BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Skizofrenia Benedict A.Morel (1809-1873), seorang dokter psikiatri dari Prancis menggunakan istilah demence precoce untuk pasien yang memburuk dimana penyakitnya (gangguannya) dimulai pada masa remaja. Emil Kraepelin melatinkan istilah yang menekankan suatu proses kognitif yang jelas (demensia) dan onset yang awal (prekoks) yang karakteristik untuk gangguan.4,6 Istilah skizofrenia diperkenalkan pertama kali pada awal abad ke-20 oleh Eugen Bleuler (1857-1939) dan istilah tersebut menggantikan demensia prekoks di dalam literatur, istilah untuk menandakan adanya perpecahan antara pikiran, emosi dan perilaku pada pasien yang terkena. Bleuler menggambarkan gejala fundamental spesifik untuk skizofrenia, termasuk suatu gangguan yang ditandai dengan gangguan asosiasi khususnya
kelonggaran
asosiasi,
gangguan
afektif,
autisme
dan
ambivalensi. Bleuler menggambarkan gejala pelengkap yang termasuk waham dan halusinasi.4,10 Skizofrenia berasal dari bahasa Yunani yang terdiri dari dua kata “Schizein” yang artinya retak atau pecah (split), dan “phren” yang artinya pikiran yang terbelah, yang selalu dihubungkan dengan fungsi emosi. Dengan
demikian
seseorang
yang
menderita
skizofrenia
adalah
seseorang yang mengalami keretakan jiwa atau keretakan kepribadian serta emosi.11 6 Universitas Sumatera Utara
Satu hipotesis yang terpenting pada etiologi skizofrenia adalah bahwa penyakit ini berasal dari ketidaknormalan pada perkembangan otak fetal selama tahap dini dari pemilihan neuronal dan perpindahan neuronal. Meskipun simtom-simtom sklizofrenia biasanya tidak terjadi hingga remaja akhir sampai 20-an. Bahwa suatu proses degeneratif yang abnormal mungkin hidup secara genetik yang sangat awal pada perkembangan otak fetal. Namun simtom-simtom tidak terjadi, sampai otak memperbaiki sinaps-sinapsnya secara luas pada masa remaja dan secara hipotetik proses penyusunan kembali normal itu, menutupi masalah-masalah pemilihan dan migrasi neuronal yang tersembunyi sebelumnya.5 Skizofrenia merupakan penyakit yang mempengaruhi otak. Pada otak terjadi proses penyampaian pesan secara kimiawi (neurotransmiter) yang akan meneruskan pesan sekitar otak. Pada pasien skizofrenia, produksi neurotransmiter dopamin berlebihan, sedangkan kadar dopamin tersebut berperan penting pada perasaan senang dan pengalaman mood yang berbeda. Bila kadar dopamin tidak seimbang, berlebihan atau kurang, penderita dapat mengalami gejala positif dan negatif.11 Gejala-gejala positif kelihatannya merefleksikan suatu kelebihan dari fungsi normal berupa waham dan halusinasi, juga meliputi gangguan pada bahasa dan komunikasi (pembicaraan kacau) maupun dalam pengamatan perilaku (perilaku teragitasi atau katatonik atau kacau yang nyata).4
Universitas Sumatera Utara
Walaupun tidak ada gejala yang patognomonik khusus, dalam praktek dan manfaatnya untuk membagi gejala-gejala tersebut ke dalam kelompok-kelompok yang penting untuk diagnosis dan yang sering terdapat secara bersama-sama, misalnya :2 a. Thought echo, thought insertion atau withdrawal dan thought broadcasting. b. Waham dikendalikan (delusion of control), waham dipengaruhi (delusion of influence) atau passivity yang jelas merujuk pada pergerakan tubuh atau pergerakan anggota gerak atau pikiran, perbuatan atau perasaan (sensation) khusus, persepsi delusional. c. Suara halusinasi yang berkomentar secara terus menerus terhadap perilaku pasien atau mendiskusikan perihal pasien di antara mereka sendiri, atau jenis suara halusinasi lain yang berasal dari salah satu bagian tubuh. d. Waham-waham menetap jenis lain yang menurut budayanya dianggap tidak wajar serta sama sekali mustahil, seperti misalnya mengenai identitas keagamaan atau politik, atau kekuatan dan kemampuan “manusia super” (misalnya mampu mengendalikan cuaca, atau berkomunikasi dengan mahluk asing dari dunia lain). e. Halusinasi yang menetap dalam setiap modalitas, apabila disertai baik oleh waham yang setengah berbentuk tanpa kandungan afektif yang jelas, ataupun ide-ide berlebihan (overload ideas) yang
Universitas Sumatera Utara
menetap, atau apabila terjadi setiap hari selama berminggu-minggu atau berbulan-bulan terus menerus. f. Arus
pikiran
yang
terputus
atau
yang
mengalami
sisipan
(interpolasi) yang berakibat inkoherensi atau pembicaraan yang tidak relevan atau neologisme. g. Perilaku katatonik, seperti keadaan gaduh gelisah (excitement), sikap
tubuh
tertentu
(posturing),
atau
fleksibilitas
serea,
negativisme, mutisme dan stupor. h. Gejala-gejala “ negatif” seperti sikap sangat masa bodoh (apatis), pembicaraan yang terhenti, respons emosional yang menumpul atau tidak wajar, biasanya yang mengakibatkan penarikan diri dari pergaulan sosial dan menurunnya kinerja sosial, tetapi harus jelas bahwa semua hal tersebut tidak disebabkan oleh depresi atau medikasi neuroleptika. i.
Suatu perubahan yang konsisten dan bermakna dalam mutu keseluruhan
dari
beberapa
aspek
perilaku
perorangan,
bermanifestasi sebagai hilangnya minat, tak bertujuan, sikap malas, sikap berdiam diri (self-absorbed attitude) dan penarikan diri secara sosial.2 Persyaratan yang normal untuk diagnostik skizofrenia ialah harus ada sedikitnya satu gejala tersebut di atas yang amat jelas (dan biasanya dua gejala atau lebih apabila gejala-gejala itu kurang tajam atau kurang jelas) dari gejala yang termasuk salah satu kelompok gejala (a) sampai (d)
Universitas Sumatera Utara
tersebut di atas, atau paling sedikit dua gejala dari kelompok (e) sampai (h) yang harus selalu ada secara jelas selama kurun waktu satu bulan atau lebih. Skizofrenia tidak boleh didiagnosis bila terdapat penyakit otak yang nyata, atau dalam keadaan intoksikasi atau lepas zat (withdrawal).2
2.2. Haloperidol Dasar
pengobatan
skizofrenia
adalah
medikasi
dengan
antipsikotik. Secara umum antipsikotik dibagi menjadi 2 kelompok besar, yaitu antipsikotik tipikal (antagonis reseptor dopamin) dan antipsikotik atipikal (antagonis serotonin dopamin).4 Dinamakan antagonis reseptor dopamin karena mempunyai afinitas yang tinggi sebagai antagonis reseptor dopamin. Nama lain yang digunakan untuk menunjukkan obat-obat ini adalah antipsikotik tipikal, antipsikiotik
tradisional
antipsikotik
generasi
atau
antipsikotik
pertama.14
konvensioanal
Obat-obat
ini
12,13
digunakan
dan dalam
pengobatan skizofrenia dan gangguan psikotik lainnya. Antagonis reseptor dopamin termasuk didalamnya semua antipsikotik yang ada dalam beberapa kelompok : phenothiazines, butyrophenones, thioxanthenes, dibenzoxasepines, dihydroindoles, dan diphenylbutylpiperidines.12,13 Haloperidol yang termasuk dalam kelompok butyrophenone, efektif diperkenalkan pada tahun 1958 oleh Paul Janssen dari Belgia.
14
Haloperidol mempunyai potensi tinggi mulai yang kecil 2 sampai 20 mg perhari efektif untuk pengobatan psikosis.13
Universitas Sumatera Utara
Aksi terapi dari obat-obat antipsikotik konvensional secara langsung memblok reseptor Dopamin tipe 2 (D2) yang spesifik di jalur dopamin mesolimbik. Aksi ini mempunyai efek menurunkan hiperaktifitas dalam jalur ini yang merupakan dalil untuk menyebabkan gejala-gejala positif dari psikotik. Semua antipsikotik konvensional menurunkan simtom positif psikotik.15 Hipotesis
hiperdopaminergik
skizofrenia
muncul
dari
dua
kumpulan observasi kerja obat pada sistem dopaminergik. Obat-obat yang meningkatkan aktivitas sistem dopamin (DA), seperti amfetamin dan kokain, bisa menginduksi psikosis paranoid yang sama terhadap beberapa aspek skizofrenia. Ketika diberikan kepada pasien-pasien skizofrenia, komponen-komponen ini bisa menghasilkan perburukan sementara dari halusinasi, waham, dan gangguan pikiran, sebaliknya, obat-obat yang memiliki kapasitas memblok reseptor-reseptor DA pasca sinaptik mengurangi simtom-simtom skizofrenia.6 Haloperidol adalah salah satu obat yang umumnya digunakan untuk mengobati pasien agresif dan berbahaya, walaupun mempunyai efek samping yang berat, termasuk simtom-simtom ekstrapiramidal dan akatisia. Perilaku agresif kelihatan berhubungan dengan simtom positif pada skizofrenia.6 Semua antagonis reseptor dopamin diabsorpsi dengan baik setelah pemberian oral, sedangkan pada preparat
liquid lebih efisien
diabsorpsi dibandingkan dengan tablet atau kapsul. Puncak konsentrasi
Universitas Sumatera Utara
plasma biasanya mencapai 1 hingga 4 jam pemberian dan 30 hingga 60 menit setelah pemberian parenteral. Tingkat steady-state tercapai kirakira dalam 3 hingga 5 hari. Waktu paruh obat-obat ini adalah kira-kira 24 jam. Orang dewasa dalam keadaan akut cukup sesuai dengan menggunakan dosis ekivalen haloperidol 5 hingga 20 mg. Haloperidol yang tersedia 0,5 ; 1; 2; 5; 10; 20 mg tablet.6
2.3. Risperidon Risperidon, mean dosis yang digunakan sebesar 2,7 mg/hari terikat efektif dan aman digunakan pada episode pertama psikosis dengan dosis dibawah 4 mg/hari dan dilakukan titrasi yang perlahan efektivitasnya akan semakin tinggi. Risperidone terlihat lebih unggul bila dibandingkan dengan penggunaan jenis antipsikotik tipikal dan rata-rata terjadinya relaps lebih rendah, peningkatan fungsi dapat terjadi dalam hal atensi, vigilance dan kecepatan suatu proses. Walaupun dengan dosis yang sangat rendah (11,8 mg/hari) dapat menghasilkan perbaikan yang dramatis pada fase prodromal atau pada episode pertama skizofrenia. Pemberian 2 mg/hari pada episode pertama psikosis sama efektifnya dengan pemberian 4 mg/hari dengan efek samping yang minimal. Keduanya adalah sebanding hanya berbeda dalam hal peningkatan jumlah dosis yang dibutuhkan pada saat awal terapi. Risperidon juga telah mendapat lisensi untuk digunakan dalam menangani kasus akut dan kronis dengan cara memblok dopamin dan reseptor 5 HT-2 telah efektif untuk simtom positif maupun negatif dan
Universitas Sumatera Utara
memiliki efek samping minimal dan juga dapat memperbaiki kualitas tidur pada penderita skizofrenia. Dosis optimal adalah 4-6 mg/hari16, Literatur lain menyebutkan dosis optimal yang direkomendasikan 2 sampai 8 mg/hari,17 titrasi 6 mg/hari lebih dari tiga hari direkomendasikan akan tetapi titrasi yang lebih perlahan lebih direkomendasikan (lebih dari seminggu daripada perhari) dan pada saat awal distabilkan pada dosis 2 sampai 4 mg/hari sebelum menaikkan dosis yang lebih tinggi terutama pada penderita skizofrenia episode pertama dan lanjut usia.16 Titrasi yang perlahan dapat mengurangi dosis akhir yang dibutuhkan, gejala ekstrapiramidal dan risiko ketidakpatuhan. Pada 60% kasus skizofrenia eksaserbasi akut dapat ditoleransi mendapat respons yang baik pada penggunaan 6 mg/hari. Dan 40% dapat ditoleransi dan masih berespons dengan pemberian dosis yang lebih rendah sekitar 3 sampai 4 mg/hari, didalam plasma level ekuivalen dengan dosis yang lebih tinggi. Walaupun dengan dosis yang sangat rendah (1 sampai 2 mg/hari) dapat menghasilkan perbaikan yang dramatis pada fase prodromal atau episode pertama skizofrenia. Pemberian risperidon 4 mg/hari pada penderita psikosis atau skizofrenia dibandingkan dengan pemberian haloperidol 10 mg/hari terutama selama minggu pertama menunjukkan kerja yang sangat cepat dalam menangani psikosis atau skizofrenia.16 Absorbsi risperidon sebesar 70-85% dengan cepat dari saluran cerna setelah pemberian peroral, dan mencapai konsentrasi plasma puncak dalam 2 jam (1 jam untuk risperidon dan 3 jam untuk 9-hidroksi-
Universitas Sumatera Utara
risperidon. Absorpsi tidak dipengaruhi oleh makanan, dan oleh sebab itu risperidon dapat diberikan dengan atau tanpa makanan.16 Metabolisme yang paling penting adalah 9-hidroksi-risperidon, yang memiliki aktifitas farmakologik yang sama dengan obat induk. Fraksi antipsikotik aktif (active moiety) terdiri dari risperidon dan 9-hidroksirisperidon, sehingga sebagai konsekuensinya, efek klinis dari obat mungkin dihasilkan dari kombinasi konsentrasi dari risperidon dan 9hidroksi-risperidon. 16 Sistem enzim hepatik yang memetabolisme risperidon menjadi 9hidroksi-risperidon adalah isozim sitokrom P450, yaitu CYP2D6 atau debrisoquin hydroxylase. Polimorfisme genetik dalam CYP2D6 mungkin menimbulkan perbedaan rasio dari risperidon dan metabolitnya pada orang yang berbeda. Suatu polimorfisme genetik dijumpai pada 7% orang kulit putih, yang memicu kepada hampir tiadanya aktifitas dari enzim ini. Insidens yang lebih rendah telah dijumpai pada orang Asia. Karena metabolit risperidon memiliki aktifitas yang sama dengan senyawa induk, variasi ini tidak bermakna secara klinis.16 Setelah pemberian peroral, waktu paruh eliminasi dari risperidon adalah sekitar 3 jam pada extensive metabolizer (ditemui pada sekitar 90% orang kulit putih dan sekitar 99% orang Asia) dan sekitar 20 jam pada poor metabolizer. Waktu paruh eliminasi dari 9-hidroksi-risperidon adalah sekitar 21 jam pada extensive metabolizer dan sekitar 30 jam pada poor metabolizer. Karena waktu paruh eliminasi yang panjang dari
Universitas Sumatera Utara
risperidon dan metabolit aktifnya, maka risperidon dapat diberikan baik dalam dosis sekali ataupun dua kali sehari. 16 Bioavailabilitas
oral
absolut
dari
risperidon
pada
extensive
metabolizer adalah rata-rata 66% untuk obat yang tidak berubah bentuk, suatu tingkat yang konsisten dengan metabolisme lintas pertama. Biovailabilitas absolut dari active moiety adalah 108% menunjukkan bahwa segala metabolisme lintas pertama dari obat induk dikompensasi oleh pembentukan metabolit aktif. Pada poor metabolizer, bioavailabilitas absolut adalah rata-rata 82% untuk rispedon dan 75% untuk active moiety karena pembentukan yang terbatas dari metabolit aktif. 16 Risperidon didistribusikan dengan cepat, dengan volume distribusi 1-2 liter/kg. Dalam plasma, risperidon berikatan dengan albumin dan asam glikoprotein-α1. Ikatan protein plasma dari risperidon adalah 88% dan untuk 9-hidroksi-risperidon adalah 77%.16 Seminggu setelah penggunaan risperidon, sebanyak 70% dari dosis akan diekskresikan ke dalam urin, 35-45% sebagai active moiety dari risperidon dan 9-hidroksi-risperidon, dan 14% dari dosis akan diekskresikan ke dalam feses.16 Penggunaan obat antipsikotik yang direkomendasikan berdasarkan American Psychiatric Association yang dipublikasikan tahun 2004 menyebutkan bahwa rentang dosis untuk haloperidol adalah 5 sampai 20 mg/hari setara dengan rispiridon 2 sampai 8 mg/hari dimana 5 mg haloperidol ekuivalen dengan 2 mg risperidon.17
Universitas Sumatera Utara
2.4. PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale)18 Skala PANSS oleh Kay, Fisbein & Opler tahun 1987 ; Kay, Oplere L& Lindermayer pada tahun 1988, dan 1989 dikembangkan khususnya untuk pembatasan psikometrik, oleh karena itu tidak ada kejadian yang kebetulan yang berdiri sendiri dari skala lain seperti yang lebih sering dipakai, pemahaman yang lebih tinggi didalam pemakaiannya
dan
standar yang lebih baik. Penilaian skala PANSS didasarkan pada informasi perilaku ditambah interview klinis 35-45 menit. Terdiri dari 7 point dalam 30 simtom, dimana setiap point dan tingkat keparahan ditetapkan. Penilaian total skor dari 7 point skala positif, 7 point skala negatif dan 16 point skala psikopatologi umum. Tingkat dari skala PANSS berdasarkan dari keseluruhan informasi yang diperoleh dari waktu tertentu, biasanya diidentifikasi pada minggu sebelumnya. Informasi didapat dari wawancara kllinis, laporan dari rumah sakit dengan tingkat pelayanan primer atau dapat dilaporkan anggota keluarga. Laporan anggota keluarga juga memberikan kontribusi untuk mengakses tingkat
keparahan
dimensi
yang
lain
dari
psikopatologi
yang
dimanifestasikan dalam interaksi sosial yang nyata, sikap umum dan fungsi adaptasi. Intruksi penilaian umum PANSS dimana data dikumpulkan dari prosedur penilaian ini diaplikasikan terhadap penilaian PANSS masing-
Universitas Sumatera Utara
masing dari 30 point bersamaan dengan definisi yang spesifik untuk menjelaskan kriteria dari 7 point. Sekitar 7 point menunjukkan peningkatan point psikopatologi, seperti : 1) tidak ada, 2) minimal, 3) ringan, 4) sedang, 5) sedang berat, 6) berat, 7) sangat berat. Dalam penilaian rating yang pertama dipikirkan apa semua gejala masih ada dari setiap point. Jika gejala tersebut tidak ada dinilai 1 sebaliknya jika terdapat gejala penilaian harus menentukan keparahan dengan menggunakan referensi dan kriteria tertentu
sebagai nilai
patokan. Nilai terapan tertinggi selalu dicantumkan, meskipun pasien tersebut memenuhi kriteria untuk nilai rendah. Dalam menentukan tingkat keparahan dari gejala, penilai harus menerapkan perspektif secara holistik untuk
menentukan
nilai
patokan
yang
mana
yang
paling
baik
mencerminkan fungsi pasien dan dinilai menurutnya. Skor untuk gejala positif, negatif dan psikopatologis umum diperoleh dengan penjumlahan dari tingkatan point dari masing-masing kriteria. Pada gejala positif dan negatif penilaian antara 7 sampai 49, sedangkan penilaian pada psikopatologi umum antara 16 – 112. Selain itu PANSS juga dapat dibagi kedalam 5 komponen, yaitu : 1. Komponen negatif (penarikan emosional, penarikan sosial yang pasif/tidak acuh, kurangnya spontanitas dan arus percakapan, afek tumpul, kemiskinan rapport, atensi yang buruk, penghindaran sosial secara aktif, retardasi motorik, gangguan kehendak, mannerisme dan membentuk postur).
Universitas Sumatera Utara
2. Komponen positif (isi pikiran yang tidak biasanya, waham, kebesaran,
kurangnya
pertimbangan
dan
tilikan,
perilaku
halusinasi). 3. Komponen gaduh gelisah (gaduh gelisah, pengendalian impuls yang buruk, ketegangan, permusuhan, ketidakkooperatifan). 4. Komponen
depresi
(ansietas,
perasaan
bersalah,
depresi,
kekhawatiran, somatik, preokupasi). 5. Komponen kognitif dan lain-lain (kesulitan berpikir abstrak, disorientasi, disorganisasi konseptual, pemikiran stereotipik)18
Universitas Sumatera Utara
2.5. Kerangka Konseptual Post Test
Pre Test
PANSS
Risperidon
PANSS Mgg I, II, III, IV Simtom positif
Pasien Skizofrenik Haloperidol PANSS
PANSS Mgg I, II, III, IV Simtom positif
Universitas Sumatera Utara
