BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1.
Uraian Tumbuhan Uraian tumbuhan meliputi sistematika tumbuhan, nama daerah, morfologi
tumbuhan, kandungan kimia, khasiat dan penggunaan. 2.1.1
Sistematika tumbuhan Kingdom
: Plantae
Subkingdom : Tracheobionta Super Divisi : Spermatophyta
2.1.2
Divisi
: Magnoliophyta
Kelas
: Magnoliopsida
Sub Kelas
: Magnoliidae
Ordo
: Piperales
Famili
: Piperaceae
Genus
: Piper
Spesies
: Piper crocatum Ruiz & Pav.
Nama daerah Nama daerah sedah (Jawa), seureuh (Sunda), ranub (Aceh), cambai
(Lampung) (Anonim, 2009). 2.1.3
Morfologi tumbuhan Sirih merah merupakan tanaman yang tumbuh menjalar. Batangnya bulat
berwarna hijau keunguan dan tidak berbunga. Daunnya bertangkai berbentuk jantung dengan bagian atas meruncing, bertepi rata dan permukaannya mengkilap
6
atau tidak berbulu. Panjang daunnya bisa mencapai 15-20 cm. Warna daun bagian atas hijau bercorak warna putih keabu-abuan. Bagian bawah daun berwarna merah cerah. Daunnya berlendir, berasa sangat pahit dan beraroma wangi khas sirih. Batangnya bersulur dan beruas dengan jarak buku 5-10 cm. Di setiap buku tumbuh bakal akar (Sudewo, 2005). 2.1.4
Kandungan senyawa kimia Telah dilakukan penelitian terhadap tumbuhan yang sama menunjukkan
adanya kandungan senyawa steroid/triterpenoid, flavonoid, glikosida, saponin dan tanin (Sari, 2014). 2.1.5
Khasiat dan penggunaan Penggunaan sirih merah dapat digunakan dalam bentuk segar maupun
simplisia. Secara empiris sirih merah dapat menyembuhkan berbagai jenis penyakit seperti diabetes millitus, hepatitis, batu ginjal, kolesterol, hipertensi, asam urat, keputihan, obat kumur, maag, radang mata, nyeri sendi dan memperhalus kulit (Anonim, 2009). 2.2
Nanopartikel Nanopartikel merupakan partikel bentuk padat dengan ukuran sekitar 10-
1000 nm (Mohanraj dan Chen, 2006). Nanoteknologi merupakan ilmu yang mempelajari partikel dalam rentang ukuran 1-1000 nm (Buzea, dkk., 2007). Berdasarkan sifatnya yaitu mudah terdispersi, nanopartikel dapat tersebar seperti aerosol, suspensi/koloid, atau dalam keadaan menggumpal (Buzea, dkk., 2007). Nanoteknologi mulai memungkinkan para ilmuwan, ahli kimia, dan dokter untuk bekerja di tingkat molekuler dan sel untuk menghasilkan kemajuan penting
7
di bidang ilmu pengetahuan dan kesehatan. Nanoteknologi memiliki keuntungan yaitu meningkatkankan kelarutan dan luas permukaan, dosis yang dibutuhkan lebih sedikit, dan dapat digunakan untuk obat bertarget (Jain, dkk, 2006). 2.2.1 Metode pembuatan nanopartikel Pembuatan atau sintesis nanopartikel dapat dilakukan dengan metode pada fase padat, cair, maupun gas. Proses sintesis dapat dilakukan secara fisika atau kimia. Proses sintesis secara fisika tidak melibatkan reaksi kimia, hanya pemecahan material besar menjadi material berukuran nanometer, atau penggabungan material berukuran sangat kecil, seperti kluster menjadi partikel berukuran nanometer tanpa mengubah sifat bahan. Proses sintesis secara kimia melibatkan reaksi kimia dari sejumlah material awal (prekusor) sehingga dihasilkan material lain yang berukuran nanometer. Secara umum, sintesis nanopartikel akan masuk dalam dua kelompok besar, yaitu bottom-up dan topdown (Abdullah, dkk., 2008). -
Top-down Metode top-down (pengecilan ukuran) adalah memecah partikel berukuran
besar menjadi partikel berukuran nanometer. Metode yang digunakan pada proses top-down antara lain Pearl/Ball Milling dan High-pressure homogenization. Pearl/Ball Milling, merupakan metode mekanis untuk pengecilan ukuran partikel yang tertua. Dalam metode ini material menjadi obyek tekanan dan gesekan yang menghasilkan pecahnya partikel. Alat milling ini terdiri atas milling container yang berisi milling pearls atau bolabola dengan ukuran besar. Container milling dapat bersifat static atau bergerak yang menyebabkan bola-bola
8
didalamnya juga bergerak sehingga dapat memecah serbuk partikel dalam container. High pressure homogenization yang sering digunakan adalah piston gap homogenization dan jet-stream homogenization. Piston gap homogenization bekerja dengan cara memompa suspensi agar melewati celah kecil dengan ukuran 5-20μm sehingga terjadi pengecilan partikel terdispersi, metode dengan jet stream homogenization bekerja melalui mekanisme tabrakan suspensi yang disemprotkan dengan kecepatan tinggi sehingga terjadi pemecahan partikel. -
Bottom-up Metode bottom-up (penyusunan atom-atom) adalah memulai dari atom-
atom atau molekulmolekul atau kluster-kluster yang disassembly membentuk partikel berukuran nanometer yang dikehendaki. Yang termasuk metode ini adalah : 1. Supercritical fluid Supercritical fluid terjadi pada temperature di atas temperature kritisnya dan tekanan di atas tekanan kritisnya. Supercritical fluid merupakan media yang unik karena memiliki difusifitas lebih tinggi dari cairan solvent pada umumnya, memiliki viskositas lebih rendah dari gas, dan densitas yang dapat diatur berdasarkan tekanan. Spercritical CO2 paling banyak digunakan karena nontoksik, noninflamabel, murah dan digunakan sebagai solvent dalam RESS (rapid expansion of supercritical solution) dan SAS (supercritical antisolvent). Dalam RESS supercritical CO2 digunakan sebagai solvent obat-obat yang dapat larut di dalamnya. Larutan obat dalam supercritical CO2 disemprotkan dalam container dengan pengurangan tekanan, sehingga supercritical CO2 akan
9
berubah menjadi gas dan dikeluarkan dari container untuk memperoleh partikel dalam ukuran nano. SAS (Supercritical antisolvent) Supercritical CO2 dalam SAS berfungsi sebagai antisolvent dimana bahan obat tidak larut didalamnya. Obat dalam pelarut organik disemprotkan melalui fine nozzle ke dalam container berisi supercritical CO2 sehingga kelarutannya menurun (presipitasi), selanjutnya dilakukan penurunan tekanan sehingga gas CO2 dapat dikeluarkan melalui vessel dan serbuk nanopartikel yang dihasilkan kemudian dikumpulkan. 2. Emulsifikasi polimer Emulsi dapat digunakan untuk memproduksi nanopartikel melalui pelarutan obat dan polimer dalam solvent yang tidak campur dengan air, kemudian air dan surfaktan sebagai penstabil diteteskan pada campuran obatpolimer. Pengerasan droplet dilakukan dengan penguapan solvent kemudian fase air dipisahkan melalui liofilisasi. 3. Produksi nanokristal menggunakan spray drying Semprot kering atau spray drying adalah suatu proses perubahan dari bentuk cair (larutan, dispersi atau pasta) menjadi bentuk partikel-partikel kering oleh suatu proses penyemprotan bahan ke dalam medium pengering yang panas. Sesuai dengan gambar di atas nanosuspensi dihasilkan melalui high pressure homogenization kemudian nanosuspensi disemprotkan dalam udara panas pada kamar pengering sehingga diperoleh serbuk kering.
10
4. Produksi dalam hot melted matrice Produksi nanopartikel dengan hot melted matrice dilakukan pada obat-obat yang tahan panas. Bahan obat dan solid matrix dilelehkan sehingga diperoleh makroosuspensi dalam melted matrice, selanjutnya dengan high pressure homogenization dihasilkan nanokristal dalam melted matrice dan didinginkan. Padatan yang dihasilkan kemudian diserbukkan (Abdullah, 2008). 2.2.2 Pemeriksaan karakteristik nanopartikel daun sirih merah Scanning electron microscope (SEM) terdiri dari sebuah senapan elektron yang memproduksi berkas elektron pada tegangan dipercepat sebesar 2 – 30 kV. Berkas elektron tersebut dilewatkan pada beberapa lensa elektromagnetik untuk menghasilkan gambar berukuran kecil dari 10 nm pada sampel yang ditampilkan dalam bentuk film fotografi atau ke dalam tabung layar (Anggraeni, 2008). Particles size analyzer (PSA) merupakan pengujian ukuran partikel dengan range 2-7000 nm menggunakan prinsip dynamic ligh scattering dan gerak brown. Ukuran partikel dihitung berdasarkan fungsi korelasi Stokes-Einstein dan gerak Brown ditetapkan sebagai koefisien difusi translasi. Kecepatan gerak Brown dipengaruhi oleh size, viscosity dan temperature. Keluaran yang dihasilkan merupakan sistem dari statistical, commulant dan laplace methods, dimana masing-masing sistem menghasilkan size distribution dalam intensity, number dan volume (Anonim, 2013). Spektroskopi infra merah (FTIR) digunakan untuk mengidentifikasi gugus kompleks
dalam
senyawa
tetapi
tidak
dapat
menentukan
unsur-unsur
penyusunnya. Pada FTIR, radiasi infra merah dilewatkan pada sampel. Sebagian radiasi sinar infra merah diserap oleh sampel dan sebagian lainnya diteruskan.
11
Jika frekuensi dari suatu vibrasi spesifik sama dengan frekuensi radiasi infra merah yang langsung menuju molekul, molekul akan menyerap radiasi tersebut. Spektrum yang dihasilkan menggambarkan penyerapan dan transmisi molekuler. Transmisi ini akan membentuk suatu sidik jari molekuler suatu sampel. Karena bersifat sidik jari, tidak ada dua struktur molekuler unik yang menghasilkan spektrum infra merah yang sama (Kencana 2009). 2.3 Kolesterol Kolesterol terdapat di dalam jaringan dan lipoprotein plasma, yang bisa dalam bentuk kolesterol bebas atau gabungan dengan asam lemak rantai panjang sebagai ester kolesteril. Unsur ini disintesis di banyak jaringan dari asetil-KoA dan akhirnya dikeluarkan dari tubuh di dalam empedu sebagai garam kolesterol atau empedu. Kolesterol merupakan prekursor semua senyawa steroid lainnya di dalam tubuh, misal kortikosteroid, hormon seks, asam empedu dan vitamin D (Murray, 2003). Biosintesis kolesterol dapat dibagi menjadi lima tahap sebagai berikut : 1. Tahap pembentukan mevalonat, yang merupakan senyawa enam-karbon, disintesis dari asetil-KoA. 2.
Unit isoprenoid dibentuk dari mevalonat dengan menghilangkan CO2.
3. Enam unit isoprenoid mengadakan kondensasi untuk membentuk skualen. 4. Skualen mengalami siklisasi untuk menghasilkan senyawa steroid induk, yaitu lanosterol. 5.
Kolesterol dibentuk dari lanosterol setelah melalui beberapa tahap lebih lanjut, termasuk menghilangkan tiga gugus metil (Murray, 2003).
12
Gambar 2.1. Struktur kolesterol. Kolesterol merupakan zat yang berguna untuk menjalankan fungsi tubuh. Selain berguna untuk proses metabolisme, kolesterol berguna untuk membungkus jaringan saraf (mielin), melapisi selaput sel, dan melarutkan vitamin. Kolesterol pada anak-anak dibutuhkan untuk mengembangkan jaringan otak (Wiryowidagdo, 2002). Kolesterol secara khas adalah produk metabolisme hewan, oleh karena itu terdapat pada makanan yang berasal dari hewan seperti kuning telur, daging, hati dan otak (Murray, 2003). 2.3.1 Jenis kolesterol Lipid plasma yang utama yaitu kolesterol, trigliserida, fosfolipid dan asam lemak bebas tidak larut dalam cairan plasma. Agar lipid plasma dapat diangkut dalam sirkulasi, maka susunan molekul lipid tersebut perlu dimodifikasi, yaitu dalam bentuk lipoprotein yang bersifat larut dalam air. Lipoprotein ini bertugas mengangkut lipid dari tempat sintetisnya menuju tempat penggunaannya (Suyatna, 1995). Lipoprotein dbagi menjadi 5 bagian yakni kilomikron, very low density lipoprotein (VLDL), intermediate density lipoprotein (IDL), low density lipoprotein ( LDL), dan high density lipoprotein (HDL). Dari kelimanya, yang penting untuk diketahui adalah LDL dan HDL.
13
1. Low density lipoprotein (LDL) merupakan lipoprotein yang mengangkut kolesterol terbesar untuk disebarkan ke seluruh jaringan tubuh dan pembuluh darah. LDL sering disebut kolesterol jahat karena efeknya yang arterogenik (mudah melekat pada dinding pembuluh darah), sehingga dapat menyebabkan penumpukan lemak dan penyempitan pembuluh darah (arterosclerosis). Kadar LDL di dalam darah sangat tergantung dari lemak jenuh yang masuk. Semakin banyak lemak jenuh yang masuk, semakin menumpuk pula LDL. Hal ini disebabkan LDL merupakan lemak jenuh yang tidak mudah larut 2. High density lipoprotein (HDL) mengandung protein yang tinggi dan rendah kolesterol dan fosfolipid. HDL merupakan lipoprotein yang mengandung Apo A, yang memiliki efek anti-arterogenik, sehingga disebut kolesterol baik. Fungsi utamanya adalah membawa kolesterol bebas dari dalam endotel dan mengirimkannya ke pembuluh darah perifer, lalu keluar tubuh lewat empedu. Dengan demikian, penimbunan kolesterol di perifer menjadi berkurang (Guyton, 2006). 2.3.2 Kolesterol dan hubungannya pada beberapa penyakit Kadar kolesterol normal pada manusia kurang dari 200 mg/dl. Kenaikan kadar kolesterol di dalam darah merupakan faktor resiko dalam pembentukan penyakit jantung koroner. Gambar 2.2 menjelaskan bagaimana terjadinya aterosklerosis.
14
Gambar 2.2. Proses terjadinya aterosklerosis (Silalahi, 2006). Hal ini dibuktikan oleh para ahli dengan penurunan kadar kolesterol dalam darah, menurunkan pula resiko pembentukan aterosklerosis penyebab penyakit jantung koroner (Silalahi, 2006). Ateriosklerosis adalah suatu penyakit yang ditandai dengan penebalan dan hilangnya elastisitas dinding arteri. Aterosklerosis adalah bentuk arteriosklerosis yang paling umum ditemukan (Suyatna. 1995). Aterosklerosis disebabkan oleh penebalan zat-zat lemak di dalam dan di bawah lapisan intima dinding pembuluh darah, yang juga terjadi pada arteri koroner. Athere (bahasa Yunani) berarti bubur encer sedangkan skleros berarti pengerasan. Jadi, arterosklerosis adalah penumpukan endapan jaringan lemak (atheroma) dalam pembuluh darah. Pengendapan lemak seperti ini disebut plaque (plak), terutama terdiri atas kolesterol dan ester kolesterol (Silalahi, 2006). Usaha untuk mencegah dan memperbaiki aterosklerosis adalah antara lain dengan menurunkan kadar kolesterol dalam plasma (Suyatna, 1995).
15
2.4 Obat-Obat Penurun Kolesterol Hiperlipidemia adalah keadaan dimana kadar lipoprotein darah meningkat. Dapat dibedakan dua jenis, yakni: Hiperkolesterolemia dengan peningkatan kadar LDL dan kolesterol total dan hipertrigliseridemia dengan peningkatan kadar trigliserida (Tjay dan Rahardja, 2002). Prinsip utama pengobatan hiperlipidemia ialah mengatur diet yang mempertahankan berat badan normal dan mengurangi kadar lipid plasma (Suyatna, 1995). Langkah pengaturan diet selalu dimulai dahulu dan tindakan tersebut mungkin dapat menghindari perlunya penggunaan obat (Katzung, 2002). 2.4.1 Obat penurun kolesterol secara sintetis Saat ini dikenal 6 jenis obat yang dapat memperbaiki profil lipid serum yaitu bile acid sequestrans, HMG-CoA reductase inhibitor, derivat asam fibrat, asam nikotinik, azatimibe, dan asam lemak omega-3. 2.4.1.1 Bile acid aequestrans Terdapat tiga jenis bile acid sequestrans yaitu cholestyramin, colestipol, dan colesevelem. Obat ini tidak diserap di usus, dan bekerja mengikat asam empedu di usus halus dan akan dikeluarkan dengan tinja. Dengan demikian asam empedu yang kembali ke hati menurun, hal ini memecahkan kolesterol lebih banyak untuk menghasilkan asam empedu yang dikeluarkan ke usus. Akibatnya kolesterol darah akan lebih banyak ditarik kehati sehingga kolesterol serum menurun. Obat golongan resin ini dapat menurunkan kadar kolesterol-LDL sebesar 15-20 %. Obat ini digunakan untuk pasien dengan hiperkolesterolemia saja (Sudoyo, 2007).
16
2.4.1.2 HMG CoA reductase inhibitors Obat golongan ini ada enam jenis yaitu lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin,dan pravastatin. Obat ini bekerja mencegah kerjanya enzim HMG CoA reduktase yaitu suatu enzim di hati yang berperan pada sintesis kolesterol. Dengan menurunnya sintesis kolesterol di hati akan menurunkan sintesis Apoprotein B100, juga meningkatkan reseptor LDL pada permukaan hati. Dengan demikian kolesterol-LDL darah akan ditarik ke hati, sehingga akan menurunkan kolesterol-LDL dan juga VLDL. Efek samping yang terjadi adalah adanya miositis yang ditandai dengan nyeri otot dan meningkatnya kadar creatinin phophokinase. Efek samping lainnya ialah terjadinya gangguan fungsi hati. Maka penting untuk memantau fungsi hati. Dampaknya ada kolerasi antara efek samping dengan dosis obat, makin tinggi dosis makin besar kemungkinan terjadinya efek samping obat (Sudoyo, 2007). Simvastatin memiliki duration of action yang panjang. Kelebihannya meskipun menghambat HMG CoA reduktase, kolesterol hati tidak langsung drop, karena
hepatosit
mengkompensasi
setiap
penurunan
kolesterol
dengan
meningkatkan sintesis reseptor Kolesterol-LDL. Karena pada saat reduktase dihambat, hepatosit juga harus memenuhi permintaan kolesterol dengan penyerapan dari darah. Sehingga konsentrasi Kolesterol-LDL darah menurun dan pembersihan hati dari plasma meningkat (Sudoyo, 2007). 2.4.1.3 Derivat asam fibrat Terdapat empat jenis yaitu gemfibrozil, bezafibrat, dan ciprofibrat. Obat ini menurunkan trigliserida plasma, selain menurunkan sintesis trigliserida di hati. Obat ini bekerja mengaktifkan enzim lipoprotein lipase yang kerjanya
17
memecahkan trogliserida. Selain menurunkan kladar trigliserida, obat ini juga meningkatkan
kadar
Kolesterol-HDL
yang
diduga
melalui
peningkatan
Apoprotein A-I, dan A-II (Sudoyo, 2007). 2.4.1.4 Asam nikotinak Asam nikotinak sebagai sediaan lepas lambat sehingga absorpsinya di usus berjalan lambat agar efek sampingnya berkurang. Obat ini diduga menghambat enzim hormone sensitive lipase di jaringan adiposa, dengan demikian akan mengurangi jumlah asam lemak bebas. Diketahui bahwa asam lemak bebas ada dalam darah sebagian akan ditangkap oleh hati dan akan menjadi sumber pembentukan
VLDL.
Dengan
menurunnya
sintesis
dalam
hati,
akan
mengakibatkan penurunan kadar trigliserida, dan juga Kolesterol-LDL di plasma. Pemberian asam nikotinik ternyata juga meningkatkan kadar Kolesterol-HDL. Obat ini sering disebut spectrum lipid lowering agent (Sudoyo, 2007). 2.4.1.5 Ezetimib Ezetimib tergolong obat penurun lipid yang terbaru dan bekerja sebagai penghambat selektif penyerapan kolesterol baik yang berasal dari makanan maupun dari asam empedu di usus halus. Pada umumnya obat ini tidak secara tunggal (Sudoyo, 2007). 2.4.1.6 Lemak Omega-3 Minyak ikan kaya akan omega-3 yaitu asam eicosapentanoic (EPA) dan asam decosahexanoic (DHA). Minyak ikan menurunkan sintesis VLDL. Dengan demikian dapat juga menurunkan kadar kolesterol (Sudoyo, 2007).
18
