Behandeling van Diabetische Dyslipidemie: - plaats van de statines - PCSK-9 inhibitoren
Ann Mertens, MD, PhD dienst Endocrinologie
Inschatten van cardiovasculair risico: SCORE-tabellen
à Streefdoel LDL-C: < 70 mg/dL
à Streefdoel LDL-C: < 100 mg/dL
à Streefdoel LDL-C: < 115 mg/dL
Lipidenprofiel bij Diabetici is anders dan bij Niet-Diabetici Serum Concentration (mg/dL)
300 250
NHANES III N = 2844
216 215
245
200 143
131 137
150 100
41
50
51
0 Total Cholesterol Diabetic
LDL-C
Nondiabetic
HDL-C
TG
Recommended ADA cutpoints
Recommended ADA cutpoints in patients with diabetes: LDL-C < 100 mg/dL; HDL-C >40 mg/dL for men, >50 mg/dl for women; TG <150 mg/dL Resnick HE, et al. Diabetes Care. 2000;23:176-180. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2006;29(suppl 1):S4-S42.
Hoge TG concentratie à hoger CV risico Framingham Heart Study
30-Year Follow-Up
Relative Risk Over
3 Men
2.5
Women
N=5127
2 1.5 1 0.5 0 50
100
150
200
250
TG Level (mg/dL) Castelli WP. Am J Cardiol. 1992;70:3H-9H.
300
350
400
Laag HDL-cholesterol verhoogt CV risico onafhankelijk van het LDL-cholesterol (Framingham Heart Study)
Low HDL-c predicts CHD risk independently when LDL-c is low Castelli WP. Can J Cardiol 1988;4 (Suppl. A):5A-10A
Effect van LDL-Chol Reductie op CVD 30
1° prevention*– placebo*********2 ° prevention*– placebo
4S
NS:484/01-10
C oronary*heart*dis eas e*event*rate*(% )*
1° prevention*– s tatin*************2 ° prevention*3 s tatin D iabetes *– 2° prevention*
25
D iabetes *s econdary* prevention*
D iabetes *– 1° prevention*
D iabetes * primary* prevention,* equivalent*to* non3diabetes * s econdary* prevention* C AR E
20
15
10
S econdary* prevention
4S L IP ID L IP ID
HP S
C AR E P R OS
P R OS
T NT *
P rimary* prevention
HP S **** 5
0
AF C AP S C AR D S * AS C O T *** 60
70 1.8
80
90 2.3
AS C O T
AF C AP S 100
110 2.8
120
130 3.4
140
WO S C O P S
WO S C O P S
150 3.9
160
170 4.4
180
190 5.0
Mean*concentration*of*L D L 3C *level*at*follow3up*mg/dL (mmol/L )
Adapted from Opie LH et al. The Lancet 2006; 367: 69-78
200
“ Lower LDL is better ! “
Hoe laag gaan? Lagere LDL-spiegels LDL-C in het begin en aan het einde v.d. behandeling (mg/dl)
Statine vs. placebo
Intensieve behandeling vs. matige behandeling
190 170 150 130 110 90 70 50
4S
LIPID
Simva 20 mg
Prava 40 mg
34%
24%
CARE
Prava 40 mg
24%
HPS
Simva 40 mg
27%
Relatieve risicoreductie*
p<0,00001
p<0,001
p=0,003
p<0,001
Events* onder statine
19.0%
12.3%
10.2%
8.7%
TNT
Atorva 10 mg
8.3%
TNT
Atorva 80 mg
20% p=0,002
6.7%
Filosofische bedenking “J-curve” of niet ?
CV events
Laag
CV Risicofactor
Hoog
CTT Meta-analyse: Proportionele Reductie van Major Vascular Events vs Absolute LDL-C
LDL daling van 39 mg/dL è 22 % risico reductie op CV event
Lipid lowering (CTT, n = 170.000, 26 RCT) Daling LDL cholesterol met 1 mmol/l = 39 mg/dl -24% Revascularisatie -23% MI -21% Vasculaire events -19% Coronaire sterfte -17% Beroerte -12% Globale mortaliteit Deze effecten zijn onafhankelijk van: • • • • •
Primaire of secundaire preventie Leeftijd Hypertensie Diabetes Baseline LDL cholesterol waarde CTT Collaborators. Lancet 2005;366:1267–1278 & Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration; Lancet 2010; 376: 1670–81
LDL lager dan 70 mg/dL ?
“ Is it safe to go so low ? “
JUPITER: LDL verlagen bij “lage” LDL startwaarde
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207
ptn met “laag” LDL en hoog CRP
Vroege divergentie (zelfs in primaire preventie!)
Incidentie van New-Onset Diabetes bij Patienten met Risico Factoren voor Diabetes JUPITER1 Randomized, double-blind trial in healthy men and women with LDL-C lower than 3.37 mmol/L (130 mg/dL) Patients With NO Major Diabetes Risk Factors
Patients With ≥ 1 Major Diabetes Risk Factor
HR (95% CI): 0.99 (0.5–2.2); P = 0.99
HR (95% CI): 1.28 (1.1–1.5); P = 0.01
258 (2.1%)
Number of Patients Who Developed Diabetes
300 250
204 (1.7%)
200 150 100 50
12 (0.18%)
12 (0.18%)
Rosuvastatin
Placebo
0
N = 6,095 1. Ridker PM, et al. Lancet 2012;380:565-571.
Rosuvastatin
Placebo
N = 11,508
Incidentie van New-Onset Diabetes bij Patienten met Hoge Dosis Statines PREISS META-ANALYSIS1
SATTAR META-ANALYSIS2
Meta-analysis of five randomized controlled endpoint trials comparing intensive-dose statin with moderatedose statin therapy and including > 1,000 participants who were followed up for > 1 year
Meta-analysis of 13 randomized controlled endpoint trials of statins with > 1,000 patients with identical follow-up in both groups and duration > 1 year
Concreet: OR (95% CI): 1.12 (1.04–1.22)
OR (95% CI): 1.09 (1.0–1.2)
2,226 (4.9%)
2500
N = 91,140
2,052 (4.5%)
Percent of Patients With New Onset Diabetes
Voor2000255 patiënten behandeld met een statine: 1500
1,449 (8.8%)
1,300 (8.0%)
- 1 1000 extra geval van nieuwe diabetes 500
- maar: worden 5,4 cardiovasculaire events 0 Intensive Moderate Statin Placebo vermeden Dose Dose N = 45,521 N = 45,619 N = 16,408
N = 16,344
OR = odds ratio 1. Preiss D, et al. JAMA 2011;305:2556-2564. 2. Sattar N, et al. Lancet 2010;375:735-742.
LDL-C concentration was not associated with the risk of diabetes
Adjusted survival curves for incident diabetes among new users of statins.
Aleesa A Carter et al. BMJ 2013;346:bmj.f2610
©2013 by British Medical Journal Publishing Group
Something New: “PCSK-9”
Rol en Functie van de LDL-Receptor
Rol van PCSK9 in de regulatie van LDL Receptor Expressie For illustra+on purposes only
PCSK9 new target
Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9
Impact van een Anti-PCSK9 mAb op LDL Receptor Expressie For illustra+on purposes only
27
Repatha® (Evolocumab) - Amgen Praluent® (Alirocumab) - Sanofi • • • •
Volledig humaan mAb Bindt met hoge affiniteit aan PCSK9 en blokkeert de interactie met LDL-R EMA 21/5/2015 (Repatha) EMA 28/9/2015 (Praluent)
Geïndiceerd voor behandeling van primaire hypercholesterolemie (familiale en niet-familiale hypercholesterolemie) en voor gemengde dyslipidemie. Repatha: ook homozygote FH Subcutane injectie Nog geen CV outcome trials beschikbaar
Long TERM studie: Alirocumab behoudt een Consistente LDL-C Reductie gedurende 78 Weken
1
Robinson JG et al. NEJM 2015; 372:1489-99.
And finally….
Het verdubbelen van de statine dosis geeft een 6 % daling van LDL-Chol
Reduction of LDL-C, %
Statin Rule of 6
6% drop
6% drop 6% drop
0
10
20
30
40
50
60
Statin, mg Adapted from Knopp RH. N Engl J Med. 1999;341:498–511; Stein EA. Am J Cardiol. 2002;89(suppl):50C–57C.
70
80
Diabetes behandeling = multifactorieel à glycemie, bloeddruk en lipiden controle
ADA doelen HbA1c
< 7.0 % (individualisatie)
Preprandiale Glc
70–130 mg/dL
PPG
< 180 mg/dL
Bloeddruk
< 130/80 mmHg
Lipiden
LDL: < 100 mg/dL < 70 mg/dL (met bewezen CVD) HDL: > 40 mg/dL ♂ > 50 mg/dL ♀ TG: < 150 mg/dL
ADA. Diabetes Care 2012;35:S11–63
Dank u !
