BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1.
Menopause Menopause, dari bahasa Yunani ‘Menos” (bulan) dan ‘Pausis’
(berhenti) didefinisikan sebagai periode menstruasi terakhir.9 Menopause merupakan suatu keadaan dimana menstruasi berhenti secara permanen sebagai akibat tidak aktifnya folikel ovarium. Menopause dihitung mulai dari periode menstruasi akhir yang diikuti oleh 12 bulan amenorea.10 Meskipun rerata menopause terjadi pada usia 51 tahun, perubahan secara fisiologis yang menyebabkan final menstrual period (FMP) dapat mulai 10 tahun sebelum ini, mulai dari 43 sampai 57 tahun.9,10 Menopause ini juga dapat diinduksi oleh ooforektomi atau oleh ablasi iatrogenik dari fungsi ovarium. Diagnosis menopause dibuat secara klinis tanpa harus mengukur kadar hormon.10
2.1.1. Patogenesis Menopause Ada 7 juta oogonium dalam ovarium fetus pada gestasi minggu ke 20. Setelah gestasi bulan ketujuh tidak ada oosit baru yang terbentuk. Pada saat kelahiran, jumlah oosit sudah menurun menjadi 2 juta dan saat pubertas hanya tinggal 300000-500000 oosit.2,11 Penurunan ini terus berlanjut.2 Hanya beberapa ribu oosit yang tertinggal ketika seorang wanita mencapai umur 40-an tahun dan beberapa atau tidak ada sama sekali pada pasca menopause.9 Banyaknya jumlah yang hilang terutama akibat proses atresia, meskipun sebagian hilang selama ovulasi.2
Universitas Sumatera Utara
Menopause tampaknya terjadi pada wanita karena dua proses. Pertama, oosit yang berespon terhadap gonadotropin menghilang dari ovarium, dan yang kedua, beberapa oosit sisa tidak berespon terhadap gonadotropin.11 Ada dua petunjuk penting dalam proses kegagalan ovarium. Pertama, terdapat penurunan fertilitas yang nyata dengan tidak ada disfungsi siklus. Kemudian, siklus berubah menjadi nyata karena fase folikular memendek dan terjadi disfungsi fase luteal.9 Saat menopause, sensitivitas oosit dalam memberikan respon terhadap stimulasi gonadotropin menghilang. Karena itu, kadar estradiol rendah, yang menyingkirkan umpan balik negatif terhadap hipotalamus dan hipofisis, yang menyebabkan sangat tingginya kadar gonadotropin, Luteinizing Hormone (LH) dan Follicle Stimulating Hormone (FSH).2 Perubahan terjadi pada 4 kelompok hormonal yang berbeda setelah
menopause
yaitu
androgen,
estrogen,
progesteron,
dan
gonadotropin.2 Terdapat 50% penurunan kadar androstenedion yang bersirkulasi. Androgen adrenal menurun sekitar 60-80% dengan umur, mulai dari umur 20 tahun sampai perimenopause yang mulai stabil saat FMP.2,9 Namun, penurunan testosteron hanya minimal.2 Sebagian hormon ini terus diproduksi oleh sel teka ovarium.9 Ada 14% konversi dari androstenedion, tetapi mayoritas diproduksi oleh sel stroma hilar dan diluteinisasi di dalam ovarium yang memang berespon terhadap meningkatnya gonadotropin yang berlebihan. Peningkatan relatif dari testosteron yang dibandingkan dengan androgen lain dapat bermanifestasi sebagai berkurangnya
Universitas Sumatera Utara
rambut, suara semakin serak dan adanya rambut di wajah kadang-kadang terlihat pada wanita yang lanjut usia.2 Estron merupakan estrogen pasca menopause utama, yang terutama diproduksi oleh jaringan adipose perifer dan ovarium pasca menopause lewat aromatisasi adrenal androstenedion.2,9 Sebagian estron dan
testosteron
secara
perifer
berubah
menjadi
estradiol,
yang
menerangkan sedikit persentasi estradiol masih tersedia. Berhentinya ovulasi menyebabkan 70% reduksi progesterone karena tidak ada lagi produksi korpus luteal. Produksi adrenal berlanjut. Kadar LH dan FSH di hipofisis sangat meningkat karena kadar estradiol menurun, tetapi masih dilepascan secara pulsatil.2
2.1.2. Diagnosis Menopause Diagnosis menopause biasanya dapat dipastikan dari riwayat karakteristik dari manifestasi klinis vasomotor hot flush dan keringat malam dan memanjangnya episode amenorea. Pengukuran kadar hormon plasma pada pasien dengan manifestasi klinis klasik tidak perlu disebabkan biaya yang mahal, memerlukan waktu, dan signifikansi klinis yang sedikit. Setelah diagnosis terbentuk, investigasi seharusnya tidak lebih dari skrining tahunan yang biasanya dapat diaplikasikan pada wanita berusia pertengahan. Pemeriksaan ini termasuk penilaian berat badan, tekanan darah, dan sitologi serviks rutin. Perkiraan profil lemak puasa mungkin berguna pada wanita dengan faktor risiko tidak hanya dari titik skrining umum tetapi juga jika pasien bermaksud memulai terapi
Universitas Sumatera Utara
pengganti hormon.9 Menopause terjadi jika jumlah folikel primordial berkurang sampai sekitar 1000.12
2.2.
Fisiologi Vagina yang Terkait dengan Defisiensi Estrogen Vagina terdiri dari 3 lapisan yaitu epitel vagina, lapisan muskularis,
dan lapisan fibrosa paling luar yang berasal dari fasia pelvik. Epitel vagina terdiri dari sel skuamosa stratified, dan mengandung sejumlah besar lokasi pengikatan estrogen. Dengan mulainya stimulasi estrogen saat menarche, sel superfisial menguasai seluruh sel parabasal. Sel superfisial matang diperkirakan meningkatkan protektif. Karena itu, sel parabasal yang kurang matur meningkat seiring dengan waktu wanita tersebut mendekati menopause, lebih tipis, dan lebih kurang protektif lapisannya.4 Mikrobiologi vagina banyak bervariasi selama kehidupan wanita, kebanyakan secara langsung karena pengaruh steroid seks pada jaringan traktus genital bagian bawah. Pada dasarnya pertumbuhan bakteri merupakan persamaan matematika sederhana: banyaknya organisme yang ada (bergantung pada inokulum dan sumber makanan yang tersedia seperti glikogen) dibagi dengan respon imun individu. Defisiensi relatif glikogen pada vagina premenopause dan menopause menyebabkan secara kuantitatif sedikit jumlah bakteri yang relatif terhadap yang ada selama tahun reproduktif.4 Kebanyakan bakteri memerlukan lingkungan yang kaya akan nutrisi, kehangatan dan kelembaban untuk tumbuh. Di laboratorium, lingkungan ini diberikan oleh media pertumbuhan dan incubator. Pada
Universitas Sumatera Utara
manusia hidup, kelembaban muncul dalam bentuk sekresi vagina, yang biasanya terdiri dari transudat vagina yaitu sel epitel terdeskuamasi, mukus serviks dan cairan endometrium. Pada sekresi vagina normal, spesies Lactobacillus vaginalis berproliferasi. Lactobacillus vaginalis menggunakan glikogen dari sel superfisial yang terdeskuamasi sebagai substrat, dan mengkonversikan glukosa menjadi asam laktat dan hidrogen peroksida. Asam laktat dan hidrogen peroksida menyebabkan rendahnya pH vagina (sekitar 4,2) yang menghambat pertumbuhan kebanyakan bakteri patogen. Dengan infeksi bakteri, meningkatnya produk sampingan menyebabkan
meningkatnya
pH,
sehingga
berkurang
jumlah
Lactobacillus, sedangkan organisme fakultatif dan anaerob berproliferasi.4 Pada menopause, jumlah Lactobacillus vaginalis menurun lebih dari 99% dari kadar yang ditemukan pada tahun premenopause (dari 107-8 sampai < 105). Karena sumber makanan glikogen untuk bakteri cepat digunakan oleh bakteri patogen aerobik yang lebih cepat berkembang, pH vagina meningkat sekitar 5,0-6,0, dimana spesies Lactobacillus vaginalis digantikan
dengan
spesies
bakteri
dari
perineum.4
Freedman
mengobservasi dari 400 wanita pasca menopause, terdapat 381 wanita (95%) memiliki pH >4,5 dalam 12 bulan setelah berhenti terapi hormon.13 Kadar estradiol pada wanita premenopause berkisar mulai dari 147 sampai 1468 pmol/l (40-400 pg/ml) dan menurun hingga kurang dari 73 pmol (20pg/ml) pasca menopause. Perubahan dalam estrogen yang bersirkulasi ini dicerminkan pada fisiologis dan manifestasi klinis vagina (lihat gambar 1). Vagina merupakan indikator biologis yang dapat diakses
Universitas Sumatera Utara
dan sensitif mengenai menurunnya dan rendahnya kadar estrogen yang bersirkulasi pada wanita pasca menopause.3
Gambar 1. Gambar skematik mengenai efek estrogen pada epitel vagina3 Estrogen meningkatkan pembentukan glikogen di epitel skuamosa. Lactobacillus doderlein, bagian dari normal flora vagina, bergantung pada glikogen sebagai sumber tenaga dan mengonversi glikogen menjadi asam laktat, sehingga mempertahankan pH asam vagina. pH asam berperan untuk menurunkan patogen. Estrogen juga membantu mempertahankan ketebalan epitel vagina berlapis banyak skuamosa, yang memberi warna normal merah jambu, kerutan, dan kelembaban. Tanpa adanya estrogen, proliferasi jaringan ikat meningkat, elastin menjadi berfragmentasi, dan kolagen bergantung pada hialinisasi.3 Hilangnya lipatan rugae vagina dan menipisnya epitel menjadi lebih nyata 2-3 tahun pasca menopause dan onset temuan fisik bervariasi.
Universitas Sumatera Utara
Hilangnya kerutan akibat pemecahan dukungan kolagen dari epitelium vagina. Pergantian kolagen meningkat pada wanita yang menua tanpa terapi hormon dan perubahan ini mungkin penting terhadap terjadinya prolaps vagina.3 pH vagina pada wanita premenopause kurang dari 4,5, yang mencerminkan produksi asam laktat oleh organisme Lactobacillus sp. pH vagina meningkat di atas 6 pada wanita pasca menopause, akibat reduksi pada kolonisasi vagina oleh Lactobacillus vaginalis, sekunder terhadap penurunan sel superfisial dan karenanya berkurangnya glikogen, dan epitelium vagina lebih tipis. Untuk alasan ini, vagina pasca menopause berisiko
terjadi
infeksi
dan
inflamasi,
meskipun
bukti
mengenai
meningkatnya insidensi infeksi vagina masih terbatas.3 Menurunnya estrogen yang bersirkulasi yang terkait dengan transisi menopause berkaitan erat dengan menurunnya Lactobacilus vaginalis, meningkatnya pH, berubahnya morfologi epitel, berkurangnya aliran vascular, dan berkurangnya sekresi cairan di vagina.3
2.3.
Keputihan Pada Wanita Menopause Keputihan merupakan kondisi dari sekret vagina persisten dan
berlebihan. Keputihan dapat bersifat fisiologis atau pataologis. Keputihan diamati sebagai tanda dari vaginitis (inflamasi vagina).5 Meskipun dipercayai bahwa kurangnya estrogen dan karena itu menurunnya glikogen, pada vagina menopause menyebabkan penurunan yang signifikan pertumbuhan bakteri, ini telah menjadi nyata bahwa berbagai
Universitas Sumatera Utara
spesies dapat tinggal di vagina dan menimbulkan manifestasi klinis. Diagnosis dapat lebih rumit bila sebagian kriteria yang digunakan untuk mendiagnosis vaginitis, seperti meningkatnya pH, diubah di menopause.4 Kebanyakan kasus vaginitis infeksius yang sering kali disebabkan oleh infeksi fungus Candida albicans atau oleh parasit protozoa Trichomonas vaginalis, terjadi sekitar 20-30% setiap infeksi ini. Penelitian lain telah menyatakan bahwa vaginitis bakteri sebagai penyebab paling sering mikrobiologi. Di Abidjan, spesies mikroba yang paling sering ditemukan adalah vaginitis Gardnerella (47%), Candida albicans (29,4%), Chlamydia trachomatis (13,7%), Trichomonas vaginalis (6,9%), dan Neisseria gonorrhea (2,9%).5 Vaginosis bakterialis, kandida, dan trikomoniasis tidak biasanya terjadi pada wanita pasca menopause tetapi mungkin terjadi dengan yang memiliki faktor risiko.6 Lactobacillus sp, jamur, dan vaginosis bakteri kurang umum ditemukan pada wanita pasca menopause daripada wanita usia reproduksi. Banyak wanita peri- dan pasca menopause tidak memiliki Lactobacillus vaginalis dan tidak ada mikroorganisme terkait bakterial vaginosis.7 Lakshmi et al menemukan bahwa Escherechia coli, Staphylococcus aureus dan Candida sp. diisolasi sekitar 14,8 % , 9,3%, dan 13% pada wanita pasca menopause. Lactobacillus vaginalis ditemukan pada 27,8% wanita pasca menopause. Dari penelitiannya juga ditemukan bahwa kebanyakan bakteri Gram positif ditemukan rentan terhadap penisilin, sefalosporin generasi III, eritromisin, dan oksasilin. Tiga dari spesies S.
Universitas Sumatera Utara
aureus resisten terhadap oksasilin (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus atau MRSA). Semua strain MRSA rentan terhadap vankomisin. Bakteri gram negatif ditemukan sangat rentan terhadap amikasin, gentamisin, dan ceftazidime. Dikatakan bahwa sistem skoring Nugent mungkin tidak cukup untuk mengevaluasi flora vagina normal dan kolonisasi bakteri tingkat intermediate pada wanita >40 tahun, karena pada banyak kasus tidak ada Lactobacillus vaginalis atau mikroorganisme terkait vaginosis bakteri terdeteksi.8 Tabel 2.1. Prevalensi mikroorganisme yang berkenaan dengan status menopause8
Meningkatnya pH pada wanita premenopause adalah abnormal dan sering kali merupakan indikasi adanya infeksi bakteri atau parasit. Namun, pH biasanya meningkat saat menopause dan karena itu ini tidaklah membantu. pH rendah atau normal pada wanita menopause
Universitas Sumatera Utara
biasanya karena hasil pengaruh dari estrogen endogen atau eksogen, atau mungkin penggunaan SERM. pH yang rendah juga mungkin akibat obat dengan gel, atau krim topikal asam, dan pasien seharusnya ditanya jika memang ada produk tersebut yang digunakan. Dengan pemeriksaan preparat basah, rasio sel superfisial terhadap parabasal dapat dengan mudah diketahui. Bahkan jika ada infeksi lain yang terdiagnosis yang timbulnya bersamaan dengan vaginitis atrofi seharusnya disebutkan selama atau setelah pengobatan infeksi saat ini sukses.4 Jika tidak ada infeksi bakteri berat atau parasit, biasanya berkurang atau tidak ada morfotipe seperti Lactobacillus vaginalis dan bakteri lain. Jika morfotipe jamur tidak ditemukan dan vaginanya tipis dan pucat dengan kerutan yang buruk, maka diagnosis vaginitis atrofi dapat dipertimbangkan dan pengobatan dimulai. Jika pemeriksaan pasien menunjukkan adanya respon estrogen yang adekuat dan banyak bakteri dan sel darah putih, kemungkinan pasien tersebut menderita vaginitis bakteri
(bukan
meningkatnya
vaginosis pH
dan
bakteri), kurangnya
karena
epitelium
Lactobacillus
yang
vaginalis
polos, semua
menyokong pertumbuhan bakteri. Gejala klinis iritasi vagina, tetapi tidak gatal, membuat diagnosis primer infeksi jamur kurang cocok, dan evaluasi selanjutnya diperlukan untuk mengidentifikasi patogen.4
Universitas Sumatera Utara
2.4 KERANGKA TEORI Karakteristik Usia Pendidikan Status Perkawinan
Wanita Menopause
Hormon estrogen ↓
↓ Ketebalan epitel gepeng vagina, rugae, dan kelembaban
↑ pembentukan glikogen
• •
↓Proliferasi jaringan ikat, fragmentasi elastin, dan hyalinisasi kolagen
Kerusakan mukosa dan jaringan vagina Konversi glikogen menjadi asam laktat oleh Lactobacillus sp. terganggu
pH vagina ↑
Proteksi terhadap infeksi berkurang
Keputihan
Universitas Sumatera Utara
2.5. Kerangka Konsep
Wanita menopause
Karakteristik Usia Pendidikan Status Perkawinan
Penurunan estrogen
Penurunan proteksi terhadap infeksi
Infeksi oleh E. coli S. aureus Candida sp Trichomonas sp
Resistensi terhadap antibiotik
variabel bebas ( variabel independent ) variabel tergantung ( variabel dependent )
Universitas Sumatera Utara
