1
BAB 1 PENDAHULUAN I.1. Latar Belakang Asam urat berhubungan dengan beberapa faktor risiko kardiometabolik, seperti diabetes, hipertensi, penyakit ginjal, obesitas dan sindrom metabolik (Afzali et al., 2010; Rothenbacher et al., 2012). Penelitian yang dilakukan Hwang et al. (2011) di sebuah rumah sakit Korea didapatkan hasil bahwa peningkatan kadar serum asam urat walaupun masih dalam rentang normal dapat berhubungan dengan kejadian non-alkohic fatty liver disease (NAFLD). Peningkatan kadar serum asam urat dapat menginduksi terjadinya disfungsi endothel, stres oksidatif, resistensi insulin, dan inflamasi sistemik (Afzali et al., 2010). Di Cina pada tahun 2011, didapatkan prevalensi peningkatan kadar serum asam urat pada pria sebesar 21,6% dan wanita sebesar 8,6%. Penelitian di Thailand bulan Juli tahun 1999 sampai Februari 2000 terhadap 1381 pasien didapatkan prevalensi peningkatan kadar serum asam urat pada pria sebesar 18,4% dan wanita 7,8% (Karimba et al., 2013). Di Amerika prevalensi peningkatan kadar serum asam urat asimptomatik pada populasi umum sebesar 2 13%, sedangkan di Jepang terjadi peningkatan prevalensi selama 10 tahun masa penelitian berdasarkan analisa data sekunder administrasi Jepang. Di Indonesia belum ada data pasti mengenai angka kejadian peningkatan kadar serum asam urat (Kurniari et al., 2011). Penelitian yang dilakukan oleh Petta et al. (2011) terhadap pasien nonalkoholic fatty liver disease (NAFLD) didapatkan bahwa peningkatan kadar
3
serum asam urat berhubungan secara bebas dengan tingkat keparahan kerusakan hepar. Asam urat termasuk salah satu damage-associated molecular patterns (DAMP) proinflamasi yang dilepaskan oleh sel mati (Kono et al., 2010) dan akan dikenali oleh Toll-like receptor (TLR) sehingga memicu terjadinya reaksi inflamasi (Jin et al., 2012) dan akan mengaktifkan sel stellata hepar (Bieghs dan Trautwein, 2013). Allopurinol merupakan obat yang sering digunakan untuk menurunkan kadar serum asam urat. Penelitian menggunakan model iskemik reperfusi pada hewan coba, menunjukkan bahwa allopurinol dapat memberikan perlindungan terhadap kerusakan hepar dengan mencegah metabolisme purin, sehingga akan menghambat pembentukan ROS (Peglow et al., 2011) dan penelitian lain yang dilakukan Kono et al. (2000) terhadap tikus menunjukkan kemampuan allopurinol dalam mencegah kerusakan awal pada hepar akibat alkohol. Fibrosis hepar ditandai dengan pengkerutan parenkim hepar dan munculnya kolagen yang berlebih (Bataller dan Brenner, 2005). Kolagen yang berlebih pada hepar yang rusak sebagian besar dihasilkan oleh sel stellata hepar yang mengalami aktivasi dan bertransdifferensiasi menjadi miofibroblas (Li et al., 2013). Pada hewan dan manusia, sel stellata hepar dapat dilihat berdasarkan ekspresi desmin dan GFAP (glial fibrillary acidic protein), sedangkan sel stellata yang mengalami aktivasi dapat dilihat berdasarkan ekspresi α- SMA (smooth muscle actin) (Yin et al., 2013; Carroti et al., 2008). Penelitian pada pasien hepatitis C yang mendapat transplantasi hepar didapatkan bahwa aktivasi awal sel stellata hepar berhubungan dengan bertambahnya fibrosis (Russo et al., 2005).
4
Respon akut kerusakan hepar dapat menyebabkan peningkatan GFAP sedangkan pada respon kronik akan terjadi penurunan GFAP. Pada hepatitis yang berulang GFAP juga dapat digunakan untuk memprediksi progresi fibrosis (Carroti et al., 2008). Penelitian yang dilakukan oleh Perepelyuk et al. (2013) terhadap hewan coba tikus yang diinduksi carbon tertrachloride (CCL4) selama 2 dan 7 hari dan ligasi duktus biliaris selama 1 hari menunjukan bahwa sel stellata hepar dan fibroblas portal merupakan sumber utama kolagen dan lysyl oxidase (LOX), baik pada hepar yang normal maupun pada kerusakan awal hepar. Saat ini belum banyak penelitian yang mengkaji tentang pengaruh induksi asam urat dan pemberian allopurinol pada mencit yang terinduksi asam urat terhadap kerusakan hepar. Berdasarkan uraian di atas, maka peneliti tertarik untuk mengkaji pengaruh induksi asam urat dan pemberian allopurinol pada mencit yang terinduksi terhadap fibrosis hepar yang dinilai dari skor fibrosis Brunt et al. yang dimodifikasi oleh Kleiner et al. (Angulo et al., 2007) dan ekspresi kolagen I, serta jumlah sel stellata hepar.
I.2 Perumusan Masalah Berdasarkan uraian latar belakang penelitian, maka permasalahan yang diajukan adalah : 1. Apakah induksi asam urat pada mencit berpengaruh terhadap peningkatan ekspresi kolagen I dan skor fibrosis? 2. Apakah pemberian allopurinol pada mencit yang terinduksi asam urat berpengaruh terhadap penurunan ekspresi kolagen I dan skor fibrosis?
5
3. Apakah induksi asam urat pada mencit berpengaruh terhadap peningkatan jumlah sel stellata hepar? 4. Apakah pemberian allopurinol pada mencit yang terinduksi asam urat berpengaruh terhadap penurunan jumlah sel stellata hepar?
1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan Umum Mengetahui peran asam urat dan allopurinol pada hepar mencit 1.3.2 Tujuan Khusus 1. Mengetahui pengaruh induksi asam urat terhadap peningkatan ekspresi kolagen I dan skor fibrosis Brunt et al. yang dimodifikasi oleh Kleiner et al. 2. Mengetahui pengaruh pemberian allopurinol pada mencit yang terinduksi asam urat terhadap penurunan ekspresi kolagen I dan skor fibrosis Brunt et al. yang sudah dimodifikasi oleh Kleiner et al. 3. Mengetahui pengaruh induksi asam urat terhadap peningkatan jumlah sel stellata hepar. 4. Mengetahui pengaruh pemberian allopurinol pada mencit yang terinduksi asam urat terhadap penurunan jumlah sel stellata hepar.
6
1.4 Keaslian Penelitian Beberapa penelitian mengenai pengaruh asam urat pada hepar yang telah dilakukan : 1. Zhou et al. (2012), dengan judul Uric Acid Induces Renal Inflammation via Activating Tubular NF-kB Signaling Pathway, yaitu mengenai pengaruh kadar serum asam urat terhadap inflamasi yang terjadi di ginjal mencit. 2. Petta et al. (2011), dengan judul Hyperuricemia is associated with histological liver damage patient with non-alkoholic fatty liver disease. Pada penelitian ini menggunakan metode biopsi hepar pasien NAFLD untuk menilai hubungan antara kadar serum asam urat dengan gambaran histologi hepar. 3. Ghweil et al. (2011), dengan judul Serum Leptin, Ferritin and Uric Acid as Predictors of Fibrosis and Sustained Virological Response in Chronic Hepatitis C Patients, yaitu mengenai peran serum leptin, ferritin dan asam urat pada progresi penyakit hepatitis C kronik dan perannya dalam mendeteksi respon virus terhadap terapi kombinasi antivirus. 4. Lanaspa et al. (2012), dengan judul Uric acid induces hepatic steatosis by generation of mitochondrial oxidative stress : potential role in fructose dependent and -independent fatty liver, yaitu mengenai peran asam urat pada perlemakan hepar. Perbedaan dengan penelitian yang sekarang adalah pada penggunaan model hewan coba, metode, dan hasil yang diharapkan dari penelitian yang sekarang.
7
1.5. Manfaat Penelitian 1.
Bagi Ilmu Pengetahuan Penelitian ini diharapkan dapat memberikan kontribusi untuk perkembangan ilmu terkait efek asam urat dan peran allopurinol pada hepar.
2.
Bagi peneliti Penelitian ini dapat menambah pengetahuan peneliti tentang peran asam urat dan allopurinol dalam tubuh terutama di hepar dan diharapkan dapat menjadi langkah awal untuk publikasi ilmiah.
3.
Bagi masyarakat Penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi terkait efek asam urat dan pemberian allopurinol pada kondisi hiperurisemia terhadap hepar.
