BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Mola Hidatidosa 2.1.1 Definisi Mola Hidatidosa Suatu kehamilan yang tidak wajar, yang sebagian atau seluruh vili korialisnya mengalami degenerasi hidrofik berupa gelembung yang menyerupai anggur (Martaadisoebrata, 2005). Mola Hidatidosa (MH) secara histologis ditandai oleh kelainan vili korionik yang terdiri dari proliferasi trofoblas dengan derajat bervariasi dan edema stroma vilus. MH biasanya terletak di rongga uterus, namun kadang-kadang MH terletak di tuba fallopi dan bahkan ovarium (Cunningham FG, 2010). 2.1.2 Epidemiologi Angka kejadian MH secara pasti sangatlah bervariasi di dalam beberapa populasi yang berbeda. Pada penelitian epidemiologi ditemukan angaka kejadian MH di Amerika Serikat adalah 108 per 100.000 kehamilan; di Itali 62 per 100.000 kehamilan, di Indonesia 993 per 100.000 kehamilan, dan di Cina 667 per 100.000 kehamilan (Benirschke K, 2005). Angka kejadian MHK tertinggi di Asia Tenggara, dengan insiden 1-2/1000 kehamilan di Jepang dan Cina, dan 12/1000 kehamilan di Indonesia, India, dan Turki. Di Amerika Utara dan Eropa, rata-rata insiden mencapai 0,5-1/1000 kehamilan (Kruger TF, 2007). Perlu dicatat bahwa
4
5
hampir semua data epidemiologi merujuk terutama untuk MHK dan relatif sedikit yang diketahui tentang epidemiologi MHP (Fox H, 2007). MH cenderung lebih sering terjadi pada wanita dengan usia reproduksi yang ekstrim (Hayashi et al; La Vecchia et al; Atrash et al; Bagswe et al; Paradinas et al; Di Cintio et al; Sebire et al ) oleh karena itu populasi MH pada kehamilan usia dini dan usia tua diharapkan lebih tinggi dibanding dengan kehamilan pada rentang usia yang lebih terbatas. Hal ini dapat menjelaskan beberapa perbedaan observasi regional tetapi tentu tidak semuanya (Fox H, 2007). Upaya untuk mendefinisikan peranan etnik, gizi, dan sosioekonomi dalam keragaman MH secara regional pada umumnya tidak berhasil, namun pada penemuan baru-baru ini dalam insiden MH di bagian Asia, faktor sosioekonomi harus diikutsertakan (Fox H, 2007). Kehamialn kembar mola, yang terdiri dari normal fetus dan MHK, jelas tidak biasa namun tetap menjadi subyek dari sejumlah besar laporan (Matsui et al 2000; Sebire et al 2002; Fox 2003; Wee & Jauniaux 2005; Valsbuch et al 2005) (Fox H, 2007). Kehamilan kembar dengan MHK serta janin dan plasenta normal kadang-kadang salah diagnosis sebagai MHP diploid sebaiknya keduanya diupayakan dibedakan, karena kehamilan kembar yang terdiri dari satu janin normal dan satu MHK memiliki kemungkinan 50% untuk menyebabkan penyakit trofoblastik persisten dibandingkan dengan angka yang jauh lebih rendah pada MHP triploid (Cunningham FG, 2005).
6
2.1.3 Anatomi fisiologi plasenta Plasenta
normal
memiliki
trofoblas
yang
diklasifikasikan
berdasarkan lokasi dan bentuk sitologinya. Yang dimaksud vilus trofoblas adalah trofoblas yang tumbuh bersama vili korionik, sedangkan ekstravilus trofoblas adalah trofoblas yang menginfiltrasi ke dalam desidua, miometrium dan pembuluh darah plasenta. Trofoblas dibagi menjadi tiga tipe
:
sitotrofoblas,
sinsitiotrofoblas,
dan
trofoblas
intermediet.
Sitotrofoblas bertanggung jawab untuk proliferasi, sinsitiotrofoblas bertanggung jawab memproduksi sebagian besar hormon, dan bentukan diantara keduanya adalah trofoblas intermediet yang bertanggung jawab atas invasi endometrium dan implantasi (Kruger TF, 2007). Sinsitiotrofoblas memproduksi hCG pada hari ke-12 kehamilan. Sekresi meningkat dengan cepat dan mencapai puncaknya pada minggu ke-8 sampai ke-10 kehamilan. Pada hari ke-12 kehamilan human Placental Lactogen (hPL) juga terdapat di sinsitiotrofoblas. Produksi terus meningkat selama kehamilan. Sitotrofoblas merupakan sel trofoblas primitif, tidak memproduksi hCG dan hPL. Trofoblas intermediet tumbuh ke dalam desidua dan miometrium, dan mpembuluh darah berada di antara sel-sel normal. Pada awal hari ke-12 setelah konsepsi, trofoblas intermediet memproduksi hPL. Puncak sekresi pada minggu ke-11 sampai minggu ke-15 kehamilan (Hoskins WJ, 2005)
7
http://elsaindah.blogspot.com/2009_02_01_archive.html
Gambar 2.1 Anatomi Plasenta
2.1.4 Etiologi Walaupun penyakit ini sudah dikenal sejak abad keenam, tetapi sampai sekarang belum diketahui dengan pasti penyebabnya. Oleh karena itu, pengetahuan pengetahuan tentang faktor resiko menjadi penting agar dapat menghindari terjadinya MH, seperti tidak hamil di usia ekstrim dan memperbaiki gizi (Martaadisoebrata, 2005). 2.1.5 Patogenesis Ada beberapa teori yang diajukan menerangkan patogenesis dari penyakit trofoblas. Diantaranya Hertig et al, mengatakan bahwa pada MH terjadi insufisiensi peredaran darah akibat matinya embrio pada minggu ke 3-5 (missed abortion), sehingga terjadi penimbunan cairan dalam jaringan mesenhim vili dan terbentuklah kista-kista kecil yang makin lama makin besar, sampai pada akhirnya terbentuklah gelembung mola. Sedangkan
8
proliferasi trofoblas merupakan akibat dari tekanan vili yang oedemateus tadi (Martaadisoebrata, 2005). Sebaliknya, Park mengatakan bahwa yang primer adalah adanya jaringan trofoblas yang abnormal, baik berupa hiperplasia, displasi maupun neoplasi. Bentuk abnormal ini disertai pula dengan fungsi yang abnormal, dimana terjadi absorbsi cairan yang berlebihan ke vili. Keadaan ini menekan pembuluh darah, yang akhirnya menyebabkan kematian embrio (Martaadisoebrata, 2005). Reynolds mengatakan bahwa, bila wanita hamil, terutama antara hari ke 13 dan 21, mengalami kekurangan asam folat dan histidine, akan mengalami gangguan pembentukan thymidine, yang merupakan bagian penting dari DNA. Akibat kekurangan gizi ini akan menyebabkan kematian embrio dan gangguan angiogenesis, yang pada gilirannya akan menimbulkan perubahan hidrofik (Martaadisoebrata, 2005). Teori yang sekarang dianut adalah teori sitogenetik. Seperti diketahui, kehamilan yang sempurna harus terdiri dari unsur ibu yang akan membentuk bagian embrional (anak) dan unsur ayah yang diperlukan untuk membentuk bagian ekstraembrional (plasenta, air ketuban dan lainlain), secara seimbang (Martaadisoebrata, 2005). Imprint gen mempunyai peranan yang penting pada perkembangan MH. Pencetakan (imprinting) merupakan proses di mana gen spesifik mengalami metilasi sehingga mereka tidak lagi dapat ditranskripsi. Perkembangan embrio normal membutuhkan satu set gen yang dicetak secara maternal dan gen lain dicetak secara paternal. Pada MH, dua set gen
9
yang dicetak secara paternal. Pada keadaan ini trofoblas displasia, namun janin tidak terberntuk (Heffner LJ, 2005). Studi yang dilakukan pada mencit memperlihatkan bahwa gen yang berasal dari paternal mempunyai peranan dalam perkembangan plasenta dan gen yang berasal dari maternal berperan dalam perkembangan fetus. Sehingga perkembangan materi genetik paternal dapat menyebakan proliferasi trofoblas yang berlebihan. Pada MHK hanya punya DNA paternal sehingga terjadi proliferasi trofoblas yang banyak bila dibandingkan MHP (Lumongga, 2009). Identifikasi kromosom paternal mempunyai peranan penting dalam diagnosis MH, maka banyak dikembangkan teknik pemeriksaan yang berasal dari paternal kromosom. Pemeriksaan tersebut antara lain adalah : Polymerase Chain Reaction (PCR). DNA fingerprinting, restriction fragmen lenght polymorphism (RFLP) assesment, short tandem repeat – derived DNA polymorphism, flowcytometri dan analisis DNA dengan menggunakan images analysis (Lumongga, 2009). 2.1.6 Faktor resiko Faktor-faktor yang dapat menyebabkan terjadinya MH adalah : a. Usia ibu Peningkatan resiko untuk MHK karena kedua usia reproduksi yang ekstrim (terlalu muda dan terlalu tua) (Daftary, 2006). Menurut Kruger TF, hal ini berhubungan dengan keadaan patologis ovum premature dan postmature (Kruger TF, 2007). Ovum patologis terjadi karena gangguan pada
proses
meiosis,
sehingga
ovum
tidak
memiliki
inti
sel
10
(Martaadisoebrata, 2005). Jika ovum patologis tersebut dibuahi oleh satu sel sperma maka karyotipe yang dihasilkan adalah 46,XX homozigot dan ini adalah karyotipe tersering yang ditemukan pada MHK (90%) (Berek, 2007). Menurut Berek, ovum dari wanita yang lebih tua lebih rentan terhadap pembuahan yang abnormal. Dalam sebuah penelitian, resiko untuk MHK meningkat 2,0 kali lipat untuk wanita yang lebih tua dari 35 tahun dan 7,5 kali lipat untuk wanita yang lebih tua dari 40 tahun (Berek, 2007). b. Status gizi Dalam masa kehamilan keperluan akan zat-zat gizi meningkat. Hal ini diperlukan untuk memenuhi kebutuhan pertumbuhan dan perkembangan janin, dengan keadaan sosial ekonomi yang rendah maka untuk memenuhi zat-zat gizi yang diperlukan tubuh kurang sehingga mengakibatkan gangguan dalam pertumbuhan dan perkembangan janinnya (Saleh, 2005). Studi kasus kontrol dari Italia dan Amerika Serikat telah menunjukkan bahwa asupan makanan rendah karoten dapat dikaitkan dengan peningkatan resiko kehamilan MHK. Daerah dengan tingginya insiden kehamilan mola juga memiliki frekuensi tinggi kekurangan vitamin A. Faktor diet, karena itu, sebagian dapat menjelaskan variasi regional dalam insiden MHK (Berek, 2007). Berkowitz et al menyatakan bahwa kekurangan prekusor vitamin A, karoten, atau lemak hewan sebagai faktor penyerapan vitamin A, yang
11
mungkin menjadi faktor penyebab MH. Kekurangan vitamin A menyebabkan penyusutan janin dan kegagalan pembangunan epitel pada hewan betina dan degenerasi epitel semineferous dengan penurunan perkembangan gamet yang pada hewan jantan (Berek, 2009). c. Riwayat obstetri Resiko untuk MHK dan MHP meningkat pada wanita dengan riwayat aborsi spontan sebelumnya (Brinton LA, 2005). Sebuah MH sebelumnya juga merupakan faktor resiko yang kuat (Berek, 2009). Ibu multipara cenderung beresiko terjadi kehamilan mola hidatidosa karena trauma kelahiran atau penyimpangan tranmisi secara genetik (Saleh, 2005). d. Genetik Faktor resiko lain yang mendapat perhatian adalah genetik. Hasil penelitian sitogenetik Kajii et al dan Lawler et al, menunjukkan bahwa pada kasus MH lebih banyak ditemukan kelainan Balance translocation dibandingkan dengan populasi normal (4,6% dan 0,6%). Ada kemungkinan, pada wanita dengan kelainan sitogenetik seperti ini, lebih banyak mengalami gangguan proses meiosis berupa nondysjunction, sehingga lebih banyak terjadi ovum yang kosong atau intinya tidak aktif (Martaadisoebrata, 2005). e. Kontrasepsi oral dan perdarahan irreguler Resiko untuk mola parsial dihubungkan dengan penggunaan kontrasepsi oral dan riwayat perdarahan irregular (Berek, 2007). Kontrasepsi
oral,
peningkatan
resiko
MH
dengan
lamanya
12
penggunaan. Sepuluh tahun atau lebih meningkatkan resiko lebih dari 2 kali lipat (Berek, 2009). Pada salah satu penelitian efek ini terbatas pada pengguna estrogen dosis tinggi, meskipun pada penelitian yang lain menyebutkan pil tidak berefek pada komplikasi pascaMH (Hoskins WJ, 2005). f. Golongan darah Ibu dengan golongan darah A dan ayah dengan golongan darah A atau O memiliki resiko meningkat dibandingkan dengan semua kombinasi golongan darah lain . Penemuan ini mendukung faktor genetik atau faktor imunologik berkaitan dengan histokompatibilitas ibu dan jaringan trofoblas. (Hoskins WJ, 2005) g. Merokok, konsumsi alkohol, infeksi Merokok dilaporkan meningkatkan resiko GTD. Resiko relatif wanita yang merokok lebih dari 15 batang per hari adalah 2,6 dibandingkan 2,2 pada wanita yang merokok kurang dari 15 batang per hari. Lama waktu merokok berhubungan dengan insiden GTD. Peran alkohol dan infeksi (Human Papilloma virus, Adenovirus, dan Tuberkulosis) juga telah dipertimbangkan (Berek, 2009). Meskipun peran genetik di dalam perkembangan MH adalah pasti, sedikit diketahui tentang genotip yang menjadi faktor predisposisi MH atau faktor lingkungan yang meningkatkan resiko patologis ovum. (Hoskins WJ, 2005).
13
2.1.7
Klasifikasi MH diklasifikasikan menjadi MHK dan MHP berdasarkan morfologi, histopatologi, dan karyotip (Daftary dan Desai, 2006). MHP harus dipisahkan dari MHK, karena antara keduanaya terdapat perbedaan yang mendasar, baik dilihat dari segi patogenesis (sitogenetik), klinis, prognosis, maupun gambaran PA-nya (Martaadisoebrata, 2005).
2.1.7.1 Mola hidatidosa komplit MHK merupakan kehamilan abnormal tanpa embrio yang seluruh vili korialisnya mengalami degenerasi hidrofik yang menyerupai anggur. Mikroskopik tampak edema stroma vili tanpa vaskularisasi disertai hiperplasia dari kedua lapisan trofoblas (Sastrawinata S, 2004). Pada waktu yang lalu MHK rata-rata terjadi pada usia kehamilan 16 minggu, tetapi
pada saat ini dengan kemajuan teknologi
ultrasonografi, MHK dapat didetiksi pada usia kehamilan yang lebih muda. Secara klinis tampak pembesaran uterus yang lebih besar dari usia kehamilan dan pasien melihatkan gejala toksik kehamilan. Abortus terjadi dengan perdarahan abnormal dan disertai dengan keluarnya jaringan mola. Pada pemeriksaan laboratorium terjadi peningkatan titer serum β human Chorionic Gonadotropin (β hCG) yang jumlahnya diatas 82,350 mlU/ml (Lumongga, 2009). a. Gambaran makroskopis Secara makroskopik ditandai dengan gelembung-gelembung putih, tembus pandang, berisi cairan jernih dengan ukuran yang
14
bervariasi dari beberapa milimeter sampai 1-2 centimeter. Massa tersebut dapat tumbuh besar sehingga memenuhi uterus (Sudiono J, 2001).
(N Engl J Med, 2001)
Gambar 2.2 Bentuk Makoskopis MHK
b. Karyotipe MHK mempunyai komplemen genetik yang androgenik, yaitu material genetik berasal dari paternal (Lumongga, 2009). MHK biasanya mempunyai kariotype 46 XX dan kromosom dari sepenuhnya dari ayah. Sebagian besar
mola diperoleh
MHK adalah homozigot dan
timbul dari ovum kosong yang telah dibuahi oleh sperma haploid (23X), yang mereplikasi dari kromosomnya sendiri. Kromosom pada MHK berasal dari pihak ayah dan DNA mitokondria berasal dari pihak ibu (Berkowitz RS, 2009). Kromosom asal dari MHK adalah diploid. Pada 90 % kasus, ovum yang kosong tidak mengandung genom DNA dibuahi oleh satu sperma, yang berduplikasi DNA nya sendiri. Sehingga dapat menjadi
15
abnormal 46XX karyotip. Sedangkan 10% kasus, ovum yang kosong dibuahi oleh dua sperma, hasilnya adalah abnormal 46XX atau 46XY kariotype (Morgan, 2005). Seperti diketahui, kehamilan yang sempurna harus terdiri dari unsur ibu yang akan membentuk bagian embrional (anak) dan unsur ayah yang diperlukan untuk membentuk bagian ekstraembrional (plasenta, air ketuban dan lain-lain), secara seimbang. Karean tidak ada unsur ibu, pada MHK tidak ada bagian embrional (janin). Yang ada hanya bagian ekstraembrional yang patologis berupa vili korialis yang mengalami degenerasi hidrofik seperti anggur (Lumongga, 2009).
(Berek, 2007)
Gambar 2.3 Karyotipe MHK
16
Mengapa ada ovum yang kosong bisa terjadi karena gangguan pada miosis, ynag seharusnya diploid 46XX pecah menjadi 2 haploid 23 X, terjadi peristiwa yang disebut sebagi nondysjunction, dimana hasil pemecahannya adalah 0 dan 46 XX. Pada MHK, ovum 0 inilah yang dibuahi. Gangguan proses meosis ini, antara lain terjadi pada kelainan struktural kromosom, berupa balanced translocation (Martaadisoebrata, 2005). c. Gambaran mikroskopis Gambaran mikroskopis dari MHK adalah udem pada vili dengan pembentukan sisterna. Sisterna adalah rongga aseluler yang terletak pada bagian tengah vilous yang berisi cairan udem. Tetapi tidak semua vili terdapat sisterna. Pada vili dapat dijumpai nekrosis dan kalsifikasi parsial. Pembuluh darah pada vili biasanya tidak terlihat, oleh karena perkembangan fetus yang terhenti pada awal masa pembentukan plasenta. Sel-sel trofoblas hiperplasia dan proliferasi abnormal yang terdapat disekeliling vili korion (Lumongga, 2009). Gambaran histologi MHK : 1. Degenerasi hidrofobik dan pembengkakan Stroma Vilus. 2. Tidak adanya pembuluh darah di vilus yang membengkak 3. Proliferasi epitel tropoblas dengan derajat bervariasi 4. Tidak adanya janin dan amnion.
17
(Berek, 2007)
Gambar 2.4 Gambaran Histologi MHK
d. Hasil pemeriksaan USG MHK dicirikan
oleh pembengkakan vili
korionik,
pada
ultrasonografi ditemukan pola vesicular. MHK yang didiagnosis dalam trimester pertama menunjukkan kavitas yang kurang dan vili yang lebih kecil. Namun demikian, ultrasonografi masih bisa digunakan untuk mendeteksi sebagian besar kasus. Sebagai contoh, dalam satu laporan dari 24 kasus MHK pada trimester pertama (usia kehamilan, 8,7 minggu), 17 kasus (71%) yang didiagnosis dengan benar pada pemeriksaan ultrasonografi awal (Berkowitz RS, 2009). Temuan ultrasonografi yang tidak termasuk ciri MH biasanya dianggap menunjukkan missed abortion. Peningkatan hCG yang tinggi pada saat pemeriksaan ultrasonografi dapat membantu membedakan MHK dari missed abortion. Namun, diagnosis pasti membutuhkan konfirmasi oleh patolog. Pemeriksaan ultrasonografi seperti pada gambar Gambar 2.5 dari pasien dengan MHK pada trimester pertama. Menunjukkan perubahan vesikular menyebar di dalam plasenta; kantung gestasional tidak ada (Berkowitz RS, 2009).
18
Sumber : The new England Journal of medicine (Berkowitz RS, Goldstein DP, 2009).
Gambar 2.5 Pemeriksaan Ultrasonografi MHK
Pada pemeriksaan utrasonografi terlihat sebuah uterus yang terisi oleh kista multipel dan area ekogenik yang bervariasi ukuran dan bentuknya (snow-storm appearance) tanpa adanya embrio dan fetus. Dengan menggunakan pemeriksaan ini, 79% MHK dapat dideteksi (Wladimiroff W, 2009). 2.1.7.2 Mola hidatidosa parsial Merupakan keadaan dimana perubahan mola bersifat lokal serta belum begitu jauh dan masih terdapat janin atau sedikitnya kantong amnion. Umumnya janin mati pada bulan pertama (Sudiono J, 2001). a.
Gambaran makroskopis Secara makroskopis tampak gelembung mola yang disertai
janin atau bagian dari janin (Sudiono J, 2001). Mola parsial tampak gambaran vili yang normal dan udem. Pada mola parsial sering dijumpai komponen janin. Penderita sering dijumpai pada usia kehamilan lebih tua, yaitu 18-20 minggu. Pada pemeriksaan laboratorium, peningkatan kadar serum β hCG tidak terlalu tinggi (Lumongga, 2009).
19
http://library.med.utah.edu/WebPath/jpeg2/PLAC066.jpg
Gambar 2.6 Bentuk Makroskopis MHP
b.
Karyotipe Karyotip biasanya triploid 69,XXX, 69,XXY, atau 69,XYY
dengan satu komplemen haploid ibu dan dua haploid ayah. Janin pada mola parsial memiliki stigmata triploid, yaitu malformasi kongenital multipel dan hambatan pertumbuhan, serta tidak mungkin hidup (Leveno KJ, 2004).
(Lumongga, 2009)
Gambar 2.7 Karyotipe MHP
c.
Gambaran mikroskopis Gambaran mikroskopis yang tampak adalah sebagian vili
immatur yang relatif normal dan sebagian lagi vili yang membesar dengan degenerasi hidrofik. Pada tepi vili terdiri dari sel-sel sitotrofoblas dan sinsitiotrofoblas yang tersusun ireguler berbentuk scalloping. Sisterna jarang dijumpai. Dapat terlihat pseudoinklusi
20
trofoblas yang disebabkan oleh pemotongan tangensial vili pada tepi vili yang irregular. Pada vili dapat terjadi fibrosis yang fokal. Derajat atipia dan proliferasi trofoblas tidak terlalu banyak bila dibandingkan dengan MHK. Pembuluh darah pada vili sering dijumpai (Lumongga, 2009).
(Berek, 2007)
Gambar 2.8 Gambaran Histologi MHP
Pada gambaran histologi tampak bagian vili yang avaskuler, terjadi pembengkakan hidatidosa yang berjalan lambat, sementara vili yang vaskuler dari sirkulasi darah fetus. Plasenta yang masih berfungsi tidak mengalami perubahan (Sudiono J, 2001). d.
Hasil pemeriksaan USG Mola parsial pada pemeriksaan ultrasonografi berkarakteristik
seperti pada gambar 2.9. Seperti itu temuan yang telah ditampilkan secara signifikan terkait dengan kehadiran mola parsial termasuk perubahan kistik plasenta secara fokal dan rasio transversal terhadap dimensi anteroposterior kantung kehamilan yang lebih dari 1,5. Temuan terakhir mungkin terkait dengan triploid. Di sebuah penelitian, ketika
21
kedua temuan telah dicatat, nilai prediktif positif untuk mola parsial 87%, meskipun temuan ini belum divalidasi. Periksaan ultrasonografi seperti pada gambar 2.9 dari pasien dengan mola parsial trimester pertama. Menunjukkan perubahan vesikular fokal di dalam plasenta dan janin dengan kantung gestasional (bawah) (Berkowitz RS, 2009).
Sumber : The new England Journal of medicine (Berkowitz RS, 2009).
Gambar 2.9 Pemeriksaan Ultrasonografi Mola Parsial
Pada pemeriksaan ultrasonografi, MHP dicirikan dengan pembesaran plasenta, lebih tebal 4 cm dari insersi corda pada trimester kedua dan terdiri dari banyak area kista (swiss cheese appearance). Diagnosis MHP lebih sulit daripada MHK, dengan pemeriksaan ini hanya 29% yang dapat dideteksi dalam penelitian skala besar (Wladimiroff W, 2009).
22
Tabel 2.1 Perbedaan Mola Hidatidosa Parsial dan Mola Hiadatidosa Komplit Gambaran Karyotipe
Umumnya 69,XXY
Patologi Janin Amnion, sel darah merah janin Edema vilus Proliferasi trofoblas
MHP 69,XXX
Saring ada Biasanya ada Bervariasi fokal Bervariasi, fokal, hingga sedang
atau
ringan
Gambaran klinis Diagnosis Ukuran uterus
Missed abortion Kecil untuk usia kehamilan
Kista teka-lutein
Jarang
Penyulit medis
Jarang
Penyakit pascamolar
< 5%
MHK 46,XX atau a6,XY
Tidak ada Tidak ada Merata Merata
Gestasi mola 50% lebih besar dari usia kehamilan >25% tergantung modalitas diagnosis Menjadi berkurang dengan diagnosis dini 15%- 4%
(The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), 2004)
2.1.8 Manifestasi Klinis Gejala yang dapat ditemukan pada MH adalah: a.
Perdarahan Perdarahn uterus hampir bersifat universal, dan dapat bervariasi
dari bercak sampai perdarahn berat. Perdarahan mungkin terjadi sesaat sebelum abortus atau, yang lebih sering, terjadi secara intermitten selama beberapa minggu sampai bahkan bulan. Efek delusi akibat hipervolumia yang cukup berat dibuktikan terjadi pada sebagian wanitayang molanya lebih besar. Kadang-kadang terjadi perdarahan berat yang tertutup di dalam uterus. Anemia defisiensi besi sering dijumpai dan kadang-kadang terdapat eritropoisis megaloblastik, mungkin akibat kurangnya asupan gizi karena mual dan muntah disertai meningkatnya kebutuhan folat trofoblas yang cepat berproliferasi (Cunningham FG, 2005).
23
b.
Ukuran Uterus Uterus sering membesar lebih cepat daripada biasanya. Ini adalah
kelainan yang etrsering dijumpai, dan pada sekitar separuh kasus, ukuran uterus jelas melebihi yangyang diharapkan berdasarka usia gestasi. Uterus mungkin sulit diidentifikasi secara pasti dengan palpasi, terutama pada wanita nullipara, karena konsistensiny yang lunak di bawah dinding abdomen yang kencang. Kadang-kadang ovarium sangat membesar akibat kista-kista teka lutein sehingga sulit dibedakan dari uterus yang membesar (Cunningham FG, 2005). c.
Aktivitas janin Walaupun uterus cukup membesar sehingga mencapai jauh di atas
simfisis, bunyi jantung janin biasanya tidak terdeteksi. Walaupun jarang, mungkin terdapat plaseta kembar dengan perkembangan kehamilan MHK pada salah satunya, sementara plasenta lain dan janinya tampak normal (gambar 2.12). demikian juga, walaupun sangat jarang, plasenta mungkin mengalami perubahan mola yang luas tetapi disertai janin hidup (Cunningham FG, 2005). d.
Hiperemesis Gravidarum Hiperemesis gravidarum yang ditandai dengan mual dan muntah
yang berat. Keluhan hiperemesis terdapat pada 14-18% kasus pada kehamilan kurang dari 24 minggu dan keluhan mual muntah terdapat pada MH dengan tinggi fundus uteri lebih dari 24 minggu. Pada kehamilan MH, jumlah hormon estrogen dan gonadotropin korionik terlalu tinggi dan menyebabkan hiperemesis gravidarum (Manuaba, 2008).
24
e.
Tanda toksemia/ pre-eklampsia pada kehamilan trimester I Preeklamsia pada MHK tidak berbeda dengan kehamilan biasa,
bisa ringan, berat, bahkan sampai eklamsia. Hanya saja pada MHK terjadinya lebih dini. Hal yang paling penting adalah keterkaitan MH dengan preeklamsia yang menetap hingga ke trimester kedua. Memang, karena preeklamsia jarang dijumpai sebelum 24
minggu, preeklamsia
yang terjadi sebelum ini mengisyaratkan MH (Leveno KJ, 2004). f.
Kista lutein unilateral/bilateral Pada banyak kasus MH, ovarium mengandung banyak kista teka
lutein yang diperkirakan terjadi akibat stimulasi berlebihan elemen-elemen lutein oleh hormon gonadotropin korion (hCG) dalam jumlah besar, dapat mengalami torsio infark, dan perdarahan. Karena kista mengecil setelah melahirkan, ooferektomi jangan dilakukan, kecuali jika ovarium mengalami infark yang luas (Leveno KJ, 2004). g.
Kadar gonadotropin korion tinggi dalam darah dan urin.
h.
Embolisai
i.
MHP biasanya ditemukan pada saat evaluasi pasien yang didiagnosis
sebagai abortus inkomplit atau missed abortion. j.
Kadang-kadang disertai gejala lain yang tidak berhubungan dengan
keluhan obstetri, seperti tirotoksikosis, perdarahan gastrointestinal, dekompensasi kordis, perdarahan intrakranial, perdarahan gastrointestinal, dan hemoptoe.
25
Karena efek hCG yang mirip tirotropin, kadar tiroksin plasma pada wanita dengan MH sering meningkat, tetapi biasanya jarang terjadi gejala klinis hipertiroidisme (Leveno KJ, 2004). 2.1.9 Dasar diagnosis mola hidatidosa Diagnosis diagnosis MH berdasarkan : 1. Gejala hamil muda yang sangat menonjol a.
Emesis gravidarum – hiperemesis gravidarum
b.
Terdapat komplikasi 1) Tirotoksikosis (2-5%) 2) Hipertensi – preeklamsia (10-15%) 3) Anemia akibat perdarahan 4) Perubahan hemodinamik kardiovaskuler berupa gangguan fungsi jantung dan gangguan fungsi paru akibat edema atau emboli paru
2. Pemeriksaan palpasi a. Uterus 1) Lebih besar dari usia kehamilan (50-60%) 2) Besarnya sama dengan usia kehamilan (20-25%) 3) Lebih kecil dari usia kehamilan (5-10%) b. Palpasi lunak seluruhnya 1) Tidak teraba bagisan janin 2) Terdapat bentuk asimetris, bagian menonjol agak padat-mola destruen.
26
3. Pemeriksaan USG serial tunggal a. Sudah dapat dipastikan MH tampak seperti TV rusak b. Tidak terdapat janin c. Tampak sebagian plasenta normal dan kemungkinan dapat tampak janin 4. Pemeriksaan laboratorium a. β-hCG urin tinggi lebih dari 100.000 mIU/ml b. β-hCG serum di atas 40.000 mIU/ml (Manuaba, 2007). Sejak sel trofoblas (yang memproduksi hCG) mengalami hiperplastik pada MH, adanya MHK dicirikan oleh peningkatan hCG yang nyata. Tingkat hCG lebih besar dari 100.000 mIU per mililiter sebelum evakuasi yang diamati pada 30 dari 74 pasien dengan MHK (41%) dalam satu seri dan 70 dari 153 pasien dengan MHK (46%)(Berkowitz RS, 2009). Dibandingkan dengan MHK, MHP dicirikan oleh kurang menonjolnya hiperplasia trofoblastik. Dengan demikian, pasien dengan mola parsial jarang disertai dengan peningkatan hCG yang tinggi. Dilaporkan tingkat hCG serum yang lebih besar dari 100.000 mIU per mililiter pada presentasi hanya 2 dari 30 pasien dengan mola parsial. Demikian pula, hanya 1 dari 17 pasien dengan mola parsial (Berkowitz RS, 2009). Pemeriksaan lain yang dapat diguakan adalah : 1. memasukkan sonde intrauterin, jika tanpa tahanan, hanifa positif. Hal ini berarti MH.
27
2. Penyuntikan bahan kontras secara intrauterin, foto abdomen, akan tampak gambaran seperti sarang tawon. 3. Pemeriksaan MRI a.
Tidak tampak janin
b.
Jaringan MH jelas terlihat
Pemeriksaan terakhir jarang dipergunakan karena dengan USG diagnosis sudah jelas. Sekitar 10% kasus dijumpai MHP (Manuaba, 2007). 2.1.10 Diagnosis pasti mola hidatidosa komplit Diagnosis pasti MHK ditentukan oleh hasil pemeriksaan Patologi Anatomi, yang secara mikroskopis tampak sebagai berikut; stroma vili korialis yang edematus, yang tidak mengandung pembuluh darah (tanpa vaskularisasi),
disertai
hiperplasi
dari
sel
sitotrofoblas
dan
sel
sinsitiotrofoblas. Beberapa pakar menganggap bahwa dengan melihat gambaran PAnya, dapat diprediksi apakah MHK itu akan mengalami transformasi keganasan atau tidak. Antara lain dikatakan, kalau ditemukan proliferasi sel-sel trofoblas yang berlebihan, kemungkinan terjadinya keganasan lebih besar. (Martaadisoebrata, 2005) 2.1.11 Penatalaksanaan MH harus dievakuasi sesegera mungkin setelah diagnosis ditegakkan. Bila perlu lakukan stabilisasi dahulu dengan melakukan perbaikan keadaan umum penderita dengan mengobati beberapa kelainan yang menyertai seperti tirotoksikosis.
28
Terapi MH terdiri dari 4 tahap yaitu : 1. Memperbaiki keadaan umum a.
Koreksi dehidrasi
b.
Transfusi darah bila anemia berat
c.
Bila ada gejala preeklampsia dan hiperemesis gravidarum diobati sesuai dengan protokol.
d.
Penatalaksanaan hipertiroidisme. Jika gejala tirotoksikosis berat, terapi dengan obat-obatan
antitiroid, ß-bloker, dan perawatan suportif (pemberian cairan, perawatan respirasi) penting untuk menghindari presipitasi krisis tiroid selama evaluasi (Martadisoebrata, 2005). Tujuan terapi adalah untuk mencegah pelepasan T4 yang terusmenerus dan menghambat konversi menjadi T3 untuk memblok aksi perifer hormon tiroid dan untuk mengobati faktor-faktor presipitasi. Agenagen antitiroid dapat menurunkan level T3 dan T4 serum dengan cepat seperti sodium ipodoat (orografin, suatu kontras yang mengandung iodine) yang merupakan terapi pilihan dalam mencegah krisis tiroid setelah hipertiroidisme yang diinduksi kehamilan mola karena Ca mengurangi konsentrasi T3 dan T4 dengan cepat. Apabila sodium ipodoat tidak tersedia, PTU harus digunakan dan dikombinasikan dengan iodida. PTU berbeda dengan metimazol, menghambat konversi T4 menjadi T3 di perifer dan karenanya lebih disukai daripada metimazol. Loading dose 300-600 mg PTU diikuti oleh 150-300 mg setiap 6 jam (perrektal atau melalui NGT). Kalium iodida oral (3-5 tetes, 3x sehari, 35 mg iodida/tetes)
29
atau iodine lugol (30-60 tetes/hari dibagi dala 4 dosis, 8 mg iodida/tetes) atau natrium iodida intravena (0,25-0,5 g tiap 8-12 jam) menginduksi penurunan level T3 dan T4 yang cepat (Martadisoebrata, 2005). ß-bloker digunakan untuk mengontrol takikardi dan gejala lain yang diaktivasi saraf simpatis. Propanolol dimulai pada dosis 1-2 mg tiap 5 menit secara intravena (dosis maksimum 6 mg) diikuti dengan propanolol oral pada dosis 20-40 mg tiap 4-6 jam (Martadisoebrata, 2005). 2. Pengeluaran jaringan mola Bila sudah terjadi evakuasi spontan lakukan kuretase untuk memastikan kavum uteri sudah kosong. Bila belum lakukan evakuasi dengan kuret hisap. Bila serviks masih tertutup dapat didilatasi dengan dilator nomor 9 atau 10. Setelah seluruh jaringan dievakuasi dengan kuret hisap dilanjutkan kuret tajam dengan hati-hati untuk memastikan kavum uteri kosong. Penggunaan uterotonika tidak dianjurkan selama proses evakuasi dengan kuret hisap atau kuret tajam. Untuk menghentikan perdarahan, uterotonika diberikan setelah evakuasi. Induksi dengan medikamentosa seperti prostaglandin dan oksitosin tidak dianjurkan karena meningkatkan emboli trofoblas (Martadisoebrata, 2005). Teknik evakuasi MH ada 2 cara yaitu : a. Kuretase 1). Dilakukan setelah keadaan umum diperbaiki dan setelah pemeriksaan-persiapan selesai (pemeriksaan darah rutin, kadar βhCG serta foto thoraks), kecuali bila jaringan mola sudah keluar spontan.
30
2). Bila kanalis servikalis belum terbuka, maka dilakukan pemasangan laminaria dan kuretase dilakukan 24 jam kemudian. 3). Sebelum kuretase terlebih dahulu siapkan darah 500 cc dan pasang infus dengan tetesan oksitosin 10 IU dalam 500 cc Dextrose 5%. 4). Kuretase dilakukan sebanyak 2x dengan interval minimal 1 minggu 5). Seluruh jaringan hasil kerokan dikirim ke laboratorium Patologi Anatomi. b. Histerektomi Tindakan ini dilakukan pada wanita dengan : 1). Usia > 35 tahun 2). Anak hidup > 3 orang (Martadisoebrata, 2005). 3. Terapi profilaksis dengan sitostatika Diberikan pada kasus mola dengan resiko tinggi akan terjadi keganasan misalnya pada usia tua dan paritas tinggi yang menolak untuk dilakukan histerektomi atau kasus mola dengan hasil histopatologi yang mencurigakan. Caranya : a. Methotrexate (MTX) 20 mg/hari i.m, asam folat 10 mg 3dd1 dan Cursil 35 mg 2dd1, selama 5 hari berturut-turut. Profilaksis dengan tablet MTX, dianggap tidak bermanfaat. Asam folat adalah antidote dari MTX, Cursil berfungsi sebagai hepatoprotektor. b. Actinomycin D 1 flakon sehari, selama 5 hari berturut-turut. Tidak perlu antidote maupun hepatoprotektor.
31
Indikasi pemberian kemoterapi pada penderita pasca MH adalah sebagai berikut : a. Kadar hCG yang tinggi > 4 minggu pascaevakuasi (serum >20.000 IU/liter, urine >30.000 IU/24 jam). b. Kadar hCG yang meningkat progresif pasca evakuasi c. Kadar hCG berapapun juga yang terdeteksi pada 4 bulan pasca evakuasi. d. Kadar hCG berapapun juga yang disertai tanda-tanda metastasis otak, renal, hepar, traktus gastrointestinal, atau paru-paru. (Saleh, 2005). Ada pendapat yang mengatakan, bahwa bila setelah diberikan profilaksis sitostatika terjadi juga keganasan, pengobatannya lebih sukar. Oleh karena itu, banyak pakar yang tidak setuju dengan pemberian profilaksis ini. Disamping alasan di atas, merekan mengatakan juga bahwa sitostatika itu sering memberikan efek samping yang membahayakan. Dengan follow up yang baik, kita dapat membuat diagnosis keganasan secara dini sehingga kemoterapi yang diberikan secara kuratif, akan dapat mengobatinya secara efektif (Martaadisoebrata, 2005). 4. Penatalaksanaan pasca evakuasi Tujuan follow up ada dua : a. Untuk melihat apakah proses involusi berjalan secara normal, baik anatomis, laboratoris maupun fungsional, seperti involusi uterus, turunnya kadar Β-hCG dan kembalinya fungsi haid. b. Untuk menentukan adanya transformasi keganasan, terutama pada tingkat yang sangat dini.
32
Pada umumnya para pakar sepakat bahwa lama follw up berlangsung selama satu tahun, tetapi ada juga yang sampai dua tahun. Dalam tiga bulan pertama pascaevakuasi, penderita diminta datang untuk kontrol setiap dua minggu. Kemudian, tiga bulan berikutnya, setiap satu bulan. Selanjutnya dalam enam bulan trakhir, tiap dua bulan. Selama follow up, hal-hal yang perlu dicatat adalah : a. Keluhan, terutama perdarahan, batuk atau sesak nafas b. Pemeriksaan ginekologis, terutama adanya tanda-tanda sub-involusi c. Kadar Β-hCG , terutama bila ditemukan ada tanda-tandadistorsi dari kurva regresi yang normal. Bila dalam tiga kali pemeriksaan berturut-turut, ditemukan salah satu dari tanda-tanda di atas, penderita harus dirawat kembali, untuk pemeriksaan yang lebih intensif, seperti USG, foto toraks dan lain-lain. Follow up dihentikan bila sebelum satu tahun wanita sudah hamil normal lagi, atau bila setelah setahun, tidak ada keluhan, uterus dan kadar Β-hCG dalam batas normal, serta fungsi haid sudah normal kembali. Selama follow up, kepada wanita dianjurkan untuk tidak hamil dahulu, karena dapat menimbulkan salah interpretasi. Salah satu ciri adanya keganasan adalah meningginya kembali kadar Β-hCG , sedangkan pada kehamilan, Β-hCG
yang tadinya normal, akan meninggi lagi. Dalam
keadaan seperti ini, kadang-kadang kita ragu apakah kenaikan kadar ΒhCG ini disebabkan oleh kehamilan baru atau oleh proses keganasan (Martadisoebrata, 2005).
33
Jenis kontrasepsi yang dianjurkan adalah kondom, atau kalau ΒhCG sudah normal, atau haid sudah normal kembali, dapat menggunakan pil kombinasi. Bila pil antihamil diberikan sebelum Β-hCG
normal,
kemungkinan terjadinya keganasan lebih besar. Jangan menggunakan IUD atau preparat progesteron jangka panjang, seperti DepoProvera atau Norplant, karena kedua-duanya dapat menyebabkan gangguan perdarahan, yang bisa menyerupai salah satu tanda adanya transformasi keganasan (Martaadisoebrata, 2005). 2.1.12 Kurva regresi Β-hCG paskaevakuasi Setelah jaringan mola dievakuasi, kadar Β-hCG akan menurun secara perlahan-lahan, sampai akhirnya tidak terdeteksi lagi. Waktu ratarata yang diperlukan untuk mencapai kadar normal (<5 mIU/ml) adalah 12 minggu. Ada beberapa jenis kurva regresi antara lain yang dibuat oleh Mochizuki. Menurut Mochizuki pada keadaan normal, β-hCG akan turun sebagai berikut:
(Martaadisoebrata, 2005).
Gambar 2.10 Kurva Regresi β-hCG normal dan abnormal pascaevakuasi
34
Bila terjadi distorsi dari kurva regresi yang normal, berarti terjadi keganasan. Karena
itu, diagnosis dini
TTG ditegakkan dengan
memperhatikan kurva regresi ini, dengan syarat penderita harus patuh melakukan follow up. Mungkin harus dipikirkan cara yang lebih sederhana yang dapat dilakukan di daerah, misalnya sebagai berikut. Seperti diketahui , menurut Mochizuki, β-hCG akan menjadi normal (<5mIU/ml) pada minggu ke-12. Sampai minggu ke-12, sebaiknya follow up dilakukan secara klinis saja. Kalau sampai minggu ke-12 tidak ditemukan hal-hal yang mencurigakan, baru diperiksa β-hCG secara semi kuantitatif, misalnyadengan Test Pack (Abbot). Test Pack mempunyai sensitivitas 25 mIU/ml di urine, berarti 50 mIU/ml di darah (Nishimura). Jadi, bila pada minggu ke-12 Test Pack positif, berarti sudah ada distorsi dari kurva regresi dan diagnosis TTG dini sudah dapat ditegakkan. Selanjutnya baru diperiksa β-hCG secara kuantitatif untuk kepentingan prognosis dan terapi. Secara teoritis pola pikir ini dapat dibenarkan. Untuk membuktikan kebenarannya perlu dilakukan penelitian. Bila terbukti benar, akan sangat memudahkan follow up, yang pada gilirannya akan memperbaiki prognosis (Martaadisoebrata, 2005). 2.1.13 Prognosis Setelah dilakukan evakuasi mola secara lengkap, sebagian besar penderita MHK akan sehat kembali, kecuali 15%-4% yang mungkin akan mengalami keganasan (TTG).
35
Umumnya yang menjadi ganas adalah mereka yang termasuk golongan resiko tinggi, seperti : a. Usia di atas 35 tahun b. Besar uterus di atas 30 minggu c. Kadar Β-hCG di atas 105 mIU/ml d. Gambaran PA mencurigakan Saat ini, sudah hampir tidak ada kematian karena MHK. Dibanding MHK, prognosis MHP jauh lebih baik. Hal itu disebabkan oleh tidak adanya penyulit dan derajat keganasannya rendah (4%). Walaupun demikian, dalam kepustakaan ditemukan laporan tentang kasus MHP yang disertai metastasis ke tempat lain . penderita MHP harus di follow up sama ketatnya seperti MHK (Martaadisoebrata, 2005). 2.2
Hubungan Usia Ibu Hamil dengan MHK Hamil yang sehat dianjurkan paling muda pada usia 20 tahun, karena pada usia 20 tahun alat kandungan dan penyangganya sudah cukup matang. Semasa remaja, alat kandungan belum terbentuk sempurna. Demikian pula dengan alat-alat yang melengkapi rahim. Otot-otot rahim, fungsi hormon rahim, dan fungsi hormon indung telur belum sempurna. Namun hamil terakhir sebaiknya tidak melebihi usia 34 tahun. Kehamilan sebaiknya juga tidak terjadi setelah berusia 35 tahun. Kehamilan pada ibu yang sudah lebih tua tergolong tidak sehat. Kemungkinan dapat membuahkan anak yang tidak sehat. Bayi yang cacat lahir sering berasal dari kehamilan ibu pada usia di atas 35 tahun (Nadesul H, 2001).
36
Usia ibu secara konsisten terbukti meningkatkan resiko MH pada wanita yang lebih muda dari 20 tahun dan lebih tua dari 35 tahun, terkait dengan kerusakan pada pembentukan dan fungsi oosit pada usia reproduksi yang ekstrim, dan hanya terkait dengan MHK saja (Altman AD, 2008). Ovum dari wanita yang lebih tua lebih rentan terhadap pembuahan yang abnormal. Dalam sebuah penelitian, resiko untuk MHK meningkat 2,0 kali lipat untuk wanita yang lebih tua dari 35 tahun dan 7,5 kali lipat untuk wanita yang lebih tua dari 40 tahun (Berek, 2007). Peningkatan resiko untuk MHK karena kedua usia reproduksi yang ekstrim (terlalu muda dan terlalu tua) (Daftary, 2006). Menurut Kruger TF, hal ini berhubungan dengan keadaan patologis ovum premature dan postmature (Kruger TF, 2007). Ovum patologis terjadi karena gangguang pada
proses
meiosis,
sehingga
ovum
tidak
memiliki
inti
sel
(Martaadisoebrata, 2005). Jika ovum patologis tersebut dibuahi oleh satu sel sperma maka karyotipe yang dihasilkan adalah 46,XX homozigot dan ini adalah karyotipe tersering yang ditemukan pada MHK (90%) (Berek, 2007). Sedangkan jika ovum yang tanpa inti sel tersebut dibuahi oleh dua sel sperma maka karyotipe yang dihasilkan adalah 46 XX heterozigot (Berek, 2007). Jadi, kromosom MHK itu seperti wanita, tetapi kedua Xnya berasal dari ayah sehingga disebut dengan diploid androgenik. Karena tidak ada unsur ibu, maka pada MHK tidak ada bagian embrional (janin). Yang ada hanya bagian ekstraembrional yang patologis berupa vili korialis yang mengalami degenarasi hidrofik seperti anggur (Martaadisoebrata, 2005).
