestudeerd geweest door middel van in vitro studies, waaruit bleek dat de geïnduceerde verhoging van zuurstofdruk in hypoxische weefsels bij brandwonden de capillaire angiogenese, fibroblastenproliferatie en collageensynthese bevorderde en op die manier heling promoot in de door radiatie beschadigde weefsels . Ook wordt het soms toegepast om tumoren te radiosensitiveren door de intratumorale zuurstofspanning te verhogen.(128,129) Ook wordt het, zij het met wisselend succes, toegepast bij osteoradionecrose.(128) Het is onwaarschijnlijk dat HBO-therapie enig significant effect in de behandeling van BRONJ kan hebben sinds het hier gaat om chemicalia die het botmetabolisme in grote mate onderdrukken en die gedurende een lange tijd in het bot kunnen ingebouwd blijven, in tegenstelling tot ORN waar de weefsels avasculair/hypoxisch/acellulair worden, wat enigsinds tot op een beperkt niveau omkeerbaar is. Het idee om de getroffen zones te ondersteunen door revascularisatie te induceren klinkt belovend, maar is op de lange-termijn van weinig belang en insufficiënt om gevestigde laesies te behandelen. Hyperbare zuurstoftherapie, toegepast bij enkele patiënten heeft infrequent geleid tot wisselende resultaten.(16,17,26,28,29,130,131) Data omtrent behandeling met HBO zijn gelimiteerd, het kan misschien nut hebben in het bedekken van de laesie met nieuwgroei van mucosa doch verdere studie is noodzakelijk.(11,20) Zo rapporteren Melo et al.(29) dat, van de twintig patiënten die zij behandelden voor BRONJ, er één HBO-therapie had gekregen. Tijdens de follow-up periode bleek dat de letsels meer gevasculariseerd waren, maar dat progressie van de bestaande BRONJ toch bleek op te treden.(25) Ook Ruggiero et al.(17) rapporteren dat BRONJ ongevoelig is aan HBO-therapie en raden dan ook af dit toe te passen in de behandeling van BRONJ. Het gros der auteurs staat argwanend tegenover het gebruik van HBO in de behandeling van BRONJ.(90,93,99,109) Rond de effectiviteit van de behandeling van BRONJ met hyperbare zuurstof (Hyperbaric Oxygen, HBO) heerst daardoor nog enige onduidelijkeheid(10). De toepassing van HBOtherapie bijkomstig aan de behandeling van BRONJ met debridering wordt onderzocht door 41
middel van gerandomiseerde, gecontroleerde studie onderzocht op 70 patiënten.(75) Vroege resultaten wijzen op lichte verbetering qua wondheling en pijnscores, eenzelfde positieve trend werd gevonden in eerdere case-reports(132) maar het gebruik van HBO als behandeling op zich kan niet worden ondersteund op dit moment. Platelet-rich-plasma Platelet-rich-plasma (PRP) bestaat uit geconcentreerde, autologe, humane bloedplaatjes welke bekomen zijn door centrifugatie en bevat daardoor een bron van verschillende groeifactoren zoals platelet-derived growth factor (PDGF), transforming growth factor (TGF), vascular endothelial growth factor (VEGF) en epidermal growth factor (EGF).(33,106) Het bevat ook 3 essentiële proteïnen, namelijk fibrine, fibronectine en vitronectine. Deze komen voor in het bloed en hebben hun functie in de celadhesie, osteoconductie en fungeren als matrix voor botformatie, bindweefselvorming en epitheelmigratie.(133) Al deze proteïnen zouden theoretisch hun bijdrage kunnen brengen aan het proces der wondheling en botregeneratie. PRP heeft reeds z’n intrede gemaakt in orale en maxillofaciale reconstructieve chirurgie, in de behandeling van BRONJ is dat nog niet het geval.(33,133,134) Er bestaan maar enkele casereports van welke allen een positief resultaat melden, maar die een te kleine studiepopulatie hanteren om significant uit de hoek te komen, een uitspraak ook gemaakt door Filleul et al.(36) Zo heeft behandeling van refractaire BRONJ met marginale resectie van bot gecombineerd met PRP/PDGF zich positief getoond in één case door Vairaktaris et al.(33), twee cases van Lee et al.(135), drie cases van Curi et al.(134) en 10 cases van Adornato et al.(106). In patiënten met borst- of prostaatkanker is echter reeds enig succes geclaimd met behulp van botgreffes in combinatie met PDGF. Freymiller(136), als reactie op de positieve indruk gegeven in Marx(133), rapporteert dan weer geen klinisch success in een case-report waar PRP werd gebruikt voor de heling van een botgreffe te stimuleren en besluit dat er nog veel werk geleverd dient te worden eer PRP als volwaardige behandelingsstrategie mag aanzien worden. Een statement waar tot op heden weinig aan veranderd is. Terapatide Een andere behandelingsmogelijkheid die heden ten dage wordt onderzocht, en die de vatbaarheid voor behandeling van BRONJ potentieel ten goede kan komen, is het overschakelen van behandeling met bisfosfonaten naar terapatide. Dit synthetisch parathyroïdhormoon bevat de 1-34 N-terminale aminozuurresiduen van het menselijk parathyroïd hormoon (recombinant parathyroïdhormoon of rhPTH(1-34)) en is reeds goedgekeurd voor de behandeling van osteoporose in mannen en postmenopauzale 42
vrouwen.(49,61,137,138) Terapatide wordt toegediend in de vorm van dagelijkse, subcutane injecties van 20µg en dit gedurende een periode van maximaal 2 jaar.(17,137) In tegenstelling tot bisfosfonaten, welke een antiresorptieve werking uitoefenen op het bot, heeft het terapatide een anabolisch effect doordat het een directe werking op de osteoblasten uitoefent. Dit door middel van stimulatie van zowel de differentiatie als activiteit van de osteoblasten en een indirecte werking op de osteoclasten.(17,49,61,137,138) Deze laatste worden door het paratyroïdhormoon belemmerd een specifieke receptorbinding aan te gaan zodat stimulatie en vorming van osteoclasten sterk verminderd wordt. Parathyroïdhormoon is een belangrijke endocriene regulator van de botombouw welke wordt geproduceerd door de bijschildklier als reactie op een daling in serumcalciumniveau. Het heeft zowel een katabole als een anabole werking doch deze zijn nog niet zo goed begrepen; door een continue toediening (via infuus) van parathyroïdhormoon bekomt men botafbraak terwijl men met een intermitterende toediening (subcutaan) eerder een stimulatie voor verhoogde botopbouw verkrijgt.(17) Invitro studie heeft uitgewezen dat intermitterende toediening de osteoblastendifferentiatie stimuleert en dat de continue toediening de osteoclastogenese stimuleert.(139) Het parathyroïd hormoon zou een bewezen effect hebben met een verhoging van de botmassa van zowel corticaal als spongieus bot, alsook herstel van de microarchitectuur met verminderd optreden van pathologische fracturen als gevolg.(137) De bisfosfonaattherapie dient gestopt te worden, studies zoals van Black et al.(140) hebben uitgewezen dat alendronaat en terapatide geen synergetisch effect hebben en elkaar tegenwerken met als gevolg een verminderd anabool effect van terapatide. In een studiegroep van 238 postmenopauzale vrouwen observeerde hij dat zowel alendronaat zowel als terapatide effectief waren in het verhogen van de botmineralisatie doch dat enkel terapatide, en niet de combinatie terapatide/alendronaat, botformatie induceerde.(137,140) Eenmaal gestopt met bisfosfonaten, wordt het geschat 6 maanden tot 1 jaar te duren eer er een significant anabool effect van terapatide optreedt, een relatieve verhoging werd door onderzoek al na 2 maanden geobserveerd.(137,141) Een prospectieve studie van Miller et.(142) heeft via botmerkers zoals serum C telopeptide (CTX) en de N-telopeptide tot urine-creatinine ratio (NTX) gemeten dat er een geringe verhoogde anabole activiteit bestond zelfs al na twee weken toediening van terapatide. Dit ondersteunt de hypothese dat terapatide, na stoppen van de bisfosfonaattherapie, kan helpen in de behandeling van BRONJ. Er is echter nog geen sluitend bewijs sinds de literatuur over dit onderwerp veelal bestaat uit anekdotische case-reports. In een case-report door Narongroeknawin et al.(61) werd beschreven hoe een 63-jarige man met osteoporose gecombineerd met multipele fragiliteitsfracturen werd behandeld met terapatide na het 43
stoppen van de bisfosfonaattherapie met alendronaat. Het alveolaire bot vertoonde een significante heling na 4 maanden intermitterende therapie met terapatide, echter de vraag blijft of dit niet met het stoppen van bisfosfonaten en/of bijkomende chirurgie alleen bereikt had kunnen worden. Idem met de case-report van Harper en Fung(137) waar behandeling van een BRONJ-laesie in de mandibula gebeurde met terapatide gecombineerd met antibiotica (Penicilline V-K), een antibacterieel mondspoelmiddel en sequestrectomie indien nodig. Dit leidde na 10 maanden tot symptomatische en klinische heling van bot en mucosa, met het optreden van een “sclerotische reactie” op radiografische controle. Lau & Adachi(143) vonden eveneens in een case-report, dat behandeling van een BRONJ-laesie welke niet reageerde op conventionele therapie (in dit geval antibiotica, sequestrectomie en afronden van botranden), na een periode van 3 maanden behandeling met terapatide een significante reductie van de ulceratie, en een verhoging van de botvorming in de extractieholte op panoramische radiografie te merken was. Na 10 maanden was de extractieholte gesloten en had de mucosa een normaal aspect. Behandeling met terapatide wordt afgeraden bij patiënten die actief lijden aan actieve, osteolytische botkanker of metastasen daarvan.(137,143) Denosumab Denosumab is een humaan antilichaam dat de osteoclastactiviteit remt doormiddel van een specifieke ligandbinding. Deze molecule wordt uitvoerig getest in verband met de behandeling van tumoren en metastasen in het bot en heeft zich reeds bewezen in het verhogen van de botmineralisatie, botdensiteit bij oncologische patiënten en het verminderen van osteoporotische breuken (vertebraal, non-vertebraal, heup) bij postmenopauzale vrouwen. In de fase III-studie van zowel Stopeck et al.(144) als Fizazi et al.(145) heeft denosumab zich superieur getoond in vergelijking met zoledronaat op vlak van preventie en vertragen van skeletaal gerelateerde neveneffecten bij patiënten lijdende aan botmetastasen ten gevolge van botkanker. De toediening gebeurt subcutaan en is daardoor te verkiezen boven zoledronaat, wat via intravenueze weg wordt toegediend. Gekende neveneffecten van zoledronaat zoals renale toxiciteit en acute-fase reactie ontbreken ook bij denosumab, welke deze nieuwe therapievorm enkel maar aantrekkelijker maakt. Geregistreerde neveneffecten waren onder andere het optreden van hypocalcemie, en vreemd genoeg het optreden van BRONJ; steeds net iets meer dan bij de zoledronaatgroep, doch echter infrequent in het totaalbeeld en steeds gerelateerd aan tandextracties en/of een povere mondhygiëne.
44
Geranylgeraniol Zoals eerder vermeld heeft in-vitro toediening van eindproducten in de pathway die de bisfosfonaten juist onderbreken, tekenen van geaccelereerde heling opgeleverd.(146) Zo’n product is geranylgeraniol, een natuurlijke molecule die ook geïsoleerd kan worden van verschillende planten of biochemisch gesynthetiseerd kan worden. In-vitro studies toonde aan dat toediening van geranylgeraniol effectief was in het bevorderen van de celheling en celmigratie betrokken bij wondheling, dit bij cellen in contact met amino-bisfosfonaten en dus niet bij de eerste generatie bisfosfonaten, welke via een ander mechanisme werkzaam zijn. Verdere studies omtrent exacte indicatie, toedieningswijze en mogelijke neveneffecten in verband met botmetastasen (waarvoor bisfosfonaten juist voorgeschreven worden) is noodzakelijk.(147) Ozon Ozontherapie naast antibiotische en antifungale therapie, als ondersteuning van zowel chirurgische als non-chirurgische ingrepen, heeft bevorderende resultaten opgeleverd met volledige heling en asymptomatische evolutie van laesies bij een groep van 33 patiënten.(148) Bortezomib Een enkele case-report waarin er behandeld werd met enkel bortezomib, een proteaseinhibitor gebruikt in de behandeling van multipel myeloma, heeft verrassend genoeg geleid tot regressie van de laesie en verlossing van pijnklachten.(11,149) Het gebruik van pentoxifylline met tocopherol in combinatie met antimicrobiële mondspoelmiddelen, wat bij ORN enige verbetering der situatie heeft kunnen geven in studies, leidde bij toepassing op 6 patiënten tot verlossing van pijnklachten en partiële regressie van de laesie. Pentoxifylline zou de doorbloeding en daardoor de oxygenatie der weefsels bevorderen, tocopherol zou antitumornecrosefactoreigenschappen bezitten.(150) Op welke manier dit voordelig inspeelt op het mechanisme van BRONJ is onzeker. Verder onderzoek Men is op zoek veiligere therapeutische middelen te ontwikkelen; zo tracht men bisfosfonaten te ontwikkelen die niet dusdanig met de mevalonaat-pathway interfereert zoals de huidige generaties bisfosfonaten dat wel doen, zodat uiteindelijk de hoeveelheid osteoclasten en diens activiteit niet ten onder gaat als gevolg van de therapie. Ook overweegt men bisfosfonaten in lysosomen in te bouwen zodat hun afgifte gecontroleerd aan de tumor zelf kan plaatsgrijpen en niet algemeen in het bot, deze vorm van afgifte wordt reeds toegepast bij andere vormen 45
van kankertherapie. Men test ook of een verschil in doseringsregime (continu vs intermitterend) of een algehele toediening via de orale route mogelijks een verbetering geeft op het vlak van BRONJ.(14) De grootste limitatie van deze biologische modulatoren, en de verklaring waarom succes dan ook niet steeds behaald wordt met deze hulpmiddelen in de behandeling van BRONJ, is dat de onderliggende mechanismen welke leiden tot BRONJ nog niet 100% gekend zijn. Het niet adresseren van de juiste etiologische factoren in de behandeling is dan ook potentieel ineffectief .(134) Over de werkelijke effectiviteit kan men zich pas uitspreken nadat er voldoende gecontroleerde studies en verder onderzoek uitgevoerd is.(135) In verband met de alternatieve alsook de conventionele therapievormen dient men met behulp van verdere studies, bestaande uit aanzienlijke studiepopulaties, te zoeken naar de meest effeciënte behandeling en dit gepast voor elk ziektestadium. Om ook dit met een gepaste uitspraak van Pitak-Arnnop te illustreren: “To detect a 50% to 80% relative efficacy benefit of one treatment over another, the sample size of controlled therapeutic trials should range from 50 to 200”.(151)
DISCUSSIE
Behandeling van necrotisch bot in de intra-orale zone heeft zich in de loop der jaren als problematisch doen blijken, het klinische beeld is gelijkaardig aan aandoeningen zoals osteopetrosis en fosfor-vergiftiging of de zogenaamde “phossy-jaw” op het eind van de 19de en begin 20ste eeuw.(39) Ook osteoradionecrose vertoont een klinisch gelijkaardig beeld, echter het ontstaansmechanisme, de impact op de fysiologie van het lichaam alsook de behandeling is totaal verschillend sinds BRONJ systemisch is eerder dan gelokaliseerd. Ondanks de hypothese dat BRONJ ontstaan mede door een anti-angiogenetische oorzaak, tonen de behandelingsmethoden van ORN, zoals hyperbare zuurstof, mondspoelingen en antibiotica alleen zich niet effectief. De in de literatuur besproken behandelingsmethoden variëren dus van conservatieve opties zoals antibiotica, chloorhexidinespoelingen, pijnstilling, HBO tot meer chirurgische opties welke lokale debridatie, sequestrectomie en partiële verwijdering van het betrokken bot kunnen zijn, echter consistente slagingscijfers zijn nog niet bereikt.(4) Bacteriële infectie van het blootgestelde bot blijkt veelal aanwezig te zijn, een nietbevorderend feit daarbovenop zijnde dat meeste van de patiënten immuun gecompromitteerde patiënten zijn.(10,13,16,30,96) 46
De meerderheid van de BRONJ-patiënten heeft een verleden van dentale extractie of infectie; preventie, in de vorm van een klinisch en radiografisch onderzoek, voordat de behandeling met bisfosfonaten geïnitieerd wordt is dus van essentieel belang en dit met nadruk bij intraveneuze behandeling.(4,9,13) De preventieve behandeling dient agressief te zijn zodat latere infectie en dus elke vorm van dento-chirurgie voorkomen wordt, dit houdt in het verwijderen van elementen, parodontale chirurgie, wortelkanaalbehandeling bij peri-apicale infectie en/of niet-restaureerbare elementen, cariëscontrole, restauraties en goed aanpassende protheses. Een optimale mondhygiëne en een infectievrije mond is van primordiaal belang bij het starten van de bisfosfonaatbehandeling. Het plaatsen van dentale implantaten dient vermeden te worden bij intraveneuze bisfosfonaatbehandeling(16), bij de orale vorm zijn de condities meer “vergevingsgezind’’, doch oplettendheid dient betracht te worden.(8,44) Enige onenigheid bestaat alsook hier; of het plaatsen van implantaten geoorloofd is bij patiënten met orale bisfosfonaten, doch de literatuur neigt naar toelating, dit echter onder informed consent van de patiënt. Al deze preventieve maatregelen zijn in feite niet wetenschappelijk gevalideerd door klinische trials en baseren zich dus niet op evidence-sinds deze niet of weinig bestaat, uitgezonder recente publicaties van Ripamonti et al.(54) en Dimopoulos et al.(53) Echter kan men het nut er eenvoudig van inzien, schaadt het de patiënt niet en moet men het als klinisch relevant beschouwen tot sterkere evidence wordt geleverd.(51) Over het stoppen met bisfosfonaattherapie bestaat eveneens nog grote onenigheid en de literatuur is verdeeld; sommige raden een onderbreking aan(10), soms aan de hand van resultaten(12,13,20,53-55,58,112,119), waar anderen dit weer tegenspreken.(16,61,62,116) Onderzoekers zijn het op menig onderzoeksvlak over veel nog niet eens met elkaar, controverse wordt gecreëerd en waar mogelijks gecorrigeerd. Het proberen oplossingen te vinden op allerhande problemen in de diagnose, preventie en behandeling van BRONJ gebeurt op een manier die het meeste weg heeft van “trial-and-error”. Het voorbeeld van de CTX-serumdiagnose, een idee van Marx’s hand(63), dat geacht wordt te dienen voor de predictie of iemand geschikt is voor een operatieve behandeling tijdens diens bisfosfonaatbehandeling en de daarop volgende “drug holiday”, is hier aan de orde om vorig statement te bewijzen. Maar zelfs op de ‘basics’ bestaat er een tweestrijd; moet men chirurgisch ingrijpen of juist niet? -gezien de gestoorde helingscapaciteiten van de orale weefsels.(4)
Als de situatie erom vraagt, bijvoorbeeld in therapieresistente of recurrente laesies, dient de chirurg soms grote resecties uit te voeren en te herstellen met een rigide plaat wat op zich 47
weer problemen met zich meebrengt, gezien faling van dergelijke ingrepen door necrose aan de resectieranden om de hoek schuilt. Aangezien de medische meerwaarde die bisfosfonaten brengen in de behandeling van allerhande aandoeningen, en dit voornamelijk bij oncologische patiënten, kan men verwachten dat het gebruik ervan niet gaat afnemen. Integendeel. Echter dit wil ook zeggen dat BRONJ een steeds frequenter optredend fenomeen gaat worden. In de bestaande literatuur heerst nog steeds een sfeer van onduidelijkheid omtrent vele onderwerpen; zo is men er nog niet uit of het schadelijke effect te wijten is aan de dosis of het cumulatieve effect van de bisfosfonaten, of beide.(96) Niet iedereen durft geheel van een duidelijke causale link te spreken tussen het gebruik van orale bisfosfonaten en het ontwikkelen van BRONJ, terwijl de geobserveerde resultaten/gevolgen toch zwaar in die richting wijzen. Het dient ook gezegd dat bestaande behandelingsprotocollen louter gebaseerd zijn op ervaring van case-reports of –series maar niet op duidelijke evidence aangezien prospectieve, gerandomiseerde studies ontbreken. Dit laat nog veel over voor toekomstig onderzoek, wat met steeds verbeterende inzichten verwacht wordt naar de toekomst toe zeer interessante wendingen te maken.(96) Er zijn nog geen gecontroleerde studies die een directe causaal verband leggen tussen bisfosfonaatgebruik en het optreden van BRONJ.(4,19) Diepgaand onderzoek naar de wetenschappelijke achtergrond en de ontstaansmechanismen van BRONJ moeten het mogelijk maken behandelingsvormen uit te lichten die op deze mechanismen inspelen.(146) Lange termijn prospectieve studies dienen uit te wijzen hoe effectief zulke onderbreking der medicatie werkelijk is en wat de lengte der onderbreking optimaal kan zijn en dit zowel bij intraveneuze zowel als orale bisfosfonaten.(61) De huidige behandelingsprotocollen zijn gebaseerd op ervaring en niet op evidence, opvallend is dan ook dat weinig auteurs werkelijk “buiten het hokje” durven te kijken- zoals bijvoorbeeld Fedele et al.(51) dat wél doet door het item BRONJ in z’n geheel onder de loep te nemen- en er dus grofweg geconcludeerd mag worden dat er een milde tendens van “navelstaren” heerst in het gros der literatuur betreffende dit onderwerp, gesterkt door persoonlijke ervaring en het terugvallen op de ‘common sense’ betreffende een behandelingswijze. Om het met een quote van Pitak-Arnnop et al.(151) te illustreren: “When a systematic review includes RCTs with a poor study design and conduct, it will be of poor quality as well (commonly known as a “garbage-in garbage-out phenomenon)”. De term random-controlled trial (RCT) dient hier voorlopig nog vervangen te worden.
48
Zeker in dit alles is wel dat de tandarts een essentiële rol vervult in de diagnose en preventie van deze aandoening, twee essentiële pilaren in de behandeling van BRONJ.
CONCLUSIE
Er bestaat nog geen consensus betreffende de meest ideale behandelingskeuze. Gecontrolleerde studies met een aanzienlijke studiepopulatie die de directe vergelijking maken tussen de conservatieve wijze en de meer drastisch chirurgische wijze der behandeling zijn tot op heden quasi onbestaand. Dit maakt enige vorm van vergelijken tussen de meest effectieve behandeling vrijwel onmogelijk op de huidige moment, meer nog sinds de acte der behandeling noch de definitie der succes gestandaardiseerd zijn. Een kleine opmerking terzijde is dat klinisch succes en ‘succes’ van de behandeling voor de patiënt vaak verschillend zijn qua uitkomst; waar stabilisatie voor sommige auteurs voldoende is en volledige heling voor andere, is het voor de patiënt vaak al voldoende symptoomvrij te zijn.(102) De kennis omtrent deze aandoening is op relatief korte tijd aanzienlijk vergroot, wat logischerwijs maakte dat men de behandelingen steeds hierop afstemde. Gepaard gaande met deze evolutie was de immer groeiende bewustwording dat men ondanks dat alles nog veel níet weet, dat een solide wetenschappelijke onderbouw ontbreekt en dat de aldus uitgevoerde behandelingen in feite nog het meeste gelijken op “het schieten met hagel”. Onderzoek naar de exacte onderliggende mechanismen, met eventueel bijkomstige informatie van dierstudies lijken aangewezen. Zich hierop baserende, kan men vervolgens steeds nauwkeuriger en op evidentie gesteund, behandelingswijzen beproeven.
49
REFERENTIES 1. Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clin. Proc. 2008 sep;83(9):1032-1045. 2. Papapetrou PD. Bisphosphonate-associated adverse events. Hormones (Athens). 2009 jun;8(2):96-110. 3. Russell RGG. Bisphosphonates: from bench to bedside. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006 apr;1068:367-401. 4. Siddiqi A, Payne AGT, Zafar S. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw: a medical enigma? Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2009 sep;108(3):e1-8. 5. Almazrooa SA, Woo S-B. Bisphosphonate and nonbisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: a review. J Am Dent Assoc. 2009 jul;140(7):864-875. 6. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landesberg R, Marx RE, Mehrotra B. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on BisphosphonateRelated Osteonecrosis of the Jaw. Australian Endodontic Journal. 2006;35(3):119–130. 7. Moerenhout B, Schoenaers J, Combes F, Delforge M. Bisfosfonaten en kaakbotnecrose: primum non nocere. Een retrospectieve studie van 39 patiënten. Het Tandheelkundig Jaar. 8. Madrid C, Sanz M. What impact do systemically administrated bisphosphonates have on oral implant therapy? A systematic review. Clin Oral Implants Res. 2009 sep;20 Suppl 4:87-95. 9. Ruggiero SL, Mehrotra B. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: diagnosis, prevention, and management. Annu. Rev. Med. 2009;60:85-96. 10. Khosla S, Burr D, Cauley J, Dempster DW, Ebeling PR, Felsenberg D, e.a. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J. Bone Miner. Res. 2007 okt;22(10):1479-1491. 11. Yoneda T, Hagino H, Sugimoto T, Ohta H, Takahashi S, Soen S, e.a. Bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaw: position paper from the Allied Task Force Committee of Japanese Society for Bone and Mineral Research, Japan Osteoporosis Society, Japanese Society of Periodontology, Japanese Society for Oral and Maxillofacial Radiology, and Japanese Society of Oral and Maxillofacial Surgeons. J. Bone Miner. Metab. 2010 jul;28(4):365-383. 12. Woo S-B, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann. Intern. Med. 2006 mei 16;144(10):753-761. 13. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landesberg R, Marx RE, Mehrotra B. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws--2009 update. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009 mei;67(5 Suppl):212. 50
14. Gutta R, Louis PJ. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws: science and rationale. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2007 aug;104(2):186-193. 15. Otto S, Hafner S, Grötz KA. The role of inferior alveolar nerve involvement in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009 mrt;67(3):589-592. 16. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J. Oral Maxillofac. Surg. 2005 nov;63(11):1567-1575. 17. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J. Oral Maxillofac. Surg. 2004 mei;62(5):527-534. 18. Badros A, Weikel D, Salama A, Goloubeva O, Schneider A, Rapoport A, e.a. Osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients: clinical features and risk factors. J. Clin. Oncol. 2006 feb 20;24(6):945-952. 19. Dodson TB. Intravenous bisphosphonate therapy and bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009 mei;67(5 Suppl):44-52. 20. Khan AA, Sándor GKB, Dore E, Morrison AD, Alsahli M, Amin F, e.a. Bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw. J. Rheumatol. 2009 mrt;36(3):478-490. 21. Durie BGM, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N. Engl. J. Med. 2005 jul 7;353(1):99-102; discussion 99-102. 22. Zervas K, Verrou E, Teleioudis Z, Vahtsevanos K, Banti A, Mihou D, e.a. Incidence, risk factors and management of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma: a single-centre experience in 303 patients. Br. J. Haematol. 2006 sep;134(6):620-623. 23. Pazianas M, Miller P, Blumentals WA, Bernal M, Kothawala P. A review of the literature on osteonecrosis of the jaw in patients with osteoporosis treated with oral bisphosphonates: prevalence, risk factors, and clinical characteristics. Clin Ther. 2007 aug;29(8):1548-1558. 24. Etminan M, Aminzadeh K, Matthew IR, Brophy JM. Use of oral bisphosphonates and the risk of aseptic osteonecrosis: a nested case-control study. J. Rheumatol. 2008 apr;35(4):691-695. 25. Otto S, Abu-Id MH, Fedele S, Warnke PH, Becker ST, Kolk A, e.a. Osteoporosis and bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaw: Not just a sporadic coincidence - a multi-centre study. J Craniomaxillofac Surg [Internet]. 2010 jun 25 [geciteerd 2011 apr 18];Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20580566 26. Bamias A, Kastritis E, Bamia C, Moulopoulos LA, Melakopoulos I, Bozas G, e.a. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J. Clin. Oncol. 2005 dec 1;23(34):8580-8587. 27. Hewitt C, Farah CS. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a comprehensive review. J. Oral Pathol. Med. 2007 jul;36(6):319-328. 51
28. Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, Seneda LM. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of supportive cancer therapy. Cancer. 2005 jul 1;104(1):83-93. 29. Melo MD, Obeid G. Osteonecrosis of the jaws in patients with a history of receiving bisphosphonate therapy: strategies for prevention and early recognition. J Am Dent Assoc. 2005 dec;136(12):1675-1681. 30. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J. Oral Maxillofac. Surg. 2003 sep;61(9):1115-1117. 31. Assouline-Dayan Y, Chang C, Greenspan A, Shoenfeld Y, Gershwin ME. Pathogenesis and natural history of osteonecrosis. Semin. Arthritis Rheum. 2002 okt;32(2):94-124. 32. Sarasquete ME, García-Sanz R, Marín L, Alcoceba M, Chillón MC, Balanzategui A, e.a. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw is associated with polymorphisms of the cytochrome P450 CYP2C8 in multiple myeloma: a genome-wide single nucleotide polymorphism analysis. Blood. 2008 okt 1;112(7):2709-2712. 33. Vairaktaris E, Vassiliou S, Avgoustidis D, Stathopoulos P, Toyoshima T, Yapijakis C. Bisphosphonate-induced avascular osteonecrosis of the mandible associated with a common thrombophilic mutation in the prothrombin gene. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009 sep;67(9):2009-2012. 34. Knight RJW, Reddy C, Rtshiladze MA, Lvoff G, Sherring D, Marucci D. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: tip of the iceberg. J Craniofac Surg. 2010 jan;21(1):25-32. 35. Lo JC, O’Ryan FS, Gordon NP, Yang J, Hui RL, Martin D, e.a. Prevalence of osteonecrosis of the jaw in patients with oral bisphosphonate exposure. J. Oral Maxillofac. Surg. 2010 feb;68(2):243-253. 36. Filleul O, Crompot E, Saussez S. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw: a review of 2,400 patient cases. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2010 aug;136(8):1117-1124. 37. Migliorati CA. Bisphosphanates and oral cavity avascular bone necrosis. J. Clin. Oncol. 2003 nov 15;21(22):4253-4254. 38. Wang J, Goodger NM, Pogrel MA. Osteonecrosis of the jaws associated with cancer chemotherapy. J. Oral Maxillofac. Surg. 2003 sep;61(9):1104-1107. 39. Hellstein JW, Marek CL. Bisphosphonate osteochemonecrosis (bis-phossy jaw): is this phossy jaw of the 21st century? J. Oral Maxillofac. Surg. 2005 mei;63(5):682-689. 40. Landesberg R, Cozin M, Cremers S, Woo V, Kousteni S, Sinha S, e.a. Inhibition of oral mucosal cell wound healing by bisphosphonates. J. Oral Maxillofac. Surg. 2008 mei;66(5):839-847. 41. Reid IR. Osteonecrosis of the jaw: who gets it, and why? Bone. 2009 jan;44(1):4-10. 42. Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. Is bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? Bone. 2007 sep;41(3):318-320. 52
43. Sedghizadeh PP, Kumar SKS, Gorur A, Schaudinn C, Shuler CF, Costerton JW. Identification of microbial biofilms in osteonecrosis of the jaws secondary to bisphosphonate therapy. J. Oral Maxillofac. Surg. 2008 apr;66(4):767-775. 44. Bedogni A, Bettini G, Totola A, Saia G, Nocini PF. Oral bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw after implant surgery: a case report and literature review. J. Oral Maxillofac. Surg. 2010 jul;68(7):1662-1666. 45. Serra MPM, Llorca CS, Donat FJS. Oral implants in patients receiving bisphosphonates: a review and update. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 dec;13(12):E755-760. 46. Mellado-Valero A, Ferrer-García JC, Calvo-Catalá J, Labaig-Rueda C. Implant treatment in patients with osteoporosis. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2010 jan;15(1):e52-57. 47. Bell BM, Bell RE. Oral bisphosphonates and dental implants: a retrospective study. J. Oral Maxillofac. Surg. 2008 mei;66(5):1022-1024. 48. Montoya-Carralero J-M, Parra-Mino P, Ramírez-Fernández P, Morata-Murcia IM, Mompeán-Gambín M del C, Calvo-Guirado J-L. Dental implants in patients treated with oral bisphosphonates: a bibliographic review. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2010 jan;15(1):e65-69. 49. Wang H-L, Weber D, McCauley LK. Effect of long-term oral bisphosphonates on implant wound healing: literature review and a case report. J. Periodontol. 2007 mrt;78(3):584594. 50. Visscher JGAM, Schortinghuis J, Witjes MJH. Bisfosfonaten en osteonecrose in het kaakbot. Nederlands Tandartsenblad 22juni 2007 (jaargang 62). nr. 12. 51. Fedele S, Kumar N, Davies R, Fiske J, Greening S, Porter S. Dental management of patients at risk of osteochemonecrosis of the jaws: a critical review. Oral Dis. 2009 nov;15(8):527-537. 52. Assael LA. Oral bisphosphonates as a cause of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: clinical findings, assessment of risks, and preventive strategies. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009 mei;67(5 Suppl):35-43. 53. Dimopoulos MA, Kastritis E, Bamia C, Melakopoulos I, Gika D, Roussou M, e.a. Reduction of osteonecrosis of the jaw (ONJ) after implementation of preventive measures in patients with multiple myeloma treated with zoledronic acid. Ann. Oncol. 2009 jan;20(1):117-120. 54. Ripamonti CI, Maniezzo M, Campa T, Fagnoni E, Brunelli C, Saibene G, e.a. Decreased occurrence of osteonecrosis of the jaw after implementation of dental preventive measures in solid tumour patients with bone metastases treated with bisphosphonates. The experience of the National Cancer Institute of Milan. Ann. Oncol. 2009 jan;20(1):137145. 55. Mehrotra B, Fantasia J and Ruggiero SL. Outcomes of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw—Importance of staging and management guidelines: A large single institutional update. Journal of Clinical Oncology, 2008 ASCO Annual Meeting 53
Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 26, No 15S (May 20 Supplement), 2008: 20526 © 2008 American Society of Clinical Oncology. 2008; 56. Fusco V, Baraldi A, Loidoris A, Ciuffreda L, Galassi C, Goia F, e.a. Jaw osteonecrosis associated with intravenous bisphosphonate: is incidence reduced after adoption of dental preventive measures? J. Oral Maxillofac. Surg. 2009 aug;67(8):1775. 57. Edwards BJ, Hellstein JW, Jacobsen PL, Kaltman S, Mariotti A, Migliorati CA. Updated recommendations for managing the care of patients receiving oral bisphosphonate therapy: an advisory statement from the American Dental Association Council on Scientific Affairs. J Am Dent Assoc. 2008 dec;139(12):1674-1677. 58. Ruggiero SL, Fantasia J, Carlson E. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: background and guidelines for diagnosis, staging and management. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2006 okt;102(4):433-441. 59. Schwartz JE. Ask us: Some drugs affect tooth movement. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2005 jun;127(6):644. 60. Rinchuse DJ, Rinchuse DJ, Sosovicka MF, Robison JM, Pendleton R. Orthodontic treatment of patients using bisphosphonates: a report of 2 cases. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2007 mrt;131(3):321-326. 61. Narongroeknawin P, Danila MI, Humphreys LG Jr, Barasch A, Curtis JR. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw, with healing after teriparatide: a review of the literature and a case report. Spec Care Dentist. 2010 apr;30(2):77-82. 62. Migliorati CA, Casiglia J, Epstein J, Jacobsen PL, Siegel MA, Woo S-B. Managing the care of patients with bisphosphonate-associated osteonecrosis: an American Academy of Oral Medicine position paper. J Am Dent Assoc. 2005 dec;136(12):1658-1668. 63. Marx RE, Cillo JE Jr, Ulloa JJ. Oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum CTX testing, prevention, and treatment. J. Oral Maxillofac. Surg. 2007 dec;65(12):2397-2410. 64. Mariotti A. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. J Dent Educ. 2008 aug;72(8):919-929. 65. Kyrgidis A, Arora A, Lyroudia K, Antoniades K. Root canal therapy for the prevention of osteonecrosis of the jaws: an evidence-based clinical update. Aust Endod J. 2010 dec;36(3):130-133. 66. Gallego L, Junquera L, Pelaz A, Díaz-Bobes C. Rubber Dam Clamp Trauma During Endodontic Treatment: A Risk Factor of Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw? J Oral Maxillofac Surg [Internet]. 2011 jan 4 [geciteerd 2011 apr 18];Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21211886 67. Van den Wyngaert T, Huizing MT, Vermorken JB. Osteonecrosis of the jaw related to the use of bisphosphonates. Curr Opin Oncol. 2007 jul;19(4):315-322. 68. Regev E, Lustmann J, Nashef R. Atraumatic teeth extraction in bisphosphonate-treated patients. J. Oral Maxillofac. Surg. 2008 jun;66(6):1157-1161. 54
69. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J. Oral Maxillofac. Surg. 2007 mrt;65(3):369-376. 70. Ruggiero SL. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: an overview. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2011 feb;1218:38-46. 71. O’Ryan FS, Khoury S, Liao W, Han MM, Hui RL, Baer D, e.a. Intravenous bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: bone scintigraphy as an early indicator. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009 jul;67(7):1363-1372. 72. Hutchinson M, O’Ryan F, Chavez V, Lathon PV, Sanchez G, Hatcher DC, e.a. Radiographic findings in bisphosphonate-treated patients with stage 0 disease in the absence of bone exposure. J. Oral Maxillofac. Surg. 2010 sep;68(9):2232-2240. 73. Fedele S, Porter SR, D’Aiuto F, Aljohani S, Vescovi P, Manfredi M, e.a. Nonexposed variant of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: a case series. Am. J. Med. 2010 nov;123(11):1060-1064. 74. Pautke C, Bauer F, Otto S, Tischer T, Steiner T, Weitz J, e.a. Fluorescence-guided bone resection in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: first clinical results of a prospective pilot study. J. Oral Maxillofac. Surg. 2011 jan;69(1):84-91. 75. Freiberger JJ. Utility of hyperbaric oxygen in treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009 mei;67(5 Suppl):96-106. 76. Abu-Id MH, Warnke PH, Gottschalk J, Springer I, Wiltfang J, Acil Y, e.a. “Bis-phossy jaws” - high and low risk factors for bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw. J Craniomaxillofac Surg. 2008 mrt;36(2):95-103. 77. Bedogni A, Blandamura S, Lokmic Z, Palumbo C, Ragazzo M, Ferrari F, e.a. Bisphosphonate-associated jawbone osteonecrosis: a correlation between imaging techniques and histopathology. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2008 mrt;105(3):358-364. 78. Stockmann P, Hinkmann FM, Lell MM, Fenner M, Vairaktaris E, Neukam F-W, e.a. Panoramic radiograph, computed tomography or magnetic resonance imaging. Which imaging technique should be preferred in bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw? A prospective clinical study. Clin Oral Investig. 2010 jun;14(3):311-317. 79. Krishnan A, Arslanoglu A, Yildirm N, Silbergleit R, Aygun N. Imaging findings of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw with emphasis on early magnetic resonance imaging findings. J Comput Assist Tomogr. 2009 apr;33(2):298-304. 80. Ruggiero S, Gralow J, Marx RE, Hoff AO, Schubert MM, Huryn JM, e.a. Practical guidelines for the prevention, diagnosis, and treatment of osteonecrosis of the jaw in patients with cancer. J Oncol Pract. 2006 jan;2(1):7-14. 81. Carlson ER, Basile JD. The role of surgical resection in the management of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009 mei;67(5 Suppl):85-95. 55
82. Bagan JV, Jiménez Y, Gómez D, Sirera R, Poveda R, Scully C. Collagen telopeptide (serum CTX) and its relationship with the size and number of lesions in osteonecrosis of the jaws in cancer patients on intravenous bisphosphonates. Oral Oncol. 2008 nov;44(11):1088-1089. 83. Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A. Nature and frequency of bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaws in Australia. J. Oral Maxillofac. Surg. 2007 mrt;65(3):415-423. 84. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, e.a. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N. Engl. J. Med. 2007 mei 3;356(18):1809-1822. 85. Gamsjaeger S, Buchinger B, Zwettler E, Recker R, Black D, Gasser JA, e.a. Bone material properties in actively bone-forming trabeculae in postmenopausal women with osteoporosis after three years of treatment with once-yearly Zoledronic acid. J. Bone Miner. Res. 2011 jan;26(1):12-18. 86. Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD, Pieper CF, Mautalen C, e.a. Zoledronic Acid in Reducing Clinical Fracture and Mortality after Hip Fracture. N. Engl. J. Med. 2007;357:nihpa40967. 87. Corso A, Varettoni M, Zappasodi P, Klersy C, Mangiacavalli S, Pica G, e.a. A different schedule of zoledronic acid can reduce the risk of the osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma. Leukemia. 2007 jul;21(7):1545-1548. 88. Vescovi P, Merigo E, Manfredi M, Meleti M, Fornaini C, Bonanini M, e.a. Nd:YAG laser biostimulation in the treatment of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: clinical experience in 28 cases. Photomed Laser Surg. 2008 feb;26(1):37-46. 89. Kademani D, Koka S, Lacy MQ, Rajkumar SV. Primary surgical therapy for osteonecrosis of the jaw secondary to bisphosphonate therapy. Mayo Clin. Proc. 2006 aug;81(8):1100-1103. 90. Markose G, Mackenzie FR, Currie WJR, Hislop WS. Bisphosphonate osteonecrosis: a protocol for surgical management. Br J Oral Maxillofac Surg. 2009 jun;47(4):294-297. 91. Stockmann P, Vairaktaris E, Wehrhan F, Seiss M, Schwarz S, Spriewald B, e.a. Osteotomy and primary wound closure in bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: a prospective clinical study with 12 months follow-up. Support Care Cancer. 2010 apr;18(4):449-460. 92. Sarin J, DeRossi SS, Akintoye SO. Updates on bisphosphonates and potential pathobiology of bisphosphonate-induced jaw osteonecrosis. Oral Dis. 2008 apr;14(3):277285. 93. Carter G, Goss AN, Doecke C. Bisphosphonates and avascular necrosis of the jaw: a possible association. Med. J. Aust. 2005 apr 18;182(8):413-415. 94. Thumbigere-Math V, Sabino MC, Gopalakrishnan R, Huckabay S, Dudek AZ, Basu S, e.a. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: clinical features, risk factors, 56
management, and treatment outcomes of 26 patients. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009 sep;67(9):1904-1913. 95. Zarychanski R, Elphee E, Walton P, Johnston J. Osteonecrosis of the jaw associated with pamidronate therapy. Am. J. Hematol. 2006 jan;81(1):73-75. 96. Rustemeyer J, Bremerich A. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: what do we currently know? A survey of knowledge given in the recent literature. Clin Oral Investig. 2010 feb;14(1):59-64. 97. Wilde F, Heufelder M, Winter K, Hendricks J, Frerich B, Schramm A, e.a. The role of surgical therapy in the management of intravenous bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaw. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2011 feb;111(2):153-163. 98. Wutzl A, Biedermann E, Wanschitz F, Seemann R, Klug C, Baumann A, e.a. Treatment results of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. Head Neck. 2008 sep;30(9):1224-1230. 99. Vescovi P, Merigo E, Manfredi M, Meleti M, Fornaini C, Bonanini M, e.a. [Surgical treatment of maxillary osteonecrosis due to bisphosphonates using an Er:YAG (2940 nm) laser. Discussion of 17 clinical cases]. Rev Belge Med Dent (1984). 2009;64(2):87-95. 100. Tirelli G, Biasotto M, Chiandussi S, Dore F, De Nardi E, Di Lenarda R. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws: the limits of a conservative approach. Head Neck. 2009 sep;31(9):1249-1254. 101. Vescovi P, Manfredi M, Merigo E, Meleti M, Fornaini C, Rocca J-P, e.a. Surgical approach with Er:YAG laser on osteonecrosis of the jaws (ONJ) in patients under bisphosphonate therapy (BPT). Lasers Med Sci. 2010 jan;25(1):101-113. 102. Hoefert S, Eufinger H. Relevance of a prolonged preoperative antibiotic regime in the treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. J. Oral Maxillofac. Surg. 2011 feb;69(2):362-380. 103. Van den Wyngaert T, Claeys T, Huizing MT, Vermorken JB, Fossion E. Initial experience with conservative treatment in cancer patients with osteonecrosis of the jaw (ONJ) and predictors of outcome. Ann. Oncol. 2009 feb;20(2):331-336. 104. Pires FR, Miranda A, Cardoso ES, Cardoso AS, Fregnani ER, Pereira CM, e.a. Oral avascular bone necrosis associated with chemotherapy and biphosphonate therapy. Oral Dis. 2005 nov;11(6):365-369. 105. Ibrahim T, Barbanti F, Giorgio-Marrano G, Mercatali L, Ronconi S, Vicini C, e.a. Osteonecrosis of the jaw in patients with bone metastases treated with bisphosphonates: a retrospective study. Oncologist. 2008 mrt;13(3):330-336. 106. Adornato MC, Morcos I, Rozanski J. The treatment of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws with bone resection and autologous platelet-derived growth factors. J Am Dent Assoc. 2007 jul;138(7):971-977.
57
107. Sarathy AP, Bourgeois SL Jr, Goodell GG. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws and endodontic treatment: two case reports. J Endod. 2005 okt;31(10):759763. 108. Gibbs SDJ, O’Grady J, Seymour JF, Prince HM. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw requires early detection and intervention. Med. J. Aust. 2005 nov 21;183(10):549-550. 109. Migliorati CA. Bisphosphanates and oral cavity avascular bone necrosis. J. Clin. Oncol. 2003 nov 15;21(22):4253-4254. 110. Marx RE. Reconstruction of defects caused by bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws. J. Oral Maxillofac. Surg. 2009 mei;67(5 Suppl):107-119. 111. Seth R, Futran ND, Alam DS, Knott PD. Outcomes of vascularized bone graft reconstruction of the mandible in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. Laryngoscope. 2010 nov;120(11):2165-2171. 112. Magopoulos C, Karakinaris G, Telioudis Z, Vahtsevanos K, Dimitrakopoulos I, Antoniadis K, e.a. Osteonecrosis of the jaws due to bisphosphonate use. A review of 60 cases and treatment proposals. Am J Otolaryngol. 2007 jun;28(3):158-163. 113. Lam DK, Sándor GKB, Holmes HI, Evans AW, Clokie CML. A review of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws and its management. J Can Dent Assoc. 2007 jun;73(5):417-422. 114. Lee CYS, Suzuki JB. CTX biochemical marker of bone metabolism. Is it a reliable predictor of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws after surgery? Part II: a prospective clinical study. Implant Dent. 2010 feb;19(1):29-38. 115. Gallego L, Junquera L. Consequence of therapy discontinuation in bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaws. Br J Oral Maxillofac Surg. 2009 jan;47(1):67-68. 116. Berenson JR. Recommendations for zoledronic acid treatment of patients with bone metastases. Oncologist. 2005 jan;10(1):52-62. 117. Brown JE, Ellis SP, Lester JE, Gutcher S, Khanna T, Purohit O-P, e.a. Prolonged efficacy of a single dose of the bisphosphonate zoledronic acid. Clin. Cancer Res. 2007 sep 15;13(18 Pt 1):5406-5410. 118. Grey A, Bolland M, Wattie D, Horne A, Gamble G, Reid IR. Prolonged antiresorptive activity of zoledronate: a randomized, controlled trial. J. Bone Miner. Res. 2010 okt;25(10):2251-2255. 119. Rosen HN, Moses AC, Garber J, Iloputaife ID, Ross DS, Lee SL, e.a. Serum CTX: a new marker of bone resorption that shows treatment effect more often than other markers because of low coefficient of variability and large changes with bisphosphonate therapy. Calcif. Tissue Int. 2000 feb;66(2):100-103. 120. Bone HG, Hosking D, Devogelaer J-P, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, e.a. Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N. Engl. J. Med. 2004 mrt 18;350(12):1189-1199. 58
121. Weitzman R, Sauter N, Eriksen EF, Tarassoff PG, Lacerna LV, Dias R, e.a. Critical review: updated recommendations for the prevention, diagnosis, and treatment of osteonecrosis of the jaw in cancer patients--May 2006. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2007 mei;62(2):148-152. 122. Schwartz AV, Bauer DC, Cummings SR, Cauley JA, Ensrud KE, Palermo L, e.a. Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral fracture: the FLEX trial. J. Bone Miner. Res. 2010 mei;25(5):976-982. 123. Park-Wyllie LY, Mamdani MM, Juurlink DN, Hawker GA, Gunraj N, Austin PC, e.a. Bisphosphonate use and the risk of subtrochanteric or femoral shaft fractures in older women. JAMA. 2011 feb 23;305(8):783-789. 124. Stübinger S, Dissmann J-P, Pinho NC, Saldamli B, Seitz O, Sader R. A preliminary report about treatment of bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw with Er:YAG laser ablation. Lasers Surg Med. 2009 jan;41(1):26-30. 125. Merigo E, Manfredi M, Meleti M, Guidotti R, Ripasarti A, Zanzucchi E, e.a. Bone necrosis of the jaws associated with bisphosphonate treatment: a report of twenty-nine cases. Acta Biomed. 2006 aug;77(2):109-117. 126. Rugani P, Acham S, Truschnegg A, Obermayer-Pietsch B, Jakse N. Bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaws: surgical treatment with ErCrYSGG-laser. Case report. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2010 dec;110(6):e1-6. 127. Annane D, Depondt J, Aubert P, Villart M, Géhanno P, Gajdos P, e.a. Hyperbaric oxygen therapy for radionecrosis of the jaw: a randomized, placebo-controlled, doubleblind trial from the ORN96 study group. J. Clin. Oncol. 2004 dec 15;22(24):4893-4900. 128. Mayer R, Hamilton-Farrell MR, van der Kleij AJ, Schmutz J, Granström G, Sicko Z, e.a. Hyperbaric oxygen and radiotherapy. Strahlenther Onkol. 2005 feb;181(2):113-123. 129. Lyons A, Ghazali N. Osteoradionecrosis of the jaws: current understanding of its pathophysiology and treatment. Br J Oral Maxillofac Surg. 2008 dec;46(8):653-660. 130. Carter GD, Goss AN. Bisphosphonates and avascular necrosis of the jaws. Aust Dent J. 2003 dec;48(4):268. 131. Lugassy G, Shaham R, Nemets A, Ben-Dor D, Nahlieli O. Severe osteomyelitis of the jaw in long-term survivors of multiple myeloma: a new clinical entity. Am. J. Med. 2004 sep 15;117(6):440-441. 132. Freiberger JJ, Padilla-Burgos R, Chhoeu AH, Kraft KH, Boneta O, Moon RE, e.a. Hyperbaric oxygen treatment and bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw: a case series. J. Oral Maxillofac. Surg. 2007 jul;65(7):1321-1327. 133. Marx RE. Platelet-rich plasma: evidence to support its use. J. Oral Maxillofac. Surg. 2004 apr;62(4):489-496. 134. Curi MM, Cossolin GSI, Koga DH, Araújo SR, Feher O, dos Santos MO, e.a. Treatment of avascular osteonecrosis of the mandible in cancer patients with a history of
59
bisphosphonate therapy by combining bone resection and autologous platelet-rich plasma: Report of 3 cases. J. Oral Maxillofac. Surg. 2007 feb;65(2):349-355. 135. Lee CYS, David T, Nishime M. Use of platelet-rich plasma in the management of oral biphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: a report of 2 cases. J Oral Implantol. 2007;33(6):371-382. 136. Freymiller EG. Platelet-rich plasma: evidence to support its use. J. Oral Maxillofac. Surg. 2004 aug;62(8):1046; author reply 1047-1048. 137. Harper RP, Fung E. Resolution of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the mandible: possible application for intermittent low-dose parathyroid hormone [rhPTH(134)]. J. Oral Maxillofac. Surg. 2007 mrt;65(3):573-580. 138. Canalis E, Giustina A, Bilezikian JP. Mechanisms of anabolic therapies for osteoporosis. N. Engl. J. Med. 2007 aug 30;357(9):905-916. 139. Locklin RM, Khosla S, Turner RT, Riggs BL. Mediators of the biphasic responses of bone to intermittent and continuously administered parathyroid hormone. J. Cell. Biochem. 2003 mei 1;89(1):180-190. 140. Black DM, Greenspan SL, Ensrud KE, Palermo L, McGowan JA, Lang TF, e.a. The effects of parathyroid hormone and alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. N. Engl. J. Med. 2003 sep 25;349(13):1207-1215. 141. Cheung A, Seeman E. Teriparatide therapy for alendronate-associated osteonecrosis of the jaw. N. Engl. J. Med. 2010 dec 16;363(25):2473-2474. 142. Miller PD, Delmas PD, Lindsay R, Watts NB, Luckey M, Adachi J, e.a. Early responsiveness of women with osteoporosis to teriparatide after therapy with alendronate or risedronate. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008 okt;93(10):3785-3793. 143. Lau AN, Adachi JD. Resolution of osteonecrosis of the jaw after teriparatide [recombinant human PTH-(1-34)] therapy. J. Rheumatol. 2009 aug;36(8):1835-1837. 144. Stopeck AT, Lipton A, Body J-J, Steger GG, Tonkin K, de Boer RH, e.a. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J. Clin. Oncol. 2010 dec 10;28(35):5132-5139. 145. Fizazi K, Carducci M, Smith M, Damião R, Brown J, Karsh L, e.a. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet. 2011 mrt 5;377(9768):813-822. 146. Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. Is bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? Bone. 2007 sep;41(3):318-320. 147. Ziebart T, Koch F, Klein MO, Guth J, Adler J, Pabst A, e.a. Geranylgeraniol - a new potential therapeutic approach to bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw. Oral Oncol. 2011 mrt;47(3):195-201.
60
148. Agrillo A, Ungari C, Filiaci F, Priore P, Iannetti G. Ozone therapy in the treatment of avascular bisphosphonate-related jaw osteonecrosis. J Craniofac Surg. 2007 sep;18(5):1071-1075. 149. Timurağaoğlu A, Ozkaynak C, Tuzuner S, Bostan F, Undar L. Improvement of zoledronic-acid-induced jaw osteonecrosis with bortezomib. Acta Haematol. 2007;118(4):203-204. 150. Epstein MS, Wicknick FW, Epstein JB, Berenson JR, Gorsky M. Management of bisphosphonate-associated osteonecrosis: pentoxifylline and tocopherol in addition to antimicrobial therapy. An initial case series. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2010 nov;110(5):593-596. 151. Pitak-Arnnop P, Hemprich A, Dhanuthai K, Pausch NC. A systematic review in 2008 did not show value of hyperbaric oxygen therapy for osteoradionecrosis. J. Oral Maxillofac. Surg. 2010 okt;68(10):2644-2645. 152. Russell RGG, Xia Z, Dunford JE, Oppermann U, Kwaasi A, Hulley PA, e.a. Bisphosphonates: an update on mechanisms of action and how these relate to clinical efficacy. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007 nov;1117:209-257. 153. Lin JH. Bisphosphonates: a review of their pharmacokinetic properties. Bone. 1996 feb;18(2):75-85. 154. Bossuyt X, Boeynaems JM, Pellegrims E. Wegwijzer in laboratoriumdiagnose. Garant, Leuven. p 461. 2001; 155. Bergmann P, Body J-J, Boonen S, Boutsen Y, Devogelaer J-P, Goemaere S, e.a. Evidence-based guidelines for the use of biochemical markers of bone turnover in the selection and monitoring of bisphosphonate treatment in osteoporosis: a consensus document of the Belgian Bone Club. Int. J. Clin. Pract. 2009 jan;63(1):19-26. 156. Plosker GL, Goa KL. Clodronate. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in resorptive bone disease. Drugs. 1994 jun;47(6):945-982. 157. Dunn CJ, Fitton A, Sorkin EM. Etidronic acid. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in resorptive bone disease. Drugs Aging. 1994 dec;5(6):446-474. 158. Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S, e.a. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. Myeloma Aredia Study Group. N. Engl. J. Med. 1996 feb 22;334(8):488-493. 159. Siris E, Weinstein RS, Altman R, Conte JM, Favus M, Lombardi A, e.a. Comparative study of alendronate versus etidronate for the treatment of Paget’s disease of bone. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996 mrt;81(3):961-967. 160. Coukell AJ, Markham A. Pamidronate. A review of its use in the management of osteolytic bone metastases, tumour-induced hypercalcaemia and Paget’s disease of bone. Drugs Aging. 1998 feb;12(2):149-168.
61
161. Shoemaker LR. Expanding role of bisphosphonate therapy in children. J. Pediatr. 1999 mrt;134(3):264-267. 162. Lipton A, Theriault RL, Hortobagyi GN, Simeone J, Knight RD, Mellars K, e.a. Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases: long term follow-up of two randomized, placebo-controlled trials. Cancer. 2000 mrt 1;88(5):1082-1090. 163. Dunn CJ, Goa KL. Risedronate: a review of its pharmacological properties and clinical use in resorptive bone disease. Drugs. 2001;61(5):685-712. 164. Crandall C. Risedronate: a clinical review. Arch. Intern. Med. 2001 feb 12;161(3):353360. 165. Li EC, Davis LE. Zoledronic acid: a new parenteral bisphosphonate. Clin Ther. 2003 nov;25(11):2669-2708. 166. Sakkers R, Kok D, Engelbert R, van Dongen A, Jansen M, Pruijs H, e.a. Skeletal effects and functional outcome with olpadronate in children with osteogenesis imperfecta: a 2-year randomised placebo-controlled study. Lancet. 2004 mei 1;363(9419):1427-1431. 167. Munns CFJ, Rauch F, Travers R, Glorieux FH. Effects of intravenous pamidronate treatment in infants with osteogenesis imperfecta: clinical and histomorphometric outcome. J. Bone Miner. Res. 2005 jul;20(7):1235-1243. 168. Pyon EY. Once-monthly ibandronate for postmenopausal osteoporosis: review of a new dosing regimen. Clin Ther. 2006 apr;28(4):475-490. 169. Peris P, Alvarez L, Vidal S, Martínez MA, Monegal A, Guañabens N. Treatment with tiludronate has a similar effect to risedronate on Paget’s disease activity assessed by bone markers and bone scintigraphy. Clin. Exp. Rheumatol. 2007 apr;25(2):206-210. 170. Iwamoto J, Sato Y, Takeda T, Matsumoto H. Hip fracture protection by alendronate treatment in postmenopausal women with osteoporosis: a review of the literature. Clin Interv Aging. 2008;3(3):483-489. 171. Lambrinoudaki I, Vlachou S, Galapi F, Papadimitriou D, Papadias K. Once-yearly zoledronic acid in the prevention of osteoporotic bone fractures in postmenopausal women. Clin Interv Aging. 2008;3(3):445-451. 172. Wells GA, Cranney A, Peterson J, Boucher M, Shea B, Robinson V, e.a. Etidronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(1):CD003376. 173. Kijima T, Fujii Y, Suyama T, Okubo Y, Yonese J, Fukui I. Lung and bone metastases from renal cell carcinoma responsive to bisphosphonates: a case report. Int. J. Urol. 2008 jun;15(6):546-547. 174. Gatti D, Viapiana O, Idolazzi L, Fracassi E, Adami S. Neridronic acid for the treatment of bone metabolic diseases. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009 okt;5(10):1305-1311.
62
175. Kubo T, Shimose S, Matsuo T, Fujimori J, Ochi M. Minodronate for the treatment of osteoporosis. Drugs Today. 2010 jan;46(1):33-37. 176. Hoff AO, Toth BB, Altundag K, Johnson MM, Warneke CL, Hu M, e.a. Frequency and risk factors associated with osteonecrosis of the jaw in cancer patients treated with intravenous bisphosphonates. J. Bone Miner. Res. 2008 jun;23(6):826-836. 177. Cooper C. Beyond daily dosing: clinical experience. Bone. 2006 apr;38(4 Suppl 1):S13-17. 178. Reginster J-Y, Felsenberg D, Cooper C, Stakkestad JA, Miller PD, Kendler DL, e.a. A new concept for bisphosphonate therapy: a rationale for the development of monthly oral dosing of ibandronate. Osteoporos Int. 2006 feb;17(2):159-166. 179. Miller PD. Optimizing the management of postmenopausal osteoporosis with bisphosphonates: the emerging role of intermittent therapy. Clin Ther. 2005 apr;27(4):361-376. 180. Reid DM. Once-monthly dosing: an effective step forward. Bone. 2006 apr;38(4 Suppl 1):S18-22. 181. Conte P, Guarneri V. Safety of intravenous and oral bisphosphonates and compliance with dosing regimens. Oncologist. 2004;9 Suppl 4:28-37. 182. Larsson A. The short-term effects of high doses of ethylene-1-hydroxy-1, 1diphosphonate upon early dentin formation. Calcif Tissue Res. 1974;16(2):109-127. 183. Alatli I, Hammarström L. Root surface defects in rat molar induced by 1hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonate. Acta Odontol. Scand. 1996 feb;54(1):59-65.
63
Bijlagen Bijlage 1: De Bisfosfonaten Inleiding en achtergrond Bisfosfonaten werden eerst gesynthetiseerd in Duitsland in de jaren 1800, hun gebruik was eerder beperkt tot de industriële sector namelijk als middel om corrosie tegen te gaan, als meststof of als toepassing in de textielsector, de olie-industrie en in vele andere industriële processen. Doordat ze het neerslaan van calciumcarbonaat tegengingen, werden ze veelvuldig gebruikt als waterverzachters om waterinstallaties kalkvrij te houden, dit zowel op domestisch als industrieel niveau.(14,152) Het gebruik van bisfosfonaten in de medische wereld is gebaseerd op proeven met anorganisch pyrofosfaat uit begin jaren 60 door William Neuman and Herbert Fleisch; hieruit bleek dat pyrofosfaat sterk bond aan calciumfosfaat, het de vorming van calciumfosfaatkristallen tegenging alsook kristaloplossing in vitro inhibeerde.(1,153) In vivo bestond er echter geen effect op de botresorptie, dit door het feit dat pyrofosfaat reeds werd gehydroliseerd voordat het de plaats van botdestructie bereikt had. Hierdoor ging men op zoek naar chemische analogen met dezelfde werking, die niet onderhevig zouden zijn aan hydrolyse. De bisfosfonaten, met hun P-C-P bindingen, voldeden hieraan. Doordat ze binden aan hydroxyapatiet worden ze opgenomen in het bot, maar hun potentie tot inhiberen van botresorptie is sterk afhankelijk van de ketenlengte en van het al dan niet bevatten van een stikstofgroep in hun structuur.(153) De eerste klinische toepassing van bisfosfonaten was met etidronaat voor de behandeling van calcificatiestoornissen zoals myositis ossificans progressiva. Het was ook etidronaat dat het eerst werd gebruikt voor de inhibitie van de resorptie van bot bij patiënten met de ziekte van Paget in 1971; bisfosfonaten bleken een significant betere werking te hebben bij deze aandoening dan alle voordien gebruikte middelen. Een andere vroege, klinische toepassing van de bisfosfonaten was als middel om botmetastasen op te sporen op botscans en dit door hun hoge affiniteit voor botmineralen. De bisfosfonaten worden hier heden ten dage nog steeds voor aangewend; plaatsen in het bot met een hogere resorptie of bot-turnover nemen grotere hoeveelheden van deze gelabelde bisfosfonaten op waardoor zogenaamde “hotspots” zichtbaar worden, deze zijn typisch voor botmetastasen en letsels veroorzaakt door de ziekte van Paget. De jaren 70 waren het begin voor het gebruik van bisfosfonaten als therapeutisch i
middel in de oncologie. Tegenwoordig worden ze gebruikt voor de behandeling en preventie van skeletale complicaties geassocieerd met multipel myeloma of botmetastasen afkomstig van onder andere borst-en prostaatkanker. Vanaf de jaren 90 werden bisfosfonaten ook gebruikt voor het behandelen van osteoporose.(152) Eén van de meest voorkomende botziektes is ouderdomsosteoporose, dit voornamelijk bij postmenopauzale vrouwen en wordt gekenmerkt door een verminderen van de botmassa/botsterkte en veranderen van de skeletale microarchitectuur. Fracturen door licht trauma of zelfs spontane breuken zijn hiervan het gevolg, waardoor de ontdekking van de bisfosfonaten gezien wordt als een mijlpaal in de geschiedenis van de behandeling van osteoporose.(153) Oorzaken voor osteoporose zijn zoals vermeld hormonale stoornissen (post-menopauzaal) maar ook genetische aanleg, immobilisatie en iatrogene invloeden zoals gebruik van glucocorticoïden kunnen een rol spelen in het ontstaan van deze botafwijking.(1)
Structuur en functie
Bisfosfonaten zijn structureel afgeleiden van anorganisch pyrofosfaat; dit zijn twee fosfaatgroepen gelinkt door een esterverbinding. De bisfosfonaten verschillen in dat opzicht van pyrofosfaat doordat ze een koolstofatoom bevatten in plaats van een centraal zuurstofatoom, welke geflankeerd wordt door twee andere atoomgroepen. Het is thans door deze atoomgroepen te wijzigen dat men de verschillende soorten bisfosfonaten bekomt.(1) De antiresorptieve kwaliteiten van de bisfosfonaten steunen op twee structurele eigenschappen; twee gelinkte fosfaatgroepen, samen met een hydroxylgroep op positie R1 zorgen voor snelle en efficiënte hechting aan het botoppervlak. Eenmaal gebonden is het voornamelijk de structuur en de driedimensionale configuratie van de stikstofgroep op positie R2 die de biologische activiteit van de molecule bepaalt.(14,152) Zowel het lichaamseigen pyrofosfaat als bisfosfonaten bezitten grote affiniteit voor bot door hun binding aan calciumfosfaat en daarom worden de bisfosfonaten in grote concentraties aangetroffen op plaatsen met actieve botremodellering. Hun werking op deze plaatsen bestaat er in de functie van de osteoclasten, en hierdoor dus de botafbraak te remmen alsook apoptose van osteoclasten te stimuleren.(1) Initieel werden de antiresorptieve eigenschappen van de bisfosfonaten toegeschreven aan directe, inhibitoire effecten op de mineraaloplossing. Later werd echter duidelijk dat deze fysicochemische effecten op botmineraal de lading niet compleet dekte en dat cellulaire effecten mede hun rol zouden spelen. Het is nu geweten dat bisfosfonaten een directe werking uitoefenen op osteoclasten alsook interfereren met ii
intracellulaire biochemische processen om zo de celactiviteit te inhiberen.(152) Bisfosfonaten doen feitelijk dienst als een soort van kristalgif. De inhibitie van botresorptie of hoeveelheid nieuwe botformatie kan gevolgd worden door het niveau van bepaalde biochemische merkers voor botactiviteit te meten in bloed of urine zoals afbraakproducten van collageen of bepaalde fosfatasen specifiek voor het bot; de concentratie van deze merkers reflecteren voornamelijk de turn-over van het bot.(154) Serummerkers zijn specifieker in het detecteren van het effect der bisfosfonaten, in vergelijking met urinemerkers.(155)
Men kan op basis van structuur de bisfosfonaten indelen in twee groepen namelijk de eerste generatie bisfosfonaten; deze bevatten geen stikstofgroep en de latere generaties bifosfonaten, welke allen een stikstofgroep bevatten, respectievelijk non-aminobisfosfonaten en aminobisfosfonaten. De aanwezigheid van een dergelijke stikstofgroep kan zorgen voor een sterke verhoging van de potentiële werking, welke kan vermeerderen met een factor tienduizend. Verder kan men de bisfosfonaten indelen op wijze van toediening, namelijk oraal of intraveneus (zie tabel 3).
Tabel 3 : Bisfosfonaten: een overzicht Bron:(50,156-175)
Klasse
Generatie
Stofnaam
Toediening
Gebruik
Merknaam
O
Paget, osteoporose
Didronel
Paget,
Bonefos,
botmetastasen
Ostac
Paget, osteoporose
Skelid
(kracht)
1ste
Nietstikstofbevattend
2de
2de
Etidronaat (x1) Clodronaat
IV/O
(x10) Tiludronaat
O
(x10)
iii
3de
3de
3de
Stikstofbevattend
3de
3de
3de
3de
Pamidronaat
IV
(x100) Alendronaat
O
(x1000) Ibandronaat
IV/O
(x5000)
Multipel Myeloma, botmetastasen
Paget, Osteoporose
Osteoporose, botmetastasen
Aredia
Fosamax
Boniva
Multipel Myeloma,
Zoledronaat**
IV
(x10000)
botmetastasen,
Zometa
osteoporose
Risedronaat
O
(x5000)
Neridronaat
IV/IM
(x100) Olpadronaat
IV/O
(x1000)
Osteoporose, Paget
Actonel
Paget, Osteogenesis Imperfecta Paget, Osteogenesis Imperfecta
3de
(Minodronaat)
O
Osteoporose
3de
(Incadronaat)
IV
*
* Een case-report beschrijft de toepassing van incadronaat in de behandeling van botmetastasen. Behalve dierproeven en in-vitro studies voorts weinig sluitend bewijs van klinische toepassing. **Het gebruik van zoledronaat in de behandeling bij metastatische borst-, long-, prostaat- en nierkanker heeft reeds geresulteerd in significante verlagingen van skeletale complicaties, ook bij andere tumoren.(14) (Bisfosfonaten vermeld tussen haakjes zijn nog nieuw en aldus onvoldoende getest.)
iv
Het werkingsmechanisme van beide soorten is compleet verschillend: de vroegere nietstikstofhoudende bisfosfonaten worden door hun gelijkenissen qua structuur met natuurlijk pyrofosfaat ingebouwd in ATP-analogen eenmaal ze opgenomen zijn vanaf het botoppervlak door de osteoclasten, waar ze zich in opstapelen en zo voor apoptose van de osteoclast zorgen. De nieuwere generaties bisfosfonaten werken in op en inhiberen een essentiële vetzuurpathway; namelijk de mevalonaatpathway.(1,14) Deze pathway is een essentieel proces dat verantwoordelijk is voor de productie van cholesterol en andere vetten zoals farnesyldifosfaat (FPP) welke verantwoordelijk is voor de prenylatie (een modificatie) van kleine GTPasen zoals Ras, Rab, Rho en Rac. Deze zijn belangrijke signaalmoleculen die instaan voor belangrijke osteoclastfuncties zoals celmorfologie, cytoskeletale architectuur, membraanstructuur en apoptose.(3,14) Finaal zal de cellulaire regulatie van osteoclasten worden geïnhibeerd en zal dit leiden tot apoptose.(1,14) Door het werkingsmechanisme te bestuderen is gebleken dat bisfosfonaten op verschillende manieren de osteoclastgemedieerde botresorptie beïnvloeden; en dit door de aanwerving, differentiatie en resorptieve activiteit van de osteoclast te wijzigen. Het is zeer aannemelijk dat bisfosfonaten opgenomen worden door osteoclasten, veel meer dan elke andere cel, aangezien osteoclasten in de directe nabijheid van de in het bot opgeslagen bisfosfonaten komen. Door afbraak van het bot komen deze bisfosfonaten vrij en oefenen zo hun remmende effecten uit op de osteoclasten.(8,152) Osteocyten zijn dan weer de meest voorkomende cellen in bot en nu men hun gedrag beter leert onderzoeken, is het mogelijk de anti-fractuur werking van bisfosfonaten beter te verklaren onafhankelijk van de reeds beter bestudeerde effecten van de osteoclasten.(11,152) Bisfosfonaten werken trouwens niet enkel in op het bot, maar zouden hiernaast tevens een effect hebben op verschillende celtypes en weefsels buiten het skelet zoals osteoclastenprogenitorcellen, tumorale cellen, macrofagen en T-cellen. Ze zouden zelfs merkwaardig genoeg het inhiberen van de groei van bepaalde protozoïsche parasieten bewerkstelligen. Het effect op deze structuren/cellen zou toe te schrijven zijn aan het voldoende inhiberen van de mevalonaatpathway in de betrokken cellen.(3)
Farmacologische eigenschappen
Bisfosfonaten worden als familie farmacologisch gekarakteriseerd door het vermogen de botresorptie te inhiberen en farmacokinetisch door hun gelijkenis in absorptie, distributie en eliminatie door het lichaam. Ondanks hun gelijkenissen qua eigenschappen verschillen v
bisfosfonaten onderling sterk in hun antiresorptieve kwaliteiten, dit hebben ze te danken aan hun structuur, zoals hierboven vermeld. Andere kenmerkende eigenschappen zijn dat ze slecht opgenomen worden vanuit het gastrointestinale stelsel en dat ze niet gemetaboliseerd worden in het lichaam, dit hebben ze te danken aan hun lage lipofiliciteit. De kleine fractie die dan toch wordt opgenomen, doet dit via paracellulair transport doorheen de darmwand. Hun absorptie is bovendien dosisafhankelijk en verhoogt dus met stijgende concentraties. Voeding heeft een drastisch verlagend effect op de absorptie van bisfosfonaten, daarom wordt aangeraden een poos niet te eten voordat men ze inneemt. Eenmaal opgenomen verdwijnen systemisch beschikbare bisfosfonaten zeer snel uit het bloed en worden deels opgenomen door het bot en deels uitgescheiden door de nieren, ook het aandeel van deze beide processen in het elimineren van bisfosfonaten uit het bloed verschilt significant tussen de bisfosfonaattypes.(153) Studies met radioactief gemerkte bisfosfonaten hebben aangewezen dat ongeveer een-tot twee derde van de fractie opgenomen bisfosfonaten wordt ingebouwd in het bot en dat de resterende fractie onveranderd uitgescheiden wordt in de urine, meestal binnen de eerste uren na gebruik. De retentie in het lichaam wordt beïnvloed door de toestand waarin de proefpersoon zich bevindt; of deze een verhoogde bot-turnover heeft als gevolg van een ziekte. De retentie is ook afhankelijk de nierfunctie, zo wordt de urinaire excretie na 24 uur gebruikt als inverse maatstaf voor de bepaling van de hoeveelheid bisfosfonaten die is opgenomen door het skelet na een enkele dosis.(152) Afgezien van het feit dat vergelijkende studies tussen bisfosfonaten onderling zeldzaam zijn, bekomt men steeds ongeveer dezelfde volgorde betreffende de potentiële kracht van de verschillende bisfosfonaattypes : zoledronaat > ibandronaat > risedronaat > alendronaat > pamidronaat > etidronaat.(176) De werking van de bisfosfonaten hangt dus in kritische mate af van de opname en retentie in het bot, deze laatste eigenschappen zijn uitgebreid bestudeerd in zowel dierlijke als menselijke proeven. Wat echter nog grotendeels ontbreekt zijn studies waarin de werking van individuele bisfosfonaten onderling wordt vergeleken onder dezelfde experimentele omstandigheden. Hieruit zou men de verschillen qua werking en efficiëntie tussen de bisfosfonaten met zekerheid kunnen definiëren. Ook blijft er veel onzekerheid bestaan omtrent de kwantitatieve distributie van bisfosfonaten over welbepaalde plaatsen in het bot, bijvoorbeeld het verschil in de cortex en trabeculair bot of het verschil tussen verschillende beenderen. De enige direct vergelijkende studie tussen bisfosfonaten betreffende de skeletale retentie bij vi
mensen werd uitgevoerd met risedronaat en alendronaat, welke radioactief gelabeld werden. De hieruit bekomen resultaten waren volledig te rijmen met bovenstaande rangschikking; namelijk dat bisfosfonaten met een hogere bindingsaffiniteit een lagere urinaire excretie tonen na 24 uur.(152) Het dient ook gezegd dat eliminatie enkel gebeurt via de nieren, dat bisfosfonaten voornamelijk binden op botsites met een hoge turn-over en dat de distributie in het bot niet homogeen is. Deze laatste twee feiten kunnen verklaard worden doordat er op de plaatsen van actieve resorptie meer hydroxyapatiet blootgesteld is, er daardoor op die plekken een grotere doorbloeding bestaat en dat de oppervlakte/volume-ratio op deze plaatsen groter is. Eenmaal opgenomen in het bot komen ze pas vrij nadat het desbetreffende bot geresorbeerd wordt, hieraan danken bisfosfonaten hun lange halfwaardetijd.(153)
De duur van suppressie is afhankelijk van de mate of sterkte van de binding aan de botmatrix, zo kan bijvoorbeeld zoledronaat in een dosis van 4-5mg gedurende minstens een jaar de botresorptie effectief remmen in vrouwen met postmenopauzale osteoporose.(1) Experimentele studies hebben de eventuele waarde van bisfosfonaten als adjunct-therapie voor parodontitis onderzocht; zo blijkt uit een dierstudie met apen dat intraveneuze toediening van 0,05mg/kg alendronaat tweemaal per week de botreductie rondom tanden significant kon tegenhouden vergeleken met een controlegroep. Gelijkaardige resultaten werden bekomen in een dierstudie met honden, waar toediening van 3mg/kg alendronaat resulteerde in minder botverlies rondom parodontaal aangetaste tanden. In menselijke studies vond men dat na negen maanden gebruik van alendronaat significant minder tanden botverlies hadden geleden en dat na twee jaar gebruik van 70mg alendronaat eenmalig per week, men matig tot ernstige parodontitis kon behandelen met minder botverlies ten opzichte van een controlegroep.(8)
Veel ophef en verwarring zijn ontstaan rond de halfwaardetijd van bisfosfonaten; de tijd waarin de helft van de moleculen hun activiteit verloren hebben, dit voornamelijk met betrekking op potentiële neveneffecten. Zo zijn in de literatuur halfwaardetijden beschreven gaande van enkele dagen of maanden tot wel 10 jaar en meer. Dit kan zeer misleidend zijn omdat de halfwaardetijd van de bisfosfonaten op zich niet equivalent is met de halfwaardetijd van hun effecten, aangezien ze in het bot begraven worden en zo geen directe werking uitoefenen totdat ze door resorptieve processen weer vrijkomen. De in het bot opgeslagen bisfosfonaten kunnen op twee verschillende manieren vrijkomen; namelijk chemische resorptie en osteoclastische resorptie. De chemische wijze heeft voornamelijk betrekking tot vii
de meer oppervlakkig gelegen bisfosfonaten, zal voornamelijk optreden vlak na toediening en werkt volgens de concentratiegradiënt van bisfosfonaten in de extracellulaire vloeistof; is deze hoog zal er depositie op minerale bindingsplaatsen plaatsvinden, is deze laag zal er desorptie ? gebeuren vanuit het bot. Aan de andere kant is de osteoclastische resorptie verantwoordelijk voor de vrijstelling van dieper begraven bisfosfonaten en zal verantwoordelijk zijn voor het optredende effect van bisfosfonaten nadat het toedienen gestopt is.(152)
Orale vs Intraveneuze toediening
Mede dankzij hun hogere biologische beschikbaarheid hebben de intraveneuze bisfosfonaten een veel sterkere werking dan hun orale tegenhangers, welke maar een biologische beschikbaarheid bezitten van minder dan 5%.(1,14) Het is zo dat enkele weken na inname van orale bisfosfonaten, er al adequate inhibitie van botresorptie kan waargenomen worden. Deze is echter insufficiënt voor de behandeling van oncologische aandoeningen.(8) Hierdoor worden de intraveneuze bisfosfonaten voornamelijk aangewend bij de behandeling van tumorgerelateerde problemen.(50) Ook wordt de botresorptie sneller onderdrukt na intraveneuze toediening dan na orale toediening, waar bij de orale vorm de suppressie een maximum bereikt na ongeveer drie maanden en dan een stabiel niveau aanhoudt bij dagelijkse, wekelijkse of maandelijkse toediening.(1) Botmetastasen komen frequent voor bij verschillende vormen van kanker, echter het meeste bij borst-en prostaatkanker waar de gecombineerde incidentie van botmetastasen dan ook op kan lopen tot 80% van alle metastatische beentumoren. Metastasen komen ook voor bij multipel myeloma, longtumoren en andere vaste tumoren en kunnen pathologische fracturen, ernstige botpijn, ruggemerg-en zenuwcompressie alsook hypercalcemie tot gevolg hebben.(7,14) Sinds borstkanker de hoogste incidentie heeft aan skeletale complicaties zijn bisfosfonaten de standaard geworden bij de behandeling van deze aandoening.(14) Een belangrijke ontdekking was deze dat de totaal toegediende dosis een belangrijk beïnvloedende factor is in het globaal effect van de bisfosfonaten. Studies met ibandronaat en alendronaat hebben aangetoond dat gelijke niveaus van werking worden behaald na toediening in kleine, frequente dosissen in vergelijking met toediening in grotere, minder frequente dosissen. Dit is een belangrijke stap vooruit geweest in het ontwikkelen van alternatieve toedieningsregimes.(3) Met de komst van nieuwere preparaties kan men de innamefrequentie verleggen naar wekelijks, maandelijks en met intraveneuze preparaten zelfs naar een nog langere tijd wat de therapietrouw ten goede komt.(1) viii
Zo heeft de BONE-studie (Oral iBandronate Osteoporosis vertebral fracture trial in North America and Europe) aangetoond dat er een toekomst zit in het doseren van hogere dosissen met een groter interval dan dagelijks of wekelijks, zoals maandelijks of tweemaandelijks.(177) De MOBILE-studie (Monthly Oral iBandronate in LadiEs) heeft bewezen dat een eenmaandelijkse toediening van een hogere dosis op z’n minst even effectief is als een dagelijkse toediening in het voorkomen van osteoporose-gerelateerde breuken. Deze studies zijn toegespitst op het gebruik en effect van ibandronaat maar het effect zou toepasbaar zijn op alle gekende aminobisfosfonaten.(178,179) Aangezien vergelijkende studies grotendeels ontbreken kan men dit laatste niet met zekerheid besluiten.(180) Wat wel vaststaat is dat de therapietrouw van oraal toegediende bisfosfonaten vaak te wensen over laat, dit blijkende uit studies zoals de IMPACT studie (Improving Measurements of Persistence on ACtonel Treatment). Daarin wordt eveneens aangekaart dat de lage therapietrouw negatieve effecten heeft op de klinische resultaten. Therapietrouw of “compliance” wordt beïnvloed door factoren als leeftijd, type aandoening, levensstijl en doseringsregime, en dit voornamelijk bij oraal-toegediende medicatie aangezien men bij de intraveneuze medicatie een duidelijke controle heeft over de dosis en frequentie van inname.(181)
Het dient wel gezegd dat de inhibitie van botresorptie, zelfs wanneer de farmaca over een zeer lange periode worden ingenomen, een stabiel niveau bereikt.(3) Er bestond enige twijfel betreffende de effecten van langdurig bisfosfonaatgebruik. Onderzoekers stelden dat door de veranderde botombouw, dit zou leiden tot mechanisch verzwakt bot door het opstapelen van onherstelde microfractuurtjes. Alsook zou door de continue mineralisatie het bot bros en hard worden waardoor het een osteopetrosische structuur zou bekomen.(12) Experimentele zowel als klinische studies bevestigen dat bisfosfonaten de botstructuur en botsterkte behouden, dit zelfs na langdurig gebruik.(152) De botresorptie zal dus niet progressief verlagen, wat op termijn zou leiden tot botfragiliteit met breuken als eventueel gevolg of met andere woorden net hetgeen wat men wil voorkomen door toediening van deze medicatie.(3)
Neveneffecten Ongewenste effecten ten gevolge van inname van bisfosfonaten zijn reëel aangezien deze medicatie vaak over een lange periode genomen wordt, afhankelijk van de te behandelen aandoening. ix
Oraal toegediende bisfosfonaten zoals risedronaat, ibandronaat en alendronaat worden geassocieerd met klachten in de bovenste gastro-intestinale tractus, het optreden van een acute fase-reactie, hypocalcemie en secundaire hyperparathyoïdie, musculoskeletale pijn, oogklachten en osteonecrose van de kaak, deze laatste wordt verder uitgebreid besproken. De meest frequente bijwerking op het oog is conjunctivitis (ontsteking van het slijmvlies van het oog), deze is meestal van voorbijgaande aard. Gastro-intestinale bijwerkingen kunnen variëren van misselijkheid, braken en diarrhee tot epigastrische pijn (dit is pijn in de bovenbuik) en oesophagale ulceraties.(2,181) Deze klachten zijn het gevolg van mucusairritatie in de bovenste gastro-intestinale tractus veroorzaakt door bisfosfonaten, dit vaak door inname van een verkeerde dosis of een verkeerde wijze van inname.(2) Patiënten ervaren de dagelijks voorgeschreven dosis orale bisfosfonaten vaak als lastig aangezien men twee uur voor en tot minstens een half uur na inname niets mag eten en gedurende deze periode rechtop moet blijven staan.(1) Een studie die de effectiviteit onderzocht van bisfosfonaten bij verschillende wachtperiodes na orale inname van ibandronaat bij postmenopauzale vrouwen toonde aan dat de effectiviteit bij inname na 30 minuten maar de helft was van deze na 60 minuten. Er werden echter na een wachtperiode van 60 minuten twee maal zoveel gastrointestinale klachten gezien.(181) Intraveneus toegediende bisfosfonaten zoals zoledronaat, pamidronaat en ibandronaat kunnen dezelfde ongewenste effecten uitlokken, met uitzondering van de gastro-intestinaalgerelateerde klachten.(2) Het ontbreken van gastro-intestinale neveneffecten bij elke toediening heeft logischerwijs een positieve inwerking op de theraptietrouw.(12) Zo worden zoledronaat en pamidronaat geassocieerd met nefrotoxiciteit, het mechanisme hierachter is grotendeels onbekend maar vermoed wordt dat een hogere intraveneuze dosis, een kortere infusietijd en een korte periode tussen twee opeenvolgende dosissen de schadelijke effecten op de nieren verhoogt. Intraveneus toegediende bisfosfonaten staan er ook om bekend een acute-fase reactie uit te lokken, hierbij krijgt de patiënt te kampen met grieperige symptomen zoals koorts en hoofdpijn. Deze bijwerkingen treden meestal op bij eerste toediening van een intraveneus preparaat, zijn van voorbijgaande aard en worden toegeschreven aan de loslating van proinflammatoire cytokines.(2,3) De acute-fase reactie is dosisafhankelijk, treedt veelal op na de eerste infusie met een aminobisfosfonaat bij patiënten die dit nooit eerder toegediend kregen en komt zelden voor bij latere toedieningen. De bijwerkingen van de acute-fase reactie bereiken een hoogtepunt ongeveer twee dagen na toediening en zullen spontaan verdwijnen ondanks verdere toediening. Na initiële inname van orale bisfosfonaten wordt een x
vergelijkbare, doch mildere reactie gezien en bij non-aminobisfosfonaten ontbreekt deze zelfs geheel. Een duidelijk verband tussen intraveneuze bisfosfonaten en atriale fibrilatie enerzijds, en fracturen van de femurdiafyse anderzijds kan nog niet worden gemaakt. Verder zijn nog enkele case-reports bekend waarin beschreven wordt dat bisfosfonaten aanleiding zouden kunnen geven tot reacties van de huid, orale ulceraties, hepatitis en oesophagale kanker. Algemeen kan gesteld worden dat intraveneuze bisfosfonaten meer uitgesproken neveneffecten geven aangezien zij krachtiger zijn dan de orale bisfosfonaten en dat de mate waarin neveneffecten optreden ook dosisafhankelijk is.(2) Er zijn zelfs rapportering van dierproeven op ratten die aantonen dat het gebruik van hoge dosissen van een bepaald (experimenteel) bisfosfonaat (1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonate (HEBP)) ontwikkelingsstoornissen van cement, dentine en glazuur tot gevolg kan hebben.(14,182,183) Of deze resultaten ook voor de mens van klinische significantie zijn, is niet duidelijk.
xi
Bijlage 2: een case-report/impressie
Tijdens mijn klinische stage in de opleiding Algemeen Tandarts, heb ik de gelegenheid gekregen om de behandeling van een bisfosfonaatpatiënt in praktijk mee te maken, dit was natuurlijk voer voor de hersenen alsook een welkome afwisseling van de behandelingswijzen op papier. Het betreft een man van middelbare leeftijd die behandeld wordt met Zometa, een intraveneus bisfosfonaat. Deze vrouw was op de moment dat ik de behandeling bijstond, al meermaals op consultatie geweest omdat er zich in de retromolaarzone van het derde kwadrant een BRONJ-laesie had ontwikkeld en had reeds een oppervlakkige debridatie ondergaan alsook behandeling met een mondspoelmiddel (chloorhexidine 0,12%) en een antibioticum (doxycycline). Het resultaat was dat de vrouw symptoomvrij was maar er nog steeds een mucosale dehicentie aanwezig was; deze zittijd werd er chirurgisch gereseceerd tot aan een bloedende botgrens zoals te zien is in de bijgevoegde afbeeldingen. Er werd een voorschrift meegegeven voor pijnstilling en verdere antibioticumbehandeling. De opvolging heb ik helaas niet kunnen meemaken. Afbeelding 1: een duidelijk zichtbare laesie deed zich nog steeds voor
Afbeelding 2: chirurgische resectie tot een bloedende botgrens xii
