1
BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang Beberapa tahun belakangan ini, penyakit hati (liver diseases) muncul sebagai penyakit yang paling banyak menyebabkan morbiditas dan mortalitas diantara individu yang terinfeksi HIV berdasarkan laporan para dokter spesialis pada acara The HIV and The Liver Conference Held, di London pada Desember 2012 (Agarwah et al., 2012). Hal ini terjadi akibat organ hati mengalami kerusakan setelah berbagai jenis viral hepar ataupun viral HIV menyerang pada organ hati. Upaya untuk mengetahui kerusakan hati secara klinis dapat diuji dengan mengukur tingkat enzim hati aspartate aminotransferase (AST) dan alanine aminotransferase (ALT) dalam sistem darah manusia. Faktanya, jumlah enzim ALT dalam tubuh, akan berbanding lurus dengan tingkat kerusakan pada sel hati. Enzim ALT secara lebih spesifik hanya ditemukan pada hati sedang enzim AST dapat ditemukan pada organ lain dalam tubuh (C. Long et al. 2008). Penyebab peningkatan enzim hati pada pasien HIV telah banyak dikaitkan dengan banyak faktor seperti koinfeksi dengan virus hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), penggunaan antiretroviral therapy (ART) dan pecandu alkohol (J. Mckoy, 2009). Walaupun korelasi yang signifikan telah ditemukan diantara koinfeksi virus hepatitis B dan C, ataupun penggunaan antiretroviral therapy (ART) terhadap peningkatan enzim hati, menurut Megan Crane et al. (2012) penemuan tersebut tidak dapat mengesampingkan kemungkinan bahwa HIV sendiri dapat menginfeksi hepatosit (sel hati) dan memicu peningkatan enzim ALT tanpa penggunaan dari ART ataupun koinfeksi dasar dengan HBV maupun HCV. Materi genetik HIV terdiri atas asam ribonukleat (RNA), yang digunakan oleh HIV untuk membawa informasi genetiknya. HIV menggunakan reseptor
2
kemokin CXC dalam upaya menggabungkan dirinya ke molekul CD4, untuk memfasilitasi masuknya kedalam sel target (S. Bajaria, 2005). Berdasarkan Vlahakis et al. (2003), dalam penelitian in vivo mereka di Mayo Klinik, Minessota-Amerika Serikat, telah ditemukan bahwa sel hepatosit manusia memiliki reseptor kemokin CXC tipe 4 (CXCR4). Para peneliti selanjutnya mengemukakan bahwa HIV dapat menyebabkan apoptosis hepatosit dengan signaling yang melalui CXCR4 tanpa secara fisik menginfeksi sel (Vlahakis et al. 2003). Hal ini diteliti lebih lanjut lagi oleh Svegliati-Baroni dan de Minicis (2010), yang mana temuannya mempertegas apa yang telah sebelumnya diteliti oleh Vlahakis et al. (2003). Menurut Svegliati-Baroni dan de Minicis (2010), bahwa adanya kemokin CXCR4 pada hepatosit memungkinkan HIV untuk menginfeksi hepatosit melalui signal dan kemudian mereplikasi diri didalam sel tersebut. Terjadinya infeksi HIV pada hepatosit manusia setidaknya telah menjelaskan sebagian alasan tentang penyebab meningkatnya penyakit hati (liver diseases) pada pasien yang terinfeksi HIV. Meskipun harus diakui bahwa masih ada ketidaksesuaian dalam laporan beberapa peneliti tentang infeksi produktif HIV dalam hepatosit. Dalam jurnal beberapa akademisi, seperti Peng Xiao et al. (2008), Blackard et al. (2008), Svegliati-Baroni et al. (2010), meyakini bahwa infeksi HIV menghasilkan virus baru dalam sel hepatosit dalam organ hati, sedangkan peneliti yang lain seperti Suwansrinon et al. (2009), Lewin et al. (2009),
Wu et al. (2011) mengatakan dalam jurnalnya bahwa bukti tentang
infeksi HIV dan replikasi dalam sel hati (hepatosit) masih terlalu minim. Namun, telah ada konsensus diantara para peneliti bahwa HIV dapat menyebabkan apoptosis hepatosit melalui proses signal yang terjadi pada CXCR4. Penelitian ini dimulai dengan pembentukan model kemudian dianalisis kestabilannya dari model matematika yang dapat menunjukkan kadar enzim ALT dalam sistem darah, yang meningkat bersama meningkatnya viral-load (jumlah produksi HIV dalam sel darah). Peningkatan enzim ALT dalam kasus seperti ini dapat berakibat kemungkinan terjadinya kerusakan hati pada pasien mono-infeksi HIV yang tidak menggunakan ARV. Sependapat dengan Suwansrinon (2009) dan
3
lainnya, dalam tulisan ini digunakan asumsi penting bahwa HIV mereplikasi diri hanya dalam sel CD4+ yang berada dalam organ hati dan tidak ada infeksi bersifat produksi dalam hepatosit manusia. Penelitian ini berbasis pada jurnal yang ditulis oleh Nampala (2013), dengan tujuan agar diperoleh bahan kajian guna memperluas ruang lingkup bahasan penelitian yang akan dilakukan. Penentuan kestabilan lokal dan kestabilan global dari titik ekuilibrium bebas penyakitnya menggunakan metode Routh-Hurwitz dan metode Kamgam dan Sallet (2008), merupakan dua bentuk kontribusi penting dalam penelitian ini guna memberikan prosedur alternatif dalam menentukan kestabilan titik ekuilibrium. Oleh karena itu, berdasarkan latar belakang diatas, peneliti tertarik menggunakan judul tesis ini yaitu: “Analisis Bifurkasi dari Model Matematika Peningkatan Enzim Hati Akibat Mono-Infeksi HIV”. 1.2. Rumusan Masalah Berdasarkan latar belakang di atas, maka dapat dirumuskan permasalahan sebagai berikut : 1. Apa titik ekuilibrium bebas penyakit dan endemik model matematika pada peningkatan enzim hati pada mono-infeksi HIV? 2. Bagaimana kestabilan lokal dan global titik ekuilibrium bebas penyakit model matematika dari peningkatan enzim hati pada mono-infeksi HIV? 3. Bagaimana kestabilan lokal dan global titik ekuilibrium endemik model matematika dari peningkatan enzim hati pada mono-infeksi HIV? 4. Bagaimana interpretasi biologis dan numerik pada model matematika dari peningkatan enzim hati pada mono-infeksi HIV? 1.3. Tujuan Penelitian Penelitian ini bertujuan untuk : 1. Membentuk model matematika dari peningkatan enzim hati pada kasus mono-infeksi HIV. 2. Menentukan titik ekuilibrium bebas penyakit dan titik ekuilibrium endemik dari model matematika peningkatan enzim hati pada mono-infeksi HIV.
4
3. Menganalisis sifat kestabilan lokal dan global titik ekuilibrium bebas penyakit model matematika peningkatan enzim hati pada mono-infeksi HIV. 4. Menganalisis sifat kestabilan dari titik ekuilibrium endemik model matematika peningkatan enzim hati pada mono-infeksi HIV. 5. Menginterpretasi secara biologis hasil analisis sifat kestabilan dan hasil simulasi numerik pada model matematika dari peningkatan enzim hati pada mono-infeksi HIV. 1.4. Manfaat Penelitian Manfaat dalam penelitian ini adalah sebagai berikut : 1. Secara umum dapat memberikan sumbangan terhadap perkembangan seputar penanganan penyakit menular berbahaya HIV serta untuk menambah khasanah pengetahuan bidang matematika terapan dalam kaitannya pada bidang keilmuan biosains 2. Secara khusus memberikan gambaran tentang hubungan antara peningkatan enzim alanine aminotransferase (ALT) pada hati manusia dan tingkat kerusakan hati yang disebabkan oleh infeksi HIV berdasarkan analisis kestabilan pada titik ekuilibrium bebas penyakit dan endemiknya. 1.5. Tinjauan Pustaka Pemodelan matematika telah memberikan kontribusi yang besar untuk memperoleh
pengetahuan
yang mendalam
mengenai
infeksi
HIV
dan
dinamikanya, serta tentang bagaimana infeksi dapat dikelolah, dikurangi, atau bahkan dihilangkan. Model matematika tentang infeksi HIV pertama kali diperkenalkan oleh Perelson dkk. (1989) dalam model 3 dimensi yang terdiri atas kompartmen secl CD4+ sehat, kompartmen sel CD4+ terinfeksi dan kompartmen virus HIV itu sendiri. Kemudian, Perelson et al. (1992) mengembangkan model tersebut dalam model 4 dimensi dengan menambahkan kompartmen laten atau eskpose yaitu kompartmen dari sel CD4+ yang tidak terinfeksi total dan masih dapat menjadi sel yang sehat. Selanjutnya model ini digunakan oleh banyak peneliti sebagai dasar memodelkan dinamika HIV dalam menginfeksi sistem imun sel CD4+. Salah satunya, Nampala (2013) menganalisa model matematika dari
5
peningkatan enzim hati akibat mono-infeksi HIV, dengan manambahkan model sel CTLs dalam tubuh. Penelitian ini menggunakan rujukan jurnal yang ditulis oleh Nampala (2013), dengan melakukan beberapa pengembangan didalamnya dalam bentuk pengurangan syarat pada teorema kestabilan titik ekuilibrium bebas penyakit serta memberikan metode alternatif dalam menentukan kestabilan lokal dan global titik bebas penyakit. Chong (2008) memberikan definisi tentang nilai eigen dan vektor eigen dan Luenberger (1979) menjelaskan definisi tentang 2 jenis vektor eigen yakni vektor eigen kiri dan vektor eigen kanan. Selanjutnya, Corral (2007) menjelaskan definisi tentang nilai eigen sederhana dengan menjelaskan terlebih dulu definisi multiplisitas aljabar, Abraham dan Robert (1994) menjelaskan definisi matriks nonnegatif. Selain itu Kazcorek (2002), juga menjelaskan tentang definisi matriks Metzler dan matriks irreduksibel. Pada subbab berikutnya, Roman (2005) memberikan definisi operator linear dan kemudian Perko (2001) memberikan pengertian fungsi diferensiabel kontinu. Perko (2001) juga menjelaskan eksistensi dan
ketunggalan
solusi
suatu
sistem,
definisi
titik
ekuilibrium, serta
mendefinisikan flow dari suatu sistem persamaan diferensial. Arrowsmith (1992) memberikan definisi tentang linearisasi sistem nonlinear, sedangkan Malliaris dan Brock (1996) mendefinisikan tentang matriks jacobian dan kembali Perko (2001) menjelaskan definisi titik ekuilibrium hiperbolik dalam kaitannya sistem hasil linearisasi. Selanjutnya, sebelum melihat kestabilan sistem nonlinear, kestabilan titik ekuilibrium sistem persamaan diferensial linear berdasarkan nilai eigen dijelaskan oleh Olsder (1994) terlebih dulu. Dan untuk itu, Perko (2001) memberikan teorema yang menghubungkan antara kestabilan hasil linearisasi dengan sistem nonlinearnya. Luenberger (1979) memberikan definisi tentang fungsi lyapunov dan Wiggins (2004) menjelaskan definisi tentang himpunan invarian. Perhitungan bilangan reproduksi dasar dari sistem nonlinear dimensi-8 dalam penelitian ini, menggunakan jurnal yang ditulis oleh Chavez et al. (2001), dengan prinsip spektral radius dari next generation matrix. Dan, Gantmacher (2000), menjelaskan mengenai Kriteria Routh-Hurwitz dalam persamaan polinomial.
6
Akhirnya,
dalam
subbab
fenomena
bifurkasi,
Kuznetsov
(1998)
menjelaskan makna ekivalen secara topologi dari 2 sistem dinamik, dan selanjutnya berturut-turut Kuznetsov (1998), Hale & Kocak (1991), serta Wiggins (2003) menjelaskan tentang definisi bifurkasi. Kemudian, dengan menggunakan jurnal yang ditulis oleh Chavez (2004), didefinisikan tentang bifurkasi backward dan forward serta teorema untuk mendeteksi keberadaan bifurkasi tersebut. Akhirnya, pada subbab penutup, diberikan suatu metode lain dalam menentukan kestabilan global dari titik ekuilibrium bebas penyakit yaitu menggunakan metode Kamgam dan Sallet (2008). Diberikan pula definisi pendukung dalam menentukan matriks Metzler stabil yang dapat digunakan pada matriks bujur sangkar yang berdimensi lebih tinggi. 1.6. Metode Penelitian Metode yang dilakukan dalam tesis ini adalah studi literatur dengan menganalisis kembali jurnal tertentu serta mempelajari secara komprehensif jurnal-jurnal pendukung yang relevan. Beberapa hasil perbaikan dari jurnal rujukan kemudian dituangkan dalam tesis ini, salah satunya berupa digunakannya metode baru dalam menganalisa kestabilan global titik ekuilibrium bebas penyakit yaitu metode Kamgam dan Sallet (2008). Langkah awal dalam melakukan analisis model HIV dalam hati ini adalah dimulai dengan pembentukan model peningkatan enzim dalam hati terhadap infeksi tunggal HIV serta menentukan titik ekuilibrium model tersebut. Selanjutnya dilakukan linearisasi di sekitar titik ekuilibrium model tersebut sehingga diperoleh suatu persamaan karakteristik. Berdasarkan persamaan karakteristik yang diperoleh, selanjutnya dilakukan analisis kestabilan titik ekuilibrium, menggunakan kriteria Routh-Hurwitz disertai juga analisis pengaruh parameter disekitar and backward disekitar
berupa analisis bifurkasi forward
. Simulasi numerik dengan menggunakan aplikasi
program Matlab memperjelas hasil yang diperoleh dalam bab pembahasan nanti.
7
1.7. Sistematika Penulisan Tesis ini terdiri dari 5 bab yaitu : BAB I Pendahuluan, BAB II Landasan Teori, BAB III Pembahasan, BAB IV Simulasi Numerik, dan BAB V Penutup. BAB I
Pendahuluan berisi tentang Latar Belakang, Rumusan Masalah, Tujuan Penelitian, Manfaat Penelitian, Tinjauan Pustaka, Metode penelitian dan Sistimatika Penulisan.
BAB II
Landasan Teori berisi tentang Eigen Matriks, Matriks Nonnegatif, Matriks-Metzler,
serta Matriks Iredusibel, Operator linear dan
Fungsi Diferensiabel Kontinu, Sistem Persamaan Diferensial Biasa Dimensi-n, Linearisasi Sistem Nonlinear Dimensi-n, Linearisasi Sistem Nonlinear Dimensi-n, Kestabilan Titik Ekuilibrium Sistem Nonlinear Berdimensi-n, Himpunan Invarian dan Fungsi Lyapunov, Kriteria Routh-Hurwitz dalam Persamaan Polinomial, Bilangan Reproduksi Dasar ( Disekitar
, Analisis Bifurkasi Forward dan Backward
, Analisis Kestabilan Global Menggunakan Metode
Kamgam dan Sallet. BAB III
Pembahasan berisi tentang Konstruksi Model Matematika HIV dalam Hati, Keterbatasan Daerah Solusi Sistem, Titik Ekuilibrium Bebas Penyakit dan Endemik Model HIV dalam Hati, Penentuan Bilangan Reproduksi Dasar, Analisis Kestabilan Lokal Titik Ekuilibrium Bebas Penyakit, Analisis Kestabilan Global Ekuilibrium Bebas Penyakit, dan Analisis Bifurkasi Ekuilibrium Endemik.
BAB IV
Simulasi numerik berisi tentang Simulasi Model HIV ketika Simulasi Model HIV ketika
,
, Dinamika HIV Terhadap
Perubahan Probabilitas, dan Dinamika Peningkatan Enzim ALT terhadap Probabilitas BAB V
dan
.
Penutup berisi tentang Kesimpulan dan Saran penelitian lanjutan.
