BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.1
Anatomi dan Fisiologi Hati Hati merupakan kelenjar terbesar dalam tubuh dengan berat 1500 gr atau
2-5% dari berat badan pada orang dewasa normal yang terletak pada kwadran kanan atas rongga abdomen. Secara deskriptif hati dibagi menjadi dua lobus, yaitu lobus kanan dan kiri yang tidak sama besar oleh ligamentum falciforme.13 Unit fungsional hati adalah lobulus hati. Lobulus hati mengelilingi sebuah vena sentralis yang mengalir menuju vena hepatika kemudian menuju ke vena cava. Lobulus hati terbentuk dari sel-sel hepar (hepatosit) yang tersusun secara sentrifugal melingkari vena porta seperti jeruji roda. Diantara sel-sel hepatosit terdapat kanalikuli yang mengalirkan empedu. Diantara lobulus-lobulus hepar terdapat venul porta kecil yang menerima darah dari vena prota. Dari venul ini darah mengalir menuju sinusoid hepar yang terletak diantara lempeng hepar. Selain venul terdapat juga arteriol yang mengalirkan darah arteri untuk jaringan septum dan beberapa bercabang menuju sinusoid hati. Sinusoid hati tersusun oleh dua tipe sel yaitu sel endotel dan sel kupffer yang berperan sebagai makrofag jaringan (sel retikuloendotelial) yang mampu memfagosit benda asing pada darah.14 Secara garis besar, fungsi hati dapat digolongkan menjadi lima besar, yaitu detoksifikasi, sekresi, penyimpanan cadangan makanan, hematologis, proteksi,
7
8
dan juga berperan dalam proses metabolisme biomolekul (karbohirat, lipid, asam amino, hormon dan bilirubin). Fungsi hati lainnya adalah detoksifikasi toksin dan radikal bebas, yaitu melalui reaksi konjugasi dengan beberapa senyawa yang dihasilkan di dalam hati, seperti glutation, asam glukoronat, glisin, dan asetat.14 Metabolisme Bilirubin Pembentukan bilirubin terbesar (80-85%) berasal
dari
degadrasi
hemoglobin dimulai dengan penghancuran eritrosit tua. Setelah dipecah bilirubin disebut bilirubin 1 atau hemobilirubin/ bilirubin indirect/ unconjugated bilirubin. Bilirubin indirect ini akan berada pada plasma dan terikat dengan albumin dan sebagian kecil pada alfa 1-globulin. Kemudian sebagian besar bilirubin indirect ini ditangkap oleh hepatosit. Di dalam hati akan terkonjugasi dengan asam glukoronat dan dikatalisis oleh enzim uridin diphospate glucoronyl transferase, serta dibentuk menjadi mono dan diglukoronide yang telah terkonjugasi. Bentuk konjugasi ini larut dalam air dan disebut bilirubin direct/ cholebilirubin/ conjugated bilirubin yang kemudian disekresi ke dalam kanalikuli dan masuk ke saluran empedu.15 Hiperbilirubinemia toksik Hiberbilirubinemia dapat terjadi karena disfungsi hati yang ditimbulkan oleh zat toksin seperti disfungsi akibat acetaminophen (parasetamol). Meskipun didapatkan kerusakan parenkim hati yang menyebabkan gangguang proses konjugasi, seringkali terdapat komponen obstruksi pada percabangan saluran empedu di hati yang mengakibatkan adanya hiperbilirubinemia terkonjugasi.16
9
2.2
Metabolisme Parasetamol di Hati Parasetamol atau acetaminophen merupakan kelompok obat para amino
fenol yang berfungsi sebagai analgetik dan antipiretik. Parasetamol cepat diserap secara sempurna oleh saluran pencernaan dan tersebar ke seluruh cairan tubuh. Dalam plasma 25% parasetamol terikat protein plasma.
Parasetamol di
metabolisme oleh enzim mikrosom pada hati. Sebagian besar dari parasetamol (40-67%) dikonjugasikan dengan asam glukoronat dan sebagian kecil (20-40%) dengan sulfonat. Hasil konjugasi ini menghasilkan senyawa yang larut air dan tidak toksik karena dapat di ekskresi melalui urin. 17
2.3
Kerusakan Hati Akibat Overdosis Parasetamol Pada keadaan overdosis, maka parasetamol akan dimetabolisme oleh
enzim mikrosom hati Cytocrhome P450 dan menghasilkan metabolit elektrofil Nasetil-p-benzoikuinonimina (NAPQI) yang bersifat hepatotoksik.18 NAPQI ini akan bereaksi dengan molekul penyusun membran sel seperti fosfolipid dan protein yang bergugus –SH. Mekanisme detoksifikasi awal dilakukan oleh glutation tereduksi (GSH) sehingga membentuk senyawa yang bisa diekskresi oleh ginjal. Produksi NAPQI yang berlebihan dapat mengakibatkan ketidak seimbangan antara GSH dan NAPQI. Jumlah metabolit NAPQI semakin banyak dan akan berikatan
dengan makromolekul vital sel hati
membran sel) dan menyebabkan nekrosis sentrolobuler. 19
(Lipid dan Protein
10
Parasetamol juga menginduksi terbentuknya radikal oksigen (superoxide), peroksinitrit20, dan nitric oxide (NO).21 Peroksinitrit sendiri dapat terbentuk melalui reaksi antara superoxide dan nitric oxide.22 Superoxide
memicu
terjadinya Mitochondrial Permeabiliti Transition yang mengawali terbentuknya peroksinitrit dan tyrosine nitration dan mengakibatkan kerusakan jaringan hati.24 Radikal oksigen sisa metabolit dari parasetamol juga menginduksi terbentuknya Hidrogen peroksida yang akan menimbulkan oksidatif stress sehingga terjadi peningkatan enzim-enzim hati.23 Oksidatif stress bersamaan dengan terbentuknya lipid peroksida juga menyebabkan kerusakan jaringan hati.24
Gambar 1 . MPT in Paracetamol hepatotoxicity Sumber : aspetjournal.org 24
Adanya kerusakan sel-sel parenkim hati atau permeabialitas membran akan menyebabkan enzim di hati seperti Alanin Aminotransfease (ALT), Aspartat aminotransferase (AST), alkalin fosfat (ALP), laktat dehidrogenase (LDH) keluar sel sehingga enzim yang masuk ke pembuluh darah meningkat dalam 24 jam setelah pemberian parasetamol.6,23
11
Gambar 2. Metabolisme Parasetamol Sumber : aspetjournal.org 24
2.4
Vitamin E sebagai Antioksidan Vitamin E
adalah salah satu fitonutrien terdiriatas α-tocopherol, β-
tocopherol, γ-tocopherol, dan δ-tocopherol25 berupa cairan seperti minyak, berwarna kuning pucat sampai kuning, tidak larut dalam air, tetapi larut dalam minyak nabati, aseton, etil alkohol, dietileter, dan kloroform.26
12
Gambar 3. Struktur Kimia Vitamin E Sumber : annualreviews.org26
Vitamin E ikut berperan dalam beberapa sistem reaksi pada tubuh, dan merupakan antioksidan yang mampu mempertahankan integritas membran. Vitamin E bekerja sebagai scavenger radikal bebas oksigen dan peroksi lipid banyak terdapat pada minyak nabati.26 Vitamin E dapat mencegah kerusakan sel akibat radikal bebas dengan menetralkan radikal bebas sebelum terbentuk lipid peroxide. Dengan demikian dapat meminimalisir reaksi peroksidasi lipid berantai. α-tocopherol (α-TOH) mampu menetralisir radikal peroksil (ROO•), yang merupakan hasil dari reaksi peroksidasi lipid, dengan memberikan atom hidrogennya sehingga membentuk hidroperoksid (ROOH).27 Sedangkan metabolit radikal tokoperoksil (α-TO•) akan berikatan dengan radikal peroksil lain untuk membentuk produk inaktif atau akan bereaksi dengan
vitamin C untuk
membentuk tokoferol kembali.27 Radikal tokoperoksil yang berikatan dengan radikal peroksil lain akan mengalami konjugasi dengan asam glukoronat dan diekskresikan ke dalam getah empedu. 27
13
Vitamin E bekerja saling menguatkan dengan selenium dalam pertahanan melawan peroksida lipid.10 Selenium sendiri merupakan komponen integral dalam glutation peroksidase dimana glutation peroksidase dapat membentuk pertahanan tergadap peroksida lipid. Selenium juga mempertahankan fungsi pankreas yang diperlukan untuk pencernaan dan penyerapan lipid termasuk vitamin E.27 Tabel 2. Species Oksigen Reaktif dan Antioksidannya
1
O2
Species Reaktif
Antioksidan
Oksigen singlet1
Vitamin
A,
Beta
Karoten, Vitamin E O2-
Superoksida
Seperoksida dismutase, Vitamin E
ROO•
Radikal bebas peroksil
Vitamin E, Vitamin C
OH•
Radikal bebas hidroksil
Vitamin E, Vitamin C
RO•
Radikal bebas alkoksil
Vitamin E, Vitamin C
H2O2
Hidrogen peroksida
Katalase, peroksidase
Glutation
