BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Keganasan Hematologi Keganasan hematologi dibagi menjadi solid tumor dan nonsolid tumor (leukemia). Leukemia adalah penyakit neoplastik yang ditandai dengan diferensiasi dan proliferasi sel induk hematopoetik yang mengalami transformasi ganas, menyebabkan supresi dan penggantian elemen sumsum normal. Leukemia dibagi menjadi 2 tipe umum: leukemia limfositik dan leukemia mielogenosa; jenis yang tersering ditemukan pada anak adalah ALL, AML, dan CML.1 2.2 Infeksi bakteri pada leukemia Infeksi bakteri merupakan salah satu penyebab kematian penderita leukemia akibat penurunan daya tahan tubuh akibat dari keganasannya sendiri maupun sitostatika. Sitostatika sering menyebabkan hambatan proliferasi sel kulit dan mukosa, sehingga memudahkan invasi mikroorganisme karena erosi dan ulserasi serta menekan proliferasi sumsum tulang, termasuk granulosit, yang berperan dalam imunitas nonspesifik. Imunitas di kulit/mukosa berupa rambut, sebum, keringat, sekresi cairan dari mukosa, silia, dan imunoglobulin (Ig)A. Penurunan kadar granulosit dalam darah di bawah 1.000/mm3, di bawah 500/mm3, dan di bawah 100/mm3 meningkatkan risiko infeksi berat, berturut-turut sebesar 10%, 19%, dan 28%; bahkan angka kematian penderita dapat meningkat sampai 80% pada jumlah granulosit < 100/mm3 pada keadaan sepsis. Kemajuan tatalaksana demam
6
neutropenia yang baik menghasilkan angka mortalitas di Eropa hanya 8,7% saja, sedangkan di Indonesia belum ada data nasional besarnya angka kematian demam neutropenia. Data dari RS Kanker Dharmais tahun 2000-2002, mortalitas bervariasi antara 12,5%-38,8%. Perbedaan angka ini cukup besar karena saat itu belum ada strategi baku diagnosis dan tatalaksana demam neutropenia di Indonesia, kondisi lingkungan, dan pola kuman, namun saat ini telah disusun panduan tatalaksana demam neutropenia pada keganasan hematologi. 4-6 Pemeriksaan darah sebagai baku emas adanya infeksi bakteri adalah kultur darah yang positif, dan ditunjang ditemukannya toksik granulasi pada gambaran darah tepi, dan berbagai sitokin sebagai petanda infeksi. 7,12,13 Antibiotika poten diperlukan jika timbul infeksi, namun di sisi lain, penggunan antiobiotika bisa mengganggu keseimbangan flora usus yang bisa berakibat kolonisasi bakteri patogen terutama pada traktus gastrointestinal dengan ulserasi di mukosanya. Pemberian antibiotika rasional diperlukan agar mengurangi biaya, dan efek samping lain, termasuk resistensi bakteri.5 2.3 Demam Neutropenia 2.3.1 Definisi Demam neutropenia merupakan suatu sindrom yang terdiri dari dua gejala, yaitu: demam (
C sekali pengukuran, C untuk pengukuran selama 1 jam terus-menerus atau pada 2
kali pengukuran dengan jarak minimal 12 jam) dan neutropenia (didefinisikan
7
sebagai ANC < 500 sel/mm3, atau <1.000 sel/mm3 dengan perkiraan menurun menjadi < 500/mm3).14-17 Tingkat keparahan neutropenia dan risiko infeksi berhubungan erat dengan jumlah neutrofil, risiko terbesar infeksi pada pasien dengan penghitunga
3
. Penyebab demam pada leukemia bisa karena
infeksi maupun demam noninfeksi (misalnya karena mukositis, reaksi transfusi noninfeksi, atau Graft Versus Host Disease (GVHD).3,18-21 2.3.2 Etiologi Jenis mikroba yang sering menyebabkan infeksi pada neutropenia tertera pada tabel 1, dibagi menjadi bakteri aerob dan anaerob, gram + dan gram -. Tabel 1. Jenis dan macam organisme penyebab demam neutropenia21 Bakteri aerob (90%)
Kokus gram+ (45%)
Basil gram + (jarang) Basil gram - (45%)
Bakteri anerob (4-5%) sering polimikrobial
Kokus gram+ Basil gram-
Staphylococcus Streptococcus Enterococcus faecalis/faecium Corynebacterium sp Eschericia coli Klebsiella sp Pseudomonas aeruginosa Peptococci Peptostreptococci Bacteroides fragilis Fusobacterium sp
Secara tradisional, bakteri gram- merupakan penyebab infeksi pada neutropenia, khususnya P.aeruginosa. Dalam beberapa tahun ini penyebab infeksi pada neutropenia telah berubah dari bakteri gram - menjadi gram +, hal ini terjadi pada sekitar 63% dari isolat yang dilaporkan oleh American National Cancer Institute Survey. Penyebab perubahan ini diduga karena peningkatan pemasangan kateter
8
intravena dan penggunaan antibiotika secara empiris, yang lebih banyak ditujukan pada bakteri gram - daripada gram +. 22-23 2.3.3 Patogenesis dan Patofisiologi Episode pertama demam neutropenia pada pasien yang menerima kemoterapi dihubungkan dengan rendahnya ANC dan adanya kerusakan kulit/mukosa usus akibat kemoterapi tersebut. Koloni mikroorganisme pada usus akan merusak mukosa, selanjutnya terjadi translokasi bakteri, dan invasi jaringan. Peneliti melaporkan hubungan pemberian agen sitotoksik dan mukositis oral yang mengakibatkan bakteremia S.viridans. Sumber infeksi utama adalah bakteri disusul
dari saluran cerna,
infeksi saluran napas bawah, dan infeksi saluran kencing (ISK). Faktor
predisposisi lain meliputi pemberian kemoterapi dosis tinggi, dan kadar albumin yang rendah.18,21 Bakteri gram+ adalah bakteri yang mempertahankan zat warna kristal violet saat pewarnaan gram sehingga akan berwarna biru/ungu di bawah mikroskop. Dinding sel homogen dan tebal (20-80 nm), sebagian besar tersusun dari peptidoglikan serta asam teikoat sebagai chelating agen untuk adhesi.24 Bakteri gram- akan berwarna merah/merah muda pada pewarnaan gram, dengan struktur dinding sel terbesar terdiri dari lipopolisakarida (terdiri dari lipid A, inti polisakarida, dan antigen O),sementara lapisan peptidoglikan tipis.
9
Tabel 2. Perbedaan sifat bakteri gram+ dan negatif.24 Pembeda Dinding sel : Lapisan peptidoglikan Kadar lipid Resistensi terhadap alkali (1% KOH) Kepekaan terhadap Iodium Toksin yang dibentuk Resistensi terhadap tellurit Sifat tahan asam kepekaan terhadap penisilin kepekaan terhadap streptomisin
Bakteri gram +
Bakteri gram -
lebih tebal 1-4 % tidak larut
lebih tipis 11-22% larut
lebih peka eksotoksin lebih tahan ada yang tahan asam lebih peka tidak peka
kurang peka endotoksin lebih peka tidak ada yang tahan asam kurang peka peka
Gambar 1. Perbedaan struktur dinding bakteri gram+ dan gram-. Diunduh dari: http://gonearea.blogspot.com/2011/02/perbedaan-bakteri-gram-negatif-dan-gram.html (tg 30-9-2010)
Respon inflamasi terhadap bakteri gram- dimulai dengan pelepasan sejumlah besar endotoksin berupa LPS. LPS mengikat protein spesifik dalam plasma yaitu
10
LBP, selanjutnya kompleks LPS-LBP ini akan berikatan dengan CD14, yang merupakan reseptor di membran makrofag. CD14 akan mempresentasikan LPS kepada TLR4 yaitu reseptor untuk transduksi sinyal sehingga terjadi aktivasi makrofag.7,14-15 Respon inflamasi bakteri gram+ melalui dua mekanisme: menghasilkan eksotoksin yang bekerja sebagai superantigen dan dengan melepaskan fragmen dinding sel yang merangsang sel imun. Superantigen mengaktifkan sejumlah besar sel T untuk menghasilkan sitokin proinflamasi dalam jumlah sangat banyak. Bakteri gram+ yang tak mengeluarkan eksotoksin dapat menginduksi syok dengan merangsang respon imun nonspesifik melalui mekanisme yang sama dengan bakteri gram-, namun via TLR2. Berbeda dengan bakteri gram -, respons imun bakteri gram + memerlukan perantaraan sel T limfosit yang kurang menimbulkan respons inflamasi hebat.7,14-15 Kedua kelompok organisme di atas, memicu kaskade sepsis yang dimulai dengan pelepasan mediator inflamasi. Mediator inflamasi primer dilepaskan dari selsel akibat aktivasi makrofag. Pelepasan mediator ini akan mengaktivasi sistem koagulasi dan komplemen. Infeksi akan dilawan oleh tubuh dengan imunitas seluler (monosit, makrofag, neutrofil) serta humoral (membentuk antibodi dan mengaktifkan jalur komplemen). Pengenalan patogen oleh CD14 dan TLR2 dan TLR4 di membran monosit dan makrofag akan memicu pelepasan sitokin untuk mengaktifkan sistem imunitas selular. Pengaktifan ini akan menyebabkan sel T akan berdiferensiasi menjadi sel T helper-1 (Th1) serta sel Th2. Sel Th1 mensekresikan sitokin
11
-
-2, IL-6, IL-8, dan IL-12. Sel Th2
mensekresikan sitokin antiinflamasi seperti IL-4, IL-10 dan IL-13. Pembentukan sitokin proinflamasi dan antiinflamasi diatur melalui mekanisme umpan balik yang kompleks. Sitokin proinflamasi terutama berperan menghasilkan sistem imun untuk melawan bakteri penyebab infeksi, namun jika berlebihan dapat menyebabkan syok, gagal multi organ, dan kematian. Sebaliknya sitokin antiinflamasi berperan penting untuk mengatasi proses inflamasi berlebihan dan mempertahankan keseimbangan tubuh agar fungsi organ vital dapat berjalan baik. Sitokin proinflamasi juga dapat mempengaruhi fungsi organ secara langsung/tidak langsung melalui mediator sekunder (nitric oxide, tromboksan, leukotrien, PAF, prostaglandin) dan komplemen. Kerusakan akibat aktivasi makrofag terjadi pada endotel dan selanjutnya akan menimbulkan
migrasi
leukosit
serta
pembentukan
mikrotrombi
sehingga
menyebabkan kerusakan organ. Aktivasi endotel akan meningkatkan jumlah reseptor trombin pada permukaan sel untuk melokalisasi koagulasi pada tempat yang mengalami cidera. Cidera endotel juga berkaitan dengan gangguan fibrinolisis, karena penurunan jumlah reseptor pada permukaan sel untuk sintesis dan ekspresi molekul anti-trombik. Selain itu, inflamasi pada sel endotel akan menyebabkan vasodilatasi pada otot polos pembuluh darah.2
12
Aktivasi koagulasi dan sistem komplemen. pelepasan faktor jaringan, aktivitas fibrinolisis
Produk/komponen bakteri -1, IL-6, IL-8, PAF, NO, dll makrofag Tcell release/IL-
Aktivasi neutrofil, agregasi, degranulasi, pelepasan ROS & protease
-CSF
Aktivasi/agregasi platelet Metabolisme asam arakidonat, pelepasan Tromboksan A2, PGS, LTS
Kerusakan endotel Jejas jaringan
Disfungsi organ
Gambar 2. Pelepasan sitokin pada kaskade sepsis. Respon invasi mikroba, makrofag melepaskan mediator inflamasi primer sebagai hasil rangsangan kerusakan endotel. Kerusakan endotel menyebabkan pelepasan sitokin lebih banyak lagi, menyebabkan kebocoran kapiler, vasodilatasi, dan pembentukan mikrotrombus yang mengakibatkan disfungsi organ. (Diunduh dari: http://www.medscape.com /viewarticle/493246_4, tanggal 10-9-201).
2.3.4 Gangguan Pertahanan Tubuh pada Pasien Keganasan Pasien leukemia menjadi rentan terhadap berbagai penyakit akibat penyakit yang mendasarinya atau akibat terapi yang diberikan karena berhubungan dengan defek imun spesifik yang mendasari infeksi oleh patogen tertentu.14-17 Pasien leukemia limfoblastik kronik dan multipel mieloma rentan terhadap infeksi bakteri Staphylococcus dan Streptococcus, sedangkan
pasien
limfoma
mempunyai
abnormalitas sistem selular sehingga rentan terhadap infeksi virus dan jamur.21-23
13
Terapi intervensi seperti kortikosteroid, kemoterapi, transplantasi stem sel dan radiasi juga menyebabkan defisiensi pertahanan tubuh. Terapi tersebut juga mengakibatkan gangguan pertumbuhan kulit dan mukosa di saluran pencernaan sehingga rentan infeksi bakteri. Beberapa prosedur seperti kateter vena sentral/perifer, aspirasi sumsum tulang, dan kateter urin akan mengganggu kulit/mukosa dan menyediakan tempat kolonisasi bakteri komensal/patogen. Derajat dan durasi neutropenia, kelainan kemotaksis, fagositosis sebagai sebagai konsekuensi terapi, berhubungan langsung dengan infeksi bakteri dan jamur. Pemberian kortikosteroid akan mengurangi fagositosis dan migrasi neutrofil.14,19,21 2.3.5 Neutropenia Jumlah neutrofil normal di dalam darah pada bayi yang baru lahir umumnya tinggi (6.000 26.000/mm3), dan menurun pada umur 1 minggu. Setelah umur 1 tahun, jumlah neutrofil berkisar antara 1.500 8.000 sel/mm3.17-19 Neutrofil merupakan sel darah putih yang paling banyak pada manusia, kadar dalam darah 50 70%, sekitar 10 triliun sel diproduksi tiap hari. Rata-rata umur neutrofil di dalam darah 12 jam, setelah teraktivasi, neutrofil masuk ke dalam jaringan dan hanya bertahan hidup 1 2 hari. Neutrofil normalnya terdapat dalam pembuluh darah, namun pada saat fase inflamasi akibat inflamasi dan beberapa keganasan, neutrofil bermigrasi ke sumber inflamasi mengikuti sinyal kimia (IL-8, IFN-
ndotelium, mast sel dan makrofag.21 Dalam
mempertahanan tubuh dari mikroba, neutrofil mempunyai beberapa fungsi yaitu: 1. fagositosis, yaitu membunuh mikroba dengan menarik dan mencernanya dengan
14
reactive oxigen species (ROS) dan enzim hidrolitik, 2.degranulasi neutrofil melepaskan enzim untuk degranulasi protein sekitarnya, dan 3.NETs (Neutrophil Extracellular Traps). Neutrofil dapat melepaskan struktur mirip jaring yang dibentuk oleh kromatin dan protease serin yang membunuh mikroba secara ekstraselular.21 Tabel 3. Gangguan pertahanan dan bakteri patogen tersering pada pasien keganasan21 Jenis leukemia
Gangguan Pertahanan Tubuh
Bakteri Patogen
ALL
Disfungsi neutrofil/neutropenia Gangguan integritas mukosa dan kulit Gangguan imunitas selular dan humoral karena erapi Trombositopenia (penyembuhan lambat) Disfungsi neutrofil/neutropenia Gangguan integritas mukosa dan kulit Gangguan imunitas selular dan humoral karena terapi Trombositopenia (penyembuhan lambat)
Bakteri gram + dan Fungi
AML
CML
Gangguan imunitas humoral Gangguan imunitas seluler Neutropenia (end stage)
Gram + (Staphylococcus, Streptococcus) dan gram - (E.coli, Klebsiella pneumoniae, P.aeruginosa) Fungi (Candida, Aspergilus) Virus (Herpes simpleks, varicella zoster) Parasit (Pneumocystis carnii) Bakteri berkapsul (S.pneumoniae, H influenzae, Neisseria sp) Bakteri gram - virus, parasit.
2.3.6 Manifestasi Klinis Gejala dan tanda inflamasi pada pasien neutropenia, seringkali minimal atau tidak ada samasekali. Demam merupakan gejala yang paling sering dan kadangkadang hanya muncul pada infeksi berat17. Demam karena penyebab infeksi pada leukemia, bisa ditemukan dalam bentuk fokus infeksi yang jelas seperti infeksi kulit termasuk flebitis, infeksi saluran napas (infeksi sinus, infeksi telinga), infeksi saluran pencernaan seperti diare infeksi dan kandidiasis, infeksi saluran kencing; atau bisa karena adanya bakteremia sampai timbul sepsis jika disertai gejala SIRS.21
15
2.3.7 Komorbiditas Komorbiditas merupakan faktor penting yang berhubungan dengan kegagalan pengobatan, infeksi berat, dan kematian seperti sepsis, dehidrasi, dll. Tabel 4. Faktor komorbiditas pada anak dengan demam neutropenia 6 Patient-related comorbidities Keadaan medis yang menentukan perawatan di rumah sakit
Cancer-associated comorbidities
Treatment-associated comorbidities
Usia < 6 tahun Riwayat: sepsis/bakteremia, infeksi pada akses vena sentral Syok atau syok yang terkompensasi Keadaan metabolik yang tidak stabil Perubahan keadaan mental Perdarahan Dehidrasi Penumonitis Mukositis Abses jaringan lunak Diare dan muntah Kegagalan organ tubuh Tumor yang progresif Leukemia yang baru terdiagnosis Leukemia yang relaps Neutropenia > 7 hari 1-12 bulan setelah transplantasi sumsum tulang
Secara umum, pasien dikatakan mengalami perburukan secara klinis bila didapatkan minimal 2 faktor komorbiditas di atas. 2.3.8 Pendekatan Diagnosis Pemeriksaan pada penderita demam neutropenia meliputi anamnesis untuk mencari faktor risiko untuk jenis infeksi tertentu, riwayat penyakit dasarnya serta pengobatannya, telah berapa lama terjadi neutropenia, antibiotik profilaksis yang telah
diberikan,
penyakit
infeksi
yang
pernah
diderita
sebelumnya
dan
pengobatannya, perjalanan ke daerah endemis penyakit infeksi tertentu, pengetahuan spektrum mikroba serta uji resistensi, serta kemungkinan adanya gejala klinis yang khas.12
16
Pemeriksaan fisik dilakukan terutama untuk memeriksa fokus infeksi, yang dapat terjadi pada mukosa, rambut dan kuku, area genital, anal dan oral. Lokasi tempat masuknya kateter, biopsi sumsum tulang, ataupun luka pembedahan. Seringkali pada penderita demam neutropenia tanda-tanda klasik inflamasi menjadi berkurang.17 Tabel 5. Pemeriksaan Laboratorium pada demam neutropenia17 Kultur darah
Urin rutin & Kultur urin Kultur sekret luka Kultur survailans Kultur cairan cerebrospinal
Pemeriksaan darah lengkap Lain-lain
Cara terbaik: minimal 2 sampel diambil dari vena perifer dengan interval 20 menit pada 2 tempat berbeda. Bila terdapat kateter vena sentral, sampel diambil dari kateter vena sentral dan dari vena perifer Diindikasikan bila ada gejala saluran kemih, atau pada kasus neoplasma berlokasi di daerah urin atau renal Diambil dengan tusukan atau swab, diambil dari tempat insersi kateter, bekas luka pembedahan atau luka mukokutan. Diindikasikan bila ada kecurigaan kolonisasi oleh mikroorganisme multiresistan, diambil dari swab nasal, anus dan lipatan kulit. Diperiksa secara periodik untuk memonitor toksisitas obat, hidrasi, dan kemungkinan sepsis. Meliputi ureum, creatinin, enzim transaminase, bilirubin, elektrolit dan gula darah Diindiskasikan bila terdapat gejala keterlibatan sistem saraf pusat. IL-6, IL-8, dan PCT, untuk prediktor adanya infeksi nonspesifik
Sebagian besar kasus penyebab penyakit sulit dicari walaupun telah dilakukan pemeriksaan penunjang diagnosis, namun pengobatan empiris tetap diberikan tanpa menunggu hasil laboratorium yang spesifik. Kultur darah untuk bakteri dan jamur yang diambil dari vena perifer dan semua lumen kateter yang terpasang. Pemeriksaan foto dada dilakukan untuk melihat adanya infiltrat di paru. Pemeriksaan Computed Tomography Scanning
(CT scan), Magnetic Ressonance Imaging (MRI),
ultrasonografi (USG), dan Positron Emission Tomography dapat dipertimbangkan untuk mencari fokus infeksi (kulit, jaringan lunak, abdomen, sinus, saraf pusat, paruparu, dan lain sebagainya).21
17
2.3.9 IL-8 dan petanda dini inflamasi lainnya Beberapa petanda inflamasi yang diteliti akhir-akhir ini di antaranya: LED, PCT, CRP, IL-8, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12 , neopterin, antagonis reseptor IL-1, soluble receptor TNF I dan II,
, soluble IL-2 receptor, soluble
TNF receptor II, sementara yang paling populer diteliti adalah PCT, IL-6, dan IL-8. PCT merupakan prekursor peptida dari hormon kalsitonin (CT). Induksi PCT terjadi dengan cepat; mulai meningkat 4 jam setelah pemberian endotoksin dan akan kembali normal dalam 24 jam. PCT secara normal diproduksi oleh sel C dari kelenjar tiroid dan paru sebagai prohormon dari kalsitonin. Konsentrasi PCT sangat rendah pada orang sehat (<0,1 ng/mL). Pada sel neuroendokrin, hormon matur diproses dan disimpan dalam granula sekretori. PCT selama infeksi terbentuk secara ekstratiroid. Infeksi bakteri merangsang peningkatan akspresi gen CALC-1. Kadar PCT akan meningkat secara signifikan selama infeksi bakteri, karena diproduksi semua jaringan melalui jalur alternatif. Adanya infeksi bakteri akan merangsang sekresi sitokin yang berpengaruh dalam pelepasan PCT. PCT jika dibandingkan TNF dan IL-6, kadarnya meningkat secara spesifik selama infeksi bakteri (lebih tinggi pada bakteremia gram -) dan tidak berespon terhadap tipe inflamasi lain (seperti infeksi virus, penolakan organ transplatasi,atau penyakit autoimun). Selama infeksi, PCT dihasilkan ekstratiroid. Infeksi bakteri merangsang peningkatan ekspresi gen CALC-1 yang secara langsung meningkatkan pengeluaran PCT dari semua jaringan parenkim (seperti hepar, ginjal, pankreas, otak, jantung, dan usus halus) dan kadarnya mencapai plateau dalam 8-24 jam selama infeksi. PCT bila dibandingkan IL-8
18
merupakan petanda lambat infeksi bakteri, namun karena tidak dipengaruhi adanya mukositis, maka dalam klinik dipakai untuk menentukan penghentian antibiotika yang diberikan.25-26 IL-6 adalah protein imun famili hematopoietin, merupakan monomer terdiri dari 184 asam amino, disekresi oleh sel T, makrofag, dan endotelial; dilepaskan sebagai respons infeksi, luka bakar, trauma, dan neoplasma. IL-6 menginduksi pertumbuhan dan diferensiasi sel B dan T. IL-6 dilepaskan sebagai respons IL-1 dan TNF , dengan reseptor ditemukan pada sel T, sel B yang teraktivasi, sel mieloid, sel hepatoma, sel mieloma, dan virus Epstein-Barr (EBV). IL-6 meningkatkan sintesis CRP, serum amiloid A, dan fibrinogen; kadarnya menetap selama demam; kadar puncak terjadi 4-6 jam pasca demam, stabil padar perubahan suhu namun kadarnya dipengaruhi usia.24,26-27 Struktur IL-8 dibentuk dari 99 asam amino dan disekresi sesudah adanya sinyal sekuens dari 20 residu. Berat molekulnya 8.383D, mengandung empat sistein yang dibentuk dari 2 jembatan sulfida. IL-8 tahan terhadap peptida plasma, panas, pH yang ekstrim dan terapi denaturasi lain, namun cepat diinaktivasi saat ikatan disulfidanya berkurang. Strukturnya merupakan suatu dimer, yang dilihat dari spektroskopi magnetik resonansi nuklir dan rontgen kristalografi. Monormernya pendek, mengandung domain N-terminal yang disangga dua jembatan disulfida dihubungkan dengan tiga ikatan antiparalel
yang diikuti
helix terminal.7
19
Migrasi leukosit dari pembuluh darah ke tempat inflamasi membutuhkan faktor kemotaktik, yang diproduksi lokal pada tempat inflamasi. Ada dua superfamili struktur sitokin sebagai kemotaktik: C-C kemokin dan C-X-C.20,27 Ada banyak reseptor permukaan membran yang mampu mengikat IL-8. Yang terpenting adalah G coupled protein serpentine receptor CXCR1 dan CXCR2. Ekspresi dan afinitasnya berbeda (CXCR1>CXCR2). TLC merupakan reseptor sistem imun innate. Reseptor ini mengenali pola antigen (seperti LPS bakteri gram -) sehingga pada sistem imun innate, IL-8 disekresi dan merupakan mediator penting pada respon imun.
Gambar 3. Reseptor dan pelepasan IL-8 IL-8 adalah termasuk keluarga kemokin CXC sebagai sitokin proinflamasi. IL-8 pada awalnya diidentifikasi sebagai kemoatraktan untuk neutrofil. Sekresi IL-8 oleh berbagai sel, termasuk sel endotel, berefek pada neutrofil, melalui dua reseptor yaitu CXR1 dan CXR2. baik kemotaksis, adhesi, dan aktivasi radikal bebas dan enzim untuk membunuh bakteri. Gambar diunduh dari: http://www.nature.com/nrd/journal/v1/n6/fig_tab/nrd820_F4.html (tg 1-3-2009)
IL-8 (8-9 kDa) merupakan grup terakhir adalah kemotaktik regulator penting pada fungsi neutrofil in vivo, dikode oleh gen IL-8. IL-8 diproduksi oleh sel monosit,
20
tipe sel leukosit lain (prekursor mieloid, Natural Killer (NK) sel, neutrofil, eosinofil, sel mast), berbagai jaringan (fibroblast, sel endotelial dalam vesikel berupa badan Weibel Palade, sel epitelial), termasuk sel tumor. Produksi IL-8 diinduksi oleh berbagai stimulus, seperti sitokin (IL-1 da
bakteri, virus, jamur, dan
keadaan iskemia, trauma, gangguan homeostasis jaringan, dan sel tumor pada proses neovaskularisasi, disekresi oleh sel neoplasma.20 Pada pasien neutropenia, peningkatan kadar IL-8 (bersama PCT) sudah diteliti prediktor bakteremia, yang kadarnya meningkat 3 hari sebelum onset demam (dibandingkan IL-6 [2 hari sebelum onset demam] dan CRP [1 hari sebelum onset demam]). Peningkatan ini sangat bermakna pada infeksi bakteri daripada demam karena nonbakteri. Maka pendekatan ini dapat dipakai untuk membagi pasien demam neutropenia menjadi risiko rendah atau risiko tinggi mengalami septikemia. Kadar tinggi IL-8 juga memprediksi kegagalan organ pada syok septik dan infeksi nosokomial pada neonatus., maka kadar Sebagai petanda dini infeksi, kadar IL-8 kurang dipengaruhi oleh umur dibandingkan IL-6.10,26 Kultur darah umumnya memberikan hasil dalam 3 hari, hal ini yang menyebabkan pola pemberian antibiotika dengan cara empiris, meliputi gram +, dan bakteri gram - karena diagnosis awal sepsis/bakteremia pada anak dengan demam neutropeni masih sukar karena manifestasi klinik yang nonspesifik dan pemeriksaan penunjang ada/tidaknya infeksi. Pemberian antibiotika secara buta di awal demam pada semua pasien demam neutropenia bisa berisiko timbulnya infeksi nosokomial karena munculnya strain bakteri yang resisten. Pasien dengan risiko rendah untuk
21
terjadinya infeksi dapat diberikan antibiotika monoterapi, bahkan rawat jalan bila memungkinkan, sehingga pada akhirnya mengurangi lama dan biaya perawatan di RS, dengan tujuan akhir menurunnya risiko kematian karena infeksi bakteri berat pada pasien dengan demam neutropenia.7 IL-8 merupakan petanda reliabel dimana peningkatan kadar plasma IL-8 bertahan pada 2-3 hari pertama pascainfeksi. Demam pada kelompok nonseptik menunjukkan kadar IL-8 tiga kali lebih rendah daripada grup dengan septik.9 Peningkatan produksi IL-8 sebagai petanda dini infeksi bakteri lebih baik daripada IL-6 dan PCT karena onset timbul paling dini (3 hari sebelum onset demam saat masa inkubasi), kadar relatif stabil dalam 48-72 jam pasca demam, dan sebagai deteksi dini adanya mukositis sebagai faktor risiko utama invasi bakteri ke dalam tubuh. Kelemahan IL-8 adalah kurang bisa dipakai sebagai petanda infeksi bakteri pada pasien yang sudah mengalami mukositis (dengan gejala/tanda: demam, gejala gastrointestinal [diare, nyeri abdomen, dan atau nausea/vomitus] dan peningkatan kadar sitrulin plasma) Sama dengan IL-6 dan PCT, kadar IL-8 meningkat secara signifikan jika ditemukan
bakteremia dibandingkan demam karena non-bakteri.8
Pendekatan ini mampu menyaring pasien dengan demam akan risiko timbulnya septikemia. Kadar yang tinggi dari IL-8 sebagai prediktor kegagalan organ syok septik, keluaran jelek pasien post operasi dengan kegagalan multi organ, dan infeksi bakteri nosokomial pada neonatus. Pengukuran serial IL-8 mampu sebagai pegangan yang dipercaya untuk memprediksi bakteremia selain itu juga sebagai indikator beratnya sepsis.8
22
Beberapa hasil penelitian mendapatkan kadar IL-8 sangat meningkat pada bakteremia gram - disusul gram +, dan infeksi jamur daripada pada pasien dengan demam tanpa kausa yang jelas. IL-8 berkorelasi dengan IL-6, sementara IL-8 merupakan prediktor paling sensitif dan spesifik daripada prokalsitonin untuk prediktor bakteremia gram -.9 Beberapa penelitian berhubungan dengan nilai cutoff adalah sebagai berikut: Tabel 6. Berbagai nilai cutoff IL-8 Peneliti Hack CE, dkk 27
De Bont, dkk 9
Fleischhac k G, dkk 26 Hirao Y, dkk 28 Kern WV, dkk 29 Mehr SS, dkk30 Krueger M, dkk31 Nupponen I, dkk 32 Harbarth, dkk 33 Weitkamp JH, dkk34
Tahun Kadar IL-8 (nilai cutoff) 1992 Orang sehat: 19 + 9 pg/ml (median 16; rentang 6-41) pg/ml. (n=47 pasien sepsis) Sepsis: 27-66.000 pg/ml Gram (n=22): median 280 (27-8.164) pg/ml Gram+ (n=11) 379 (32-66.000) 1999 n=72 pasien. Gram+ 146 (44-2207) pg/ml -Staphylococcus koagulase negatif 191 (44-2207) n=9 -S.aureus 115 (n=1) -Streptococcus 146 (83-585) n=3 Gram- 1584 (1384-17500) -Pseudomonas 1384 (n=1) -H.infuenza 17.500 (n=1) -Stenotrophomonas maltiphorme 1584 (n=1) 2000 Fever Unknown Origin (FUO): cutoff=50 pg/ml (n=60) Gram+ cutoff=100 pg/ml (n=20) 2000 Limit pada manusia sehat 1-10 pg/ml Meningkat jika kadar > 10 pg/ml. Sepsis (n=152): 8-179 pg/ml. 2001 Median bakteremia gram-: 2.353 (41 sd >7.500) pg/ml. Mortalitas tinggi pada IL-8 > 2.000 pg/ml 2001 Cutoff IL-8 terbaik untuk bakteremia: 28 pg/ml 2001
Cutoff 90 pg/ml (sensitivitas 87&, spesifisitas 94%)
2001
Median IL-8 pada neonatus sehat (n=12)= 17 (0,4-38) pg/ml. Pada sepsis neonatus (n=72), median= 94 (17-9576) pg/ml, dengan nilai cutoff 50 pg/ml. Cutoff 30 pg/ml, mortalitas tinggi (sepsis) pada kadar > 1,021,9 pg/ml Cutoff 70 pg/ml (sensit 44%, spesif 90%, PPV 58%, NPV 83%)
2001 2002
23
Huang DB dkk 35 Nijhuis CO, dkk 20
2005
Stryjewski GR, dkk 11 Aalto H, dkk 7
2005
Diepold, dkk 10 Karin GE, dkk 36
2008
E.coli: 50,8 (6-105) pg/ml S.aureus 105 pg/ml Streptococcus pneumoniae 12 pg/ml Cutoff IL-8 pada kultur darah + > 19 pg/ml Cutof IL-8 pada hidden community acquired infection: > 11,8 pg/ml Cutoff 30 pg/ml (n=141)
2010
Cutoff 60 pg/ml untuk batas bakteriemi (n=43)
2005
2007
E.coli pada diare, n=30, (entero-aggregative) nilai cutoff IL-8 > 100 pg/ml (264+ 89) Bakteriemi pada 11% kasus. Rata-rata di Eropa bakteriemia pada 23% kasus demam neutropenia Cutoff 60 pg/ml untuk prediktor risiko sepsis (n=39). Risiko rendah jika < 60 pg/ml, risiko medium jika > 60 pg/ml. Bakterial sepsis, nilai cutoff > 20 pg/ml.
Terdapat perbedaan nilai cutoff untuk batas steril yang terendah pada penelitian ini untuk timbulnya bakteriemia. Batas terendah adalah 19 dari penelitian Aalto7 hampir sama dengan Stryjewsky11 yaitu 20, keduanya dengan kontrol manusia sehat. Tidak disebutkan perbedaan nilai kontrol yang memakai manusia sehat dibandingkan kontrol penderita leukemia noninfeksi bakteri. Perbedaan nilai cutoff antarpeneliti untuk ditentukan nilai sensitivitas dan spesifisitas terbaik. Kadar IL-8 pun berbeda-beda tergantung jenis infeksi, inflamasi lainnya, dan dipengaruhi gen. Perbedaan kadar IL-8 pada berbagai infeksi bakteri terkait PAMP, yang merupakan
molekul spesifik yang berhubungan dengan kelompok patogen, dan
merupakan bagian sistem kekebalan tubuh bawaan, akan terikat dengan TLR dan reseptor pengenal mikroba lainnya. Contoh PAMP adalah LPS, suatu endotoksin membran sel bakteri terutama gram-. LPS secara khusus terikat TLR4, sementara PAMP lain seperti flagellin akan terikat TLR5, peptidoglikan dan asam lipoteikoat
24
bakteri gram +, dan double-stranded RNA (dsRNA) virus, terikat oleh TLR2 dan 3, dan CpG unmethylated, diikat oleh TLR9. Perbedaan tersebut akan mengakibatkan reaksi inflamasi yang ditimbulkan oleh bakteri gram+, gram-, virus, dan jamur akan berbeda-beda, termasuk produksi IL-8.7,15,37-40
25
