Az újszülöttkori anyagcsere szűrővizsgálatok és a kezelés kontrollja Túri Sándor, Karg Eszter, Baráth Ákos, Pap Ferenc, Maróti Zoltán
A veleszületett anyagcsere betegségek közös jellemzői
Klinikai és genetikai heterogenitás Döntően recesszív kórképek Pathomechanizmusukban a szubsztrát felhalmozódás játszik szerepet
….. Enzim működés zavar Szubsztrát
Termék Transzport zavar
Alternatív termék
Az újszülöttkori szűrés célja •Tünetek megjelenése előtt kiszűrni a beteget (A szűrt betegségek, ha nem kezelik a korai életszakasztól, súlyos, irreverzibilis károsodásokhoz, akár halálhoz is vezethetnek. Kezelés esetén viszonylag normális életkörülményeket lehet elérni.) •Morbiditás és mortalitás csökkentése •A diagnosztikus útvesztők elkerülése •Családtervezés •Költséghatékonyság
Az újszülöttkori szűrés célja (költséghatékonyság) Az újszülöttkori szűrés megtakarítást eredményez az egészségügyi költségekben.
Megelőzhető a mentális retardáció és akár a halál is.
Megóvja a gyermeket az életen át tartó függéstől.
Megóvja a családot attól a frusztráló és szívszorító dologtól, amit egy beteg gyermek ellátása jelent.
Az újszülöttkori szűrés evolúciója -Tradícionális modell • • • •
1 betegség 1 teszt 1 marker 1 határérték
-MS/MS bevezetése: növekvő hatékonyság és komplexitás • Sok betegség • 1 teszt • Sok marker • Sok határérték
Kötelező újszülöttkori anyagcsere szűrővizsgálat • Aminosav anyagcsere zavarok (pl.: PKU, MSUD…) • Organikus aciduriák (pl.: PA, MMA, IVA, GA-I…) • Zsírsavak β-oxidációjának zavara/Karnitin traszport zavarok (pl.: SCAD, MCAD, CT, CPT-I és II) • Endokrinopathiak (hipotireózis) • Egyéb szűrt betegségek (galaktozémia, biotinidáz hiány)
Megerősitő vizsgálatok Jelentősége prognosztikai differenciáldiagnosztikai prenatalis diagnosztika a következő terhességben ● Vizelet organikus sav meghatározás
(GC-MS) ● Enzim diagnosztika ● Genetikai vizsgálatok
Szelektív vizsgálatok (I) (újszlöttkor után) ● Újszülött korban ( <5 nap) nem szűrhető
betegségek (az első 5 napban nem feltétlenül okoz biokémiai és klinikai eltérést) Argininaemia Tyrosinaemia II. típus Hyperammonaemia, hyperornithinaemia, homocitrullinuria syndroma (HHH) Carnitin-palmitoyl transferase deficiencia II. típus
Szelektív vizsgálatok (II)
●
MS/MS-sel nem szűrhető betegségek (GCM-mel esetleg kimutatható)
Anyacsere betegségre utaló tünetek (I) újszülött és csecsemőkorban (negativ szűrési eredmény esetén is) ● Gasztrointesztinális: kolesztázis hasmenés sárgaság rossz táplálhatóság hányás
● Neurológiai: tónus zavar irritabilitás lethargia gyenge szopás görcsök
Anyacsere betegségre utaló tünetek újszülött és csecsemőkorban (II) ● Organomegália:
● Respiratórikus:
szív
apnoe
máj
légzési elégtelenség
lép
tachynoe / hyperpnoe
Az MS/MS szűrés további lehetőségei
● Galactosaemia
● Peroxisomalis zavarok ● Kreatin deficiens szindrómák (beállitva) ● Congenitalis adrenalis hyperplasia ● Glycosylatios zavarok
2007. október 1.-2012. november 1. Szeged: ~ 200.000 újszülött Galaktozémia Hypotireózis Biotinidáz hiány
16 75 3
Tandem Tömegspektrométerrel szűrt betegségek Aminosav anyagcsere zavarok PKU (fenilketonuria) MET/HCYS (metioninaemia) CIT/ASL (citrullinaemia) Organikus aciduriák PA (propionsav acidurioa) MMA (metilmalonsav aciduria)/ B12 hiány IVA (izovaleriánsav aciduria) GA-I (glutársav aciduria I-es tipusa) 3-MCC (3-metilkrotonil CoA karboxiláz hiány) b-KT (beta-ketotioláz hiány) Zsirsavoxidációs zavarok, karnitin transzport zavarok SCAD (rövid szénláncú acil-CoA dehidrogenáz hiány) MCAD (közép szénláncú acil-CoA dehidrogenáz hiány) LCHAD (hosszú szénláncú acil-CoA dehidrogenáz hiány) MADD (multiplex acil-CoA dehidrogenáz hiány- glutársav aciduria II-es tipusa) CUD (karnitin traszport zavar)
28 1 1 3 3 1 2 16 1 31 13 1 2 2
összesen: 199
Klinikai utánkövetés Miskolc
Szeged
AA anyagcsere zavarok/Urea ciklus zavarai Utánkövetés Az érintett AA diétás megszorítása (hiánytünetek kerülése) Az esetlegesen fellépő hiperammonémia kezelése Éhezés kerülendő
klinikai ellenőrzések Laborparaméterek: vérminta kor látogatás •Vér AA szint meghat. gyakorisága •Ha szükséges, ammónia meghat. 0-6 hó 2 havonta hetente •Vizelet metabolit meghat. 6-12 hó 3 havonta 4 hetente •Enzimaktivitás mérés 1-18 év 6 havonta •Genetikai vizsgálat havonta >18 év évente Sürgősségi ellátás: IV 10% dextroz + IV sópótlás + IV lipidek+ egyéb jelentkező tünetek kezelése
Organikus aciduriák Utánkövetés Elágazó szénláncú AA-ak diétás megszorítása Esszenciális AA tápszer Karnitin pótlás (legalább 100 mg/ttkg/nap) Hiperammonémia kezelése Éhezés kerülendő Laborparaméterek: •Vizelet szerves sav meghat. •szérum AA meghat. •Acilkarnitin profil •Ammónia meghat. •Enzimaktivitás mérés •Genetikai vizsgálat
klinikai ellenőrzések vérminta kor látogatás gyakorisága 0-6 hó 2 havonta 2 hetente 6-12 hó 3 havonta havonta 1-6 év 3 havonta 6-18 év 6 havonta 6 havonta évente >18 év
Sürgősségi ellátás: IV 10% dextroz + IV lipidek + IV karnitin + egyéb jelentkező tünetek kezelése
Zsírsavak β-oxidációjának zavarai/Karnitin traszport zavarok Utánkövetés Alacsony zsírsav tartalmú diéta, MCT suppl. Karnitin pótlás Éhezés kerülendő Laborparaméterek: •Acilkarnitin profil •Vizelet szerves sav meghat. •Szérum CK meghat. •B-tip. Nátriuretikus peptid •Enzimaktivitás mérés •Genetikai vizsgálat
klinikai ellenőrzések vérminta kor látogatás gyakorisága 0-6 hó 2 havonta 2 hetente 6-24 hó 3 havonta havonta >24 hó 6 havonta 3 havonta
Sürgősségi ellátás: IV 10% dextroz + IV folyadékpótlás + IV karnitin + egyéb jelentkező tünetek kezelése
Szűrés ideje újszülöttön
1. A SZÜLÉSZETI OSZTÁLYOKON a 48. ÉS 72. ÉLETÓRA között minden újszülöttől vérmintát kell venni anyagcsere szűrővizsgálat céljából. Ha az újszülött hazabocsátása 48 órás életkor előtt történik, a mintavételt életkortól függetlenül el kell végezni. A vérvétel megtörténtét és időpontját, valamint a vérvétel időpontjában a gyermek életkorát (< 48 h vagy >48 h) egészségügyi könyvében fel kell tüntetni.
A vérvétel idejének megváltozása nem befolyásolta a korábban is szűrt betegségek kimutathatóságát •
•
Hipotireózis: 2005-6:
23/126 =
18,2%
2009-2010:
28/129 =
21,7%
Klasszikus PKU: < 2007
~1 / 9 000
2008-2010
1 / 8 333
QC • CDC (Central for diseses control - USA): amino acids, acylcarnitines, succinyl acetone galactose, TSH • Interlaboratory Quality Assurance for Newborn Screening (Geesthacht, Germany): Leu, Met, Phe, galactose • ERNDIM (European Research Network for Diagnosis and Therapy for inheritid Metabolic Disorders): urine organic acids
Az újszülöttkori szűrés során felmerülő „mellékhatások”
álpozitívak: család felesleges szorongását idézi elő hospitalizáció megnövekedett költségekhez vezet
álnegatívak: Késést okoz felállításában.
a
pontos
diagnózis
Jól megválasztott határértékek!
„Határértékek”
Laboratóriumi kifejezés: a normál tartomány felső határa (néha alsó határ) – age-matched.
Megállapításuk előkísérletekkel történik statisztikai úton.
Laboratórium-specifikus változók, módosítani kell (empirikus úton).
Nemzetközi ajánlásokat figyelembe véve.
Legtöbb szűrőprogram két szintű értékkel dolgozik („kóros” és „sürgős beavatkozást igéynlő”)
időnként
Szenzitivitás: azoknak a betegeknek százalékaránya, akiknek a tesztje pozitív szenzitivitás = VP/(VP+ÁN) Specificitás: azoknak a nem betegeknek a százalékaránya, akiknek a tesztje negatív specificitás = VN/(VN+ÁP)
A teszt prediktív értékei:
Pozitív prediktív érték: ha az adott teszt pozitív, akkor mennyi annak az esélye, hogy a vizsgált egyén beteg? pozitív prediktív érték (PPÉ): VP/(VP+ÁP) Negatív prediktív érték: ha az adott teszt negatív, akkor mennyi annak az esélye, hogy a vizsgált egyén nem beteg? negatív prediktív érték (NPÉ): VN/(VN+ÁN)
A minta értékelhetőségét befolyásoló tényezők
• • • • •
Táplálás Transzfúzió Koraszülöttség Gyógyszerek Egyéb betegségek
Ismétlés szükséges
Újabb vérminta kérése
A minta nem megfelelő Emelkedett metabolit szint
Gyanú felmerülése - több paraméter
Ismétlések kérése diagnózis szerint 3-MCC, 4.6 MSUD, 3.0 MET/HCY S, 5.0
CIT/A SL, 4.6
Tyr, 3.0
SCA D, 5.4
HPHE, 1.9 LCHA D, 1.9
MCA D, 6.3
CT, 1.9
GA-I, 1.3
Hiperalim., 1.9 NKHG, 1.7
IV A, 0.9
V LCA D, 6.5 Egyebek, 5.7
CPT-I, 0.9 Urea ciklus, 0.9
PA /MMA , 8.0 CPT-II, 0.7 PKU, 0.6 b-KT, 0.2 Parent, 8.9 HMG, 0.2 Kora, 29.6
MADD, 0.0
Diagnosztikus vizsgálatok: •Vizelet szerves sav meghatározás GC-MS-sel •Enzim diagnosztika •Genetikai vizsgálat
Az álpozitív esetek több mint 50 % -a kissúlyú, ill. intenzív
ellátást
igénylő
újszülött
(parenterális
táplálás, tápszerek, transzfúzió, vérvétel ideje < 48h, gyógyszerek)
A kezelések hatása: (Muenzer J, Univ North Caroline, 2006) Kiváló
Változó
Fenilketonuria Galactosaemia Biotinidáz hiány Hypothyreosis MCAD hiány Glutársav aciduria I típus Argininoszukcinát aciduria Isovaleriánsav aciduria
MSUD Homocystinuria Citrullinaemia LCAD Glutársav aciduria II típus Methylmalonsav aciduria Propionisav aciduria
Gyenge Nonketotikus hyperglycinaemia
Az MS/MS szűrés további lehetőségei ●
Lizoszómális tárolási betegségek
●
Peroxisomalis zavarok
●
Kongenitalis adrenális hiperplázia
●
Glikolizációs zavarok
A betegek valamennyien tünetmentes állapotban voltak a diagnózis felállításakor, ill. a klinikára érkezéskor.
Szelektív vizsgálatok
Újszülött korban (<5 nap) nem szűrhető betegségek:
Argininémia Tirozinémia II. típus Hiperornitinémia-hiperammonémia-homocitrullinuria (HHH) szindróma Karnitin-palmitoil transzferáz deficiencia II. típus Malonsav aciduria 2-Metilbutiril-CoA dehidrogenáz deficiencia =
Tünetek alapján felvetődött gyanú esetén későbbi életkorban is indokolt lehet az (ismételt) anyagcsere vizsgálat.
Megerősítő diagnosztikai vizsgálatok Az MS/MS vizsgálat szűrővizsgálat, így a legtöbb kórkép esetében a felvetett gyanú nem elegendő a diagnózis felállításához. Nem szelektív a mérés:
pl. C4 ↑ (butirilkarnitin, izobutirilkarnitin)
Nem betegségspecifikus a metabolit felhalmozódása:
C3 ↑: propionil-CoA dehidrogenáz hiány, metilmalonil CoA mutáz hiány, kobalamin anyagcsere zavar, B12 hiány
• A metabolitok specifikusak a betegségre (biztos a diagnózis), de prognosztikai jelentőség lehet: – pl. PKU-nál mutáció analízis
A betegségek gyakorisága és a korai diagnózis felállítás lehetősége egyértelműen alátámasztja a bővített szűrővizsgálat létjogosultságát.
Vérvétel időpontja • A metabolit szintek a születéstől eltelt idő függvényében változnak • Maximális szenzitivitás és specificitás : 2-6 nap
Szül. dátum: Név:
• Mind a 4 karikát ki kell tölteni vérrel • 24 órán belül, postán, elsőbbségi levélként
