Az anyagcsere-csontbetegségek és kezelésük

Az anyagcsere-csontbetegségek és kezelésük Mészáros Szilvia Semmelweis Egyetem ÁOK, I.sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest

• OSTEOMALACIA • OSTEOPOROSIS

OSTEOMALACIA Az osteomalacia D-vitamin ossealis hatásának jelentős mértékű elégtelensége miatt kifejlődő generalizált, reverzibilis csontbetegség, amelyben a szervetlen állománya csökken, a szerves állomány részaránya nő. Az osteomalaciára jellemző a kellő mennyiségben képződő osteoid szövet elégtelen mineralizációja. A kórkép gyermekkori formája a rachitis.

D-vitamin metabolizmus UVB

UVB

7-DHC

Previtamin-D3

BŐR

Vitamin-D3

Inaktív formák

BÉL vit-D2, vit-D3

keringés MÁJ

szubsztrát-regulált

25-OH vit D keringés

VESE

CYP27B1 1,25-(OH)2 vit D

endokrin reguláció alatt áll CY P24

1α24,25-(OH)3 vit D

Felosztás osteomalacia / rachitis


D-vitamin hiány valódi táplálkozás, kevés UV-sug.

szerzett 25OH-áz hiány (májbetegség) szerzett (uraemia)

1αOH-áz hiány



szerzett 25OH-áz hiány

1αOH-áz hiány

(májbetegség) szerzett (uraemia)

veleszületett D-vit-dep. I. tip.

Felosztás osteomalacia / rachitis célszerv-érzéketlenség D-vit dep. II. tip D-vitamin hiány valódi táplálkozás, kevés UV-sug.


1αOH-áz hiány



Felosztás osteomalacia / rachitis célszerv-érzéketlenség D-vit dep. II. tip

primer hypophosphataemia



malabsorptio, foszfátkötők, RTA II. tip 1αOH-áz hiány



familiaris hypophosphataemiás rachitis

Felosztás osteomalacia / rachitis tartós kalciumhiány célszerv-érzéketlenség D-vit dep. II. tip








Felosztás osteomalacia / rachitis tumoros osteomalacia

tartós kalciumhiány célszerv-érzéketlenség D-vit dep. II. tip








A D-vitamin metabolizmus zavara Gyógyszer által okozott rachitis-osteomalacia 1. D-vitamin keletkezését, vagy bélből való felszívódását gátló gyógyszerek: kolesztiramin, napvédők 2. D-vitamin metabolizmusát zavaró gyógyszerek: antiepileptikumok (fenobarbital, fenitonin)

D-vitamin hiány gyakorisága (és fogalmai) • Mérsékelt hiány (20/30 ng/ml)

40-60 %

(elégtelen ellátottság, insufficiency)

• Jelentős hiány (< 10 ng/ml)

10-20 %

(D-vitamin hiány, deficiency)

• Minden életkorban, mindkét nemben (kissé gyakoribb nőkben, idősekben) jellemző. • Szezonális ingadozás van, földrajzi és rassz különbség alig • [szérum 25(OH)D-vitamin 1ng/ml=2.5nmol/l]

A D-vitamin hiány mozgásszervi következményei • Elégtelen kalciumfelszívódás miatt negatív kalciumegyensúly ↓ Secundaer hyperparathyreosis ↓ Fokozott csontbontás • D-hiányban elégtelen csont mineralizáció • D-hiányos myopathia, izomgyengeség

Fokozott törékenység

A D-vitamin hiány extraossealis következményei •

Egyes immunbetegségek gyakoribbak és/vagy súlyosabbak - gyulladásos bélbetegségek - rheumatoid arthritis - 1. típusú diabetes mellitus - sclerosis multiplex

•

Egyes tumorok gyakoribbak és vagy korábban jelentkeznek (prostata, emlő, ovarium, colon)

•

A 2. típusú cukorbetegség gyakorisága is nő.

•

Hypertonia, következményes cardiomyopathia, ill. cardialis decompensatio gyakoribb és/vagy súlyosabb

Tünetek • Az enyhe fokú osteomalacia legtöbbször nem okoz panaszt a betegnek, inkább csak laboratóriumi tendenciaként vehető észre. • A klinikai tünetek közül a legjellegzetesebb a csontok fájdalmas nyomásérzékenysége és az izomgyengeség. • Izomgyengeség a gluteus és a proximális alsó végtagi izomzat régióban jelentkezik, felálláskor, lépcsőn járáskor fellépő nehezítettséget, kacsázó járást, adduktorspazmust okozva. • Súlyos mineralizációs zavar esetén a vasszerűen lágy csontokon ritkán felnőttkorban is kialakulhatnak végtagderformitások és kyphoscoliosis, valamint pathológiás fraktúrák. • Súlyos formákban görcskészség jelentkezhet.

Diagnosztika • 25(OH)D-vitamin szint alacsony. • Fokozott a szérum alkalikus foszfatáz aktivitás és a PTH szint nő. • A szérum foszfátszint csökkent, a kalciumszint alacsony vagy normális. • A vizeletben csökken a kiválasztott kalcium és foszfát mennyisége. • Röntgenfelvételen a csöves csontok kortikálisának elvékonyodása és törést utánzó pseudofracturák (Looser-zónák) megjelenése látható. Amennyiben ezek szimmetrikusan vannak jelen Milkmann-szindrómának nevezzük.

Osteomalacia kezelése • Orvosi feladat • Az osteomalacia kezelése nagy D-vitamin adagokat igényel. A kezdő adag általában 20-50000NE, melyet fokozatosan csökkentünk, majd át kell térni a napi 10003000NE dózis alkalmazására. • A kezelést végezhetjük hidroxilált D-vitamin származékokkal is, amennyiben krónikus vesebetegséget vagy elégtelen kolekalciferol hatást észlelünk. • A D-vitamin adása mellett napi 1-2g kalcium adása is javasolt megfelelő magnéziumellátottság mellett. • Örökletes kórformák: kalcitriol, szokásosnál nagyobb dózisok lehetnek szükségesek. • Időszakos UCa, SeCa (SeP) ellenőrzés!

D-vitamin hiány megelőzése IOM ajánlás

US Endocr. Soc. ajánlás

EAR

RDA

UL

Napi szükséglet

UL

19-70 év

400 IU

600 IU

4 000IU

1 500-2 000IU

10 000IU

>70 év

400 IU

800 IU

4 000IU

1 500-2 000IU

10 000IU

19-70 év

400 IU

600 IU

4 000IU

1 500-2 000IU

10 000IU

>70 év

400 IU

800 IU

4 000IU

1 500-2 000IU

10 000IU

400 IU

600 IU

4 000IU

1 500-2 000IU

10 000IU

Férfiak

Nők

Terhesség/szoptatás 19-50 év

EAR: becsült átlagos szükséglet (estimated average requirement), ami annak a dózisnak felel meg, amely a populáció felének biztosítja a vitaminszükségletét. RDA: az ajánlott napi beviteli értékeke (recommended daily allowance). Az RDA az a szükséges átlagos napi bevitel, ami a legtöbb egészséges felnőtt embernél eleget tesz a tápanyag-beviteli követelményeknek. UL: legfelső biztonságos beviteli szint (tolerable upper intake level)

Nutrients 2013;5(1):111–148. alapján

Egészséges személyek, téli és kora tavaszi időszak

OSTEOPOROSIS A csontváz generalizált, progresszív betegsége, amelyben a csonttömeg csökkenése és a microarchitectura romlása fokozott törékenységhez vezet.

Gyakoriság Európai populáció 7-9% érintett. Magyarországon: Kb. 900 000 nőt és 300 000 férfit érint.

Csonttörés Jellegzetesek a csípőtáji, csigolyatest-, radius distalis vég- és felkarcsont proximalis végtörések, de egyéb lokalizációban is előfordulhatnak osteoporosissal összefüggő törések, és ezek (pl. mellkas- és medencetörések).

Csípőtáji: Csigolya: Radius: Felkar:

Cooper et al.: Trends Endocrinol Metab, 1992

15-16 000/év 20-40 000/év 25-28 000/év 8-10 000/év

Péntek M, Horváth Cs et al.: OP Int 2008

Halálozási adatok csípőtáji törés 3783 fő átlagéletkor: 78év Első héten: 30 napon belül: Első évben: Öt év alatt:

428 fő, finn életkor: >65 év 1,71% 8,99% 30,74% 61,88%

Sebestyén A. Doktori értekezés, PE, 2007

27,3%

Panula J et al. BMC, 2011

A csont átépülés (remodeling) folyamata egészséges resorptio osteoclast

formatio osteoblast

osteoporosis

„Sejtszinten” osteoclast előalak

RANK RANKL

differenciáció és fúzió

OPG

aktívált osteoclast

CSONT BONTÁS

osteoblast RANK(L): receptor aktivátor-nuklear faktor-κB-(ligand), OPG: osteoprotegerin

Szabályozás mesenchymalis PTH, D3 vit

haemopoeticus

őssejt

+

G-CSF IL-6, 11

+ +

CBFA1 IGF I IL-1 FGF TNFα TGFβ

+

RANK

RANKL

osteoblast

OPG

-

osteoclast

+ ösztrogén

-

+ cytokinek

PTH, D3 vit

Mechanikai hatás

osteocyta, fedősejt

Remodeling célja PTH

aktivációs szignál

VitD3

Calcitonin

Ca2+

Ca2+ Ca2+

fedősejt

osteoclast

apoptoticus osteocyta

osteoblast

micro-crack

osteocyta

Microsérülések „ javítása” Henriksen K et al. Endocrine Reviews 2011, 32(1), alapján

Állandó SeCa szint biztosítása

Kóros ásványianyag tartalom

Kóros ásványianyag tartalom

Korral járó osteoporosis A nők esetében a korai menopauzában az ösztrogénhiány következtében fokozott csontbontás indul meg. A késői menopauzában az ösztrogénhiány csökkent bélből való kalcium-felszívódással és fokozott vesén keresztüli kalciumvesztéssel jár. A csökkenő kalciumkoncentráció a parathormon-elválasztást stimulálva másodlagosan mellékpajzsmirigy túlműködéshez vezet, ezzel tovább fokozva a csontbontást. Az ösztrogénhiány csökkenti a csontképző sejtek (osteoblast) aktivitást, így a csontképzés is csökken.

ösztrogén↓ csontbontás↑ ösztrogén ↓ Ca felszívódás csökken ↓

Vizelet Ca ürítés↑ Ca ↓

PTH↑ csontbontás↑ csontképzés↓

Jellegzetes klinikai kép •Háti kyphosis fokozódik •Lumbalis lordosis kiegyenesedik, majd kompenzatórikusan fokozódik a nyaki lordosis •Medence hátrabillen •Következményesen a csípő- és a térdizület flexiós helyzetbe kerül

•„a gerinc megrövidül” •Has előreesik •Vállöv előrehelyeződik •ún. porotikus bőrredők (fenyőfa)

Csonttömeg vizsgálatának módszerei •

Radiológiai módszerek • •

•

Fotonabsorptiós eljárások • • • •

•

Klasszikus módon kivitelezett és értékelt röntgenvizsgálat Radiogrammetria

Radiográfiás denzitometria Egyes foton absorptiometria (SPA, SXA) Kettős foton absorptiometria (DPA, DXA) Quantitativ computer tomographia (QCT, pQCT)

Egyéb módszerek • •

quantitativ csontultrahang quantitativ mágneses rezonanciavizsgálat (QMRI)

Densitometria klinikai értékelése BMD

+2 SD +1 SD átlag

T-score Z-score

-1 SD -2 SD

kor

Az osteodensitometria értékelése WHO KRITÉRIUMOK SZERINT A fiatal normál populáció legjobb átlagértékén és ennek szórásán alapul – T-score

Normál:

T-score

-1.0 felett

Osteopenia:

T-score

-1.0 és -2.5 között

Osteoporosis: T-score

-2.5 alatt

A T-score életkorfüggő csökkenése a különböző skeletalis területeken egészséges fehér nőknél.

• 70 éves kor felett a T-score szinte mindig kóros Blake, G. M et al. Postgrad Med J 2007;83:509-517

Laboratóriumi vizsgálatok turnover

differenciál diagnosztika

Laboratóriumi vizsgálatok turnover

differenciál diagnosztika

• Csontformáció jelzői Osteocalcin (Oc) Csontspecifikus alkalikus foszfatáz (bAP) I-es tip. kollagén karboxi-/aminoterminalis propeptid (PICP, PINC) • A csontresorpció jelzői Kollagén keresztkötések (szérum/vizelet)

differenciál diagnosztika Szérum kalcium

Szérum foszfor

ALP

Calcuria

iPTH

Szérum 25-OH-D3

Involúciós osteoporosis

N

N

N

N/E

N

N

Osteomalacia

N/CS

CS

E

CS

E

CS

E

CS

N/E

E/N

E/N

N

Primer HPT

Szekunder hyperparathyreosis: Malabsorptiós

CS

CS

E/N

CS

E

CS

Uraemiás

CS

E

E/N

CS

EE!

N

Renalis hypercalciuriás

N

N/CS

N/E

E

N/E

N

Szérum kalcium

Szérum foszfor

ALP

Calcuria

iPTH

Szérum 25-OH-D3

Involúciós osteoporosis

N

N

N

N/E

N

N

Osteomalacia

N/CS

CS

E

CS

E

CS

E

CS

N/E

E/N

E/N

N

Primer HPT

Szekunder hyperparathyreosis: Malabsorptiós

CS

CS

E/N

CS

E

CS

Uraemiás

CS

E

E/N

CS

EE!

N

Renalis hypercalciuriás

N

N/CS

N/E

E

N/E

N

Osteoporosis terápia

Bázis

Specifikus


Bázis

Specifikus

Bázisterápia Fontos a megfelelő D-vitamin ellátottság…. OP-ban napi (800-)1000NE D-vitamin Amennyiben a vesefunkció beszűkült vagy a beteg nem kellően reagál a kolekalciferolra, hidroxilált forma (1alfa-hidroxi-, 1,25-dihidroxi-kolekalciferol) alkalmazása szükséges.

Bázisterápia …. és kalcium ellátottság Gyermekkorban (különösen serdülőkorban): 1500mg Terhesség esetén:

1500mg

Nőkben, premenopausában:

1000mg

Nőkben, postmenopausában:

1200-1500mg

Férfiakban:

1200mg

• 2000mg feletti Ca-bevitel növeli a törési kockázatot • 1300-1500mg Ca-bevitel felett a prostata carcinoma incidencia nő • Gondos ellenőrzést igényel vesekövesek betegeknél • CVD kockázat ???

Kalcium források supplementációban • • • • • •

Kalcium karbonát Kalcium citrát Kalcium acetát Kalcium laktát Kalcium glukonát Hydroxyapatite, stb.

• Elérhető formák – Tabletta, kapszula, rágótabletta, ostya, por, folyadék

Kalcium források supplementációban Kalcium felszívódása jobb, ha 500mg vagy kisebb dózisokban alkalmazzuk A felszívódást befolyásolja: • oxalát (spenót, sóska, rebarbara) • fitátok (korpa, egyes gabonafélék, magvak) • csersav (tea) A kalciummal komplexet képezve rontják a felszívódást (Betegtájékoztató ezek fogyasztása után 2 órával javasolt a gyógyszerbevétel)

Étrendi kalciumbevitel-betegedukáció Tejtermékek Kemény sajt Edami sajt Puha sajt Juhtúró Tejföl Joghurt, aludttej, kefir Zsíros tej Sovány tej Tejszín Túró

[ mg ] 830 710 500 400 130 120 120 114 110 70

Zöldség és főzelékfélék Petrezselyem-zöld Szója Paraj Sóska Bab Kelkáposzta Lencse Brokkoli Gomba (csiperke) Karalábé Zöldborsó Zöldbab Karfiol Burgonya

[ mg ] 245 200 133 113 106 97 74 65 46 43 41 32 26 19

Olajos magvak Mák Tökmag (pörkölt) Mogyoró Mandula Dióbél Napraforgómag (pörkölt) Mazsola Gesztenye

Ca absorb (mg)

[ mg ] 968 657 290 238 202 118 110 95

(100g-ra megadva)

adag

Ca (mg/adag)

Ca absorb (%)

Tej

237ml

276

89

32

Kelkáposzta

85g

47

23

49

Spenót

85g

122

6

5

Szójabab (főtt)

86g

88

21

24

Sárgarépa (nyers)

1 csészényi

42

22

53 Yang J. Nutrients, 2012.


Bázis

Specifikus

Specifikus terápia Antireszorptív szerek biszfoszfonátok denosumab raloxifen ösztrogének calcitonin

oralis parenteralis

Anabolikus készítmények teriparatid

Vegyes hatású készítmények stroncium ranelát

További lehetőségek

Rachner TD et al. Lancet, 2011;377:1276-87.

Terápiás algoritmus Ca+ D-vitamin

férfi

nő

Raloxifen* Biszfoszfonát vagy Denosumab

Stroncium ranelát

Teriparatid

Választás: • Törési kockázat csökkentésében igazolt hatékonyság • Kontraindikációk • Mellékhatás profil • Kedvező extrasceletalis hatások (pl: emlőrák kockázat csökkenés*) • Költségek, beteg preferencia • OEP szabályozás

Hatékonyság postmenopauzális osteoporosisban (törés-prevenció szerint) Vertebralis törés

Non-vertebralis törés

Osteoporosis

OP+vert. törés

Osteoporosis

OP+vert. törés

Alendronát

+

+

NA

+

Risendronát

+

+

NA

+

Ibandronát

NA (B)

+

NA

+

Zolendronát

+

+

NA

+

HRT

+

+

+

+

Raloxifen

+

+

NA

NA

Teriparatid

NA

+

NA (csípő:B)

+

Stroncium

+

+

+

+

Denosumab

+

+

+

+

+: hatékony kezelés B szintű ajánlás: legalább 1 randomizált klinikai vizsgálat támasztja alá. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women Osteoporosis International 2013, Volume 24, Issue 1, pp 23-57.

Kontraindikációk Oralis biszfoszfonátok

GFR < 35 ml/perc Oesophagus-rendellenességek, az oe. kiürülését késleltető egyéb állapotok A legalább 30 percen át történő állás vagy ülés képtelensége

Iv. biszfoszfonátok

GFR < 35 ml/perc Hypocalcaemia

Raloxifen

Fennálló vagy a kórelőzményben szereplő vénás thromboembolia (VTE), beleértve a DVT, PE, illetve v. retinae thrombosist Májkárosodás, cholestasis. Súlyos vesekárosodás Tisztázatlan eredetű méhűri vérzés. Endometrium karcinómára utaló jel/tünet

Teriparatid

A kezelés kezdete előtt fennálló hypercalcaemia Súlyos vesekárosodás A plazma alkalikus foszfatáz-szintjének ismeretlen etiológiájú emelkedése A csontozat előzetes külső besugárzása vagy implantációs sugárkezelése A csontrendszert érintő malignus folyamatok vagy csontmetastasis esetén

Stroncium

Fennálló vagy korábbi vénás thromboemboliás események (VTE), Átmeneti vagy tartós immobilizáció, például műtét utáni lábadozás vagy hosszú ágyhoz-kötöttség

Denosumab

Hypocalcaemia

TOVÁBBI PROBLÉMA …. Napjainkban az osteoporosis diagnosztikájának célja nem csak a kórkép felismerése, hanem a csonttörés szempontjából legveszélyeztetettebb csoport kiválasztása.

10 (11) rizikófaktor, +/- BMD

FRAX a 10 éves abszolút kockázatbecslésre részletesen kidolgozott modell, amellyel 10(11) törési rizikótényező és az adott országban érvényes kor specifikus összmortalitás, valamint a relatív kockázat szintjét figyelembe véve számítható ki az abszolút törési kockázat.

http://www.shef.ac.uk/FRAX

Köszönöm a figyelmet!

Antireszorptív szerek • A biszfoszfonátok a legerélyesebb antireszorptív szerek, melyekkel a vertebralis és non-vertebralis törési kockázat 2570%-os csökkenése érhető el. Jelenleg heti, havi egyszeri tablettás és háromhavonkénti, évenkénti intravénás kezelés is rendelkezésünkre áll [alendronát, rizendronát, ibandronát, zolendronát]. • A denosumab RANKL ellenes teljes humán monoklonális antitest (IgG2 immunglobulin izotípus). Az antitest megköti a RANKL-t, ezáltal semlegesíti azt és megakadályozza hatását az osteoclastokra. Következményképpen csökken az osteoclastok érése és aktivitása, vagyis a csontbontás. Kezelés hatására szignifikánsan csökken a csigolyatörések, a non-vertebralis és a csípőtáji törések kockázata.

Antireszorptív szerek • Női hormonpótlást jelenleg, az újabb adatok megismeréséig osteoporosis prevenció vagy kezelés céljából másodvonalbeli terápiaként, csak a kockázat/haszon arány gondos mérlegelése után, kifejezetten posztmenopauzás tünetek fennállása esetén, a lehető legkisebb dózisban ajánlott. • A szelektív ösztogénreceptor-modulátor raloxifen a vertebralis kompressziós rizikó 50%-os mérséklése mellett kb. 70%-kal csökkenti az emlőrák incidenciáját, így alkalmazása posztmenopauzás osteoporosisban javasolt, különösen az emlőráktól veszélyeztetett népességben. • A calcitonin elsősorban olyan akut csigolyakompesszióban alkalmazható, ahol a gyors reszorpciócsökkenés mellett a fájdalomcsillapítás is cél, illetve azon betegeknek ajánlott, akiknek az előző gyógyszerek ellenjavaslat vagy mellékhatás miatt nem adható.

Vegyes hatású készítmények • A stroncium ranelát részben gátolja csontbontást, részben fokozza a csontképzést, 36-70%-kal csökkentve a csonttörések veszélyét. Olyan betegeknek ajánlható, akiknek a csontsűrűsége jelentősen csökkent, de a csontreszorpciója csak mérsékelten fokozott. A stronciumkezelés kimutatható életminőség-javulással is jár.

Anabolikus készítmény • A teriparatid, amely anabolikus hatásával jelentősen növeli a csonttömeget és 50-90%-kal mérsékli a törések kockázatát. A teriparatid elsővonalbeli szerként tartós szteroidkezelésben részesülő, többszörösen tört, súlyos osteoporotikus betegek esetében mérlegelendő. • Selye János, 1932. • csontépítés↑↑↑, csontbontás↑

75 nmol/l – mért értek x ESzNM x 60 = teljes dózis ESzNM = 1 nmol/l D3-vitamin-érték Emeléshez Szükséges Napi Mennyiség. Terhes nők kivételével, felnőtteknek ezt a mennyiséget négy–hat naponta adott 50 000 NE D3-vitamin-adagokkal – a hiány nagyságától függően – biztonságosan lehet pótolni

Az anyagcsere-csontbetegségek és kezelésük

Recommend Documents