5
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1 . Obat kemoterapi vinkristin Vinkristin adalah senyawa kimia
golongan alkaloid vinca yang berasal dari
tanaman Vinca Rosea yang memiliki anti kanker yang diberikan secara intravena dan bekerja menghambat mitosis( menghentikan pembelahan sel ) sehingga menyebabkan sel mati. Obat vinkristin ini mengikat tubulin protein dan menghentikan pembelahan sel selama fase metafase sel dan mengganggu formasi mitotic spindle, spesifik pada fase M dan S sehingga sel kanker mengalami apoptosis.10,11 VInkristin dapat berkerja dengan menghalangi sintesis asam nukleat dan protein dengan pemblokan pada penggunaan asam glutamat. Vinkristin di metabolisme di hati oleh enzim CYP3A4.1Obat kemoterapi vinkristin merupakan salahsatu obat kemoterapi yang digunakan pada protokol pengobatan LLA.12,13 Obat kemoterapi vinkristin umumnya dosis yang diberikan adalah 1.5mg/m2 setiap kali pemberian, pemberian obat vinkristin pada fase induksi pengobatan diberikan setiap 1 minggu selama enam siklus sehingga kadang memiliki efek toksisitas baik di sistem saraf pusat maupun perifer.14,12,15
6
2.2 Toksisitas obat kemoterapi vinkristin Mekanisme kerja obat-obat kemoterapi tidak bersifat selektif, maka selain sel kanker yang dihancurkan, sel normal yang bersifat aktif membelah seperti sel sumsum tulang, saluran pencernaan, folikel rambut dan sistem reproduksi juga ikut terkena pengaruhnya.10,11,12 Efek samping dapat bersifat akut dan jangka panjang, dimana tingkat kerusakan organ akibat efek samping kemoterapi berbeda pada tiap individu tergantung berbagai faktor, antara lain jenis dan dosis kemoterapi, jangka waktu pemberian, faktor individu seperti ras, status gizi, keadaan organ tempat detoksikasi dan ekskresi obat tersebut.0bat kemoterapi vinkristin memiliki efek toksisitas, antara lain : • Neuropati perifer
Umumnya muncul pada jari tangan dan kaki dapat menyebabkan kesulitan dengan melakukan aktifitas sehari-hari seperti menyalakan tombol lampu. Neuropati perifer ini dimulai dalam beberapa hari atau minggu dan biasanya hilang dalam beberapa bulan pengobatan. • Kelelahan
selama dan setelah pengobatan. Umumnya hal ini dirasakan pada awal pemberian obat kemoterapi vinkristin dan kembali normal dalam waktu 6 bulan sampai satu tahun.
7
• Konstipasi
Hal ini dirasakan pada 1 dari 3 orang (30%) umumnya dapat dicegah dengan obat pencahar secara teratur Nyeri biasanya ringan dan baik dikontrol dengan suntikan anti sakit dan tablet • Alopecia
Kerontokan rambut (alopecia) terjadi pada sekitar 1 dari 5 anak. tetapi kerontokan rambut ini hanya bersifat sementara dan rambut akan tumbuh kembali saat pengobatan kemoterapi selesai.11,16,17 2.3.Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy (CIPN) Neuropati perifer adalah kelainan pada saraf perifer yang bersifat akut atau kronik yang dibedakan berdasarkan jenis saraf perifer yang terlibat (motorik, sensorik, autonom) yang disebabkan karena adanya gangguan pada mielin atau akson di sel saraf schwan.16,17 Neuropati perifer ditegakkan dengan pemeriksaan KHS yang dapat muncul baik secara klinis maupun secara eletrofisiologikal. Hal ini bisa disebabkan antara lain yaitu toksin, infeksi, diabetes mellitus, penyakit kronis, obat-obatan
antara
lain
obat
kemoterapi
vinkristin,
cisplatin,
taxanes,
thalidomide. Yang sering disebut chemotherapy- induced peripheral neuropathy (CIPN ).Manifestasi neurologis pada susunan saraf perifer yang sering muncul pada pengobatan kemoterapi adalah CIPN.5,7
8
chemotherapy- induced peripheral neuropathy (CIPN) adalah suatu kerusakan, inflamasi atau degenerasi dari saraf perifer yang disebabkan penggunaan obat kemoterapi. Gangguan yang terjadi meliputi kelainan pada 3 fungsi dari saraf perifer yaitu sensorik, motorik, autonom. Umumnya disebabkan oleh obat kemoterapi
seperti
vinkristin,
cisplatin,
taxanes,
thalidomide.Kemoterapi
Vinkristin merupakan penyebab utama CIPN pada penderita leukemia.Dampak neurologis yang muncul adalah neuropati perifer dimana kehilangan sensasi di daerah perifer merupakan hal yang dominan. Gejala yang umum diawali dengan kebas, kesemutan di daerah jempol tangan dan kaki dan biasanya diikuti dengan konstipasi sebagai neuropati autonom. Gejala ini diamati pada pasien dengan persisten dan kehilangan sensasi yang berat.6,19,20 Patofisiologi terjadinya Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) disebabkan paparan neurotoksik obat kemoterapi. Efek neurotoksik dari agen obat kemoterapi dapat merusak berbagai komponen sistem saraf perifer termasuk akson dan sel tubuh dari ganglion dorsal (yang menyebabkan degenerasi dari serabut saraf intraepidermis), kerusakan mitokondria dan terjadinya stress oksidatif. Hal ini dihubungkan dengan proses inflamasi yang terjadi akibat paparan dari obat kemoterapi.21,22
9
Gambar 2.1. Patofisiologi CIPN21
Studi yang dilakukan di Italia tahun 2012 mengatakan bahwa pada 17 anak yang dilakukan kemoterapi dengan menggunakan obat vinkristin, 4 diantaranya secara klinis dan pemeriksaan KHS terdapat neuropati perifer. Dengan akumulasi dosis vinkristin 1 hingga 3 mg.23 Studi di India tahun 2010 dari 20 anak yang telah dilakukan kemoterapi dengan obat vinkristin
10 anak
mengalami kelemahan saraf motorik dengan pemeriksaaan KHS didapatkan 6 anak mengalami neuropati perifer aksonal dengan pemberian dosis vinkristin 0.75 hingga 9.9 mg.24 Pada studi tahun 2009 di Amerika Serikat 37 anak dengan LLA semuanya mengalami neuropati perifer dengan rata-rata akumulasi dosis
10
vinkristin pada anak laki-laki adalah 46.7 mg dan pada perempuan 34.5 mg.25Pada penelitian terbaru di India tahun 2013 dari 80 anak yang telah menyelesaikan kemoterapi obat vinkristin 27 anak mengalami neuropati perifer dengan akumulasi dosis obat vinkristin 25.8 mg.26 Pencegahan Untuk pencegahan dari CIPN masih dalam beberapa studi, dilaporkan pemberian glutamat, Vitamin E, dapat mencegah dari CIPN, tetapi masih dalam penelitian lanjutan.12 Penggunaan gabapentin untuk mengurangi rasa nyeri pada CIPN dapat dipertimbangkan. Pada pasien dewasa pada suatu studi penggunaan gabapentin 45 persen dapat mengurangi rasa nyeri, tetapi untuk pemberian pada anak masih dalam studi.6 Secara umum 49 persen pasien dengan CIPN akan mengalami proses penyembuhan tanpa dilakukan pengobatan.26,27 Menegakkan diagnosis Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) dapat terjadi karena menurunnya KHS yang disebabkan adanya inflamasi axon sel saraf. Untuk menegakkan kecepatan hantar saraf dapat digunakan pemeriksaan konduksi saraf berupa pemeriksaan KHS.26 Pemeriksaan KHS dapat mendeteksi kerusakan aksonal secara aktif dimana dapat diperlihatkan kerusakan berasal dari akson atau dari mielin.15
11
2.4 Pemeriksaan kecepatan hantar saraf (KHS) Pemeriksaan KHS adalah salah satu pemeriksaan neurologik yang bertujuan untuk mengukur
KHS. Pemeriksaan ini dilakukan dengan cara meletakkan
perekam pada otot (untuk KHS motoris ) atau saraf (untuk KHS sensoris) tertentu dan elektrode stimulator diatas saraf tepi yang hendak diperiksa. Akibat rangsangan ini, akan timbul potensial sepanjang lintasan saraf tersebut. Potensial aksi ini yang terjadi pada saraf motorik disebut Compound Musle Action Potential (CMAP), dan pada saraf sensorik disebut Sensory Nerve Action Potential (SNAP).28,29 Kecepatan hantar saraf motoris Pemeriksaan
KHS
motorik
menggunakan
stimulasi
dengan
intensitas
supramaksimal (20 hingga 30 persen diatas stimulus maksimal) agar mengenai seluruh akson saraf yang diperiksa. Hasil sumasi potensial serabut-serabut otot akibat stimulasi tersebut berupa CMAP, yang berbentuk gelombang bifasik, yang diawali dengan defleksi negatif. Untuk pengukuran KHS motoris.28 Compound Muscle Action Potential (CMAP) direkam minimal pada dua lokasi sepanjang saraf karena adanya neuromuscular transmission time dan muscle fiber propagation time tersebut. Dengan menstimulasi saraf tepi pada dua titik yang berbeda sepanjang perjalanannya dan dengan menetapkan interval waktu antara stimulus terhadap masing-masing respons, maka dapat dihitung kecepatan hantar saraf (KHS).28,30
12
KHS dapat dihitung dengan menggunakan rumus : KHS = Jarak antar stimulus proksimal dan distal (mm) Latensi proksimal (mdet) – Latensi distal (mdet)
Kecepatan hantar saraf sensoris Stimulasi pada serabut saraf sensoris akan menghasilkan potensial aksi yang disebut SNAP. SNAP menggambarkan fungsi integritas ganglion dorsalis (neuron sensoris) beserta seluruh akson sensoris. SNAP akan menurun atau menghilang amplitudonya pada lesi yang mengenai ganglion dorsalis dan akson saraf sensoris. Lesi yang letaknya proksimal dari ganglion dorsalis akan memberikan gambaran SNAP yang normal.28,31
13
Tabel 1. Nilai normal KHS32 Usia
ulnar
median
peroneal
(minggu)
(m/detik)
(m/detik)
5
34.5
33.1
37.2
34.3
18
35.4
35.8
39.1
32.7
34
46.1
41.8
44.1
38.3
56
46.7
40,.2
46.7
39.8
88
51.6
47.5
49.5
44.5
140
56.1
54.9
52.2
48.4
(m/detik)
posterior tibial (m/detik )
14
2.4 kerangka konseptual
PEMBERIAN OBAT KEMOTERAPI VINKRISTIN PADA ANAK LLA
KECEPATAN HANTAR SARAF MENURUN
NEUROPATI PERIFER
Keterangan : Faktor yang diamati dalam penelitian
Gambar 2.2 Kerangka konseptual
-
TOKSIN
-
INFEKSI
-
DM
-
PENYAKIT KRONIS
-
OBATOBATAN
