BANDUNG CONTROVERSIES AND CONSENSUS IN OBSTETRICS & GYNECOLOGY

BANDUNG CONTROVERSIES AND CONSENSUS IN OBSTETRICS & GYNECOLOGY

Oleh: © 2013 CV Sagung Seto

PO.BOX 4661/ Jakarta 10001 Telp. (021) 8577251 Email: [email protected] Anggota lKAPI Hak cipta dilindungi Undang-undang Dilarang menguntip, memperbanyak dan menerjemahkan sebagian atau seluruh isi buku tanpa izin tertulis dari penerbit Desain Cover: E. Daspian Penata isi: Bambang Hariyanto, Riefmanto ISB~: 978-602-8674-95-9

Sanksi Pelanggaran Undang-Undang 1.

Pasal 72

Nomor 19 Tahun 2002 tentang Hak Cipta.

Barangsiapa

dengan

sebagaimana

dimaksud

ayat (2) dipidana

sengaja

dengan

denda

paling

paling

lama 7 (tujuh)

sedikit

dan

tanpa

dalam

Pasal

2 ayat

pidana

penjara

Rp1.000.000,OO tahun dan/atau

hak

melakukan

(1) atau

Pasal

paling singkat

(satu juta denda

paling

perbuatan

49 ayat

(1) dan

1 (satu) bulan dan/atau

rupiah), banyak

atau pidana

penjara

Rp5.000.000.000,OO

(lima rniliar rupiah). 2.

Barangsiapa dengan sengaja menyiarkan,

memamerkan,

kepada umum suatu ciptaan atau barang hasil pelanggaran sebagaimana

dimaksud

mengedarkan,

pad a ayat (1) dipidana dengan pidana penjara paling lama 5

(lima) tahun dan/atau denda paling banyak Rp500.000.000,OO

ii

atau menjual

Hak Cipta atau Hak Terkait (lima ratus juta rupiah).


PRINSIP DASAR KEMOTERAPI Yudi Mulyana Hidayat Divisi Ginekologi Onkologi Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran/RS dr Hasan Sadikin Bandung

PERANAN KEMOTERAPI DAlAM TERAPITUMOR Terapi kanker dewasa ini terutama terdiri atas operasi, radioterapi, dan terapi biologis serta beberapa metode lainnya. Terapi operasi dan radioterapi

dapat menjadi terapi kuratif kanker yang bersifat

lokal. Begitu timbul residif lokal, diseminasi dan metastasis jauh, operasi dan radioterapi

sering sulit mengendalikannya.

Terapi

biologis merupakan metode terapi sisternik yang sangat prospektif, namun pada saat ini efektivitasnnya

masih kurang sehingga belum

dapat , dipakai luas secara klinis. Berbeda dari terapi operasi dan radioterapi, kemoterapi adalah metode terapi sistemik terhadap kanker sistemik (misal leukimia, mieloma, limfoma, tumor trofoblas getasional dll) dan kanker dengan metastasis

klinis ataupun

subklinis. Pada kanker stadium lanjut

lokal, kemoterapi sering menjadi satu-satunya pilihan metode terapi efektif Walaupun kemo terapi modern timbul sejak diperkenalkannya nitrogen mustar pada perang dunia ke IIdan hingga kini baru berjalan 50 tahun, karena jenis obat antikanker

bertambah

dengan pesat,

hingga kini yang sudah dapat digunakan secara klinis mencapai 70 jenis lebih. Dibawah panduan sitobiologi dan sitokinetika

BANDUNG CONTROVERSIES AND CONSENSUS IN OBSTETRICS.& GYNECOLOGY

tumor,

------253

kemoterapi kombinasi telah luas dipakai. Sejak era 1970-an kemoterapi kanker telah beranjak dari sifat paliatif menuju terapi kuratif. Hingga saat ini kanker yang dapat disembuhkan kemoterapi meneapai 10jenis lebih, atau 5% dari seluruh pasien kanker, menduduki 10%dari angka kematian abikat kanker tiap taun, termasuk kanker derajat keganasan tinggi seperti kanker trofoblastik,

leukimia limfositik akut anak,

limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin, kanker sel terminal testes, kanker ovarium, nefroblastoma anak, rabdominosarkoma embrional, sarkoma Ewing, dan leukimia granulositik

akut dewasa. Sebagian kanker

lainnya, meskipun tidak dapat disembuhkan kemoterapi namun la survivalnya dapat diperpanjang.

Kanker jenis ini termasuk kanker

payudara, kanker prostat, neuroblastoma, kanker kepala leher, leher rahim, dll. Dalam 20 tahun terakhir telah diperkenalkan 'kemoterapi adjuvan', yang dapat mengendalikan

lesi subklinis, sisa lokal atau

yang lebih sering ditemukan adalah mikrometastasis yang mungkin terdapat, telah meningkatkan peluang survival pasea operasi kanker tertentu seperti, karsinoma mamae, osteosarkoma, karsinoma kolon, dll. Setelah 1980-an, dikembangkan lagi 'kemoterapi neoadjuvan' yang dilakukan pra-operasi

menambah peluang eksisi terhadap kanker

kepala leher, leher rahim, ovarium, osteosarkoma, kanker sel keeil paru stadium lanjut, memperbaiki prognosis mereka. Dengan terus bermuneulannya

obat anti kanker baru, peningkatatan teknik terapi

suportif dan pemanfaatan kemoterapi dosis tinggi, kemoterapi dalam

"

terapi kanker akan semakin berperan besar.

PENGGOLONGAN OBAT ANTITUMOR DAN MEKANISME KERJANYA Menurut asal obat, struktur kimia dan mekanisme kerjanya, obat antitumor dapat dibagi menjadi 7 golongan: A.

Alkilator

Obat alkilator memiliki gugus alkilator yang aktif, dalam kondisi fisiologis dapat membentuk gugus elektrofilik dari ion positifkarbon,

254 --------1

~ANDUNG CONTROVERSIES AND CONSENSUS IN OBSTETRICS & GYNECOLOGY

untuk menyerang lokus kaya elektron dari makromolekul biologis. Akibatnya dengan berbagai gugus nukleofilik termasuk gugus yang secara biologi penting seperti gugus fosfat, amino, tiol, dan imidazol, dll membentuk ikatan kovalen. Efek sitotoksik zat alkilator terutama melalui pembentuka ikatan silang secara langsung dengan N7radikal basa guanin at au N3 adenin dari molekul DNA atau pembentukan ikatan silang antara molekul DNA dan protein, hingga struktur sel rusak dan sel mati. Mostar nitrogen (HN) adalah wakil dari alkilator berkemampuan

ganda, obat lain termasuk

siklofosfamid

(CTX),

ifosfamid (IFO), klorambusil (CB1348),melfalan, dll. Siklofosfamid adalah turunan dari mostar nitrogen, ia sendiri tidak aktif. Setelah masuk tubuh, barulah berefek sitotoksik setelah diproses enzin sistem oksidase sitokrom P-450 mikrosom hati. Obat lain seperti tiotepa (TSPA) dari golongan etillenimina,

mileran dari golongan

alkil sulfonat, dan golong an nitrosourea seperti karmustin (BCNU), lomustin (CCNU),semustin (Me-CCNU)juga tergolong alkilator. Nitrosourea bersifat larut lemak, mudah menembus sawar darah otak, sering dipakai untuk terapi tumor ganas sistem saraf pusat. Selain itu, antitumor golongan logam seperti cisplatin (PDD)berikatan silang dengan rantai ganda DNA efeknya menyerupai

alkilator.

Karboplatin sebagai obat anti tumor golongan platin generasi ke II sifat nefrotoksik

dan reaksi gastrointestinalnya

lebih renda.

Oksaliplatin adalah anti tumor golongan platin generasi ke III, efektif

terhadap kanker usus resistensi obat, juga bebas nefrotoksisitas. Dakarbazin (DTIC), prokarbazin

(PCZ), heksametimelamin

(HMM),

dll melalui pembentukan gugus metik aktifberefek alkilasi terhadap DNA.Temozolamin sejenis dengan DTICdapat melintasi sawar darah otak, efektif terhadap astrositoma anaplastik. B.

Antimetabolit

Obat golongan ini terutam dengan

mempengaruh

protein.

Metotreksat

mengusik metabolisme

sintesis

DNA, RNA dan makromolekul

(MTX) menghambat


asm nukleat

enzin dihidrofolat

-----,----255

reduktasi sehingga produksi tertrahidrofolat

terhambat,

akhirnya

menghambat sintesis DNA.Setelah pemberian dosis super besar MTX dalam 6-24jam diberikan pertolongan (rescue) leukovorin (CF),dapat membuat sel tumor, terutama sel tumor sistem saraf pusat terbasmi relatif besar sedangkan rudapaksa jaringan normal berkurang. Ini merupakan dasar terapi MTXdosis besar dan pertolongan leukovorin (HDMTX-CFR) merkaptopurin memutus

perubahan

menghambat

(6MP) dan tiguanin

hipoxantin

sintesis

(6TG) dapat

menjadi asam adenilat

asam nukleat.

berubah menjadi fluoro-deoksiuridin

Fluorourasil

hingga

dalam tubuh

(FduMP) yang menghambat

enzim timidilat sintase, memutus perubahan deoksiuridin menjadi timidin, mengusik biosintesis DNA. Belakangan ini ditemukan stabilisasi

dosis tinggi asam folinat berefek

dan memperpanjang

kompleks

yang dibentuk

dari

metobolit aktif SFU (FduMP), timidilat sintase dan asam metilentetrahidro-folat

(S,10-CH2-FH4), mekanisme

modulasi biokimia

demikian membuat efek sitotoksik SFUbertambah. Absorpsi oralSFU tidak teratur, kapsul UFT oral yang dahulu pernah dikembangkan mengandung

prekursor

SFU yang mudah diabsorpsi

FT-207) dan SFU dengan perbandingan terakhir dapat menghambat (DPD) sehingga

1:4 gramolvolume.

enzim dihdropirimidin

menghambat

(ftorafurm,

degradasi

disintesis xeloda (kapesitabin) merupakan

Yang

dehidrogenase

SFU. Belakangan

telah

obat prekursor S-FUDR

yang diaktifasi beberapa enzim fekuensial. Setelah pemberian xeloda per oral, didalam saluran gastrointestinal

dimetobolisme

hidroksi

asid esterase menjadi S-DFCR, lalu di hati dimetabolisme

sitidin

deaminase menjadi S-DFUR(deoksifluorouridin), lalu dalam jaringan tumor berubah menjadi S-FU oleh enzim timidilat fosforilasi. Mekanisme ini serupa dengan injeksi intrvena kontinu dosis keeil S-FU, dengan keunggulan

efek samping rendah efektifitas

tinggi. Hidroksiurea (HU) menghambat reduktase, menghambat

perubahan

aktifitas enzim nukleosida

asam sitidilat menjadi deoksi-

sitidilat, seeara selektif menghambat sintesis DNA.Sitarabin (Ara-C)

256------


menghambat berikatan

enzim DNA polimerase

menghambat

dalam DNA sehingga menghambat

sejenis, siklositidin

nukleosida

sintesis DNA. Obat

(Cycle-C) stabil terhadap

enzim deaminase,

berhasil mengatasi kekurangan karena didalam tubuh cepat terurao oleh deaminase. Difluoro-deoksisitidin senyawa

nukleosida,

deoksisitidin

(gemsitabin)

didalam

juga adalah golongan

sel telah

kinase (dck), teraktifkan

dikatalis

oleh enzim

menjadi senyawa trifosfat

GCBTP, kemudian masuk ke struktur DNA, mengusik polimerisasi DNA. Obat ini memiliki efek fosforilasi 6 kali lipat dari Ara-C dan tidak mudah mengalami degradasi deaminasi. Metobolit aktifnya dapat menumpuk hingga konsentrasi tinggi intrasel dan bertahan lama efektif terhadap berbagai jenis tumor padat. Obat sejenisnya, fludarabin

memiliki resistensi

tertentu

terhadap

efek deaminasi

dari enzim timidin deaminase, didalam sel mengaktifasi fosforilasi lalu menghambat

ribonukleotida

reduktase

dan enzim terkait

lain, menghambat

sintesis DNA dan RNA. Enzim L-asparaginase

menghrolisis asparagin menjadi asam aspartat dan amonia, sehingga sel tumor

kekurangan

asam aspartat

sintesis protein, terjadi hambatan

yang diperlukan

untuk

sintesis protein. Haringtonin

menghambat sintesis protein pada tahap insiasi, dan membuat ribosa nukleoprotein C.

terurai.

Golongan antibiotik

Aktinomisin pirarubisin

D (Act-D), daunorubisin, adriamisin (ADR),epirubisin, (THP), idarubisin, mitoksantron

(novantron)

dan obat

lain menyusup masuk ke pasangan basa didekat rantai gandan DNA, menimbulkan terpisahnya kedua rantai DNA,mengusik transkripsi DNAdan produksi mRNA. Adriamisin liposom (Doxil) menggunakan teknologi

lipososm fosfolitipit

2 lapis dari selubung

polietilen

gliserol (teknologi polimerisasi

mikrosfer

Stealth), menghindari

bocornya obat dan pengenalan oleh sistem imun, menjamin kadar adriamisin

dalam plasma rendah


stabil dalam jangka panjang

1-------257

mengurangi

kardiotoksisitas

meningkatkan

secara langsung menimbulkan mitomisin

efektifitas. Bleomisin

fragmentasi

(MMC) dan DNA membentuk

rantai tunggal DNA

ikatan silang keduanya

berefek sarna seperti alkilator. D.

Inhibitorprotein mikrotubuli

Alkaloid dari tumbuhan vinkristin

jenis Vinca, seperti

(VCR), vindesin

(VDS) maupun

vinblastin navelbin

(VLB),

terutama

berikatan dengan protein mikrotubul inti sel tumor, menghambat sintesis dan polimerisasi

mikrotubul,

sehingga mitosis berhenti

pada metafase, replikasi sel terganggu. Obat anti tumor baru, taksol, taksoter

dapat memacu dimerisasi miksotubul

depolimerisasinya

dan menghambat

sehingga langkah kunci pembentuka

spindel

pada mitosis terhambat. Efeknya kebalikan dari vinkristin tapi hasil akhirnya sarna yaitu mitosis sel tumor terhenti. E.

Inhibitortopoisomeras

Alkaloid dari Camptotheca terutama pertautan

acuminata,

berefek menghambat

irinotekan

dan topotekan

topoiso merase I, menghambat

kembali rantai ganda setelah saling berpisah

waktu

replikasi DNA, sehingga rantai ganda DNAterputus. Podofilotoksin sepertietoposid

(VP-16) dan teniposit (VM-26)berefekmenghambat

enzim topoisomerase II, juga menghambat replikasi dan sintesis DNA. F.

Golongan hormon

Hormon seperti estrogen, progesteron,

testosteron,

dll berikatan

dengan reseptor yang sesuai intrasel memacu pertumbuhan

tumor

tertentu yang bergantung pada hormon seperti karsinoma mamae, karsinoma prostat. Penyekat reseptor termasuk antiestrogen seperti tamoksifen, toremifen, dll dan anti androgen seperti flutamit masingmasing dapat berikatan

secara kompetitif

dengan reseptor yang

sesuai dalam sel tumor digunakan untuk terapi karsinoma payudara dan karsinoma prostat. Zat sejenis LH-RH,melalui stimulasi produksi

258------


FSH dan LH seeara umpan balik negatif akhirnya menyebabkan gagal fungsi ovarium, efeknya serupa dengan kastrasi ovarium nonoperatif, seeara klinis dapat digunakan untuk terapi karsinoma mamae dan karsinoma prostat. Sediaan jenis ini terutama adalah Zoladex, dan Lupron. Selain itu, inhibitor aromatase (aminoglutetimid, formestran, letrozol, arimidex, dll) terutama menghambat testoteron menjadi estradiol, menghambat

aromatisasi cincin A

sintesis hormon steroid

korteks adrenal, dapat dipakai untuk terapi karsinoma payudara pasea menopause. G. Golongan target molekular Perkembangan

pesat biologi molekuler

terhadap karsinogenesis, seeara

molekular

dikembangkan

membuat

invasi, diseminasi dan metastasis kanker

rnaju lagi selangkah.

obat yang tertuju

Belakangan

kinase

metaloproteinase membran

(TK), farnesil

kanker, misalnya

transverase

(FT), matriks

(MMP), dll. Pada antigen terkait

sel (seperti

ini telah

terget molekul yang menjadi

kunci dalam proses timbul dan berkembangnya enzim tirosin

pemahaman

diferensiasi

CD-20, CD-33, CD-52, CD117, dll), faktor

pertumbuhan

epidermal

(EDF) dan reseptornya

(EGFR), faktor

pertumbuhan

endotel vaskular (FEGF) dan reseptornya

(FEGFR).

Obat jenis ini sarna sekali berbeda dari sitostatika. Selain memiliki efek spesifik, tidak menimbulkan depresi sumsum tulang dan reaksi gastrointestinal

menonjol.

Obat tertuju target molekul yang sudah at au sedang dalam penggunaan klinis adalah: gleevee (Ima-tinib) dengan target BCR/ ABLuntuk terapi leukimia granulositik kronik, juga bisa untuk terapi tumor stromal gastrointestinal

(GIST)yang mengekspresikan

C-Kit

atau PDEGR;mabtera (Rituximab) untuk terapi limfoma sel B folikular yang mengekspresikan

CD20; transtuzumab

(Herceptin)

terapi karsinoma payudara yang overekspresikan

untuk

HER2; gefitinib

(Ires sa) dengan terget EGFRuntuk terapi karsinoma non sel keeil paru; C225 (Cetuximab, Erbitux) untuk terapi karsinoma usus dan

BAN DUNG CONTROVERSIES AND CONSENSUS IN OBSTETRICS & GYNECOLOGY

------259

karsinoma kepala clan leher: erlotinib (Tarceva) yang menghambat aktivitas HERl EGFR-TK:clan befacizumab (Avastin) yang berikatan clan menetralisasi aktivitas VEGF.Dari obat-obat ini, aclayang berupa senyawa molekul kecil, aclayang antibocli monoklonal (meneangkup antibocli mozaik manusia-tikus,

antibocli antropogenisasi).

indikasi, efek buruk mereka berbeda-beda,

Target,

perlu clicermati benar

sewaktu menggunakannya.

EFEK rOKSIK OBAr ANTITUMOR Efek toksik kemoterapi tercliri atas efek toksik jangka penclek clan jangka panjang.

A.

Efektoksikjangka pendek

1.

Depresisumsum tulang

Depresi

sumsum

kemoterapi.

tulang

Kebanyakan

merupakan

hambatan

obat antitumor,

terbesar

keeuali hermon,

bleomisin, L-asparaginase, semuanya menimbulkan leukopenia, trombositopenia

clan anemia

clengan clerajat bervariasi.

Diantaranya obat golongan nitrosourea

(BCNU,CCNUclan Me-

CCNU) clan prokar bazin clapat menimbulkan

clepresi sumsum

tulang tertuncla selama 6-8 minggu. Depresi sumsum tulang yang parah clapat menyebabkan

timbulnya infeksi, septikemia clan

hemoragi visera. Olah karena itu, memperkuat terapi penunjang sisternik, kebersihan lingkungan, higiene oral clan perawatan yang baik clapat mengurangi timbulnya komplikasi. Penggunaan rasional faktor stimulasi koloni sel hemopoietik (G-CSFclan GMCSF) clapat meneegah clan mengatasi infeksi sekuncler akibat granulositopenia interleukin-ll

karena kemoterapi. Infus trornbosit, TPO clan

(n..n, Neumegs) clapat cligunakan untuk terapi

trombisitopenia

260------

karena kemoterapi.

BAN DUNG CONTROVERSIES AND CONSENSUS IN OBSTETRICS & GYNECOLOGY

2.

Reaksi gastrointestinal

Banyak obat antitumor

sering menimbulkan

mual, muntah

dengan derajat bervariasi. Diantaranya dosis tinggi DDP, DTIC, HN2, Ara-C, CTX, BCNU menimbulkan hebat. Pemberian

penyekat

resptor

(S-HT 3), seperti ondansentron,

mual muntah

yang

S-hidroksitriptamin

granisentron,

3

tropisentron,

ramosentron, azasentron, dll. Dapat mencegah dan mengurangi kejadiaanya, mual, muntah. SFU, MTX, bleomisin, adriamisin dapat menimbulkan ulserasi mukosa mulut, selama kemoterapi harus meningkatkan

perawatan higiene oral. Obat sejenis SFU

dan CPT-11 kadang kala menimbulkan keseimbangan

diare serius, gangguan

air dan elektrolit yang terjadi harus dikoreksi

segera. Diare tertunda

akibat CPT-11 harus segera diterapi

dengan loperamid. 3.

Rudapaksa fungsi hati

Rudapaksa fungsi hati terutama

disebabkan oleh MTX, 6MP,

SFU, DTIC, VP-16, asparaginase,

dll. Peninggian bilirubin, ALK

mempengaruhi

ekskresi obat golongan

antrasiklin

(misal,

adriamisin) dan golongan vinka alkaloid. Berdasarkan tingkat keparahan rudapaksa fungsi hati perlu dilakukan penyesuaian dosis obat. Perlu perhatian

khusus, bahwa obat kemoterapi

menyebabkan infeksi virus hepatitis laten memburuk tiba-tiba menimbulkan nejrosis hati akut atau subakut (hepatitis berat). 4.

Rudapaksa fungsi ginjal

Dosis tinggi siklofosfamid,

ifosfamid

dapat menimbulkan

sistitis herogaik, penggunaan bersama merkaptoetan (mesna) dapat menghambat

pembentukan

sulfonat

metabolit aktifnya,

akrilaldehid, mencegah terjadinya sistitis hemoragik. Dosis tinggi MTXyang diekskresi lewat urin dapat menyumbat duktuli renalis hingga menimbulkan oliguri, urenia. Untuk rnenjamin keamanan


------261

harus dilakukan serentak hidrasi, alkalinisasi, pertolongan CF atau memantau konsentrasi MTXdarah. Cisplatinum secara langsung merusak parenkim ginjal, pemakaian dosis tinggi memerlukan hidrasi dan diuresis. Tumor masif yang peka kemoterapi seperti leukimia, limfoma, nefoblastoma anak, neuroblastoma, dll bila menjalani kemoterapi sel tumor akan lisis mati dalam jumlah besar, timbul asam urat dalam waktu singkat yang dapat menimbulkan nefropati asam urat. Tumor ganas ganas yang terdekstruksi cepat juga dapat menimbulkan rangkaian metabolisme seperti hiperurikemia, hiperkalemia, hiperfosfatemia, ini disebut sindrom lisis akut tumor. Ini perlu dicermati dan ditangani secara benar. 5.

Kardiotoksisitas

Adriamisin, danurobisin, dapat menimbulkan efek kardiotoksik terutama efek kardiotoksik kumulatif. Dosis total adriamisin harus dikendalikan <550 mg/rn" bila dipakai tunggal, dan <4500 mg/m' bila dalam kemoterapi kombinasi. Pada pasien dengan EKGabnormal at au infusiensi jantung, perlu pemantauan jantung selama terapi. Epirubisin, pirarubisin, mitoksantron memiliki kardiotoksisitas yang lebih ringan. Obat lain lain seperti takson, herseptin juga berefek kardiotoksin. Penggunaan obat-obat tersebut sedapat mungkin tidak bersamaan dengan radioterapi daerah prekordial. 6.

Pulmotoksisitas

Pengguanaan jangka panjang bleomisin, busulfan (Myleran) dapat menimbulkan fibrosis kronis paru, secara klinis harus mengendalikan dosis totalnya. Obat baru dengan target molekular Iressa dapat menimbulkan pneumonitis interstisial, sebagian fatal, harus diwaspadai.

262------


7.

Neurotoksisitas

Vinkristin, cisplastin, oksaliplatin, taksol, dll dapat menimbulkan perineuritis.

Dosis tunggal

VCR (:52 mg) dan dosis total

Z

oksaliplatin (:5800mg/m ) harus ditaati benar. Untukmengurangi neurotoksisitas

oksaliplatin, sewaktu terapi hindari minum air

dingin dan mencuci tangan dengan air dingin, , 8.

Reaksi alergi

Bleomisin, asparaginase, taksol, taksotere, dll dapat menimbulkan mengigil, demam, syok anafilaktik, udem. Untuk mencegah dan mengurangi

reaksi dernikian,

dapat minum

indometasin.

sebelum memakai bleomisin Terhadap

asparaginase

perlu

pengujian reaksi alergi, sebelum memakai taksol perlu diberikan deksametason,

difenhidramin,

sirnetidin

(atau ranitidin).

Sebelum dan setelah terapi taksosere diberikan deksametason 3-5 had.

Selain itu, VM-26, Ara-c, gemsitabin

menimbulkan

juga dapat

reaksi serupa, dapat dilakukan tindakan yang

sesuai untuk mencegah dan mengatasinya. 9.

Lainnya

Obat sejenis adriamisin, taskol, VP-16, CTX,Act-D, 5-FU dll dapat menimbulkan biasanyadapat

alopesia, melanosis dengan derajat bervariasi, pulih spontan setelah obat dihentikan.

kontinu 5-FU, xeloda peroral dapat menimbulkan tangan-kaki (eritroderma

palmar-plantar),

Infus

sindroma

dengan manifestasi

telapak tangan dan kaki nyeri, bercak merah, bengkak, eksudasi, deskuamasi, ulserasi, dll harus segera mengontrol dosis obat. 10. Efek toksik lokal

Umumnya obat antikanker bersifat iritasi kuat, misal HNz' ADR, MMC, NVB, dll. sering menimbulkan

tromboflebitis

bervariasi

pada pasien yang berulang menerima obat sebaiknya melalui


-----~263

kateter yang dipasang ke vena sentral atau vena dalam. Bila terjadi ekstravasasi obat-obat itu keluarvena dan menimbulkan nekrosis jaringan lokal. Ektravasasi mostar nitrogen dapat segera diatasi dengan infiltrasi

lokal M/6 natrium

tiosulfat

untuk

mengurangi efek toksiknya. Ektravasasi obat lain harus segera diatasi dengan isolasi lokal memakai prokain 0,25%. B.

Efek Toksik Jangka Panjang

1.

Kar.rinogenUrl~ Beberapa obat antitumor

seperti HNz' prokarbazin,

melfalan,

dll beberapa bulan atau tahun setelah digunakan meningkatkan peluang terjadinya tumor primer kedua. 2.

Infertilitas

Umumnya obat antikanker dapat menekan fungsi spermatozoa dan ovarium hingga timbul penurunan masa pertumbuhan

harus menghindari

fertilitas. Anak dalam overterapi.

KINETlKA SIKLUS SEL Keseluruhan proses pertumbuhan

dan pembelahan sel hingga terjadi

proliferasi disebut sebagai siklus proliferasi sel atau diseingkat siklus sel. Secara konvensional siklus sel dipandang sebagai satu rangkaian berurutan

proses molekular

dan selular. Dalam proses tersebut,

materi genetik bereplikasi lalu melalui proses mitosis dibagi ke dua buah sel anak yang baru dihasilkan. Siklus sel dapat dibagi menjadi dua Ease utama yang sarna sekali berbeda secara morfologis maupun biokimiawi: 'fase M' (Ease mitosis, sel mitosis menghasilkan

dua

sel anak dengan sifat genetik identik dengan sel induk) dan fase

'Ease 5' (Ease sintesis DNA, didalam sel terjadi replikasi DNA hingga bertambah satu kali lipat). Kedua fase itu dipisah oleh Ease G (gap), fase G1 (pra Ease sintesis DNA) berada sebelum Ease S, didalam sel terjadi sintesis RNA dan protein, sebagai persiapan

264

-----------1

sintesis DNA


fase S, sedangkan fase G2 (pasca fase sintesis DNA)adalah persiapan berbagai protein dan perakitan strukturnya

yang diperlukan bagi

pembelahan sel. Siklus sel dikendalikan oleh serangkaian protein yang disebut siklin (eye/ins) disertai enzim kinase yang bergantung

pada siklin

(CDKs)dan inhibitor terhadap enzim kinase yang bergantung pada siklin (CDKIs). Kompleks siklin/CDK memicu proses siklus sel, khususnya dua pintu jaga (checkpoint) utama yaitu GJS dan G/M, sedangkan

CDKI sebaliknya

menyebabkan

kompleks siklin/CDK

nonaktif, meregulasi negatif urutan siklus sel. Semua protein tersebut adalah produk dari berbagai gen regulator siklus se, misalnya gen RB (retinobalstoma)

dan gen p53 adalah gen inhibitor penting yang

ikut meregulasi pintujaga GJS.

Cyclln

r

CDK

p16ink4 p15ink4b p18ink4c p19ink4d p27k1p1 p57kip2 p21 waf1/cip1

CDKls

Gambar 1. Berbagai kerja kemoterapi dalam siklus sel

]aringan

tumor tumbuh lebih cepat dari jaringan

normal bukan

karena waktu siklus sel tumor memendek, melainkan karena tidak BANDUNG CONTROVERSIES AND CONSENSUS IN OBSTETRICS & GYNECOLOGY

------265

stabilnya genetika sel tumor hingga regulasi siklus sel menjadi tak terkendali. Berbagai pene;itian atas tumor pada manusi menunjukkan sejumlah gen supresor tumor yang ikut dalam regulasi siklus sel seperti p53, RbI dan CDKN2A dll mengalami

mutsi at au delesi,

sedangkan sejumlah onkogen lain seperti CCND!,CDC25Bdan KIPI, dll overaktif atau overekspresi. Perubahan tersebut menyebabkan siklus sel tak terkendali, sel tumor berproliferasi cepat tanpa batas. Dari segi kinetika ditentukanoleh proliferasi

siklus sel tumor,

terus membelahnya

pertumbuhan

tumor

sel yang berada dalam siklus

sel. Sel lain yang berada diluar siklus proliferasi

mencangkup

sel

sel dalam fase statis (Go)' sel berdiferensiasi

dan

menua, sel tak berdaya proliferasi. jenis tumor berbeda seringkali menunjukkan

kinetika

siklus sel berbeda

dilihat dari beberapa parameter meliputi: fraksi pertumbuhan berploferasi

pula. Hal ini dapat

kinetika sel. Parameter

tersebut

(GF = growth fraction; proporsi

aktif dari total massa sel), waktu penggandaan

sel

(DT =

doubling time; waktu yang diperlukan volume tumor bertambah satu kali lipat), indeks pelabelan (LI = labeling index; proporsi sel fase S dengan inti terlabel oleh timidin-tritium sel) dll. pemeriksaan pertumbuhan

parameter

3H-TdR dari total jumlah

ini dapat memahami

kecepatan

tumor dan kepekaannya terhadap obat.

Obat kemoterapi

tertentu

seperti golongan

antimetabolit

terhadap sel dalam siklus proliferasi fase G1 S, Gz' dan M lebih peka dibandingkan sel dalam fase statis Go' Menurut perbedaan efek atas berbagai fase multiplikasi sel, obat kemoterapi dapat dibagi menjadi dua golongan: pertama adalah obat non-spesifik terhadap siklus sel (CCNSA),dapat membunuh sel fase istirahat maupun sel multiplikasi; yang lain adalah obat spesifik sel (CCSA)membunuh sel multiplikasi lebih banyak dibanding sel statis, yang terakhir ini dapat dibagi lagi menjadi spesifik fase tertentu dan non-spesifik fase tertentu. Untuk membunuh berbeda, menurut

lebih banyak sel kanker dalam fase siklus

teori kinetika sel, secara klinis sering dipakai

obat dengan mekanisme kerja berbeda dalam kemoterapi kombinasi

266------


atau secara sekuensial memakai obat yang tidak bergantung pada siklus sel dan obat yang bergantung pada siklus sel (kemoterapi sekuensial). Juga dapat dipakai obat tertentu (VCR) yang bekerja pada siklus tertentu (fase M), agar sebagian besar sel kanker dihambat pada fase M, setelah sel kanker secara bersamaan masuk ke fase S baru dipakai obat untuk fase siklus tersebut (misal, Ara-C) sehingga efek mematikan tumor menjadi lebih besar, ini disebut sebagai kemoterapi sikronisasi. Selain itu, karena obat nonspesifik siklus menunjukkan daya sitotoksik logaritmik terhadap sel kanker mengikuti aturan kinetika orde pertama, sering kali digunakan dosis tinggi satu kali mematikan sejumlah besar sel kanker, sehingga memicu sel fase Go memasuki siklus multiplikasi. Sel fase Go pada umumnya berbeda dalam fase statis yang tidak peka terhadap obat kemoterapi, menjadi sumber residifnya tumor.

PENGGUNAAN KUNIS KEMOTERAPI Sebelummelakukan kemoterapi, secara klinisharus dipertimbangkan hal-hal berikut: Tentukan tujuan terapi

Kemoterapi memiliki beberapa tujuan berbeda, yaitu kemoterapi kuratif, kemoterapi adjuvan,kemoterapi neoadjuvan, kemoterapi investigatif. 1)

Kemoterapi kuratif

Terhadap tumor sensitif yang kurabel, misalleukimia limfositik akut, limfoma malign a, kanker testes, karsinoma sel kecil paru, dd dapat dilakukan kemoterapi kuratif. Skipper melalui penelitian atas galur tumor L1210 dari leukimia mencit menemukan efek obat terhadap sel tumor mengikuti aturan 'kinetika orde pertama', yaitu dengan dosis tertentu obat antikanker dapat membunuh proporsi tertentu, bukan nilai konstan tertentu sel kanker. Kemoterapi BANDUNG CONTROVERSIES AND CONSENSUS IN OBSTETRICS & GYNECOLOGY

------267

---------

-----------------

kuratif harus memakai formula kemoterapi kombinasi yang terdiri atas obat dengan mekanisme kerja berbeda, efek toksik berbeda dan masing-masing efektifbila digunakan tersendiri, diberikan dengan banyak siklus, untuk setiap obat dalam formula tersebut diupayakan memakai dosis maksimum

yang dapat ditoleransi

interval sedapat mungkin diperpendek

tubuh, masa

agar tereapai pembasmian

total sel kanker dalam tubuh. Dewasa ini tidak sedikit kanker yang sudah memiliki beberapa formula kemoterapi kombinasi 'baku' yang terbukti dalam praktek berefek terapi menonjol. Misalnya untuk terapi penyakit Hodgkin dengan regimen MOPP (mostar nitrogen, vinkristin, prokarbazin, prednison) dan ABVD(adriamisin, bleomisin, vinblastin, prednison), terapi kanker sel keeil paru dengan regimen PE (cisplatin, etoposid) dan CAY(siklofosfamid, adrmisin, vinkristin) dll sedapat mungkin digunakan seeara klinis. 2)

Kemoterapi adjuvan

Kemoterapi

adjuvan adalah kemoterapi

yang dikerjakan

setelah

operasi radikal. Pada dasarnya ini adalah bagian dari operasi kuratif. Karena banyak tumor pada waktu pra-operasi sudah memiliki mikrometastasis di luar lingkup operasi, maka setelah lesi primer dieksisi, tumor tersisa akan tumbuh semakin pesat, kepekaan terhadap obat bertambah. Pada umumnya tumor bila volume semakin keeil, ratio pertumbuhan

sernakin tinggi, terhadap kemoterapi semakin peka.

Bila tumor mulai diterapi semakin dini, semakin sedikit muneul sel tahan obat. Oleh karena itu, terapi dini terhadap mikro-metastasis akan menyebabkan efentivitas meningkat, kemungkinan resistensi obat berkurang, peluang kesembuhan bertambah. Dewasa ini kanker payudara dengan lesi primer sekitar ~l em, pasea operasi memakai regimen CAF.Osteosarkoma pasea amputasi memakai regimen TIO, T12 dengan metotreksat dosis tinggi dan terapi resku (HDMTX-CFR). Pasien kanker kolon dengan metastasis ke kelenjar limfe regional setelah operasi reseksi memakai regimen fluorourasil

dan asam

folinat (CF / 5-FU) atau regimen,FOLFOX dan lainnya, merupakan eontoh keberhasilan kemoterapi adjuvan.

268------


---------------------------------------------=~~-

3)

Kemoterapi neonadjuvan

Kemoterapi neoadjuvan adalah kemoterapi yang dilakukan sebelum operasi atau radioterapi. Kanker terlokalisir tertentu hanya dengan operasi atau radioterapi sulit mencapai ketuntasan, jika berlebih dahulu kemoterapi 2-3 siklusdapat mengecilkan tumor, memperbaiki pasokan darah, berguna. bagi pelaksanaan operasi dan radioterapi selanjutnya. Pada waktu bersamaan dapat diamati respons tumor terhadap kemoterapi dan secara dini menterapi lesi metastatik subklinis yang mungkin terdapat. Karena kemoterapi adjuvan mungkin menghadapi resiko jika kemoterapi tidak efektif peluang operasi akan lenyap, maka harus memakai regimen kemoterapi dengan cukup bukti efektif untuk lesi stadium lanjut. Penelitian mutahir menunjukkan kemoterapi neoadjuvan meningkatkan peluang operatif untuk kanker kepala leher, kanker sel kecil paru, osteosarkoma, mengurangi pelaksanaan operasi yang membawa kecacatan pada kanker tertentu Oaring, kandung kemih, kanalis analis) memperbaiki kualitas hidup sebagian pasien. 4)

Kemoterapi paliatif

Kebanyakan kanker dewasa ini seperti kanker bukan sel kecil paru, kanker hati, lambung, pankreas, kolon, dll. hasil kemoterapi masih kurang memuaskan. Untuk kanker seperti itu dalam stadium lanjut kemoterapi masih bersifat paliatif, hanya dapat berfperan mengurangi gejala, memperpanjang waktu survival. Dalam hal in i dokter harus mempetimbangkan keuntungan dan kerugian yang dibawa kemoterapi pada diri pasien, menghindari kemoterapi yang terlalu kuat hingga kualitas hidup pasien menurun at au memperparah perkembangan penyakitnya. 5)

Kemoterapi investigatif

Kemoterapi investigatif merupakan uji klinis dengan regimen kemoterapi baru atau obat baru yang sedang diteliti. Untuk menemukan obat atau regimen baru dengan efektivitas tinggi


f---------269

----

toksisitas rendah, penelitian memang diperlukan. Penelitian harus memiliki tujuan yangjelas, raneangan pengujian yang baik, metode observasi dan penilaian yang rinci, dan perlu seeara ketat mengikuti prinsip etika kedokteran. Kini sudah terdapat aturan baku kendali mutu, disebut 'good clinical practice' (GCP).

PENGGUNAAN OBAT SECARA RASIONAl Dalam keadaan biasa, kemoterapi sistemik menggunakan jalur intravena. Obat antimetabolit tertentu seperti 5-FU dengan pemberian berulang berkelanjutan jangka panjang intravena dapat dengan jelas menurunkan toksisitas sehingga kemungkinan pemakaian dosis lebih besar hingga efektivitas meningkat. Obat lain seperti etoposid (VP-16) dengan dosis keeil per oral hasilnya tidak kalah dibandingkan dosis lebih besar melalui drip intravena, dapat digunakan untuk kanker sel keeil dan limfoma stadium lanjut pada pasien lansia bertubuh lemah. Pasien dengan efusi malign a dapat diberikan obat intrakavital, yang sering dipakai adalah cispltin, karboplatin, mitomisin, mostar nitrogen, bleomisin, tiotepa, dll. untuk meningkatkan dosis obat dan pada waktu bersamaan mengurangi absurpsi obat intrakavital yang berakibat toksisitas sistemik, maka sewaktu menyuntikkan obat dosis tinggi intrakavital (misalDDP100-150mg/rrr'), seeara bersamaan diberikan drip intravena natrium tiosulfat (12 gr/rn") untuk detoksifikasi. Metode ini disebut kemoterapi dua jalur (two route chemotherapy). Adakalanya terhadap tumor terlokalisir untuk meningkatkan kadar obat setempat dapat dilakukan intervensi infus obat intra-arteri (kateterisasi), misalnya intervensi trans-arteri pada hepatoma, kanker kepala leher dikateter lewat arteri karotis eksterna, dll. obat yang dapat dipilih termasuk fluorourasil, epirubisin, adriamisin, cisplatin, mitomisin, dll. Selain itu untuk meneegah invasi sistem saraf pusat oleh leukimia limfosititik akut at au limfoma nonHodgkin, injeksi intradural metotreksat dan sitarabin merupakan metode yang efektif

270------


--

Perkuat

terapi penunjang,

aktif mencegah

dan mengatasi

komplikasi kemoterapi Hryniuk

dan Evin dkk, berpendapat

intensitas

dosis obat

merupakan faktor terpenting efektivitas obat. Peningkatan intensitas dosis selain meningkatkan efektivitas juga membawa efek toksik lebih besar, termasuk mual muntah hebat, demam, perdarahan, dll. terapi penunjang

sistemik, seperti kebersihan

lingkungan, higiene oral,

asuh perawatan yang baik dapat mengurangi kejadian komplikasi. Faktor stimulasi koloni sel hematopoietik (G-CSFdan GM-CSF)dapat mencegah dan mengatasi penurunan yang dapat menimbulkan

neutrofil akibat kemoterapi

infeksi sekunder. Penggunaan kombinasi

ruang beraliran udara laminar, cangkok sumsum tulang (BMT = Bone

Marrow transplantation) atau cangkok sistem sel darah tepi (PBPCT = peripheral blood progenitor cell transplantation) serta penggunaan sesuai berbagai faktor pembiak sel hematopoietik lain penunjang sistemik menjamin pelaksanaan super besar, meningkatkan

clan tinclakan

kemoterapi

angka survivalleukimia,

dosis

limfositik akut

refrakter dan limfoma non-Hodgkin serta efektivitas terapi tumor peka kemoterapi tertentu. Belakangan ini ditemukan penggunaan zat penyekat reseptor 5HT3 tertentu seperti ondansentron, granisetron, dll, dapat mencegah dan mengobati mual, muntah. Zat protektor radiasi nuklir amifostin berefek membersihkan radikal bebas oksigen sehingga dapat mengurangi secara jelas toksisitas sumsum tulang, ginjal, saraf, kardiotoksisitas sitoprotektor

akibat obat antikanker,

mengurangi nevrotoksisitas

dan menjadi

akibat cisplatin.

MENGATASI RESISTENSI DBAT Resistensi obat merupakan Penyebab

timbulnya

sebab utama kegagalan kemoterapi.

resistensi

obat bervariasi,

obat berbeda

memiliki mekanisme berbeda. Pada tahun 1979 Goldie dan Codman mengemukakan beranggapan

model matematik

tentang

sifat resistensi

obat,

semakin besar ukuran tumor, jumlah multiplikasi

semakin banyak, jumlah sel resisten obat juga semakin banyak, tapi BAN DUNG CONTROVERSIES AND CONSENSUS IN OBSTETRICS & GYNECOLOGY

------271

tidak berkaitan dengan obat yang dipakai. Kernoterapi harus sedini mungkin digunakan, paling baik seeara bergantian

menggunakan

dua set regimen kernoterapi yang sarna efektif tetapi tidak rnemiliki sifat resistensi obat silang, misalnya untuk terapi penyakit Hodgkin rnemakai MOPPIABVD,untuk kanker sel keeil paru memakai PEl CAV seeara bergantian dapat mengurangi resistensi obat, meningkatkan efektivitas

terapi. Resistensi

obat lain yang menarik

perhatian

adalah resistensi obat berganda (multiple drug resistance, MDR). Sel kanker setelah kontak dengan satu jenis obat anti kanker, timbul sifat resistensi terhadap berbagai jenis obat antikanker lain dengan struktur yangjelas berbeda dan prinsip kerja berbeda. Sifat resistensi obat silang berganda ini sering terjadi pada berbagai bahan obat alami seperti antara golongan alkaloid tumbuhan Kemungkinan

ditimbulkan

oleh overekspresi

berganda (MDR1) yang menyebabkan

dan antibiotik,

gen resisten

bertambahnya

obat

glikoprotein

GP-170 membran sel kanker. Ini memicu bertambahnya

rembesan

obat antikanker keluar lewat membran sel. Pernah diternukan obat penyekat saluran kalsiurn seperti verapamil, kalmodulin

(trifluoferazin)

diltiazern, inhibitor

dan anti estrogen tamoksifen

dapat

merefersi sifat resistensi obat ini. Tapi saat ini penelitian tersebut belum diverifikasi seeara klinis. Kesimpulannya, sebagai salah satu metode terapi, kernoterapi kanker semakin luas dimanfaatkan. dan radioterapi,

Berkombinasi dengan operasi

telah menolong banyak pasien kanker termasuk

yang berada dalam stadium lanjut. Meskipun dernikian, pada saat ini masalah kernoterapi termasuk kurang banyaknya pilihan, timbulnya resistensi

obat dan toksisitas

perkembangannya.

dan lainnya

telah menghambat

Dengan terus bermuneulannya

obat antikanker

dengan efektivitas tinggi dan toksisitas rendah, penelitian mendalam terhadap supresor onkogen dan gen resistensi obat serta ekspresi molekularnya, bermuneulannya akan dapat menjadi

teknologi terapi baru, kemoterapi

armamentarium

kuat bagi umat manusia

mengalahkan kanker.

272-----


DAFTAR PUSTAKA 1.

Allen TM. Ligand-targeted therapeutics in anticancer therapy. Nat RevCancer,2002; 2: 750-63.

2.

Bakemeier RF,Qazi R. Basic concepts of cancer chemotherapy and principles of medical oncology. In: Rubin P,Williams JP (eds): Clinical Oncology. 8th ed. London: WB Saunders Co; 2002: 146-59.

3.

Casciato DA, Lowitz BB. Cancer chemotherapeutic

agents. Manual of clinical

oncology. Ed.4. philadelphia: Lippicott Williams & Wilkins Inc:48-95. 4.

Ciardiello F,Tortora G. A novel approach in the treatment-of

cancer tergeting the

epidermal growth factor receptor. Clin Cancer Res2001; 7:2958-70. 5.

Devita VT. Principles of cancer management: chemotherapy. In: Devita VT, Hellman S,Rosenberg SA(eds):Cancer: Principles and practice of oncology. 5th. Philadelphia: Lippincott; 1997: 333-48.

6.

Krakoff IH. Systemic treatment of cancer. CA Cancer J Clin 1996; 46:137.

7.

Stewart BW,Kleihues P.Mechanisms of tumor development. World Cancer Report. Lyon: IARCPress.2003: 83-125.


1--------273

BANDUNG CONTROVERSIES AND CONSENSUS IN OBSTETRICS & GYNECOLOGY

Recommend Documents