KEGANASAN HEMATOLOGI PADA ORANG DEWASA (1)
Dairion Gatot,Soegiarto Gani,Savita Handayani
Divisi Hematologi & Onkologi Medik Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/RS / H.Adam Malik Medan 2008
LEKEMIA
PENDAHULUAN U U Tumor ganas
=
Kanker
Tumor Solid
=
Kanker Padat
Tumor non Solid
=
Kanker “Cair”
Hematopoiesis p
Maturasi dan Diferensiasi Stem Sel
Kelainan cytogenetic mulai pd semua tingkat stem cell
Stages of Maturation/Differentiation
Myyeloid
Liineages
L Lymphoi id
• cells ll are defined d fi d by b lineage li and d stage t off maturation/differentiation t ti /diff ti ti • regulated by signaling pathways and transcription factors • role of proliferation • cell “identity” identity may be determined using morphology, morphology immunophenotyping and molecular/genetic studies
Leukemia
Lymphoid
Stages of Maturation/Differentiation ALL CLL
Myeloid
AML
CML
KEGANASAN G S HEMATOLOGI O OG Muncul dari single sel , sumsum tulang, thymus atau sistem limfoid perifer. - Sel Îmutasi genetikÆtransformasi maligna Æ sel maligna. - membelah (mitosis) tidak terkendali (excessive) Æclone sel malignant. g Dan atau resisten terhadapp Apoptosis p p -Mutasi lanjut clone sel maligna Æsubclone sel maligna (Atul Mechta-Victor Hoffbrand, Hematoloogi at a Glance)
KLASIFIKASI Dasar Klasifikasi : Berdasarkan karakter penyakit, keganasan hematologi dan limfoid dapat dibagi : 3 KARAKTER UTAMA : • Aggressiveness: Acute versus Chronic • Lineage: Lymphoid versus Myeloid • Predominant Site of Involvement: Blood and Bone M Marrow versus Tissue Ti masukkan diagnosis dalam kombinasi diatas , maka akan didapat kerangka dasar klasifikasi keganasan hematologi hematologi.
Keganasan Hematologi • LEKEMIA : Akut
Mieloblastik Limfoblastik K Kronik ik Mi Mielositik l itik Limfositik • Plasma Cell Myeloma= Multiple Myeloma • Limfoma Non Hodgkin Hodgkin g ((Hodgkin’s g Disease)) Lain lain: Polisitemia vera Essential Thrombocytosis
LEKEMIA
AKUT
• Lekemia akut adalah keganasan klonal dari jaringan hemopoietik ditandai dengan proliferasi sel blast di dalam sstl dan gangguan produksi sel darah normal normal, menyebabkan anemia dan trombositopenia. • Sel blast > 30 %.
Etiologi dan patogenesis: • Faktor lingkungan: radiasi dosis tinggi, zat alkylating/obat sitotoksik lain(obat kanker) dan keterpaparan kronik dengan benzene • Kelainan mieloproliferatif kronik. • Dapat muncul pada penderita AIDS, sindroma Down dan Bloom atau anemia Fanconi. • Kelainan genetik yi abnormalitas kromosom.
DIAGNOSIS LEKEMIA AKUT SIMPTOM
SIGNS
Fatigue,Malaise,Dyspnea Biru biru , B.B Bone pain,abdominal pain Gejala neurologi
Anemia,pallor Trombosit petechia,ecchymosis,fundus hemorrhage Fever and infection Adenopathy Hepatosplenomegali Gum hypertrophy Skin infiltration
DIAGNOSIS G OS S LEKEMIA AKUT U DPL: Retikulosit Hitung jenis manual
KimiaDarah:elektrolit,creatinin, uric acid acid,Ca,LDH Ca LDH • Serologi Virus • aPTT, PT, Fibr.,D-Dimer
• Bone Marrow • Aspirasi • Cytomorphology C t h l • Cytogenetic
•
SPEP pd MM atau Bcell malignancy
•
Blood Bank •HLA L.P. pd ALL •CT Scan (Whole Body/mediastinum)
(molecular genetics) • Immunophenotyping
• Histologi/Biopsi
Klasifikasi FAB ,Akut Leukemia
LEKEMIA MIELOBLASTIK AKUT
LEKEMIA MIELOBLASTIK AKUT • AML merupakan lekemia akut yang terdapat 80 % pada dewasa 15 dewasa, 15-20 20 % pada anak anak-anak. anak • AML adalah lekemia yang sering dijumpai pada neonatus. perifer > 30 % %. • Jumlah sel-sel blas di p
Gambaran klinis: • Karena anemia : pucat, lelah, lesu, palpitasi, dispnoe waktu bekerja. • Karena K t trombositopenia: b it i ptekie, t ki epistaxis, i t i perdarahan d h ginggiva, perdarahan conjunctiva, perdarahan yang memanjang j g karena luka kecil. • Sering infeksi kulit. • Anorexia • Demam
Laboratorium: • Selalu anemia dan trombositopenia. • Setengah S t h penderita d it jjumlah l h llekosit k it < 5000/ 5000/μll d dan netrofil t fil absolut (ANC) < 1000/μl. % • Mieloblas 3-95 %. • Auer rods 1-10 %. • Sstl mengandung sel-sel blas lekemia. • Asam urat dan LDH ↑.
Klasifikasi FAB ,Akut Leukemia
Treatment off acute lleukemia k • Phase 1: INDUCTION
– Mencapai p complete p remission – Temporary (reversible) aplasia
• Phase 2 : POST REMISSION
– Maintain remission – (dulu) maintenance therapy – Intensive consolidation therapy – Stem cell transplantation
Terapi: • 1. Induksi remisi : Daunorubisin, sitosin arabinosid dan etoposid. • 2. 2 Konsolidasi : dengan kombinasi yang sama sama. • 3. Pemeliharaan : sitosin dan 6-tioguanin (intermiten) • 4. Intensifikasi lebih lanjut selama ± 1 tahun. • 5. Transplantasi sumsum tulang. • 6. Terapi suportif. • 7. Profilaksis.
Criteria for Remission in Acute Myelogenous Leukemia Less than 5% myeloblasts in the bone marrow p Restoration of normal hematopoieis Resolution of cytogenetic abnormalities Resolution of any evidence of extramedullary leukemia (granulocytic sarcomas)
EBM Criteria for Remission in Acute Leukemia Hematologic Complete Response: BM Aspirasi : Normal cellularity dan < 5% Blast dari semua sel berinti Darah Tepi : Tanpa cell lekemia dan Lekosit > 3000/mm3 Granulosit > 1500/mm3 Trombosit > 100.000/mm3 Lain lain : tak ada tanda klinik lekemia
LUMC
LEKEMIA LIMFOID AKUT
LEKEMIA LIMFOID AKUT • Proliferasi limfoblas → invasi sel sel-sel sel blas kejaringan / organ lain: SSP hati limpa kelenjar getah bening penekanan terhadap: eritropoiesis trombopoiesis
ADULT ALLALL ADULT
• 5% dari semua leukemia • 20% d darii acute t lleukemia k i
AGE INCIDENCE RATE
• 5,3 per 100.000/th usia <5 thn 100.000/th 000/th usia 20-65 20 65 thn • <1 per 100 • 2,3 per 100.000/th usia >80 thn
• Ph chromosom + : 5% pada anak t (9;22) Î bcr-abl protein 30% pada dewasa
Gambaran Klinis: • • • • • • • • •
90 % tterdapat d t pada d anak-anak k k < 14 th thn. Anemia Netropenia Perdarahan Nyeri tulang Kel limfe > Hepatomegali Splenomegali Infiltrasi ke SSP : – Sakit kepala, bisa sampai lumpuh.
Laboratorium: • • • • • •
Lekositosis. Limfoblas > 30 %. Anemia. p / netropenia. p Granulositopenia Trombositopenia. Kelainan pembekuan darah darah.
Klasifikasi FAB ,Akut Leukemia
THE MANAGEMENT OF ADULT ALL New St N Strategies: t i •Shortened and intensified induction therapy •High dose consolidation with stem cell apheresis •New modalities for stem cell transplantation, including allogeneic “mini” mini transplants •Treatment adapted to minimal residual disease •Most recently new”causative” treatment approaches, such as STI-571 ini Ph/BCR-ABL positive ALL
Terapi • INDUCTION: – CR 75-80%: V,A, P = 70% – CR >80% : V, V A, A Cy, Cy La, La Ara-C Ara C – HYPERCVAD : CR 91% (Hd MTX) (Hd.MTX) – INTENSIVE ANTHRACYCLINE: CR 93% – PEG LL.A.+V,P,D A V P D = CR 93%
PROGNOSIS • • • •
Anak: 90% CR 75% LTS Dewasa: 65-80% CR % LTS 30-40%
LTS = Long Time Survival
LEKEMIA MIELOSITIK KRONIK
LEKEMIA MIELOSITIK KRONIK • Merupakan kelainan mieloproliferatif yang kronik dan klonal. • Mencakup 20% dari semua lekemia. • Sering mengenai umur pertengahan. • 90% terdapat kromosom Philadelphia – translokasi lengan panjang kromosom 22 ke kromosom 9.
Aru sudoyo
Translokasi l k i kromosom k 9 dan d 22 : Philadelphia chromosome
Chronic Myelocitic Leukemia (Leukemia Granulositik Kronik.)
Gambaran klinis. •Semua Se ua us usia a ((25-45) 5 5) ta tahun u •Terdapat fase kronik, akselerasi dan krisis blastik •Gejala;BB Ô, Ô keringat malam malam, gatal gatal, sakit kepala kepala, pandangan kabur dan hiperviskositas (leuko.>250 ribu/ml) •Splenomegali •Kadangkala terjadi priapismus, oleh karena leukostasis.
Laboratorium : •Leukositosis > 70 ribu/ml, terutama netrofil dan terdapat metamielosit, mielosit. •Basophilia •Dapat disertai peninggian eritrosit dan trombosit. •Score leukosit alkali fosfatase(LAP) rendah , disertai peningkatan kadar B12 serum •Asam urat meningkat •Sitogenetik, terdapat Philadelphia kromosom.
Gambaran diagnostik:
• • • • • •
1. Lekositosis, selalu > 70.000/ml 2. Spektrum sel mieloid lengkap terlihat pd darah tepi. 3. Kromosom Philadelphia. 4 Sumsum tulang hiperseluler terutama granulopoietik. 4. granulopoietik 5. Anemia normokrom normositik. 6. Hitung trombosit dapat meningkat, normal atau menurun.
Diferensial diagnosis g
Perjalanan penyakit . 1. Fase kronik (bbrp bulan – 10 tahun, rata rata 3-4 thn) 2. Akselerasi (lekosit meningkat dengan cepat, relative resisten dengan pengobatan) 3. Krisis blastik (blas >30%, dapat seri limfoid atau mieloid).
Fase kronik
Fase akselerasi.
Definisi akselerasi • • • • • • •
Panas B B turun tanpa sebab B.B Splenomegali yg sulit dikendalikan Progressive pancytopenia Progressive leukocytosis yg cepat e a a b blast ast ((>10%) 0%) in b blood ood o or bo bone e marrow a o Kenaikan Lebih dari 20% blast + promyelocyte in blood or bone marrow • Basofilia (>20%) • Additional chromosomal abnomalities (e.g. iso 17, +8, 8 2e t (9;22)) (9 22)) • Resistent with standard cytostatics
Terapi.fase kronik •Myleran •Hydroxyurea Hydroxyurea •Alfa interferon •Imatinib (anti bcr-abl) bcr abl) (dapat digunakan pada semua fase) •Transplantasi sumsum tulang. •Prevensi hiperuricacidemia Æ allupurinol. •Pada krisis blastik sesuai dengan terapi leukemia akut.
LEKEMIA LIMFOSITIK KRONIK ( (small ll lymphocytic l h ti leukemia) l k i ) •Limphoproliferative i h lif i clone l sell B •Lymphocyte (kecil) terakumulasi di perifer, sumsum tulang, KGB ddan tterkadang k d spleen. l •Umumnya pada usia tua ,55-60 thn , jarang <40 th. •Laki-laki > wanita , 1,5-2 kali lipat. Etiology : •Penyebab tidak diketahui pasti , dihubungkan dgn insektisida. y chromosome 12,a13q , q jjuga g 11q. q •Delesi Trisomy •Mutasi atau delesi oncogenÆapoptosis tidak berfungsi
Gambaran klinik CLL: •Stadium A, B atau C tergantung klinis dan laboratorium •Stadium A , sering a-simptomatik a simptomatik atau terdiagnosa pada pemeriksaan darah rutin •Limfadenopati i f d i umumnya simetris, i i tidak id k nyerii dan d bergerombol b b l •Keringat malam, BB Ô & gejala kegagalan sumsum tulang. •Splenomegali sedang, hipogamaglobulinemia dan penurunan cell mediated immunityÆgampang infeksi bakteri dan virus.
Laboratorium y p y meningkat g > 5000/ml,umumnya y : 10-30 •Lymphocyte ribu/ml, jenis sel B, positive pada CD19,CD22 dan CD 5. •Terdapat monoklonal IgM pada permukaan sel (pada pemeriksaan ik hanya h terdapat d rantaii kappa k atau rantaii lamda saja) •Serum Serum immunoglobulin menurun •Anemia dan trombositopenia, Åkarena depressi sumsum tulang atau karena adanya auto antibodi atau gabungan keduanya
Staging menurut system Binet
Staging menurut Rai
Perjalanan penyakit dan prognosis •Penyakit e ya ditemukan d e u a pada fase ase awal awa Æ sstasioner. as o e . •Progresi akan ditemukan pada fase lanjut •Beberapa penderita tidak memerlukan terapi bertahun tahun. tahun •Pada fase agresivÆ transformasi menjadi large limfosit, disebut Syndrome Richter (terminal case) •Perjalanan penyakit berhubungan dengan asal sel; post ggerminal center (baik) ( ) pre p germinal g center (buruk). ( )
Terapi . •Stadium A: observasi atau simptomatik •Chlorambucil u/menurunkan lymphocyte dan mengurangi pembesaran KGB/limpa p •Corticosteroid u/ mengurangi bone marrow failure akibat infiltrasi lymphocyte serta mengobati anemia hemolitik auto imun /trombositopenia autoimun. autoimun •Pada penyakit agresive: •Purine Purine analog(fludarabine), single / kombinasi. •CHOP •Spleenektomi p bila limpa p terlalu besar dan mengganggu. gg gg •Terapi suportif selalu diperlukan .
