AZ ORRGARATDAGANATOK KEZELÉSÉNEK SPECIÁLIS PROBLÉMÁI: REIRRADIÁCIÓ, RITKA SZÖVETTANÚ DAGANATOK
Dr. Lengyel Erzsébet Ph.D. értekezés
Téma- és programvezeto: Dr. Ésik Olga egyetemi tanár
Budapest, 2003.
Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Klinikai onkológia program Vezeto: Dr. Tulassay Zsolt egyetemi tanár
1
TARTALOMJEGYZÉK 1.
ANGOL ÉS MAGYAR NYELVU ÖSSZEFOGLALÓ
4
2.
BEVEZETÉS
6
3.
CÉLKITUZÉSEK
9
4.
ORRGARATTUMOROK KLINIKUMA
10
4.1.
Patológia
10
4.2.
Tumorterjedés és klinikai tünetek
11
4.2.1. A laphámrákok terjedése és klinikuma
11
4.2.2. Ritka szövettani típusú daganatok terjedése és klinikuma
19
4.3.
Staging rendszer
22
4.4.
A nasopharynx carcinomás betegek daganatspecifikus túlélését prognosztikai faktorok
24
4.5.
A betegek kivizsgálása
28
4.6.
Orrgarattumorok elsodleges kezelése
30
4.6.1. Az orrgaratrák elsodleges kezelése
30
4.6.2. Ritka szövettani típusú tumorok elsodleges kezelése
47
5.
VIZSGÁLT BETEGEK
47
5.1.
Reirradiált nasopharynx carcinomás betegek
47
5.2.
Ritka szövettanú orrgarattumoros betegek
50
5.3
Radiogen Lhermitte-syndroma az orrgaratdaganatos betegek között
59
5.4
Kontroll beteg a PET-vizsgálatokhoz
60
MÓDSZEREK
61
6. 6.1.
Az orrgarat reirradiációjának technikai leírása
61
6.1.1
Külso besugárzás
61
6.1.2
Brachyterápia
62
6.2.
Statisztikai módszerek
65
6.3.
A radiogen sérülések gradálása
65
6.4.
A radiogen sérülések PET-vizsgálata
66
6.5.
Összehasonlító sugárbiológiai elemzés
67
6.6.
Sugárérzékenységi vizsgálatok
68
2
7.
EREDMÉNYEK
68
7.1.
Az orrgaratrák kiújulására vezeto klinikai körülmények
68
7.2.
A reirradiált orrgaratrákos betegek onkológiai eredményei
68
7.3.
A reirradiált orrgaratrákos betegek kezelési mellékhatásai
71
7.4.
Ritka szövettanú orrgarattumoros betegek onkológiai eredményei és kezelési mellékhatások
72
7.5.
Sugárérzékenységi vizsgálatok
72
7.6.
A Lhermitte-syndromás betegek és a kontroll személy PET-vizsgálatának eredményei
74
7.6.1. Kontroll személy PET-vizsgálata
74
7.6.2. Radiogen Lhermitte-syndromás betegek PET- vizsgálata
76
8.
MEGBESZÉLÉS
77
8.1.
Recidíváló orrgaratrák
77
8.2.
Ritka szövettani típusú daganatok
85
8.3.
Sugárbiológiai vizsgálatok
88
8.4.
A permanens radiogen Lhermitte-syndroma pathomechanizmusa
89
9.
KÖVETKEZTETÉSEK
90
10.
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
92
11.
IRODALOMJEGYZÉK
93
12.
SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE
3
112
1.
SUMMARY
Introduction: Radiotherapy is the standard treatment of the nasopharyngeal cancer, and the 5-year survival rate is reported to be 35-60%. 15-48 % of the patients have locally persistent, recurrent or new primary tumor sin the previously irradiated volume or its vicinity. At present reirradiation is concidered the most promising treatment of locally recurrent nasopharyngeal carcinoma. Patients and methods: Our patient group consist of 21 reirradiated nasopharyngeal cancers, 9 histologically rare types and 2 cases of long-standing radiogenic Lhermitte’s sign. The locally progression-free, the cause-specific and distant metastasis- free survival were computed by the Kaplan-Meier method in patiens reirradiated with full dose. The radiation induced side-effects were graded on the basis of the „Common Toxicity Criteria, Version 2.0”. Individual radiosensitivity was examined before reirradiation. The possibly mechanism of regeneration of the radiogenic injury of the spinal cord was investigated by Positron emission tomography (PET). Results: In our patient group with nasopharyngeal cancers the cause-specific survival, the locally progression- free and distant metastasis- free survival were 32%, 100%, and 38%. Severe, grade 3 or higher late toxiticy has so far been observed in 3 patients. In the background of the development of
Lhermitte’sign we found the case 1: higher
radiosensitivity than in healthy controls and high biological effective dose (BED) of cervical spinal cord (103,8 Gy), while case 2 radiosensitivity and BED (94,8 Gy) were normal. PET demonsrated increased [18 F]-fluorodeoxyglucose (FDG) accumulation and [5 O]-butanol perfusion but negligible [11 C]-methionin uptake in the irradiated spinal cord segments in both patients.
The treatment of the rare histologically type of tumor
different from the patients with squamous cell carcinoma, the primary treatment is surgery (instead of lymphoma) and the radiotherapy is recommended with the postoperative and palliative intent. Conclusion: Retreatment of nasopharyngeal carcinoma with radiotherapy can result in long-term local control and survival in a substantial portion of patients, at the price of an acceptable morbidity. The clinical behaviour and the treatment of the rare types of nasopharyngeal tumors are different from the usually occured nasopharyngeal cancers. PET- investigation may be useful in the examination of the patients with Lhermitte’s sign and help to understand the rege neration mechanism of the spinal cord.
4
1.
ÖSSZEFOGLALÁS
Bevezetés: Az orrgarattumorok kezelésében elsodleges szerepe van a sugárterápiának, az összes stádiumban 35-60%-os 5-éves túlélés érheto el. A betegek 15-48%-ában kell számolni lokálisan perzisztáló vagy recidíváló, illetve új elsodleges tumorok megjelenésével a besugárzott mezon belül vagy annak határán. Ezekben az esetekben ígéretesnek tunik az ismételt, teljes dózisú sugárkezelés. Betegcsoport, módszer: A vizsgált betegcsoport 21 reirradiált nasopharyngealis carcinoma (NPC), 9 ritka szövettani típus, valamint 2 Lhermitte-syndromát (LS) mutató beteget foglalt magába. Kaplan-Meier módszerrel vizsgáltam a teljes dózisú reirradiációval (külso+/BT) elért lokális progressziómentes-, a teljes daganatspecifikus-, illetve a távoli áttétme ntes túlélést. A sugárkárosodásokat a „Common toxicity criteria 2.0” szerint gradáltam. A reirradiáció indikálása elott egyéni sugárérzékenységi vizsgálatokat végeztem. A radiogen gerincvelo-sérülés lehetséges regenerációs mechanizmusát PET- módszerrel tanulmányoztam. Eredmények: A NPC-s betegcsoportban a daganatspecifikus túlélés, a lokális progressziómentes, illetve a távoli áttétmentes túlélés 32%, 100%, illetve 38%-nak bizonyult. 3 reirradiált betegben alakult ki súlyos fokú (grade III vagy IV) késoi mellékhatás. A LS kialakulásának a hátterében az 1. esetben fokozott fibroblast sugárérzékenységet és magas gerincveloi biológiai effektív dózis (BED) értéket (103,8 Gy), míg a 2. esetben normális sugárérzékenységet és BED értéket (94,8 Gy) találtunk. A LS-s betegekben az FDG-PET vizsgálattal mindkét esetben a sugárkezelt nyaki gerincszakaszon
fokozott
FDG- felvételt,
[15 O]-butanol
PET-vizsgálat
fokozott
vérátáramlást mutatott, míg [11 C]-methionin felvétel nem volt detektálható, ha összehasonlítottuk a nem sugárkezelt gerincszakaszokkal. A ritka szövettani típusú daganatok kezelésében -a lymphomák kivételével- elsodleges a sebészi ellátás és a sugárterápia csak postoperatív vagy palliatív céllal jön szóba. Konklúzió: A kiújult orrgarattumorok esetén a megfelelo indikáció alapján elvégzett ismételt sugárterápia a beteg gyógyulásához vezethet és a késoi mellékhatások gyakoriságának növekedése még elfogadható szinten tartható. A ritka szövettani típusú orrgarattumorok klinikai lefolyása és kezelése eltér az általában eloforduló szövettani típusoktól. A PET vizsgálat hasznos lehet LS-s betegek kivizsgálásában és az esetleges gerincveloi regenerációs mechanizmusok megértésében.
5
2.
BEVEZETÉS
Az értekezésben mindvé gig a nasopharyngealis tumor (NPT) vagy NP carcinoma (cc, NPC) kifejezést fogom használni, annak megfeleloen, hogy a nemzetközi szakirodalom manapság kizárólag ezzel a névvel illeti a korábbi nómenklatúrák epipharynx elnevezését.
Az
orrgarattumorok
Magyarországon
nem
tartoznak
a
gyakori
megbetegedések közé, hiszen a Nemzeti Rákregiszter számára 2000-ben 115, 2001-ben pedig 101 új esetet jelentettek (76). Az alacsony hazai elofordulási arányszám ellenére azért választottam ezt a kutatási területet, mert az NPT-k kezelésében jelenleg a sugárterápia nélkülözhetetlen. Ezen túlmenoen az utóbbi idoben egyre több közlemény jelent meg arról, hogy megfeleloen megválasztott kezelési eljárásokkal mind az elsodleges, mind a recidiváló esetek igen jól kontrollálhatók. Az Országos Onkológiai Intézetben (OOI) az elmúlt években a NPT-ok jobb elsodleges ellátása érdekében bevezettük a háromdimenziós (3D) konformális külso besugárzást, az orrgarat brachyterápiás (BT-s) boost-kezelését, valamint a konkurrens radiokemoterápiát. A lokálisan recidiváló betegek számára hazánkban elsoként kezdtük el a primer sugárkezeléssel megegyezo dózisú, kuratív reirradiációt. Ezt követoen jelentos számú recidíváló orrgaratrákos betegeket gyujtöttük össze a regionális sugárterápiás központokból és így a sugárkezelések nagy részét egységes terápiás elvek alapján végezhettük el, ami megkönnyítette a klinikai adatok feldolgozását. Magyarországon
megelozoen
kevesen
foglalkoztak
mélyrehatóan
az
orrgarattumorok klinikai viselkedésével és kezelésével. Ha a MEDLINE-ban rákeresünk a Hungary + nasopharynx + carcinoma kulcsszavakra, akkor nem kapunk találatot. Ennek ellenére tudomásunk van egy igen jelentos betegszámot (456 esetet) felölelo tanulmányról, melyet Nagykálnai dr. közölt az Uzsoki utcai Kórházból (111). Szövettanilag a betegek 42%-a “nasopharyngealis” vagy anaplasticus rák (jelenlegi WHO III. típus), 20%-a el nem szarusodó laphámrák (jelenlegi WHO II. típus), 14%-a elszarusodó laphámrák (jelenlegi WHO I. típus), 20%-a malignus lymphoma, illetve 1%-a egyéb tumor volt. A malignus lymphomák minden bizonnyal túlreprezentáltak a mintában és vélhetoleg arról lehet szó, hogy a WHO III. típus jelentos lymphocytás beszurodése miatt ezeket az eseteket tévesen kórismézték NHL- nek. A tanulmány szerint a publikálást megelozo években (1992) az akkoriban szokásos egyedüli sugárkezeléssel 42%, 29%, illetve 21% 5-, 10-, illetve 15-éves túlélést értek el. Ezek a
6
túlélési eredmények az akkoriban közölt nemzetközi túlélési adatok medián értékeinek feleltek meg (5-éves 31-62%, 10-éves 21-42%, 15-éves 16%). A közlemény nagyon alaposan elemzi a betegek stádium-beosztását és megállapítja, hogy míg hazánkban az NPT-k 87%-át III-IV. stádiumban kórismézik, addig a távol-keleti országokban korábbi stádiumokban diagnosztizálják. A túlélési eredmények azt is tükrözték, hogy elorehaladott stádiumokban alacsonyabb a túlélés, így az I., II., III., illetve a IV. stádiumú betegek 5-éves túlélése 51%, 49%, 47%, illetve 24% volt. A nemzetközi irodalommal
megegyezoen
a
legjobb,
és
közel
azonos
5-éves
túlélést
a
“nasopharyngealis” és anaplasticus rákoknál (52%), illetve a lymphoma szövettani típusnál (48%) lehetett elérni. A közleményben a sugárkezelés korai és késoi mellékhatásairól nem számoltak be. A NPC-kre vonatkozó legnagyobb esetszámú (több ezres) közlemények Kínából, Hong Kongból, illetve az USA-ból (kivándorolt ázsiai népesség) származnak, így leginkább ezekbol a tanulmányokból lehet következtetni az orrgaratrákok klinikai viselkedésére. Az ázsiai, illetve a más földrészekrol származó tanulmányok eredményeinek összehasonlítása igen nehéz, mivel Ázsiában eleinte a UICC/AJCC-tol eltéro, Ho staging-rendszert alkalmazták, illetve ezeken a területen a jobb prognózisú, differenciálatlan szövettanú cc lényegesen nagyobb arányban fordul elo. Ezen túlmenoen, Ázsiában az elmaradottabb infrastrukturális feltételekhez képest jelentos betegszám következtében a sugárkezeléseket nagyobb egyszeri frakciókal és rosszabb minoségi feltételek között végezték el. Mindkét tényezo kedvezotlen hatást gyakorolt az onkológiai eredményekre, illetve a késoi mellékhatások elofordulására. Az NPC ismert etiológiai tényezoi alapvetoen különböznek a többi fej-nyaki daganat kóroki faktoraitól. Az etiológiára vonatkozó adatok nagy része szintén az ázsiai országokból származik, hiszen e tumorok Dél-Kelet Ázsia (elsosorban Kína és Hong Kong) és Észak-Afrika kivételével viszonylag ritkán (0,5-2/100 000/év) fordulnak elo. Mivel a betegség foleg Kína déli tartományaiban jelentkezik (43), ezért korábban Kwantung-tumoroknak is nevezték. Ebben a tartományban 100 000 lakosonként rekord számú, évente 20-50 új esetet diagnosztizálnak. A betegség kialakulásában bizonyos genetikai hajlam (HLA-A2 és BW46 antigének kimutathatósága) és különbözo környezeti faktorok játszanak szerepet (106, 146, 176). Ázsiában a környezeti tényezoknek (kémiai, fizikai és biológiai ágensek) valószínuleg nagyobb jelentosége
7
van, mint az Ázsián kívül eloforduló esetek etiológiájában. Erre egyértelmuen utal az, hogy a betegség a Kínából kivándorolt populációban már lényegesen ritkábban fordul elo. Kémiai carcinogénként szerepelhet a füst, a famegmunkáláskor keletkezo por és a hagyományos kínai fuszeres ételek, valamint a sózott, füstölt halak és a húsok (122). Ezen alapult Ho hipotézise is, mely szerint Kína déli tartományában a betegség kialakulásában az elsodleges rizikófaktor a sózott, füstölt hal. Ebben a földrajzi régióban már a korai gyermekkorban jellemzo a sózott halban gazdag, illetve a Cvitaminban, gyümölcsben és friss zöldségben szegény táplálkozás. A sózott hal nitriteket tartalmaz, melyek a baktériumok hatására a sózott közegben eros carcinogén tulajdonságú nitráttá alakulhatnak át. A folyamatot a C-vitamin- hiányos táplálkozás erosíti, a C-vitaminban gazdag táplálkozás viszont csökkenti (62). A fizikai tényezok közül orrgarattumor, elsosorban sarcoma kialakulásához vezethet a gyermekkorban végzett sugárkezelés. Ilyenkor a daganat 18-20 évvel a sugárkezelés után a besugárzott mezon belül vagy annak szélén jelentkezik (103, 122). Az Epstein-Barr vírus (EBV) jelenléte szoros (a geográfiai elofordulástól független) kapcsolatba hozható az NPC-vel, a Burkitt-lymphomával és egyes további B, illetve T-sejtes lymphoproliferatív betegségekkel. Egy hong kongi kínaiakban végzett tanulmány szerint a gyerekekben 15 éves kor elott szerológiailag igazolt EBVpozitívitás alakul ki. Az NPC-s betegek serumában igen nagy (90%) gyakorisággal mutatható ki a víruscapsid antigén-IgA és az early antigén-ellenes IgA és IgG emelkedett szintje (173, 187). A DNS-vírusok genomjára jellemzo, hogy egy korai és egy késoi régióból épülnek fel. A korai régió által kódolt fehérjék felelosek a transzformációért, míg a késoi régió a vírus capszid fehérjékért. Emellett a tumorban az EBV DNS-ének jelenléte is igazolható (43, 95). Az EBV elobb említett kimutathatósága a betegség diagnosztikájában és aktivitásának követésében is felhasználható. Az orrgaratrákok nemcsak etiológiájukban, de szövettanukban és klinikai viselkedésükben is alapvetoen különböznek a többi fej-nyaki daganattól. Mivel a betegség ellátásában jelenleg a sugárterápiának még elsodleges szerepe van, ezért igen fontos, hogy a sugárterápeuta naprakészen ismerje a primer és kiújult orrgaratrákok klinikai viselkedését, lehetséges kezelési formáit, ezen belül foleg a sugárkezelés
8
módszereit, technikáját, nehézségeit és mellékhatásait. A tanulmányom célkituzéseit is ennek szellemében választottam meg.
3. CÉLKITUZÉSEK a) A laphámrák szövettanú orrgarattumorok kiújulásában szerepet játszó tényezok tanulmányozása b) A reirradiáció szerepének tanulmányozása helyileg kiújult orrgaratrákok esetén (becsült
5-éves
lokális
progressziómentes-,
távoli
áttétmentes-
és
a
daganatspecifikus túlélés vizsgálata) c) A késoi mellékhatások gyakoriságának vizsgálata reirradiált betegekben d) A normális szövetek klinikai és in vitro sugárérzékenységének meghatározása reirradiáció elott és sugársérült betegekben e) Egyes ritka szövettani típusú orrgaratdaganatok (polymorph adenocc, melanoma, adenoid cysticus cc, ameloblastoma, plasmocytoma, MALT- lymphoma) klinikai viselkedésének vizsgálata f) A radiogen LS pathomechanizmusának tanulmányozása PET-vizsgálattal
Mielott rátérnék az általam vizsgált betegcsoport és az alkalmazott módszerek bemutatására, ismertetem az orrgaratdaganatok klinikai jellegzetességeit, a kivizsgálás menetét és elsodleges ellátás alapelveit. Erre azért van szükség, mert általánosságban elmondható, hogy ezek a tényezok alapvetoen befolyásolják a recidíva kialakulásának lehetoségét és korai felismerését, illetve kezelhetoségét.
9
4. AZ ORRGARATTUMOROK KLINIKUMA 4.1. Patológia A malignus NPT-k közel 90%-a laphámcc, melyek szövettani osztályozása 1977 óta a WHO-klasszifikáció alapján történik. Ez az osztályozási rendszer 3 típust különböztet meg: elszarusodó laphámcc (I. típus), el nem szarusodó laphámcc (II. típus) és differenciálatlan cc (III. típus). E szövettani típusokon kívül valamennyi többi rosszindulatú/borderline daganat (polymorph low-grade adenocc, adenoid cystikus cc, melanoma, ameloblastoma, különbözo típusú lymphomák; rhabdomyosarcoma stb.) meglehetosen ritkán fordulnak elo (146). A laphámcc-k közül a dél-kelet ázsiai populációban elsosorban az EBV-vel összefüggésbe hozható WHO II-III. típus fordul elo (az I. típus elofordulása ? 5%). A betegséget jellemzoen fiatal életkorban és elorehaladott stádiumban kórismézik (106). A NPC elofordulás szempontjából alacsony rizikójú népcsoportokban (Dél-Európa, ÉszakAmerika) a WHO I. szövettani típus sokkal gyakoribb, a megbetegedések kb. egy harmadát teszi ki. A különbözo szövettani típusok életkori megoszlása is jellegzetes, így a WHO III. típus a 20 évnél fiatalabb betegek 65%-ban, míg a 20-40 évesek csupán 38%-ában fordul elo. Ezzel szemben a WHO I. típus foleg a 40 évnél idosebb betegekben jelentkezik (106). Az alábbiakban összefoglalom az értekezésben késobb szereplo ritka orrgarattumorok fobb szövettani jellegzetességeit. A polymorph low-grade adenocc (PLGA) a kis nyálmirigyekbol indul ki és az elnevezése a változatos szöveti elrendezodésére
(tubularis,
papillaris,
glandularis,
solid)
utal.
A
daganat
hámkomponense meglehetosen monomorph, az alapállomány ugyanakkor meglehetosen polymorph (heges, hyalinos kötoszövet, illetve nyákos alapállományba ágyazott, adenoid cysticus cc-re emlékezteto részletek). Lokálisan invazívan növekszik, de gyakorlatilag távoli áttétet soha nem ad. Az adenoid cysticus cc vagy más néven cylindroma a kis és nagy nyálmirigyekbol is kiindulhat. Szövettanilag szabálytalan, infiltrative növekvo mirigyek burjánzása látható, a hámbélelés gyakran többrétegu és atípusos sejtekbol áll. A daganatos hámkötegek között egynemu, eosinophil festodésu, hyalinos küllemu cylinderek láthatók, melyek a mirigyjáratokat is kitölthetik. A kevésbé differenciált formában
a
mirigyes
szerkezet
elmosódik.
10
Rossz
prognózisra
utal
a
perineuralis/perivascularis terjedés, a sejtatípia és a solid elrendezodés, míg a cribriform, glandularis vagy tubularis szerkezet jobb prognózist jelent. A melanoma a pigmentet termelo sejtek malignus tumora, melynek azonban a pigmentképzodés nem szükségszeru tulajdonsága (különösen a dedifferenciált, erosen atípusos formában hiányozhat a melanintermelo képesség). A fej-nyak régióban a mucosalis melanoma gyakran polypszeru massza képében jelentkezik, gyorsan metasztatizál és rosszabb prognózisú, mint a borbol kiinduló festékes daganat. Az ameloblastoma más néven adamantinoma a leggyakoribb odontogen tumor, mely az odontogenesis során visszamaradt residuális epitheliumból, az odontogen cysták epitheliumából, az arckoponya-csontokat borító basalis sejtek epitheliumából, illetve extraoralis heterotrop epitheliumból alakul ki. A tumor alapállományát boséges kollagéntartalmú, rostos kötoszövet alkotja. Az alapváz egyes területein surubben, máshol egymástól távolabb ameloblastos hámkötegek, sejtfészkek helyezkednek el. A sejtfészkek szélén köb- vagy hengerhámsejtekbol álló sejtsor található. Szövettanilag általában jóindulatúak, de rosszindulatú átalakulásuk ritkán elofordulhat. A low-grade B-sejtes non-Hodgkin lymphomák (NHL) közül a plasmocytoma (különbözo érettségu plasmasejtek és néhány esetben immunoblastszeru sejtek), illetve az extranodalis MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) lymphomák a fej- nyak régióban leggyakrabban a Waldeyer gyurubol indul ki, de generalizált folyamat része is lehet. 4.2.
Tumorterjedés és klinikai tünetek
4.2.1.
A laphámrákok terjedése és klinikuma
Az NPC jellegzetes terjedési útjai a direkt, a lymphogen és a hematogen terjedés, de emellett különleges terjedési formák is megfigyelhetok. Direkt terjedés Az NPC leggyakrabban az orrgarat oldalsó faláról (a Rosenmüller-árokból), illetve az orrgarat tetejérol indul ki. A terjedés lehe tséges irányait az 1. táblázatban foglaltuk össze. A malignus elváltozás korai formájában a tumor submucosalisan terjed és infiltrálja a levator- és a tensor palatini izmok körüli tereket. Ez a tuba auditiva hibás muködésére vezet és következményes serosus otitis media alakulhat ki. Késobb a tumor átszövi a pharyngo-basilaris fasciát vagy annak szabad hátsó széle alatt átterjed a mély
11
nyaki lágyrészekbe, a parapharyngealis, masticator, parotidalis, carotis környéki, retropharyngealis és a prevertebralis térbe.
1. táblázat
Az orrgaratrákok direkt terjedési formái
Lateralis:
parapharyngealis tér ?
masticator tér ?
parotidalis tér
Lateralis-posterior: carotis tér ? carotis csatorna Superior-mediális : foramen lacerum ? sinus cavernosus (II-VI. agyidegek) iköböl, ékcsont testén át ? sella régiójába Superior-lateralis:
Posterior:
Anterior
Inferior
masticator térbol ? foramen ovale (V/3) ? sinus cavernosus középso scala carotis csatorna ? fossa jugularis ? hátsó scala retropharyngealis tér ? prevertebralis tér ? paraspinalis tér ? gerinccsatorna orrüreg, rostasejtek pterygoideus patkó ?
fossa pterygopalatina ? arcüreg
mesopharynx ? lágyszájpad ? tonsillaágy ? szájfenék ? submandibularis tér
A tumor elorefelé, a choanán keresztül direkt beterjedhet az orrfoüregbe és rendszerint féloldali orrdugulást (27-38%), valamint orrvérzést (30%) okozhat. A mediális pterygoideus izom mentén a pterygoideus patkón, illetve a fossa pterygopalatinán át az arcüreget is beszurheti. Ez utóbbi csak kb. a betegek 5%-ában figyelheto meg, s ilyenkor jellemzoen a sinus maxillaris hátsó vagy oldalsó fala, illetve az ethmoideális sejtek válnak érintetté. A tumor direkt orbitába terjedése az ethmoid sejteken vagy a fissura orbitalis superioron keresztül következik be, s proptosist eredményezhet. A daganat laterális infiltrációja az Eustach-kürt obstrukciójára vezethet, aminek a következménye a nasalis hang, az azonos oldali halláscsökkenés (17-41%), a középfülgyulladás és a fülfájás. Az Eustach-kürt körül vékony a garatfal, s ezért a tumor a parapharyngealis, a masticator, a parotidalis és a carotis tér irányába is terjed. A parapharyngealis tér daganatos inváziója már a korai stádiumú orrgarattumorokban is igen gyakran, kb. 65-91%-ban kimutatható. A IX-XII. agyidegek kompressziója a
12
parapharyngealis tér, illetve a Rosenmüller-árok tumoros inváziójának következménye is lehet, és nem feltétlenül utal koponyaalapi terjedésre. A tumor lefelé, az izomzat mentén infiltrálja a lágyszájpadot és a tonsillaágyat, beterjed a submandibularis térbe, illetve beszurheti a szájfenéki izmokat. Ez utóbbiak jellemzo tünete a torokfájás (16%). A daganat hátrafelé terjedhet a retropharyngealis, pre- és a paravertebralis térbe, a prevertebralis izmokba, a hátsó cervicalis térbe és a gerincvelobe. E hátrafelé terjedés következménye lehet a clivus destructiója is. A fej lehajtása következtében fellépo nyaki fájdalom a prevertebralis fascia tumoros érintettségének jellegzetes klinikai tünete. A daganat felfelé, a koponyalapi nyílások vagy a koponyalapi csont destrukciója (1. ábra) révén terjedhet az intracraniumba. A koponyaalapi terjedés a betegek 25-35%ban képalkotó vizsgálatokkal kimutatható, ugyanakkor következményes neurológiai tünetek csak kb. 3%-ban jelentkeznek. Az occipitalis vagy temporalis fejfájás a koponyaalapi destrukció elso tünete lehet.
1. ábra. Orrgaratrák koponyaalapi terjedésének CT képe
13
Az intracranialis terjedés leggyakrabban a középso koponyagödrön át következik be, ahová a tumor a foramen lacerumon és ovalén át penetrál, s ennek következtében a sinus cavernosus is infiltrálttá válhat (3-12%). A perineuralis daganatos terjedés következménye a II-VI. agyidegek érzo és motoros muködési zavarai, mivel ezek az idegek a duralis kilépés során a sinus cavernosusban futnak. Leggyakrabban az V-VI. agyidegek válnak érintetté (40-60%). Ennek a magyarázata lehet, hogy a VI. agyideg hosszan fut az agyalapon a clivus két oldalán mielott átfúrja a durát és bejut a sinus cavernosus mélyére. A masticator és a parotidalis térben levo daganat az V/3 mentén, míg az orr, a sinus maxillaris és az orbitacsúcs daganatai az V/2 mentén terjednek. Az V/1 és V/2 agyidegek érintettsége esetén a supraorbitalis és a felso maxillaris régió érzészavara, arcfájdalom alakul ki, míg az V/3 agyideg bénulásakor az infratemporalis rágóizmok atrophizálnak. A VI. agyideg érintettsége esetén a musculus rectus bulbi lateralis bénulása következik be, és a beteg nem tud kifelé tekinteni, a beteg kettos látásról panaszkodik. A III. agyideg károsodása azonos oldali ptosist, míg a III., IV. és VI. agyidegek együttes bénulása teljes ophthalmoplegiára vezet. Emellett a középso koponyagödör érintetté válhat a foramen spinosum és rotundum régióin keresztül, illetve csontdestrukció révén. A hátsó koponyagödörbe való terjedés jellemzo útja a carotiscsatorna (2. ábra), illetve a fossa jugularis. Az I., VII. és a VIII. agyidegek csak ritkán válnak érintetté. Az azonos oldali Horner-trias az alsó cervicalis vegetatív dúc, azaz a ganglion stellatum kompressziójának következményeként alakul ki, melynek a tünetei: azonos oldali miosis, ptosis, enophthalmus ? anhydrosis.
Lymphogen terjedés A clavicula feletti fej-nyak régióban megközelítoleg 150-350 nycs található, melyek kb. egy harmadát alkotják a test összes nycs- inak. Az NPC kórismézése idején már 6085%-ban érintettek a nyaki nycs-k, s 40-50%-ban mindkét oldalon (3. ábra). Leggyakrabban a jugulo-digastricus nycs-k, majd a középso parajugularis, valamint a hátsó cervicalis nyiroklánc válik érintetté.
14
2. ábra. Orrgaratrák bal oldali carotidealis terjedésének MRI képe
3. ábra. Kétoldali nyaki nyirokcsomóáttétek
15
Az orrgarat submucosalis nyirokhálózata rendkívül gazdag, ezért nagyon gyakran a nycs-áttét megjelenése a betegség elso jele. Az orrgarat mucosájában elölrol hátrafelé a történik a nyirok áramlása és a kétoldali ágak a középvonalban anasztomizálnak. Innen a nyirok a koponyaalaphoz közel, a parapharyngealis (4. ábra és 5a. ábra) vagy retropharyngealis térben elhelyezkedo nycs-csoportba áramlik. Az elso szuro a Rouvière-nycs, mely a parapharyngeális térben elhelyezkedo nycs-csoport legfelso tagja. Utána a nyirok a hátsó cervicalis háromszögben levo, mély hátsó nyaki nycs-kba fut, melyek összeköttetésben vannak az accessorius és a jugularis menti nycskkal. A felso, mély nyaki nycs-k közül a jugulodigastricus nycs érintett a leggyakrabban.
4. ábra. Orrgaratrák kétoldali parapharyngealis nyirokcsomóáttétei
A jugularis nyirokutakon keresztül a nyirok az elülso cervicalis háromszögbe vagy lefelé az accessorius és a jugularis mentén (5. ábra) a hátsó nyaki háromszögbe torkollik. Az accessorius lánc hátulról elore drenál a supraclaviumokban a ductus thoracicus, illetve a jobb oldali nyirokháromszög, a truncus lymphaticus dexter felé. A supraclavicularis nycs-k kommunikálnak az accessorius, a vena jugularis interna menti, az axillaris nyirokrégiókkal, majd az axillából eredo efferens törzsekkel egyesülve a
16
venás háromszögekben végzodnek. Ezt követoen retrográd nyirokáramlás útján érintetté válhatnak a mediastinalis (5a. ábra) és a távolabbi nyirokrégiók is.
5. ábra. Parapharyngealis, kétoldali parajugularis és felso mediastinalis nyirokcsomóáttéteket adó orrgaratrák koronális FDG PET képe. Az a. ábrán a felso mediastinumban jobb-bal irányú crossover figyelheto meg ?a jobb oldali, craniálisan elhelyezkedo nyirokcsomót (egy kis nyíl), követi a bal oldali, caudálisabban elhelyezkedo nyirokcsomó érintetté válása (két kis nyíl)?. Hematogen terjedés Az NPC gyakrabban ad távoli áttéteket, mint a többi fej-nyaki tumor. Klinikailag 36%, a boncolás során 51% a távoli metastasisok elofordulási gyakorisága. A boncolt esetekben leggyakrabban a májban diagnosztizáltak áttéteket, míg klinikailag a távoli áttétek predilekciós helyei a csontok (70-80%), a tüdo, a máj és az extraregionális (axillaris, mediastinalis, medencei és lágyéki) nycs-k (6. ábra). Differenciálatlan szövettanú esetekben a csontáttétek gyakrabban fordultak elo, mint a tüdoáttétek (1). A távoli áttétek megjelenése elsosorban a nyaki nyirokcsomó-statusszal (N) és a nycs-k Ho-rendszerben (lásd késobb a staging-rendszerek között) leírt elhelyezkedési szintjeivel mutat szoros összefüggést. Klinikailag N1, N2, illetve N3 nycs-k esetén 1020%, 29-39%, illetve 31-74%-ban várható távoli áttétek me gjelenése. Boncolási adatok alapján N0 nycs-status esetén 17%, míg N3 mellett már 74%-ban kell számolni távoli áttétekkel (126).
17
6. ábra. Orrgaratrák májkapui és retroperitonealis nyirokcsomóáttétei
Különleges terjedés Diffúz és nodularis lymphatikus borinfiltráció képében kiújuló NPC extrém ritkaságként fordul elo. Foleg primeren elorehaladott, nycs-áttétet adó esetekben jelentkezhet a fejnyak régiójában, testszerte, illetve a penis borén (90, 132). Ritkán jelentkezik a nagy erekben intravascularis terjedés (leggyakrabban a vena jugularis internában), mely az ér thrombosisával járhat.
Paraneoplasiás syndroma A betegséget ritkán paraneoplasiás syndromák is kísérhetik, ezek a hypertrophiás osteoarthropathia, ismeretlen eredetu láz és a leukemoid reakció. E klinikai tünetek mediastinális, illetve távoli áttétekre utalnak (122, 146).
18
4.2.2 A ritka szövettani típusú daganatok terjedése és klinikuma
Polymorph low-grade adenocarcinoma A daganat elsosorban a kis, ritkán a nagy nyálmirigyekbol indul ki. Leggyakoribb elofordulási helye a lágy-, illetve a kemény-szájpad, az orrfoüreg, majd csökkeno gyakorisági sorrendben a bucca, a felso ajak, retromolaris régió, a nyelv alatti régió és a nyelv. Az orrgaratban extrém ritkán fordul elo. A szájpadi lokalizációban a PLGA az adenoid cysticus cc után a második leggyakoribb szövettani típus. Jellemzo rá a lassú, infiltratív jellegu növekedés és a perineuralis terjedés. Ennek ellenére ritkán recidivál, gyakorlatilag soha nem ad távoli áttétet és megfelelo kezeléssel kituno túlélési eredmények várhatóak.
Adenoid cysticus carcinoma (cylindroma) A cylindroma a fej-nyak régióban leggyakrabban a nagy nyálmirigyekbol (elsosorban a parotisból és a submandibularis nyálmirigybol), ritkán a nyelvgyök, lágyszájpad és a kemény szájpad hátsó harmadán elhelyezkedo kis nyálmirigyekbol indul ki. Az orrgarati cylindromák a fej-nyak régióban eloforduló cylindromák 0,5%-12%-át teszik ki. Leggyakrabban 40-50 éves betegekben fordul elo, és kis mértéku noi predominanciát mutat. A klinikai tünetek elsosorban a tumor kiindulási helyére jellemzoek. A daganat lassan (évek alatt), indolensen növekszik, és a submucosalis növekedés miatt csak késon, elorehaladott stádiumban válik láthatóvá. A lokálisan agresszív növekedés jelei izom- infiltráció, csont-
és porcdestrukció, valamint kifekélyesedés formájában
figyelhetok meg. Emellett perineuralis (lymphogen) terjedés is jellemzo rá: az idegek mentén centrális (foleg) és perifériás irányba is terjed. Az adenoid cysticus cc mintegy 20%-ban ad nycs-áttétet, és a kórlefolyás során a betegek 25%-ában alakul ki távoli metastasis (elsosorban tüdo, máj, csont), melyek megjelenése gyors klinikai lefolyást jelez. Kedvezotlen prognosztikai jel a solid szövettani típus, a perineuralis invázió és/vagy a pozitív sebészi szél. Jellegzetesen lassan alakul ki a terápiás válasz a sugárkezelésre.
19
Mucosalis melanoma A malignus mucosalis melanomák az összes melanomák 20%-át teszik ki, és kb. 55%uk a fej-nyaki régióból indul ki . Az afro-amerikai és a spanyol-amerikai populációban gyakrabban fordulnak elo (8,8%), mint az átlagos USA-populációban (1,3%) [19]. Földrajzilag szignifikánsan gyakoribb az elofordulása Japánban és Ugandában (14, 122, 144, 154). A fej-nyaki régióban nem található ne mi különbség a mucosalis melanomák megoszlásában (14, 131). A leggyakoribb lokalizációk a felso légutak és a szájüreg (utóbbiban elsosorban a kemény szájpad, a gingiva és a buccalis nyálkahártya). Az orrfoüregbol és az orr- melléküregekbol kiinduló mucosalis melanoma az összes malignus melanoma kevesebb, mint 1%-át teszi ki (20, 122), míg a garatból, gégébol és a nyelocsobol kiindulóak extrém ritkák (59, 120). A fej-nyaki régióban elhelyezkedo mucosalis és borbol kiinduló melanomák fobb jellegzetességeit a 2. táblázatban foglaltuk össze (98, 124).
Ameloblastoma Klinikai klasszifikációja alapján megkülönböztetünk unicysticus, multicysticus vagy solid, perifériás, malignus és pituitaer típust. Az unicysticus ameloblastoma gyakran fiatal (20-30 év) korban alakul ki és kevésbé agresszív, mint a solid típusú. A solid ameloblastoma a középkor (30-40 éves) betegsége, lokálisan agresszív növekedésu tumor, gyakran recidívál és metasztatizál. Az esetek nagy része a mandibulából indul ki és ezek rosszabb prognózisúak, a sebészi ellátást követoen gyakrabban recidiválnak lokálisan, mint a maxillából kiindulók. A multicysticus ameloblastoma gyakran lokálisan recidivál és metastatizál, az esetek legnagyobb része a mandibulából indul ki. Általában a recidivák késon, nem ritka hogy 30 év múlva jelentkeznek sebészi ellátást követoen a tumor kiindulási helyérol, illetve a csont graftból.
A perifériás
ameloblastoma ritka típus, foleg a mandibulában, klinikailag exophyticus lézióként jelenik meg. A malignus amelanoblastoma is elsosorban a mandibulából indul ki és leggyakrabban a tüdobe (75%), lépbe, vesébe és az ileumba ad távoli áttétet. Tüdometastasisok sok évvel az elsodleges tumor kezelése után is jelentkezhetnek (104, 128).
20
2. táblázat. A fej-nyak régióban elhe lyezkedo mucosalis és borbol kiinduló melanomák fobb jellemzoinek összehasonlítása
Mucosalis melanoma ? 1%
Elofordulása
95%
Földrajzi megoszlása bor melanomák alacsony incidenciájú helyein No : férfi arány
1:1
Életkor a diagnózis idején Precursor léziók
Bor melanoma
mucosalis melanomák alacsony incidenciájú helyein kismértéku noi predominancia
60-80 év
40-50 év
atypusos melanocytás hyperplasia dysplasticus junctionalis + melanosis? naevus congenitalisan pigmentált anyajegy?
Lokoregionálisan elorehaladott betegség (III-IV. stádium)
80%
? 5%
Amelanotikus megjelenés
33%
? 5%
Diagnózis idején regionális disszemináció 5-48%
10%
Diagnózis idején távoli disszemináció
4-14%
4%
Lokális kiújulás (%)
50-90%
6-50%?
Regionális kiújulás (%)
20-60%
20-33%
Távoli disszemináció
30-70%
13-15%
Átlagos 5-éves túlélés (%)
17% (range 0-48%)
81-85%
Extramedullaris plasmocytoma A plasmocytomáknak klinikailag 3 fo típusát különböztetjük meg: myeloma multiplexet, a csontok soliter plasmocytomáját és az extramedullaris plasmocytomát. Ezek közül az extramedullaris plasmocytoma ritkán (0,04/100000) eloforduló daganat, mely minden reticuloendothelialis sejtet tartalmazó szervbol kiindulhat. A betegség 8090%-a a fej-nyaki régióban helyezkedik el (leggyakrabban az orrgaratban, orrfoüregben, orrmelléküregekben vagy a tonsillákban) és ebben a lokalizációban eloforduló malignomák kevesebb, mint 1%-át alkotják. A férfi- no arány kb. 2,5:1 és a betegek
21
közel 75%-a 40-60 éves. Makroszkoposan polyp vagy sessilis formában jelenhet meg, ritkán diffuzan infiltrál. A polypoid forma kevésbé agresszív viselkedést mutat. A legjellemzobb klinikai tünetek az orrdugulás, helyi fájdalom és az orrvérzés. A nyaki nycs-érintettség 12-26%-ban fordul elo. Az extramedullaris plasmocytomák kb. 2030%-a multiplex myelomává alakul át (146, 123). A csontok soliter plasmocytomája esetén rosszabb túlélés várható, mint az extramedulláris típusnál. A soliter extramedullaris plasmocytomára jellemzo, hogy a diagnózis felállításakor normális a csontveloi kép (<10% plasmasejt), a hemoglobin(>13 g/ml) és a serum protein-szint, a serum elektrophoresis, valamint a vizeletben nem mutatható ki Bence-Jones protein és nincs távoli disszemináció. A soliter plasmocytoma viszonylag gyakran alakul át a myeloma multiplexxé.
MALT-lymphoma Az extranodularis MALT- lymphomák többnyire lokalizált formában (gyomor, pajzsmirigy, orbita, conjuctiva, tüdo, nyálmirigy, Waldeyer- gyuru, vékonybél stb.) alakulnak ki, melyek között az orrgarati jelentkezés viszonylag ritka. A betegség típusosan idosebb nokön jelentkezik és ilyenkor a kórelozményben gyakran szerepel autoimmun betegség (pl. Hashimoto-thyreoiditis). A kórkép átalakulhat diffúz, nagy Bsejtes lymphomává. A CD5 marker megjelenése jelezheti a MALT lymphoma perzisztálását, kiújulását, csontveloi érintettségét, egyéb extranodalis régióban való megjelenését és a perifériás leukémiát.
4.3. Staging-rendszer A NPT-k két legfontosabb staging rendszerét Ho (1970) és az AJCC/UICC dolgozta ki (3. táblázat). Az elobbit minden NPT-re (és foleg Ázsiában), az utóbbit csak az NPC-re (Európában, valamint az észak-amerikai kontinensen) használják, illetve használták. Az AJCC/UICC TNM-rendszer (47) a Ho-rendszerhez (62) képest elorelépést jelentett, mert magába foglalja a tumor parapharyngealis és intracranialis terjedését, valamint az agyidegek érintettségének a képalkotó vizsgálatokon (CT/MRI) alapuló meghatározását (32). A felsorolt faktoroknak prognosztikai jelentosége van a lokális kontroll, a távoli áttétek és a túlélés várható idotartamának elorejelzésében.
22
3. táblázat. Az orrgarattumorok fontosabb staging rendszerei UICC/ AJCC TNM (1997)
Ho staging rendszer (1978)
(csak carcinomára érvényes) T1
(minden orrgaratdaganatra érvényes)
A tumor az orrgaratra korlátozódik
T1 A tumor az orrgaratra korlátozódik
T2
A tumor infiltrálja a szájgarat lágyszöveteit és a szájgaratot T2a parapharyngealis terjedés nélkül T2b parapharyngealis terjedéssel
T2 A tumor infiltrálja az orrüreget (T2n) vagy a szájgaratot (T2o) vagy a parapharyngealis régiót (T2p)
T3 A tumor infiltrálja a csontos strukturákat és/vagy az orrmelléküregeket
T3 A tumor infiltrálja a sinus sphenoidealist (T3a), a koponyaalapot (T3b), agyideget (T3c), vagy az orbitákat, a hypopharynxot vagy az infratemporalis fossát (T3d)
T4 A tumor intracranialisan terjed és/vagy infiltrálja az agyidegeket, az infratemporalis fossát, a hypopharynxot vagy az orbitát N0 Nincs kimutatható nycs-áttét
N0 Nincs kimutatható nycs-áttét
N1 Nycs-áttét az azonos oldali nycs(k)ban, 6 cm-nél kisebb maximális átmérovel és supraclavicularis árok felett helyezkedik el.
N1 Nycs-áttét a gége feletti felso nyaki nyirokrégióban
N2 Bilateralis nycs-áttét a nycs(k)ban, 6 cm-nél N2 Nycs-áttét a gége és a supraclavicularis régió kisebb maximális átmérovel és a supraclavicularis közötti nyaki nyirokrégióban árok felett helyezkedik el. N3 Áttét a nycs(k)ban (a) 6 cm-nél nagyobb átmérovel (b) supraclavicularis árokban
N3 Tapintható nycs-áttét a supraclavicularis árokban és/vagy borinfiltráció vagy satellita áttétek a clavicula felett
M0 nincsenek távoli áttétek
M0 nincsenek távoli áttétek
M1 távoli áttétek
M1 hematogen áttétek és/vagy nycs-áttétek a clavicula alatt
Stádiumok (UICC/AJCC) I. stádium II. stádium III. stádium
IV. stádium
T1 T2 T3 T1 T2 T3 Bármely T Bármely T
N0 N0 N0 N1 N1 N1 N2, N3 Bármely N
23
M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1
Így a pharyngo-basilaris fascia (T2b) és az agyidegek tumoros infiltrációja (T4) a lokális recidívát, míg a retropharyngealis nycs-k érintettsége és az N3 nycs-status a távoli áttétek megjelenését vetíti elore (136). Lényeges elorelépés történt a stagingrendszerek fejlodésében, a TNM-rendszer már különbséget tesz az agyideg (T4)-, illetve a koponyaalap-érintettség (T3) között. Ez azért lényeges, mert a klinikai megfigyelések szerint a koponyalap-érintettség valamivel jobb prognózist jelent, mint az agyidegek érintettsége (67). 4.4.
Az NPC-s betegek daganatspecifikus túlélését befolyásoló prognosztikai faktorok
Az NPC-s betegek túlélését a daganattal, a beteggel és a kezeléssel összefüggo tényezok befolyásolják (4. táblázat). Egyes prognosztikai faktorok jelentosége még nem teljesen egyértelmu és a különbözo tanulmányokban vá ltozhat, ami azzal kapcsolatos, hogy a betegcsoportok összetétele, az egyes szövettani típusok elofordulási gyakorisága, az alkalmazott staging- rendszerek különböznek, illetve nem egységesek (52, 83). A tumorral összefüggo prognosztikai tényezok közül – csakúgy, mint a daganatok elsöpro többségében – a tumor anatómiai kiterjedésének van a legnagyobb jelentosége. A T-stádium szignifikánsan befolyásol minden, a betegség kimenetelével összefüggo faktort, így a lokális és a regionális kontrollt, valamint a daga natspecifikus túlélést (72, 83). A T-faktorok közül a lokális kontrollt meghatározó független prognosztikai faktor a tumortérfogat, így 60 cm3 - nél nagyobb térfogat esetén szignifikánsan rosszabb a lokális kontroll elérésének a valószínusége (30). Ennek oka, hogy a tumorban több hypoxiás terület van, -melynek rosszabb a sugárérzékenysége- s az adható dózisra nem pusztul el. A parapharyngealis terjedés prognosztikai jelentoségének megítélését nehezíti, hogy a 1997- ig használt UICC/AJCC rendszerben nem szerepelt és a definíciója sem egységes. Az ázsiai tanulmányok szerint jelenléte mind elorehaladott (29, 83, 108, 125, 136, 142, 156-158, 185), mind korai daganatok esetében (158) rossz prognózissal hozható összefüggésbe. Az agyideg-érintettség is igen fontos ne gatív prognosticator (158) és rosszabb kórjóslatot jelent, mint a koponyaalap destrukciója (az 5-éves túlélés 15-29% versus 2341%) [67]. Az I-IV. agyidegek daganatos infiltrációja rövidebb túléléssel társul, mint a VII-XII.
agyidegek
érintettsége
(az
5-éves
24
túlélés
14%
vs.
25%).
A
paraoropharyngealis érintettség prognosztikai jelentosége még vizsgálat alatt áll, de független prognosztikai faktornak tunik a teljes túlélés, a lokális recidíva-mentesség és a távoli áttétmentesség elorejelzésében (102). A
nycs-érintettség
független
prognosztikai
faktornak
bizonyult
a
daganatspecifikus halálozásban, míg a lokális kiújulásra nem volt hatása (83, 141). Az N-faktorok közül kedvezotlen prognózisra utal a nycs-áttét kontralaterális, bilaterális, alsó nyaki szakaszon való elhelyezkedése, fixációja és 6 cm-nél nagyobb mérete (9, 83, 158). Kétoldali nyaki nycs-áttétek esetén nagyobb a kockázata a késobbi regionális kiújulásoknak, míg többszörös nycs-áttétek távoli metastasisok megjelenésére prediszponálnak (83). A távoli áttétek jelenléte természetesen igen rossz kórjóslatra utal. Az egyes cc-s altípusok prognosztikai jelentoségét vizsgáló tanulmányok egymásnak ellentmondó eredményre vezettek. Egyes közleményekben WHO II-III. típusú szövettan esetén magasabb lokális kontrollt és 5-éves túlélési rátát találtak, mint WHO I. esetén (130, 143). A National Cancer Data Base tanulmány is hasonló eredményre vezetett, ugyanis az I., II., illetve III. szövettani típus esetén 37%, 65%, illetve 64%-os volt az 5-éves túlélés (106). Sanguineti közleményében a WHO III. szövettani típus esetén a lokális kontroll gyakorisága nott, de a szövettan (III. vs I.) nem befolyásolta a regionális kontrollt (137). Vannak olyan tanulmányok is, melyek szerint a szövettan nem befolyásolja a helyi kiújulási gyakoriságot, illetve a túlélési eredményeket (22, 43, 129). A kínai tanulmányokban általában nem találtak különbséget a túlélésben a WHO I-II., illetve a WHO III. között, ami értheto, hiszen ebben a populációban 95%-ban a differenciálatlan (WHO III.) szövettan fordul elo. A kezelés elott és után meghatározott EBV-specifikus serum IgA-szint prognosztikai szerepe nincs kelloképpen tisztázva. Úgy tunik azonban, hogy bizonyos betegség-aktivitásra utaló jelentosége lehet. Így az IgA antitest-szint T3-4 stádiumban jobban megemelkedik, mint a korai stádiumokban. Emellett a 2-6 év múltán is tumormentes betegeknél alacsony vagy egyáltalán nem mérheto az EBV-specifikus IgA-szint (61). A beteggel összefüggo tényezok közül az életkor és a rassz prognosztikai jelentosége
nem
egyértelmu.
Fiatal
életkorban
(30-40 év alatt) az 5-éves
daganatspecifikus túlélés kedvezobb, mint idosebb életkorban (62, 141, 143). Japánban, Kínában, Taiwanban és Macaoban született betegeknél jobb túlélést lehet elérni, mint
25
pl. az USA-ban született spanyol, nem-spanyol vagy afrikai eredetu populációkban. A fentiekben részletezett kedvezobb túlélési különbségek elsosorban a sugárérzékenyebb (WHO II-III.) szövettani típusok gyakoribb elofordulásával magyarázhatók (106). A nok 5-éves daganatspecifikus túlélése valamivel kedvezobb, mint a férfiaké (62, 143). A betegek sejt-közvetített immunitásának szintén prognosztikai jelentosége lehet. Azok a betegek, akik a Mantoux-tesztre és a phytohemagglutinin stimulációra kifejezettebb reakcióval válaszoltak, szignifikánsan hosszabb ideig éltek (18). A
kezeléssel
összefüggo
tényezoknek
is
lényeges
szerepe
van
a
daganatspecifikus túlélés alakításában (9). Ezek közül a legjelentosebbek a sugárterápiával, mint meghatározó kezelési modalitással kapcsolatos tényezok. Kiemelkedo jelentosége van az összdózis nagyságának, mert alapvetoen befolyásolja a lokális kontrollt. A legtöbb tanulmány szerint csak a ? 67 Gy összdózis javítja a lokális kontrollt (107, 125, 162, 171), s elorehaladott stádiumokban (T3-4) csökkenti a lokális kiújulások arányát (170). A boost-kezelés dózisa (külso vagy BT formájában) az összdózis emelése révén szintén javítja a lokális kontrollt. Nasalisan és/vagy oropharyngealisan is terjedo, parapharyngealis bulky-tumorok esetén 62,5 Gy külso besugárzást követoen a külso besugárzással végzett boost (20 Gy) szignifikánsan javította a lokális kontrollt (156). A lokális kontroll T1-2 stádiumban is szignifikáns javul az after- loading (AL) boostkezelés alkalmazásával (174). Az átlagos kezelési ido meghosszabbodása alacsonyabb lokális kontrollt eredményez (182) és minden egyes kezelési nappal 3%-kal növekszik a lokoregionális kiújulások gyakorisága (80). A kezelés közben tartott szünetek is kedvezotlenül befolyásolják a lokális kontrollt, mely akár 67%-ról 37%-ra csökkent, ha a kezelést 21 vagy annál több napra megszakították (171). A besugárzási mezo 100 cm 2 -nél nagyobb mérete rossz prognózisra utal, ami azzal magyarázható, hogy a mezo kiterjesztése lokálisan elorehaladott betegség mellett szükséges (9). Magasabb a lokális kontroll a 3D-ben tervezett, szimulált betegekben, mint a kézi tervezés alapján sugárkezelt betegeknél (71% vs 56%). Ennek okai között szerepel, hogy a kis besugárzási mezok és középfültakarás inadekvát felhelyezése a tervezési céltérfogat (TCT)-tévesztést eredményezhet (az életképes daganat egy része nem kerül be a besugárzási mezobe). A
26
lokális kontroll 69%, illetve 25%, ha a tumor kevesebb, mint 25%-a, illetve több mint 50% nem kapta meg a teljes sugárdózist a középfültakarás következtében (125).
4. táblázat. A daganatspecifikus túlélés prognosztikai faktorai orrgaratrákban
Prognosztikai tényezo Daganattal összefüggo tényezok T-stádium
+
3
>60 cm tumortérfogat
+
Parapharyngealis terjedés
+
Agyideg-érintettség
+
Koponyaalapi destructio
+
Paraoropharyngealis terjedés
?
Nyirokcsomó-érintettség
+
Távoli áttétek jelenléte
+
Szövettani altípusok
?
EBV-specifikus IgA szint
?
Beteggel összefüggo tényezok Életkor
?
Rassz
?
Nem
?
Beteg cellularis immunitása
?
Kezeléssel összefüggo tényezok Összdózis nagysága
+
Boost-dózis nagysága
+
Átlagos kezelési ido
+
Besugárzási mezo nagysága,
?
szimulálás, besugárzástervezés Neoadjuváns/adjuváns kemoterápia
-
Konkurrens radiokemoterápia
+
J elmagyarázat: + -
?
van prognosztikai szerepe nincs prognosztikai szerepe prognosztikai szerepe nem bizonyított
27
Ezen a besugárzás további technikai paraméterei (a sugárforrás típusa, a napi frakció nagysága, sugárkezelés kivitelezésének színvonala, a kezelést végzo team tapasztalata) is befolyásolják a lokális kontrollt és a daganatspecifikus túlélést. A neoadjuváns és az adjuváns kemoterápia N+ és N0 esetekben egyaránt meghosszabbítja a kiújulásmentes idotartamot, de a túlélésre (17), a lokális kontrollra (181) és a távoli áttétek megjelenésére nincs hatással. Ennek részben az lehet a magyarázata, hogy az idézett tanulmányokban a betegek egy része elégtelen számú (? 3 ciklus) kemoterápiában részesült, illetve a szövettani típusok között dominált a kemoterápiára kevésbé érzékeny laphámrák (155). A konkurrens radiokemoterápia ugyanakkor szignifikáns faktornak bizonyult a teljes és a daganatmentes túlélés szempontjából (4, 23, 39). Lokálisan elorehaladott stádiumú (T3-4) konkurrens radiokemoterápiában részesített betegeknél két független prognosztikai faktor szerepét lehetett bizonyítani a távoli áttétek elorejelzésében: a clivus infiltrációját és az LDH >410 U/L feletti megemelkedését (22).
4.5.
A betegek kivizsgálása
Szövettani/citológiai vizsgálat. Az orrgarat szövettani, illetve a nyaki nycs-áttétek aspirációs citológiai vizsgálata kötelezo. A szövettani anyagból egyes, kérdéses esetekben polimerase chain reakcióval az EBV-genom kimutatása is célszeru. Endoscopos vizsgálat. Az orrgarat indirekt és direkt fiberoscopos vizsgálatának ma is elsodleges jelentosége van a betegség kórismézésében és szövettani verifikálásában. A vizsgálat hátránya, hogy önmagában nem ad megfelelo információt a tumor pontos méretérol, az orrgaraton kívüli terjedésrol és a kis, lapos léziók nehezen ismerhetok fel. A primer diagnosztika idején ritkán, de elofordul, hogy a nyaki nycs-áttétbol kórismézett NPC elsodleges góca ismeretlen marad. A jelenségnek az a magyarázata, hogy ilyenkor submucosusan terjed a daganat, ami megtekintéssel nem kórismézheto. A jelenleg kísérleti stádiumban levo fluoreszcens endoscopos vizsgálat megkönnyíti a daganat elkülönítését a normális szövetektol. Képalkotó eljárások. A tumor stádiumának meghatározásához az orrgarat és a nyaki nyirokrégiók CT és/vagy MRI-vizsgálata ma már nélkülözhetetlen eljárás. A staging pontossága mintegy 25%-kal növekszik, ha a CT után MRI-vizsgálatot is alkalmaznak. Mindkét metszetképalkotó eljárásnak igen nagy jelentosége van a daganat anatómiai
28
kiterjedésének meghatározása mellett a kezelésre bekövetkezo válasz lemérésében, illetve a betegkövetés során a korai recidívák, radiogen mellékhatások felfedezésében, valamint azok követésében. A metasztatikus nycs-k kimutathatósága részben a méret, részben a szerkezetváltozás függvénye. Az elso nyirokszuroben (Rouvière-nycs) és a retropharyngealis nyirokláncban elhelyezkedo 5-6 mm-es nycs már kórosnak tekintheto, míg a parajugularis és az accessorius láncokban csak az >1 cm-es rövid átméroju nycs-k vetik fel a metastasis lehetoségét. A centrális necrosis (mérettol függetlenül) a nycs-áttét legszenzitívebb jele. Az MRI- vizsgálat CT-vizsgálattal szembeni elonye, hogy a lágyrészekben pontosabban képes a tumorterjedést kimutatni (2. és 4. ábra), ugyanakkor a CT-vizsgálat a csontos képletek közelében tud jobban diszkriminálni (1. ábra). A nyaki UH-vizsgálat a regionális nycs-k állapotáról ad felvilágosítást és segítségével szükség esetén célzott, UH-vezérelt aspirációs citológia végezheto. A nyelési röntgenvizsgálat jól felhasználható második primer fej-nyaki tumorok kiszurésére. A mellkas rtg-, hasi UH-vizsgálatot, és a csontscintigráfiát a távoli disszemináció kizárása céljából minden esetben célszeru elvégezni. Kiegészíto
vizsgálatként
az
életképes
daganatszövet
mind
pontosabb
megjelenítése érdekében indikálhatjuk a ?18 F?-fluorodezoxyglukóz (FDG) nyomjelzo anyaggal végzett PET-vizsgálatot (5. ábra) [169]. Mivel a PET-vizsgálat során az anatómiai részletek kevéssé ábrázolódnak, ezért a kóros radiofarmakon- felvétel lokalizálása érdekében célszeru az egyébként is elkészített, az anatómiai képleteket jobban megjeleníto CT- vagy MRI-vizsgálatokkal történo képregisztráció és -fúzió alkalmazása. Ily módon a stádium megállapítása, a terápia követése számára nagyon részletes funkcionális és anatómiai információk nyerhetok. A CT- vagy MRIvizsgálattal kombinált PET- vizsgálat különö sen alkalmas az occult primer NPC megkeresésére, illetve az egyéb módszerekkel nehezen megközelítheto régiókban (infratemporalis fossa, maxilla, mandibula) az életképes daganatszövet azonosítására (38). Az eljárásnak lényeges szerepe van a recidíva-hegszövet, valamint a normális és a kóros méret határán levo nycs-k áttétes/nem áttétes voltának elkülönítésében (5. ábra). Emellett segíti az egyéb eljárásokkal nem azonosítható regionális vagy távoli nycsáttétek, illetve szervi metastasisok lokalizálását. Laboratóriumi vizsgálatok. Az általában szükséges vérkép és májfunkciós vizsgálatok mellett a virológiai, immunológiai vizsgálatokat (EBV-kimutatás) is magába foglalja.
29
Az LDH-szintet célszeru meghatározni a sugárkezelés elott és a betegkövetés során is. Lokoregionálisan
elorehaladott
stádiumú
orrgaratrákoknál
az
LDH-szint
megemelkedésének (LDH >410 U/L) szerepe lehet a távoli nycs és szervi áttétek elorejelzésében (22). Audiológiai vizsgálat. A vizsgálat sugárkezelés elotti elvégzése a primer tumor hatására bekövetkezo halláscsökkenésrol ad információt. A tumor indirekt vagy direkt terjedésekor a tuba auditivába vezetéses halláscsökkenés jön létre. A nagy dózisú sugárkezelés egyrészt vezetéses, másrészt sensoneuralis halláscsökkenést (akár hallásvesztéshez) eredményezhet. A vezetéses halláskárosodás hátterében a külso és/vagy a középfül, míg a sensoneuralis esetén a cochlearis és retrocochlearis régió sugárkárosodása állhat. Ez utóbbit fokozhatja a postirradiációs otitis media és a sugárkezeléssel egyidoben vagy ezt követoen adott cisplatin-tartalmú kemoterápia. A sensoneuralis károsodás foleg a magas frekvenciájú hangok észlelésében jelentkezik és mindig irreverzibilis.
4.6. Az orrgarattumorok elsodleges kezelése 4.6.1. Az orrgaratrák elsodleges kezelése Az orrgaratrák sugár- és kemoterápia-érzékeny, tehát az eredményesen kezelheto daganatok közé tartozik. Az elobbi jellegzetességek ellenére az esetek 20-40%-ában két éven belül lokálisan, regionálisan vagy disszeminált formában recidívál (ebbol a szempontból igen hasonlóan viselkedik a kissejtes tüdorákhoz vagy a CNSlymphomáihoz). A betegség kezelésében hosszú ideig elsodleges volt a külso vagy a kombinált (külso és BT) kezelés formájában alkalmazott sugárterápia, de manapság kiegészíto kezelésként egyre gyakrabban jön szóba a kemoterápia és esetenként a sebészi ellátás is.
Külso sugárkezelés Az orrgaratrákok ellátásában a külso besugárzás semmilyen körülmények között nem mellozheto, mert a nagy számú áttétes nyaki nycs biztonsággal nem távolítható el sebészileg. Emellett a primer daganat elhelyezkedésénél és terjedésénél fogva sem operálható kello onkológiai radikalitással. A külso sugárkezelés során megavolt sugárforrást (elsosorban lineáris gyorsítót) célszeru alkalmazni. A besugárzás
30
elokészítése idején és a kezelés végrehajtása során fejrögzítés használata alapveto elvárás. A külso irradiáció során több nehézséggel kell szembe nézni. Ezek közül a legfontosabb az, hogy irreguláris TCT besugárzását kell elvégezni igen változó testkontúrok mellett. A problémát nehezíti a TCT jelentos mérete (orrgarat + nyaki nyirokrégiók nagy része) és a TCT-n belüli számottevo szöveti inhomogenitások (levego, csont, lágyrészek). A TCT-ben vagy annak közvetlen közelében a besugárzás szempontjából különösen érzékeny, ún. kritikus szervek helyezkednek el (temporalis agyi lebeny, szem, szemlencse, agyidegek, gerincvelo stb.). A gerincvelo védelme érdekében a prevertebralisan és a hátsó nyaki régióban elhelyezkedo nyiroklánc sugárkezelése elsosorban illesztett elektronmezokkel oldható meg. Ez a mezok szétcsúszása esetén aluldozírozást, illetve összecsúszása következtében túldozírozást eredményezhet.
A külso sugárkezelés tervezési céltérfogata A TCT kijelöléséhez CT- és esetenként MRI-vizsgálat szükséges. A TCT magába foglalja az orrgaratot, a hátsó ethmoid sejteket, az arcüreg és az orrüreg hátsó egyharmadát, a koponyalapot, a sphenoidealis sinust, a szájgarat felso részét, a para/retropharyngealis,
felso/középso/alsó
parajugularis,
hátsó
cervicalis
és
a
supraclavicularis nycs-kat. Ezen kívül 1-2 cm-es biztonsági zónával mindazon régiókat, ahol a CT- és az MRI- vizsgálattal látható tumor van. Régebben, a hagyományos sugárkezelési feltételek mellett standard, általában oldalsó mezoket alkalmaztunk (7. ábra), melyek használatát manapság egyértelmuen felváltja a CT-alapú 3D konformális besugárzástervezés, melynek a célja az, hogy a primer daganatot és a nyaki nyirokrégiókat magas dózissal lássuk el a lokális kontroll javítása érdekében, s ezzel egyidoben a környezo normális szövetek sugárterhelését csökkentsük. Ez az eljárás azt eredményezi, hogy a besugárzott térfogat alakja egyre inkább közelít a TCT alakjához, illetve a kritikus szerveket éro dózis csökken. A besugárzást különbözo coplanaris (a beteg hossztengelyére meroleges) és noncoplanaris (a beteg hossztengelyére nem meroleges) belépési mezok segítségével lehet elérni.
31
7. ábra. A külso besugárzás szimulációs (a) és verifikációs (b) felvétele. A szimulációs felvételen az ismételt expozíció miatt sötétebb tónussal látszik a besugárzási mezo alakja. A 3D, konformális besugárzástervezéshez a koponyatetotol a claviculáig 0,4-0,5 cm-es CT-, esetenként MRI- felvételek készítünk. Ezt követoen minden egyes felvé telen berajzoljuk a TCT-t és a kritikus szerveket, melyek, solid formában rekonstruált 3D képeit a 8. ábrán jelenítjük meg. Ezt követoen többmezos technikával alakítjuk ki a TCT ideális és a kritikus szervek kívánatos, minél alacsonyabb dózisterhelését (9. ábra), melyet numerikusan is ellenorízni szükséges (10. ábra). A késobbi besugárzás számára a mezoelrendezést digitálisan rekonstruált röntgenfelvételek (DRR) formájában is megjeleníti a tervezorendszer (11. ábra). A tervek által megkívánt irreguláris mezok kialakítására sokszeletu-(multileaf)-kollimátor (MLC), illetve individuális blokkok alkalmazhatók.
32
8. ábra. A besugárzási mezok térbeli ábrázolása. A maszkkal rögzített fej-nyak régió 3D-ban rekonstruált képe. A 6 különbözo irányú besugárzási mezo lila, világos kék, sötét kék, piros, illetve zöld színben ábrázolódik. A sugárkezelést a konvencionális frakcionálástól (2 Gy/nap) eltéro frakcionálással (accelerált, hyperfrakcionált, illetve accelerált-hyperfrakcionált formában) is végezték az elmúlt évtizedekben (64). E kezelési módszerek használatának az a klinikai alapja, hogy az orrgarattumorok lokális kontrolljában meghatározó faktor a kezelési ido hossza (rövidebb kezelési ido magasabb lokális kontrollt eredményez). A különbözo frakcionálási módszerek alkalmazásának ugyanakkor a legfobb korlátja az orrgarat környékén levo normális szövetek alacsony sugárturo képessége. Ezek közül legkritikusabb a központi idegrendszer. A kialakult súlyos neurológiai komplikációk hátterében a nagy egyszeri dózisok, a napi két frakció közötti rövid idotartam (<6 óra), és a szünet közbeiktatása nélkül, >14 Gy feletti heti dózisok alkalamzása állt (53, 63, 86, 91, 147, 160).
33
9. ábra. Konformális terv dóziseloszlásának ábrázolása transversalis síkban. Az orrgarat síkjában, a 80%, 70 %, 60%, 50% és a 40%-os izodózis görbét citromsárga, lila, világoskék, piros és sötét kék jelzi. A céltérfogat (narancsszín) és a gerincvelot (világos zöld).
10. ábra. Az ábrán látható görbék azt jelenítik meg, hogy a TCT, valamint a kritikus szervek térfogatának milyen hányadát éri a vízszintes tengelyen feltüntetett dózisnál nagyobb terhelés. A dózis-térfogat-hisztogramok a TCT (piros), gerincvelo (zöld), a bal szem (sárga), a jobb szem (lila) és a bal szemlencse (kék) dózisterhelését mutatják be. Az egyes kritikus szerveknél a 100% (1.0 a függolegesen tengelyen) a megfelelo szervnek a besugárzási mezok által exponált részét jelenti. A kritikus szervek dózis terhelése elfogadható, míg a PTV 100%-a csak az eloírt dózis felét kapja meg. Az ilyen terv elfogadhatatlan, s helyette újat kell készíteni.
34
11. ábra. A 3D besugárzási terv besugárzási mezoinek DRR formájában történo ellenorzése
Mindössze két olyan tanulmány van, melyekbél nem figyelték meg a késoi mellékhatások gyakoriságának növekedését, az egyikben 2x1,15 Gy/nap/80,5 Gy-t (64), a másiknál 66 Gy öszdózist heti 6 alkalommal adott napi 2 Gy-es frakcióban adtak le (DAHANCA-7). Ez utóbbi tanulmány során a lokális kontroll is szignifikánsan emelkedett (118). Az eltéro frakcionálási sugárkezelések a fentieken kívül azért sem tekinthetok az orrgarattumorok standard kezelésének, mert a konkurrens radiokemoterápia ismert pozitív hatása miatt nem érdemes felvállalni az excesszív dózissokkal járó mellékhatásokat. Amennyiben mégis alkalmazzák, elvégzése csak 3D konformális vagy intenzitás- modulált sugárkezelés (intensity- modulated radiotherapy=IMRT) formájában ajánlott. Emellett a napi két frakció közötti ido minimálisan 6 óra, illetve a heti 6 frakció alkalmazásakor a frakciók közötti ido 24 óra legyen (mindkét elvárás a normális szövetek repair-folyamatainak teljessé tétele érdekében szükséges). Ezen kívül az akut radiogen mellékhatások kivédésére radioprotektorok használata ajánlott, s ezzel csökkenteni lehet a késoi mellékhatások kialakulásának kockázatát is (161).
35
Intenzitás-modulált sugárkezelés Az IMRT a 3D konformális sugárkezelés továbbfejlesztett változata. Az eljárás során a kezelési terv optimalizációját intenzitás- modulált sugárnyalábokkal oldják meg, s ezáltal növekszik a TCT-ben elnyelt dózis nagysága és annak homogenitása. A NPT-k IMRT kezelése a konvencionális 3D tervezéssel szemben a minimum dózist kb. 5%-kal növeli, miközben a környezo normális szövetekben csökken a sugárdózis. A konvencionális kezeléssel aluldozírozott parapha ryngealis, koponyaalapi és a nyaki nyirokrégiókban no az elnyelt sugárdózis (68, 183). Az eljárás további elonye a hagyományos kezelésekkel szemben az, hogy nem kell számolni a mezoillesztés következményeként alul-, illetve túldozírozás veszélyével. Úgy tunik, hogy az orrgarattumorok kezelésében a konvencionális 3D besugárzás szerepét egyre inkább az IMRT veszi át (87, 184), melyre egyelore sajnos nincs lehetoség Magyarországon (tehát manapság ezt a betegcsoportot csak bizonyos kompromisszumok árán lehet itthon kezelni).
Brachyterápia A BT a teleterápiát követoen adjuváns céllal vagy residuális, illetve recidív NPC esetén alkalmazható. A kezelés a BT szuk hatástartománya miatt csak korlátozottan használható a tumor para/retropharyngealis, koponyaalapi, valamint intracranialis terjedése esetén. A BT célja a sugárterápiás dózisnak a mellékhatások fokozódása nélküli emelése, mivel a külso sugárkezeléssel leadott dózis emelésével szignifikánsan emelkednek a komplikációk is. Residuális/perzisztáló orrgarattumoroknál a boost-kezelést AL formában célszeru elvégezni. Különbözo intracavitalis applikátorokat és izotópokat (125 I, 198
Au,
192
137
Cs,
Ir stb.) használnak a kezeléshez. Az AL-kezelésnél röntgen- és/vagy CT-
felvételeken meg kell határozni a besugárzandó terüle tet, illetve a kritikus szerveket, valamint az ún. ”nasopharynx dózis pontokat” a megfelelo tumordózis, illetve a kritikus szerveket éro dózis pontos kiszámítása érdekében.
A sugárkezelés dózisa és frakcionálása Az NPC esetén is szignifikánsan javul a sugárzással elérheto lokális kontroll, ha a leadott összdózist növelik, s a TCT megfelelo ellátása érdekében ? 67 Gy dózis (napi 2
36
Gy/ frakció) kívánatos (105, 125, 171). Éppen ezért (a primer tumor kiterjedésétol függoen) a külso sugárkezelés alapdózisa 60 Gy (mely mellé mindig kell boost-kezelést adni) és 70 Gy között mozog. A tumorosan érintett nyaki nyirokrégiók sugárkezelése szintén 65-70 Gy között javasolt. N0-status esetén (a szerzok többsége) a daganat jelentos regionális áttétképzo hajlama miatt 50 Gy dózist ajánl a nyak profilaktikus sugárkezeléseként (177). A ”boost” vagy kiegészíto kezelésnek a helyi daganatmentesség javítása a célja az
összdózis
70-75
Gy- ig
történo
további
emelésével.
A
kifejezetten
megnagyobboddott, tapintható nycs-k sugárkezelését elektron-boosttal szükséges megemelni. Az orrgarat-boost a betegség stádiumától függoen BT, külso sugárkezelés (szukített mezokbol) vagy sztereotaxiás pontbesugárzás formában alkalmazható. Az különbözo típusú boost-ok kezelési eredményeit az 5. táblázat tartalmazza.
5. táblázat. A különbözo típusú boost-kezelések hatása az 5-éves lokális tumorkontrollra (Wang CC: Am J Clin Oncol 1991;14:5-8)
N0-3
Brachyterápiás boost Percutan boost
p-érték
T1
16/4 (93%)
23/2 (54%)
0.057
T2
48/6 (88%)
27/5 (63%)
0.01
T1-2
64/10 (90%)
50/7 (59%)
0.001
T3
12/1 (100%)
20/2 (64%)
0.09
T1-3
76/11 (91%)
70/9 (60%)
0.0002
Férfiak
48/8 (92%)
47/6 (61%)
0.0014
Nok
28/3 (88%)
23/3 (59%)
0.056
Az Amerikai Brachyterápiás Társaság ajánlása alapján T1-3 stádiumú, parapharyngealis terjedést nem mutató orrgaratrák esetén 60 Gy külso sugárkezelés ajánlott, majd 1-2 hét szünet után 18 Gy HDR BT 6 frakcióban 3 nap alatt (napi 2 frakció, 6 órás különbséggel). T4 stádiumú daganatoknál 70 Gy külso kezelést követoen 12 Gy dózisban (4 frakció) alkalmazható az AL-kezelés. Ebben a stádiumban azt is figyelembe kell venni, hogy az intracranialis és parapharyngealis terjedésnél a módszer
37
csak korlátozottan alkalmazható, s BT indikálása esetén inkább az interstitialis forma ajánlható. A BT a lokálisan perzisztáló orrgaratrákoknál szintén végezheto.
A külso besugárzás és a brachyterápia mellékhatásai A sugárkezelés korai mellékhatásaival a jelentos méretu TCT és a magas dózis miatt gyakorlatilag mindig kell számolni. Ezek közül említést érdemel a nyálkahártya- és borgyulladás (12. ábra), a xerostomia, a dysphagia és a gégeoedema.
12. ábra. A besugárzási mezoknek megfeleloen borpigmentáció és borgyulladás
A késoi mellékhatások (6. táblázat) közül kiemelendo a praktikusan elkerülhetetlen, perzisztáló xerostomia. A lágyrészek fibrosisa kb. 16%-ban fordul elo (13. ábra), mely csökkentheto a nagymezos, 50 Gy feletti besugárzásoknak, kis mezokbol, esetleg boost formájában történo folytatásával. Trismus a betegek közel 510%-ában jelentkezik, melynek oka a temporomandibularis ízület és a masticator izom fibrosisa. Nagy energiájú sugárzással (? 15 MeV) és egy elülso mezo használatával csökkentheto az álkapocs-ízület sugárterhelése.
38
A maxilla és mandibula osteoradionecrosisa kb. 1%-ban fordul elo. Kialakulásának a kockázatát növeli a közvetlenül a sugárkezelés elott vagy után elvégzett foghúzás. Mindenképpen célszeru a fogak extrakcióját és bármilyen fogászati kezelését a sugárkezelés elott elvégezni és csak a teljes gingivalis sebgyógyulást követoen kezdeni a sugárterápiát. Amennyiben a sugárkezelést követoen foghúzás szükséges, széles spektrumú antibiotikum szedése ajánlott 1 héttel a foghúzás elott és utána. A betegek 1-7%-ában alakul ki süketség, ami 3%-ban kétoldali, és mintegy 8%ban súlyos fokú. A halláskárosodás az Eustach-kürt organikus és funkcionális muködési zavarával hozható összefüggésbe. Ennek kivédésére több szerzo javasolja a nagy dózisú sugárkezelés elott ventilációs cso középfülbe történo helyezését. A különbözo idegrendszeri komplikációk mintegy 13%-ban fordulnak elo. A sugárterápia legrettegettebb szövodménye a radiogen myelopathia, mely szerencsére ritkán fordul elo a megfelelo besugárzási technika alkalmazásakor és a besugárzási mezo ellenorzésekor. Nagyobb sugárdózis hatására permanens sugárkárosodás következtében harántlézió alakul ki. Ez a mellékhatás megelozheto, ha a gerincvelo sugárterhelése nem haladja meg a 40-45 Gy dózist (napi frakció 1,8-2 Gy) [84, 162]. A különbözo tanulmányokba az elofordulása 0,2-18% (medián 2%). A gerincvelosérülés kevésbé súlyos formája a Lhermitte-syndroma (LS), mely leggyakrabban a fej- nyak tumorok besugá rzása után alakul ki. A nyaki gerinc flexiójára vagy extensiójára mind a négy végtagon és a törzsön áramütésszeru érzés fut végig. Patológiai alapja a sensoros kötegek demyelizációja, melyet a kilépo sensoros ideggyökök duzzanata kísér. Tipikusan a sugárkezelés befejezése utáni 1-3 hónapban jelentkezik és a tünetek nagyobbrészt 6 hónap alatt spontán eltunnek. Átmeneti és permanens formája ismert, az elobbi elofordulása gyakoribb. Kialakulásában szerepet játszik a sugárkezelés során a gerincvelore kiszolgáltatott összdózis és az egyszeri frakció nagysága. A LS kialakulásának valószínusége <50 Gy, illetve >50 Gy összdózisnál 3,3%, illetve 8%, míg <2 Gy, illetve > 2Gy egyszeri frakciódózisnál 3.4%, illetve 10% (46). A hypothalamus-hypophysis rendszer sérülése kb. 3-4%-ban fordul elo és a serum thyroxin-, cortisol- és prolactin-szint megváltozásával jár együtt (legkorábban 1 év múltán jelentkezik). A hypopituitarizmus felnottekben ritkán fordul elo, a klinikai
39
tünetek az ACTH és a TSH csökkent termelésének következményeként alakulnak ki. A fentieken kívül az agy (halántéklebeny-necrosis), egyes agyi és a szimpatikus idegek bénulása fordulhat elo (84).
13. ábra. Jobb oldali blokk-disszekció és kétoldali nyaki sugárkezelést követon kialakult kétoldali nyaki fibrosis és oedema MRI- felvétele A szemkárosodás lencse homályosság, cataracta és retinopathia képében jelentkezhet. A retinopathia kialakulhat, ha a szem teljes hátsó pólusa 50-65 Gy dózist kapott. A sugárkezelés által indukált második primer tumor, foleg osteosarcoma kialakulásával a besugárzott térfogatban (<1%) inkább gyermekeknél kell számolni és általában a sugárkezelést követoen 6-11 év múlva. Ezen kívül további második daganatok is jelentkeznek a betegcsoportban (nem kissejtes tüdo-, szájüregi, nyelocsoés gyomorrák, melanoma, NHL), melyek keletkezésében az újabban gyakran alkalmazott kemoterápia is szerepet játszik (39).
40
6. táblázat. Késoi mellékhatások incidenciája 4527 sugárkezelt, orrgaratrákos betegben (Lee AWM et al: Br. J Radiol 1992;65:918-28)
Komplikáció típusa
Összes
Súlyos
Halálos
1395 (31%)
322 (7%)
62 (1.3%)
Temporalis lebeny necrosis
138 (3%)
40
40
Encephalopathia/myelopathia
44 (1%)
26
16
Agy/szimpatikus idegek bénulása
241 (5%)
51
4
Hypothalamus-hypophysis dysfunkció
159 (4%)
22
0
Súlyos mucosalis atrophia
28 (1%)
7
2
Osteonecrosis
4 (0,1%)
1
0
Halláskárosodás
375 (8%)
134
0
Perzisztáló otitis
111 (2%)
19
0
Cataracta
6 (0,1%)
1
0
Retinitis
3 (0,1%)
1
0
Cornea-fekély
5 (0,1%)
4
0
231 (5%)
47
0
Osteoradionecrosis
9 (0,2%)
3
0
Lágyrész-fibrosis
3 (0,1%)
0
0
Lágyrész-fibrosis
721 (16%)
15
0
Lágyrész-necrosis
16 (0,4%)
6
0
Perzisztáló lymphoedema
5 (0,1%)
1
0
Clavicula -fraktura
3 (0,1%)
1
0
2 (<0,1%)
2
1
Összes
Idegrendszer
Orr-orrgarat
Fül
Szemgolyó
Temporomandibuláris ízület Trismus Szájüreg
Nyak
Második malignus daganat
41
Az elsodleges sugárkezeléssel elérheto onkológiai eredmények
Az elsodleges sugárterápiás ellátással az összes stádiumban 35-60%-os 5-éves túlélés érheto el (122). Az 5-éves daganatspecifikus túlélés korai stádiumú (T1-2, N0-1) orrgaratrákos betegeknél 45-77%, III. stádiumban 40-60% és IV. stádiumban pedig 2544%. A betegek 15-48%-ában kell számolni lokálisan perzisztáló vagy recidíváló, illetve új elsodleges tumorok megjelenésével a besugárzott mezon belül vagy annak határán (21, 25, 28, 69, 93, 153, 159). Lokális kiújulásra 20%-ban (medián megjelenési ideje 1,4 év), regionális kiújulásra 13%-ban (medián megjelenési ideje 1,3 év) és a távoli áttétek megjelenésére 22-35%-ban (medián megjelenési ideje 1 év) számíthatunk. A disszeminált betegek medián túlélése 0,3 év (szélso értékek: 0,1-3,7 év) [39].
Kemoterápia Az elorehaladott orrgarattumoros betegekben egyedüli sugárkezeléssel mindössze 3045%-os 5-éves túlélés érheto el, ezért az eredmények javítása céljából további gyógykezelési eljárások bevezetése szükséges. A kemoterápia szükségességét az indokolja, hogy igen magas a betegségben a távoli áttétek jelentkezése. Különbözo kemoterápiás protokollok használatosak, általában ezek fo komponense a cisplatin különbözo kombinációkban (5- fluorouracil, methotrexat, bleomycin, cyclophosphamid, vincristine, doxorubicin, taxánok). A neoadjuváns kemoterápia célja a lokoregionálisan elorehaladott esetekben a helyi kontroll javítása, a kiújulások csökkentése, valamint a távoli áttétek (mikrometastasisok) elofordulási gyakoriságának csökkentése. Az NPC neoadjuváns kemoterápiájára ugyan magas terápiás válasz figyelheto meg, ennek ellenére hatása a helyi daganatmentességre, a helyi kiújulásra és a hosszú távú túlélésre nem egyértelmu (17, 26, 71). A neoadjuváns kemoterápiának csak az N2-N3 alcsoportokban (IV. stádiumban) volt pozitív hatása a betegség kimenetelére. Igéretesnek tunnek a taxán származékok, egyedül vagy kombinációban platina, illetve 5 FU ágensekkel.
42
Az adjuváns kemoterápiának a túlélést szignifikánsan javító hatását ez ideig nem tudták kimutatni (24, 134), bár az egyik tanulmányban a távoli metastasisok elofordulása szignifikánsan (36,4%-ról 19,5%-ra) csökkent (24). A konkurrens radiokemoterápia egyideju alkalmazásának az a célja, hogy a lokoregionális kontroll és a túlélési ráta növekedjék (134, 168, 172). Az ezt követo, szekvenciális kemoterápia adásának pedig elsosorban az az értelme, hogy a távoli metastasisok kialakulásának kockázata csökkenjen (134). A fentiekben részletezett módszertol a terápiás válasz (14. ábra) és a túlélés javulását, illetve a kiújulások arányának csökkenését figyelték meg (4-5). Így pl. a 3-éves teljes, illetve progressziómentes túlélés egyaránt statisztikailag szignifikáns módon (78% vs 47%, illetve 69% vs 24%) növekedett az egyedüli sugárkezeléshez képest (4). Egy másik tanulmányban 84% összes túlélést és 74% betegségmentes túlélést értek el 5 év alatt (23). Jelenleg a fenti két, leggyakrabban alkalmazott kemoterápiás protokollt és mellékhatásait a 7-8. táblázatban részletezem. A fentiek alapján a kemoterápia alakalmazásának javallata a következokben foglalható össze (31). Mivel a betegség IV. stádiumában 39% a távoli metastasisok elofordulása, ezért feltételezhetoen a neoadjuváns kemoterápia, majd az azt követo sugárkezeléssel érhetjük el a legjobb eredményeket. III. stádiumban mind a lokoregionális kiújulás, mind a távoli metastasisok megjelenése magas, ezért konkurrens radiokemoterápia ajánlható. I- II. stádiumban kemoterápiával a betegeket túlkezeljük, mivel egyedüli sugárkezeléssel 100%-os teljes túlélési és 97% betegségmentes túlélés.
43
14. ábra. T4-es stádiumú NPC MRI-képe radiokemoterápia elott (a) és után (b).
44
7. táblázat. A konkurrens radiokemoterápia és az azt követo szekvenciális kemoterápia protokolljai (Al-Sarraf M et al: J Clin Oncol 1998;16:1310-7; Cheng SH et al: Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:1323-30)
Konkurrens radiokemoterápiás fázis
Intergroup
Cheng
CDDP 5-FU CDDP 5-FU
100 mg/m2 bolus az 1., 3., 6. hét elso napján nincs 60 mg/m2 bolus az 1. és 6. hét elso napján 600 mg/m2 /24 h infúzió az 1. és 6. hét 1-5 napján
CDDP 5-FU CDDP 5-FU
80 mg/m2 bolus a 10., 14., és 18. héten az elso napon 1g/m2 /24 h infúzió a 10., 14., és 18. héten az 1-5. napon 100 mg/m2 bolus a 13. és 17. héten az elso napon 1 g/m2 /24 h infúzió a 13. és 17. héten az 1-5. napon
Szekvenciális, adjuváns kemoterápiás fázis
Intergroup
Cheng CDDP - cisplatin 5-FU- 5-flurouracil
8. táblázat. A konkurrens radiokemoterápia és az azt követo szekvenciális kemoterápia mellékhatásai (Al-Sarraf M et al: J Clin Oncol 1998;16:1310-7; Cheng SH et al: Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:1323-30)
Cheng Grade 3
Grade 4
Intergroup 0099 Grade 3 Grade 4
Konkurrens radiokemoterápiás fázis
vomitus mucositis leukopenia anemia thrombocytopenia
13% 67% 1% 3% 0%
2% 6% 0% 0% 0%
13% 26% 29% 0% 1%
1% 12% 0% 0% 0%
Szekvenciális, adjuváns kemoterápiás fázis
vomitus mucositis leukopenia anemia
18% 19% 10% 2%
2% 2% 0% 0%
45
2% 13% 23% 6%
0% 8% 0% 0%
thrombocytopenia
1%
0%
0%
0%
Sebészi kezelés A primer tumor sebészi kezelése Bár sebészi beavatkozásoknak szerepe van a primer tumor és recidíváinak szövettani igazolásásában, valamint a BT- hez szükséges tubusok, seed-ek beültetésében, a sebészi beavatkozások szerepe az NPC-k kezelésében limitált. Az NPC-k kuratív célú sebészete jelenleg egyet jelent a perzisztáló tumorok (70) és recidívák kezelésével. Ezen terápia útkeresés a túlélési eredmények javítása mellett a reirradiáció okozta szövodmények elkerülése érdekében. Mutétre azonban csak csekély számú beteg alkalmas, ugyanis a koponyaalapi terjedés, idegrendszeri invázió, a carotis interna, a sphenoid sinus, a prevertebralis fascia, a paravertebralis izomzat és az agyidegek érintettsége irrezekabilitast jelent. A kétoldali nyaki nycs- vagy távoli áttéttel együtt észlelt lokális recidívák mutétje pedig onkológiai szempontból értelmetlen. Mutétet T1-2-es és esetleg szelektált T3-as recidívák miatt végeznek. Az adekvát beavatkozás záloga a nehezen megközelítheto régió megfelelo feltárása. A leginkább bevált, legkisebb morbiditású eljárások a transoropalatalis, transmandibularis, valamint az osteotomiak után a maxilla kiforgatásával elvégzett mutétek (11, 79, 109, 145, 179). Az elobbi sebészi feltárásokkal végzett mutéteknél perioperatív mortalitást nem írtak le (45, 66, 167, 178). Az operált betegek daganatmentes túlélése valamivel jobb volt, mint a csupán reirradiációra kerülteké. Fee (45) 43%-os 3-éves (15 betegbol), King (77) 42%-os 5-éves (31 betegbol), Hsu (65) 40%-os 5-éves (60 betegbol) daganatmentes túlélést írt le. A korai mutéti szövodmények – oronasalis fistula, enyhe trismus, otitis media - átmenetiek, enyhék, a betegek számára elviselhetoek. A késoi komplikációk a sebészi kezelés mellett ritkábbak, mint reirradiációnál. King (77) az ép széllel és transtumoralisan kimetszett esetekben a túlélést azonosnak, míg a postoperatív intracavitalis BT kiegészíto sugárkezelésben részesült betegek túlélését jobbnak találta a kezelésben nem részesülteknél.
A nyaki áttétek sebészi kezelése Az NPC-k nagy részét a nyaki áttétek megjelenését követoen kórismézik. A túlélést a nyaki nycs-biopsia nem befolyásolja (92), és a modern diagnosztikai vizsgálatok
46
birtokában a beavatkozás primeren szükségtelen, mert lehetséges morbiditásával a sugárkezelés halasztását okozhatja. Definitív sugárkezelés után a primer tumor teljes regressziója és távoli áttét kizárását követoen a perzisztáló nyaki áttétek salvage blokkdisszekciója elvégzendo (13). Funkcionális mutétként a n. accessorius megorzésére - a metasztatizálás helyét figyelembe véve - ritkán van lehetoség.
4.6.2. Ritka szövettani típusú tumorok elsodleges kezelése
A ritka szövettani típusú orrgarattumorok kezelésének alapelvei és módszerei hasonlóak az NPC-hoz. A kezelésükben polymorph adenocc, melanoma, adenoid cysticus cc és ameloblastoma szövettannál elsodleges a sebészi ellátás -szükség esetén sugárkezeléssel kiegészítve-, míg a lymphomáknál (plasmocytoma, MALT- lymphoma) stádiumtól függoen
radio-
kemoterápia
mérlegelendo.
A
nyirokrégiók
prophylacticus
sugárkezelése nem lymphoma szövettannál nem indokolt, csak szövettanilag vagy citológiai vizsgálattal igazolt esetekben. A lymphomák esetén a nyaki nyirokrégiók sugárkezelését minden esetben el kell végezni. A kemoterápiás ágensek kiválasztása a szövettani típusnak megfeleloen történik.
5. VIZSGÁLT BETEGEK 5.1.
Reirradiált NPC-s betegek
1993 és 2000 között 21, lokálisan kiújult NPC-s betegnél végeztünk reirradiációt. A férfi:no me goszlás 13:8, az betegek átlag életkora 54 év (range: 24-74 év) volt. Az 9. táblázatban tüntettük fel a betegek kezdeti és a kiújulás alkalmával megállapított staging-jét (UICC 1997), valamint az orrgarat sugárkezelésére vonatkozó adatokat. Valamennyi betegnek laphámcc-je volt, melyek WHO szerinti megoszlása a következo volt: I. típus: 2 fo; II. típus: 1 fo és III. típus: 18 fo. A betegek elso sugárkezelés elotti stádium-besorolása kevéssé kiterjedt daganatos folyamatra utal, hiszen korai halálra vezeto távoli áttétek nem fordultak elo, illetve azok subklinikus jelenlétét valószínusíto nycs-status (N3) is csak 2 esetben volt megfigyelheto. A betegek elsodleges sugárkezelését több intézményben, eltéro összdózisokkal és besugárzási technikákkal végezték. A rendelkezésünkre álló adatok
47
alapján az orrgaratra 20 esetben csak külso besugárzást adtak 61 Gy medián dózissal (szélso értékek: 46,5-70 Gy), egy esettol (2,5 Gy/nap) eltekintve konvencionális (2 Gy/nap) frakcionálással. Egy beteg a külso sugárkezelést követoen 20 Gy HDR adjuváns boost-kezelést is kapott. Három beteg kivételével (14%) valamennyi többi beteg < 67 Gy dózist kapott az elso sugárkezelés során. Egy esetben a sugárkezelés elott kétoldali nyaki blokk-disszekciót is végeztek. A betegek közül egy neoadjuváns és három pedig adjuváns (szekvenciális), ciszplatin-tartalmú kombinált kemoterápiában is részesült. A lokális recidíva az elso sugárkezelés befejezését követo megjelenésének medián ideje 30 hónap volt (szélso értékek: 10-204 hónap). A kiújulást minden esetben szövettanilag igazoltuk. A stádium pontos megállapítása érdekében koponyabázis és nyaki CT-, illetve MRI-vizsgálat; kétirányú mellkasfelvétel és hasi UH-vizsgálat történt, melyeket 8 betegnél egésztest FDG PET-vizsgálattal egészítettünk ki. A restaging alkalmával megfigyelt stádium-besorolás ismét csak azt jelzi, hogy a kiújulások nem voltak kiterjedtek. Erre utal, hogy egyetlen betegnek sem volt klinikailag kimutatható távoli metastasisa, viszont regionális nycs-áttétek jelentos arányban, az esetek 48%ában (10 fo) jelentkeztek. A besugárzott bor és lágyrészek állapotának klinikai vizsgálata egyik betegnél sem utalt kifejezettebb individuális sugárérzékenységre vagy a korábbi irradiációnak tulajdonítható, jelentosebb maradandó sugárkárosodásra. Az elobbi tényezok és az elsodleges irradiáció dózisai alapján az újrabesugárzás indikálható volt.
48
9. táblázat. A reirradiált orrgaratrákos betegek legfontosabb klinikai adatai (a nyakra leadott dózisok nem szerepelnek a táblázatban) No.
Kezdeti stádium T N
Orrgarat sugárkezelés Külso BT (Gy) (Gy)
Restaging rT rN
Eltelt Reirradiáció ido Külso BT (hónap) (Gy) (Gy)
Kumulatív dózis a besugárzások alatt Külso BT (Gy) (Gy)
A beteg statusa a követés végén
Reirradiáció BT-vel
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10
3 1 2 1 2 2 1 1 2 2
0 0 2 2 2 2 0 2 0 2
66 60 50 60 66 60 70 62 60 66
1 2 1 1 1 3 1 1 1 1
0 2 1 2 0 0 1 0 0 0
10 24 24 21 24 144 24 24 24 39
70 60
4 3
0 2
23 27
30 40
2 2 2 2 1 4 1 2 1 3 2 2 2 1
0 0 3 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 3
204 54 44 60 39 16 30 42 25 18 204 24 36 64
30 32 40 40
5x4
4x4 9x4 5x4 4x5 4x4 6x4.2 5x4 5x5 5x4 4x5
66 60 50 60 66 60 70 62 60 66
16 36 20 20 36 25,2 20 25 20 20
D-vel él +D DM él +D DM él DM él DM él DM él DM él +DM
Reirradiáció külso besugárzással
11 12
4 2
0 2
100 100
+D D-vel él
Reirradiáció kombinált Sugárzással
13 14 15 16 17
2 3 1 3 1
1 3 2 2 1
60 60 50 66 61
18
2
2
60
19
2
20 21
1 1
3
60
0
46,5
2
30
Rövidítések jegyzéke: BT = brachyterápia DM él = daganatmentesen él
49
5x4 5x5 4x5 5x4 5x4
90 92 90 106 101
20 25 20 20 20
DM él +D D-vel él D-vel él +D
4x4
100
16
D-vel él
100
20
+D
116,5
40
+D
90
20
D-vel él
40 40 40 40 30 30
4x5 4x4 3x4 3x4 5x4
D-vel él + DM +D
5.2.
= daganatával él = daganatmentesen, nem orrgaratrák miatt halt meg = daganata miatt hal meg
Ritka szövettanú orrgarattumoros betegek
A 10. táblázatban foglaltuk össze a ritka szövettani típusba tartozó orrgarattumoros betegeink legfontosabb adatait.
10. táblázat. A ritka szövettani típusú orrgarattumoros betegek klinikai adatai
No.
Szövettan
Tc
Kezelés
Sugárkezelés dózisa Külso
Túlélés
BT
22.
PLGA
3
Irrad.
80 Gy
9 éve D-vel él
23.
PLGA
3
Irrad.
66 Gy
14 hónapja DM él
24.
Melanoma
1
Irrad.+ kemo
60 Gy
14 hónap után +D
25.
Melanoma
2
Irrad. + kemo
66 Gy
26.
Adenoid cysticus cc
3
Mutét + irrad.
48 Gy
27.
Adenoid cysticus cc
3
Mutét+ irrad.
50 Gy
28.
Ameloblastoma
3
Biopsia + irrad.
60 Gy
29.
Extramedullaris
2
Irrad.
50 Gy
1
Irrad.
40 Gy
4x5 Gy
16 hónap után +D 4 év után +D
15 Gy
4 éve DM él 15 hónapja D-vel él
5x4 Gy
5 év után + DM
Plasmocytoma 30.
MALT lymphoma
2 éve DM él
Rövidítések jegyzéke: BT = brachyterápia DM él = daganatmentesen él D-vel él = daganatával él + DM = daganatmentesen, nem orrgaratdaganat miatt halt meg +D = daganata miatt hal meg Tc = klinikai stádium CT/MRI-vizsgálattal meghatározva
22. eset: Polymorph low-grade adenocarcinoma A 44 éves férfi fejfájással, bal oldali halláscsökkenéssel és orrdugulással jelentkezett orvosánál. A fiberoscopos vizsgálat az orrgarat egészét kitölto szürkés-vöröses tumort mutatott. Az elvégzett szövettani vizsgálat solid típusú adenoid cysticus cc-t igazolt. CT-vizsgálattal a tumor az orrgarat bal oldalán a C2 csigolya zárólemezének magasságától kezdodoen helyezkedett el, destruálta a pyramist, valamint beterjedt a
50
középso és a hátsó koponyagödörbe, de intracerebralis terjedést nem mutatott (T3). Nyaki nycs-áttét, illetve távoli disszemináció nem volt kimutatható. A sugárkezelés opponáló orrgaratot- felso nyaki régiókat magába foglaló mezokbol 60 Gy összdózisban (2 Gy/nap) történt. A külso sugárkezelést követoen a beteg tünetmentessé vált. A 6 hónapos kontroll CT-vizsgálat koponyaalapi residuumot igazolt, ezért a betegnél 20 Gy külso boost-sugárkezelést végeztünk opponáló oldalsó mezokbol. A sugárkezelés befejezése után 6 hónappal készült CT- vizsgálat részleges regressziót mutatott ki, mely azóta is tart a félévente, majd évente készült CT-kontrollok szerint (15. ábra). Az adenoid cysticus cc szövettani típusnál szokatlan, kedvezo kórlefolyás miatt szövettani revíziót végeztünk, amely polymorph low-grade adenocc-t igazolt. A beteg 9 éve (a diagnózistól számítva) él lokálisan stagnáló residuális koponyaalapi és intracerebralis tumorával, de távoli disszeminációt továbbra sem tudtunk igazolni.
15. ábra. 22. eset: Polymorph low-grade adenocarcinoma CT- felvétele irradiáció elott (a) és után (b)
23. eset: Polymorph low-grade adenocarcinoma Az 55 éves nonél 4 évvel korábban jobb oldali halláscsökkenés miatt kivizsgálás, majd ventillációs tubus felhelyezése történt. Átmeneti javulást követoen a halláscsökkenés
51
miatt többszöri tubusfelhelyezés, majd orrlégzési panaszok miatt fül-orr- gégészeti vizsgálat történt. Az orrgarat endoscopos és a szövettani vizsgálata kis nyálmirigybol kiinduló polymorph low- grade adenocc-t igazolt. A koponya CT/MRI-vizsgálat a tumor orrgarati lokalizációján kívül, annak sinus sphenoidealisba, koponyaalapra, orrfoüregbe, sinus maxillarisba és a kétoldali V/2 idegen (perineuralis) terjedését mutatott (T3). Kóros nyaki nycs nem volt látható (16. ábra). A beteg CT/MRI-alapú besugárzástervezés alapján 66 Gy összdózisú, konformális besugárzást kapott. Az irradiációt követo 3 (17. ábra) és a 14 hónapos CT/MRI-vizsgálat CR-t jelzett és a beteg azóta is tumormentesen él.
16. ábra. 23. eset: T4-es stádiumú NPT MRI képe transversalis (a) és sagittalis (b) síkban
52
17. ábra: 23. eset: Irradiáció utáni CR transversalis (a) és sagittalis (b) síkban
24. eset: Melanoma A 79 éves nonél a fejfájás, orrlégzési és orrvérzés panaszok miatt fül-orr- gégészeti kivizsgálás történt. Fiberoscopos vizsgálattal az orrgarat egészét kitölto szürkés- fehér vérzo tumormassza volt látható. A szövettani vizsgálat kismértékben pigmentált malignus melanomát igazolt, érinvázióval. A fej-nyak régió CT-vizsgálata az orrgaratban 26x16mm-es lágyrészt írt le, de nyaki nycs-áttét nem volt kimutatható (T1). A mellkasi CT-, a hasi UH és a csontscan távoli áttétet nem igazolt. A beteg tervezett mezokbol az orrgaratra 60 Gy összdózisú (2,5 Gy/napi frakció) sugárkezelésben (6 MV) és ezzel egyidoben a nyaki és a supraclavicularis nyirokrégióra 50 Gy profilaktikus sugárkezelésében (2 Gy/nap) részesült. A sugárkezelés közben adjuváns kemoterápiát kezdtünk és a betegség lefolyása alatt a beteg 7 ciklus dacarbazine (5 napon keresztül 250 mg/m2 DTIC) kezelésben részesült. A sugárkezelés befejezését követo CT- vizsgálat komplett remissziót (complete remission = CR) mutatott, mely a beteg haláláig nem változott. Három hónappal késobb multiplex májáttétek jelentek meg, ezért 3 ciklus BOLD-séma szerinti kemoterápiát kapott. A szisztémás citosztatikumos kezelést a progrediáló májmetastasisok miatt a máj kemoperfúziójával és embolizációjával
53
folytattuk. Közben a csigolyákban és a femurban multiplex csontáttétek jelentek meg és a beteg disszeminált betegségben 14 hónappal a diagnózist követoen meghalt.
25. eset: Melanoma Az 59 éves no orrvérzéssel és jobb oldali orrlégzési nehézséggel jelentkezett orvosánál. A fiberoscopos vizsgálat sötét-barna tumoros masszát, a szövettani vizsgálat melanomát igazolt. A CT- vizsgálat 44x22 mm nagyságú, az orrgaratot kitölto, valamint a jobb choanába terjedo tumort mutatott (T2). A diagnózis idején nycs-, illetve távoli áttét nem volt kimutatható képalkotó eljárásokkal, a sugárkezelés alatt azonban citológiai vizsgálattal igazolt, jobb oldali submandibularis nycs-áttét jelentkezett. A betegnél CT-alapú besugárzástervezés után külso sugárkezelést (9 MV foton) végeztünk az orrgaratra és a nyaki nyirokrégiókra 66 Gy összdózisban (3 Gy/nap) két hét
szünet
közbeiktatásával.
Az
irradiációt
követoen
a
tapintható,
bulky
submandibularis nycs-áttét elektron boost-kezelését végeztük el további 8 Gy (4x2 Gy) dózisban. A sugárkezelést követo 4. héten készült MRI-vizsgálat residuális tumort mutatott az orrgaratban, melyet a szövettani vizsgálat megerosített. Ezt követoen az orrgarat HDR intracavitalis végeztük 4x5 Gy dózisban. A residuális nyaki nycs-k ellátására 6 ciklus DTIC kezelésben részesült. Három hónappal késobb az MRI-vizsgálat az orrgaratban CR-t, valamint residuális nyaki nycs-t és multiplex agyi áttéteket jelzett. A betegnél 30 Gy teljes koponya irradiációt végeztünk napi 3 Gy-es frakciódózissal. Egy hónappal késobb csontáttétek alakultak ki, ezért a beteg bisphosphonate kezelésben részesült és a diagnózistól számított 16 hónap múlva disszeminált tumoros jelekkel halt meg.
26. eset: Adenoid cysticus carcinoma A 38 éves férfi betegnél a bal szem fokozódó látásromlása miatt szemészeti kivizsgálás történt. Az elvégzett koponya CT/MRI bal oldalon temporo- fronto-parietalisan nagy kiterjedésu, a középvonalat balról jobbra diszlokáló tumort irt le, mely a hátsó scalaba terjedve diszlokálta a ponst, beterjedt az orrgaratba, az orbitába és lefelé infiltrálta a chiasmát és a sella bal felét (T3). Az elobbieken kívül az ékcsont, a pyramis csúcsi része, a clivus bal oldala és a sinus sphenoidealis lateralis fala is tumorosan destruálva volt. A tumor bal oldalon para- és retropharyngealis terjedést is mutatott.
54
A betegnél bal oldali fronto-temporo-parietalis behatolásból a clivus és a hátsó koponyagödör felé terjedo daganatrészt, valamint az elülso medialis és a hátsó temporobasalis daganatrészt távolították el. Az ékcsont körüli daganat csak részleges eltávolítása volt lehetséges. A szövettan adenoid cysticus cc-t igazolt. A mutét után elkészített koponya CT- vizsgálat a bázisközeli részeken, az orrgaratban és a fossa pterygoideusban residuális tumort írt le. A PET-vizsgálat bal oldalon a középso scala csontállományában, a koponya bázisán a középvonaltól indulóan kb. 3,5-4 cm átmérovel egy intenzívebb FDG- felvételt mutató képletet ábrázolt (18. ábra). A beteg ezt követoen CT-PET és MRI-PET képfúziós eljárással 48 Gy 6 MV foton konformális sugárkezelésben részesült. A kontroll CT-vizsgálat a temporalis lebeny medialis részén kis méretu maradék tumor írt le. Négy évvel a diagnózis felállítása után a beteg járás- és nyelésképtelenné vált, majd lokálisan progrediáló tumora következtében meghalt.
55
18. ábra. 26. eset: CT-FDG PET és MRI-FDG PET képfúzió a maradéktumor meghatározására 27. eset: Cylindrocellularis carcinoma A 31 éves nonél 4 évvel korábban jobb orrfél dugulás és éjszakai nehézlégzés miatt fülorr-gégészeti kivizsgálás, majd a kórismézett orrmelléküreg polyp mutéti eltávolítása
56
történt. A szövettan cylindrocellularis cc-t igazolt. Az elvégzett CT/MRI- vizsgálat az orrgaratból kiinduló, a fossa pterygopalatina jobb oldalára és a clivusra terjedo tumort mutatott (T3), ezért a betegnél egy külföldi klinikán endoscopos úton a tumort subtotalisan eltávolították. A postoperativ CT/MRI-vizsgálat maradék tumort mutatott a mutéti terület széli részein, valamint a clivus alatt. A beteg Taxol sugárérzékenyítéssel 50 Gy konformális külso sugárkezelésben részesült, majd az orrgarat BT-boost kezelését végeztük további 15 Gy dózisban. A beteg jelenleg 4 év múltán is tumormentesen él.
28. eset: Ameloblastoma A 28 éves nonél hallásromlás, idoszakos nyelvzsibbadás, fülzúgás, hányinger és szédülés hátterében ne urológiai vizsgálattal a bal oldali IX., X., XII. agyideg bénulása és a VII. agyideg perifériás paresise volt igazolható. A CT- és MRI-vizsgálat a koponyaalap bal oldalát és a clivust destruáló, a koponyaalapi forameneket infiltráló, a sinus sphenoidealisba és az orrgaratba terjedo tumort igazolt (T3). Transsphenoidealis behatolásból biopsia és szövettani mintavétel történt. A szövettani vizsgálat ameloblastomát igazolt. A beteg CT-MRI alapú tervezés alapján 60 Gy konformális külso irradiációban részesült. A sugárkezelés befejezése után 3 hónappal készült koponya CT/MRI vizsgálat a clivus területén változatlan méretu elváltozást írt le, mely azonban csontos átépülést mutat. Klinikai vizsgálattal a betegnél az agyideg- lézióra utaló tünetek mérséklodtek.
29. eset: Extramedullaris plasmocytoma Polyarthritis chronica progressiva miatt gondozás alatt álló 61 éves férfi nyelési nehézséggel jelentkezett kezeloorvosánál. Klinikai és endoscopos vizsgálattal igazolták az orrgarat jobb oldaláról kiinduló, lágyszájpadra terjedo tumorát (T2). A szövettani vizsgálat plasmocytomát verifikált. Nyaki UH-vizsgálattal kóros regionális nycs-t nem találtak. A folyamat myeloma multiplexbe történo transzformálódása az elvégzett vizsgálatokkal kizárható volt. A betegnél 50 Gy (2 Gy/nap) telekobalt- irradiációt végeztünk opponáló naso- mesopharynx mezokbol, majd az orrgarat BT-boost kezelését végeztük el 5x4 Gy dózisban.
57
A 3 hónapos kontroll CT-vizsgálat CR-t írt le. A BT-t követoen 2 évvel a betegnél a hátsó garatfalon fekély alakult ki, mely szövettanilag tumorra negatívnak bizonyult. A beteg steroid-kezelésben részesült, melynek hatására a fekély 6 hét alatt teljes mértékben meggyógyult. A követés során a lokoregionális kiújulást, illetve a plasmocytoma generalizálódását nem tudtuk kimutatni. A diagnózis felállítása után 5 évvel a beteg tumormentesen, akut cardiovascularis betegségben halt meg.
30. eset: MALT-lymphoma A 78 éves férfinál orrlégzési zavarok miatt fül-orr- gégészeti kivizsgálás történt. Itt szövettanilag verifikálták az orrgarat jobb oldalát kitölto tumorát. A szövettani vizsgálat MALT- lymphomát igazolt. A CT-vizsgálat az orrgarat hátsó falán, foleg jobb oldalon eloredomborodó kb. 3x3x1.5 cm-es lágyrész denzitású terimét ábrázolt, mely a garatfal izmaitól
nem
volt
elválasztható
(T1).
A
nyaki
nyirokrégióban
kórosan
megnagyobbodott nycs- nem ábrázolódott. Mellkasi és hasi CT-vizsgálattal távoli disszeminációt nem tudtunk kimutatni. A betegnél 40 Gy foton (9MV) irradiációt végeztünk opponáló orrgarati-nyaki mezobol. A 2 hónapos kontroll MRI-vizsgálat CR-t mutatott és mellkasi, illetve hasi disszeminációt továbbra sem tudtunk igazolni. A beteg két éve daganatmentesen él.
58
5.3.
Radiogen Lhermitte-syndroma az orrgaratdaganatos betegek között
A 10. táblázatban foglaltuk össze a ritka szövettani típusba tartozó orrgarattumoros betegeink legfontosabb sugárkezelési adatait. 10. táblázat. A vizsgált Lhermitte-syndromás betegek sugárkezelésének fobb jellemzoi
31. eset
32. eset
Cervicalis gerincszakaszra kiszolgáltatott össz/frakció dózis (Gy) BED** a cervicalis gerincszakaszon (Gy2 )
48,3/2,3 103,8
46,2/2-2,2 94,8
Orrgarat összes/frakció dózis (Gy) C2-3 gerincszakasz összes/frakció dózis (Gy)
60/2 69/2,3
41,8/1,8-2 41,8/1,8-2
Kezdeti neurológiai toxicitás (CTC Version 2.0) Neurológiai toxicitás a követés végén Követés hossza (év)
Grade 3 Grade 2 26
Grade 2 Grade 1 7
*A 31. esetben a sugárkezelés két lateralis opponáló mezokbol történt 40 Gy dózisig és a dozírozás az orrgarat középvonalára történt. 40 Gy dózisnál a mezok módosultak, az orrgarat és a felso nyaki nyirokrégió sugárkezelése opponáló szukített mezokbol és a középso-alsó nyaki nyirokrégió ehhez illesztett elülso-hátsó nyaki mezokbol történt középvonal takarással. A besugárzási technikából és a fej-nyak régió különbözo vastagságából adódóan eltéro besugárzási dózist kapott a cervicalis nyaki gerincszakasz, az orrgarati régió és a felso cervicalis csigolyatestek. **Biológiai effektív dózis: (BED = nd ?1 + d/? /??, hol az n a frakciók számát, d az egyszeri frakciódózist jelenti és az ? /? értéket a nyaki gerincvelo fehérállományára jellemzo 2 Gy-
nek (ez szerepel az alsó indexben) vettük. Az ? /? -érték a sugárkárosodások becslésének lineáris-kvadratikus modelljében azt a dózist jelenti, melynél a javítható és a javíthatatlan károsodások mennyisége azonos. 31. eset: Nasopharyngealis carcinoma + radiogen Lhermitte-syndroma A 41 éves férfinél 1976-ban T2 N2b M0 stádiumú NPC telecobalt-kezelését végezték el. A sugárkezelés befejezése után 2 hónappal a C 3-Th 1 gerincszakasznak megfelelo sensoros és motoros muködészavar lépett fel. A C 8 segment alatt kifejezett érzészavar és mindkét karon többnyire distalis típusú paresis alakult ki (Grade 3 toxicitás a Common Toxicity Criteria ?CTC? 2,0 verziónak megfeleloen). Az elektromyográfia (EMG) perifériás neurológiai léziót mutatott. Gyors javulás következett be, 6 hónap múlva a motoros muködési zavarok eltuntek, a sensoros tünetek javultak, de a LS
59
megmaradt. A kezelést követo 25. évben még mérsékelt LS-t lehetett detektálni, emellett kisfokú sensoros (kézfejekben és a lábfejekben paresthesia) és motoros (mindkét oldalon csökkent biceps és radialis reflexek) muködészavar (Grade 2 toxicitás) észlelheto. Az elektroneuronográfia (ENG) a jobb oldali peroneus idegben kis mértékben csökkent motoros vezetési sebességet (42 m/s), valamint a jobb (40,6 m/s), és a bal (36,4 m/s) nervus ulnarisban szintén hasonló mértékben csökkent sensoros vezetési sebességet mutatott. A vizsgált többi perifériás idegekben a vezetési sebesség normális volt, illetve a centrális sensomotoros vezetés normálisnak bizonyult. Az EMG normális eredményt adott.
32. eset: Nasopharyngealis Hodgkin-kór + radiogen Lhermitte-syndroma A 45 éves nobeteget 1995-ben I/A stádiumú extranodalis, nasopharyngealis Hodgkinkór miatt telekobalt sugárkezelésben részesítettek (a szövettani leletet revideáltattuk és a Hodgkin-kór diagnózisát megerosítették). A beteg 2000- ig teljesen tünetmentes volt, amikor kifejezett Lhermitte-tünetek (Grade 2) jelentkeztek. Egyéb, gerincvelovel összefüggo sensoros vagy motoros károsodásra utaló jeleket nem lehetett igazolni, de az EMG perifériás neurogén léziót mutatott. Hét évvel a sugárkezelés után a betegnél nagyfokú javulás volt látható, de az LS-t továbbra is lehetett detektálni (Grade 1 toxicitás), míg az EMG és az ENG normális eredményt mutatott.
5.4. Kontroll beteg a PET-vizsgálatokhoz 33. eset: Hypopharynx -daganat 47 éves nonél 1996-ban 3 éve fennálló, 1 cm nagyságú jobb oldali submandibularis nycs eltávolítása történt. A patológiai dignózis Hodgkin betegség volt. Az elvégzett nyaki UH és CT, mellkas CT-vizsgálat, valamint hasi UH és CT-vizsgálat IA stádiumú betegséget mutatott. Ezt követoen a beteg 1 ciklus kemoterápiában részesült. A következo orvosi vizsgálat megkérdojelezte a Hodgkin kórt a tumor nem típusos elhelyezkedése, a hosszú ideje egy nycs-ra lokalizálodó betegség, a negatív gallium scan és a negatív egésztest FDG-PET-vizsgálat alapján. A patológiai revizió reaktív lymphoid hyperplasiat igazolt. 22 hónap tünetmentes idoszakot követoen 1998-ban a [11C]methionin PET-vizsgálat a jobb oldali parajugularis régióban, valamint a
60
hypopharynx jobb oldalán fokozott tracerfelvételt detektált. A PET-vizsgálat alapján elvégzett indirekt laryngoscopia jobb oldali T1 N2b M0 stádiumú aryepiglotticus tumort igazolt. A beteg részleges hypopharynx resectio és jobb oldali radicalis nyaki blokkdissectio mutétben, valamint postoperativ célú külso sugárkezelésben részesült opponáló oldalsó hypopharynxot és mindkét oldali parajugularis nycs-kat magába foglaló mezokbol (napi két mezo). A maximális középvonali dózis 50 Gy (2Gy/frakció/die, heti 5 alkalommal) volt.
A gerincvelo védelme érdekében 40 Gy
dózisná l a besugárzási mezot beszukítettük, így a további kezeléseknél a gerincvelo a besugárzási mezon kívul esett és a gerincvelore kalkulált BED 80 Gy2 (? /? =29 ) volt. A betegnél nem alakultak ki Lhermitte-syndromára jellento tünetek és 4 éve betegségmentes. A sugárkezelés elott és 2 hónappal utána elvégzett centralis ENG (kétoldali somatosensoros és mágneses potenciál) normális eredményt adott. Hasonlóan az ENG-vizsgálathoz, az MRI-vizsgálat (1,5 Tesla, Magnetom Vision Plus or Magnetom Symphony, Siemens, Erlangen) sem igazolt gerincvelo károsódást a sugárkezelés elott és a betegkövetés során.
6. MÓDSZEREK 6.1. Az orrgarat reirradiációjának technikai leírása 6.1.1. Külso besugárzás Az orrgarat reirradiációját 10 betegnél egyedüli BT-vel, 2 betegnél külso irradiációval, 9 betegnél pedig kombinált sugárkezeléssel végeztük el. Az egyes sugárterápiás eljárások megválasztásánál a legfontosabb szempont a recidíva kiterjedése volt, így rT1tumorok mellett inkább egyedüli BT-t, míg elorehaladott daganatoknál kombinált besugárzási eljárásokat alkalmaztunk. A 10 szinkron jelentkezo regionális nycs-recidíva ellátása 6 esetben egy- vagy kétoldali nyaki blokk-disszekcióval történt, míg 4 beteg a folyamat elorehaladott volta miatt csak kemoterápiát kapott. A további kórlefolyás során négy beteg másodszorra, s közülük egy harmadszorra is részesült reirradiációban (ez utóbbi betegben a legutolsó besugárzást sebészi orrgarat-curretage is követte, s e kombinált kezelésekkel tumormentessé vált). A reirradiáció és a regionális nycsmutétek után 11 beteg részesült adjuváns, ciszplatin- tartalmú, kombinált (szekvenciális) kemoterápiában.
61
A ritka szövettani típusú daganatos betegek sugárkezelésénél a laphám cc-ás betegekhez hasonló elveket követtünk. Mutét mindössze 3 betegnél történt és ez 2 esetben részleges volt. Általában a tumor kiterjedtsége és a részleges mutét miatt a betegek teljes dózisú sugárkezelésben részesültek tervezett csak a primer tumorra centrált mezobol (kivétel 22. beteg). Lymphomás betegeknél (29., 30. beteg) a céltérfogat mindig magába foglalta a nyaki nyirokrégiókat is. A melanoma szövettanú betegek szinkron és/vagy adjuváns kemoterápiás kezelésben is részesültek. A külso sugárkezelések nagy részét Siemens lineáris gyorsítón, elozetes szimulálást
követoen
végzett
CT-,
majd
a
késobbiekben
CT+MRI-alapú
besugárzástervezés segítségével végeztük el (TOMAS és VIRTUOS, illetve a PINNACLE besugárzástervezo rendszerekkel). A választott fotonenergia: 6-9 MV-X, a választott elektronenergia 10 MeV volt. Néhány beteg telekobalt-kezelésben részesült.
6.1.2. Brachyterápia Az orrgarattumorok BT-je során az intracavitalis HDR AL-kezelést Nucletron Microselectron készülékkel és a ”PLATO” besugárzástervezo program felhasználá sával végeztük el. A BT során mindig két, speciális nasopharynx-katétert vezettünk be az orrüregen át az orrgaratba helyi érzéstelenítést követoen (19. ábra). A katétereket folyadékkal (általában 4 ml, 1/3 rész kontrasztanyag, 2/3 rész fiziológiás sóoldat) feltöltött ballonok segítségével fixáltuk az orrgaratban, majd a tumor lokalizálására 2 irányú röntgenfelvételt készítettünk (20. ábra). Az applikátorok térbeli helyzetét a röntgenfilmekrol digitalizálással rekonstruáltuk (általában egymástól 12-16 mm-re helyezkedtek el), majd meghatároztuk az aktív megállási pozíciókat (2-3 cm). A katéterek egymástól való távolsága alapján megadtuk a referencia-pontokat és optimalizálással kiszámoltuk a dóziseloszlást. Egyes esetekben a BT-t CT alapján végeztük el (21. ábra), s lehetoség volt a terv CT- felvételen történo ábrázolására is. A referenciadózist a ballon felszínétol 1 cm-re definiáltuk, ami megfelelt a katéter felszínétol számított 16-18 mm- re megadott dózisnak. Számítógépes tervezéssel határoztuk meg a megállási idoket az egyes aktív pozíciókban és az AL-technikával végrehajtottuk a kezelést. Egyes esetekben az AL-kezelés tervezésénél CTinformációkat is felhasználtunk.
62
19. ábra. Nasopharynx-katéterek üres és feltöltött állapotban
20. ábra. Kétirányú röntgenfelvétel az orrgaratkatéterek térbeli meghatározására
63
21. ábra. A katéterek CT-alapú 3D rekonstrukciója
Dozírozás A reirradiáció során az egyedüli BT medián dózisa 20 Gy (4x5 Gy vagy 5x4 Gy frakciókkal, a szélso értékek: 16-36 Gy), az egyedüli külso sugárkezelés dózisa 30-40 Gy volt. Az újrabesugárzások kombinált formájában az intracavitalis kezelés medián dózisa szintén 20 Gy (szélso értékek: 12-20 Gy) volt, míg a külso besugárzás során 3040 Gy-t adtunk le. A ritka szövettani típusú orrgarattumorok kezelésénél egyedüli külso sugárkezelést végeztünk elsosorban, de brachyterápiával kombinált formában is alkalmaztuk. A külso sugárkezelés medián dózisa 60 Gy, a kombinált formában a brachyterápia median dózisa 20 Gy volt. A Lhermitte tüneteket mutató betegek 60 Gy
64
(nasopharyngealis cc), illetve 41,8 Gy összdózisú (nasopharyngealis Hodgkin kór) külso sugárkezelésben részesültek.
22. ábra. CT- felvételen a TCT (vastag piros vonal), a ballonok és az izodózisgörbék ábrázolása. A 200%-os, a 100%-os, az 50 %-os, 30%-os és a 10%-os izodózisgörbét a vékony sötétkék, piros, sárga ésa zöld görbe mutatja. 6.2. Statisztikai módszerek A statisztikai analízis különbözo lépésekben történt: az egy- és többváltozós vizsgá latok arra szolgáltak, hogy meghatározzuk azokat a változókat, illetve prognosztikai faktorokat, melyek a daganatspecifikus túlélést szignifikáns módon, illetve függetlenül befolyásolták. Ezt az elemzést a BMDP-programcsomagban található Kaplan-Meiertúlélésfüggvény és a Cox-regresszió segítségével végeztük el (34, 74).
6.3. A radiogen sérülések gradálása A CTC Version 2.0 alapján történt a mellékhatások súlyosságának (Grade 1-4) értékelése (16). A gerincvelo sugárkárosodása az alábbiak szerint osztályozható: Grade 0 = normális vagy alapállapot Grade 1 = enyhe Lhermitte-tünet Grade 2 = súlyos Lhermitte-tünet
65
Grade 3 = a sugárzás szintjében vagy az alatt sensoros, motoros és vegetatív kiesési tünetek (de nincs teljes plegia) Grade 4 = egy vagy több végtagra kiterjedo plegia
A motoros idegsérülések osztályozása: Grade 0 = normális vagy alapállapot Grade 1 = szubjektív gyengesség, de objektív jelei nincsenek Grade 2 = mérsékelt fokú objektív gyengeség a funkció jelentos hanyatlása nélkül Grade 3 = objektív idegkárosódásra utaló tünetek, a funkció hanyatlásával Grade 4 = paralízis
Lágyrész sugársérülések gradálása: Grade 0 = normális vagy alapállapot Grade 1 = enyhe fibrosis és a subcutan zsirszövet elvesztése Grade 2 = mérsékelt fibrosis, de tünetmentes; enyhe contractura < 10% Grade 3 = súlyos induráció és a subcutan szövetek eltunése; contractura > 10% Grade 4 = necrosis
6.4. A radiogen sérülések PET-vizsgálata A PET-vizsgálatokat GE 4096 Plus kamerával (General Electric, Uppsala, Sweden) végeztük. A kamera statikus üzemmódban 15 metszeti képet állít elo egyidejuleg és a kamera látóterének méretei axiálisan 103 mm. A látótér tengelyében az optimális kamera feloldó képessége axiálisan 6 mm, radiálisan 5,5 mm. A glukózanyagcserét [18 F]-FDG, az aminosav-transzportot [11 C]-methionin, illetve a központi idegrendszeri szöveti perfúziót [15 O]-butanol tracerrel vizsgáltuk. A [18 F]-FDG dózisa 5,55 MBq/kg testtömeg, a [11 C]-methionin 9,25 MBq/kg testtömeg és az [15 O]-butanol dózisa 2 GBq/scan. A vizsgálatot a koponyaalaptól kezd tük, a tracer beadásától számítva 40, 20, vagy 0 perc várakozási idot követoen. Az [18 F]-FDG és [11 C]-methionin leképezéshez 10 perces, az [15 O]-butanolhoz 3-3 perces adatgyujtést végeztünk. A szükséges szöveti elnyelési korrekció t 15 perces transzmisszió után fekvo pozícióban végeztük el. A rekonstruált kép feloldó képessége kb. 6 mm volt (96).
66
6.5. Öszehasonlító sugárbiológiai elemzés A különbözo modalitással (külso és BT) végrehajtott sugárkezelések teljes dózisának összehasonlításának céljából, a Nag és Gupta által javasolt módszert alkalmaztuk (110). Ez a módszer a lineáris-kvadratikus (LQ) modellen alapul (60). A módszer alapkoncepciója szerint az ekvivalens dózis annak a standard frakcionálással (2 Gy/nap) megvalósított fizikai dózisnak felel meg, amelyhez ugyanakkora biológiailag ekvivalens dózis tartozik, mint a tényleges sugárkezelés során más frakcionálással kiszolgáltatott teljes fizikai dózishoz. A különbözo modalitású sugárkezelések együttes hatását az egyes kezelések ekvivalens dózisainak összegével jellemezhetjük. A sugárkezelést általában frakcionáltan hajtjuk végre, ezért megkezdése elott elo kell írni a frakciódózist, valamint a frakciók számát, illetve az összdózist. Az eloírt frakciódózis egyetlen érték, a kezelé s során azonban egy dóziseloszlást hozunk létre. A standard külso sugárkezelés frakcionálása tipikusan 2 Gy/nap, és általában 10-nél több frakciót alkalmazunk. BT esetén a dozírozás ettol eltéro: a frakciódózis nagyobb (3-5 Gy), de a frakciók száma kisebb (3-7). Mivel az ekvivalens dózis kiszámítása az LQ modellen alapul (36, 50), különbözo értéket kapunk aszerint, hogy a korai hatásra (beleértve a tumor effektust) vagy
a
késoi
mellékhatásokra
számolunk.
A
tumor
effektusra
az
? /??????Gy??átlagosan ???Gy), míg késoi hatásra ? /? ? ? ? ?Gy???átlagosan?3 Gy?. Az orrgarattumorok sugárkezelésének értékelésekor az átlagos értékekkel számoltunk. A tumor effektus ekvivalens dózisát mind a külso mind a belso sugárkezelés esetén az eloírt dózisból számítottuk ki. Vizsgáltuk a lokális kontroll és a CEDE (kumulatív ekvivalens dózis korai sugárhatásra számítva), valamint az EDE (ekvivalens dózis korai sugárhatásra számítva) közötti összefügést. A késoi mellékhatások ekvivalens dózisának kiszámítása során az eloírt dózisokat az adott modalitásra vonatkozó dózismódosító tényezovel szoroztuk, amelynek értékét Nag és Gupta módszerét követve külso sugárkezelés esetén 1-nek, BT esetén 0,7- nek választottuk. Ezt a választást az indokolta, hogy külso sugárkezelés esetén a viszonylag homogén dóziseloszlás miatt a tumor közvetlen környezetében található normális szövetek lényegében ugyanakkora dózist kapnak, mint maga a tumor, míg a BT esetén a nagy dózisgradiens miatt a tumort kívülrol határoló ép szövetek sugárterhelése kisebb a tumorénál. Az eredmények statisztikai értékelését Microsoft Excel programmal végeztük.
67
6.6. Sugárérzékenységi vizsgálatok Az egyéni sugárérzékenység meghatározására a borbol vett fibroblast-kultúrákat használtuk
mivel
a
sugárterápia
következtében
fellépo
leggyakoribb
késoi
mellékhatások a fokozott fibroblaszt-tevékenységgel kapcsolatosak, s általában jól korrelál a szervezet többi sejtjeinek individuális sugárérzékenységével. A fibroblasztok egyéni sugárérzékenységének méréséhez a kolóniaképzo-assay-t alkalmaztuk (37).
7. EREDMÉNYEK 7.1.
Az orrgaratrák kiújulására vezeto klinikai körülmények
Az NPC-s betegcsoportban 3 beteg (14%) részesült lokálisan 67 Gy- nél kisebb dózisban az elso sugárkezelés alkalmával, tehát a recidívák közel 85%-a (3/21) az elso sugárkezelés alacsony dózisával magyarázható. A recidívák medián jelentkezési ideje 30 hónap volt. Öt betegnél (24%) betegnél a lokális recidíva 60 hónap vagy annál hosszabb ido után jelentkezett.
7.2. A reirradiált orrgaratrákos betegek onkológiai eredményei A 11. táblázatban látható, hogy a sugárkezelés kombinált formájában az elso sugárkezelés dózisával megegyezo (medián 63,3), míg az egyedüli BT- nél ennél jóval alacsonyabb dózisú (medián 24,2 Gy) sugárkezelést végeztünk. A recidíva 11 esetben jelentkezett korai stádiumban (rT1-2 rN0), ebbol 7 beteg él (4 beteg tumormentes, 3 tumorával él). Egy beteg (19. beteg) 2 alkalommal, egy másik 3 alkalommal (20. beteg) részesült reirradiációban. A 37 hónapos medián követési ido (szélso értékek: 12-72 hónap) alatt a tényleges túlélés 52%- nak (11/21) bizonyult. A 10 elhalálozott beteg közül 9 esetében a lokálisan/regionálisan progrediáló tumor vezetett a halálhoz (két betegnél ehhez hozzájárult a csontáttétek megjelenése is). Egy beteg elhalálozását második primer daganat (tüdocc) okozta (miközben az orrgarat tumormentes volt). A Kaplan-Meier túlélésfüggvény alapján 5 év múltán a daganatspecifikus túlélés 32%, a lokális progressziómentes túlélés 100% és a távoli áttétmentes túlélés pedig 38% volt (23. ábra). A 11 élo beteg közül 7 tumormentes (egyikük képalkotó dokumentációja látható a 24. ábrán, 4 pedig tumorával él.
68
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0 0
10
20
30
40
50
60
70
23. ábra. A reirradiált orrgaratrákos betegek daganatspecifikus (kék görbe), lokális progressziómentes (zöld görbe) és távoli áttétmentes túlélése (piros görbe).
24. ábra. Korai stádiumú, recidív orrgaratrák brachyterápiás sugárkezelés elott és után, CR-ben
69
80
11. táblázat. A reirradiáció ekvivalens dózisa és a kumulatív ekvivalens dózis a tumor hatásra (? /?=10 Gy) és a késoi normális szöveti hatásra (? /?=3 Gy) számolva. A BT-nél a késoi hatást a tumor dózis 70%-ra számoltuk. Betegek Reirradiació Kumulatív ekvivalens Reirradiáció Kumulatív ekvivalens No. ekvivalens dózisa korai dózis korai hatásra ekvivalens dózisa dózis késoi hatásra hatásra (Gy) (Gy) késoi hatásra (Gy) (Gy)
Egyedüli BT 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Átlagos Medián
18,7 42,0 23,3 25,0 18,7 29,8 23,3 31,3 23,3 25,0 26,0 24,2
84,7 102,0 73,3 85,0 108,0 89,8 93,3 93,3 83,3 91,0 90,4 90,4
13,0 29,2 16,2 18,2 13,0 21,0 16,2 22,8 16,2 18,2 18,4 17,2
79,0 89,2 66,2 78,2 95,2 81,0 86,2 84,8 76,2 84,2 82,0 82,6
Kombinált irradiáció 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. Átlagos Medián
53,3 63,3 65,0 63,3 63,3 58,7 65,0 116,7 53,3 66,9 63,3
113,3 123,3 115,0 129,3 124,3 118,7 125,0 163,2 83,3 121,7 123,3
46,2 54,8 58,2 56,2 56,2 53,0 58,2 101,4 46,2 59 56,2
106,2 114,8 108,2 122,2 117,2 113,0 118,2 147,9 76,2 113,7 114,8
Egyedüli EBRT 11. 12.
30,0 40,0
100,0 100,0
30,0 40,0
100,0 100,0
35,0 35,0
100,0 100,0
35,0 35,0
100,0 100,0
43,3 40
103,6 100
36,4 30
96,3 95
Átlagos Median Összes Átlagos Medián
Rövidítések: BT = brachyterápia,
EBRT= external beam radiotherapy = külso sugárkezelés
70
Többváltozós statisztikai elemzéssel kerestük a túlélésre szignifikáns hatást gyakoroló változókat (12. táblázat), melyhez az ekvivalens dózisok átlagát és medián értékét egyaránt felhasználtuk. A tumorra számított magasabb ekvivalens dózisoknál (CEDE: >100 Gy, illetve EDE: >40 Gy) a kiújulástól számított átlagos túlélési ido rövidebbnek bizonyult (de nem volt szignifikánsan), mint alacsonyabb CEDE, illetve EDE esetén. Ebben az a kezelési stratégia nyilvánul meg, hogy a reirradiáció során az elorehaladott stádiumú
daganatoknál
magasabb
dózist
(kombinált
külso
sugárzás
+
AL)
alkalmaztunk, mint korai stádiumnál (elsosorban BT).
12. táblázat. A vizsgált paraméterek hatása a túlélésre Vizsgált paraméterek
Átlagos/medián túlélési ido (hónap)
Daganatspecifikus túlélés a CEDE ?100 Gy CEDE függvényében (betegség kezdetétol) CEDE >100 Gy
p-érték
143 /48,5 163/51
0,871
EDE hatása a EDE 40 Gy alatt daganatspecifikus túlélésre (recidíva kezdetétol) EDE 40 Gy felett
52 / 22
0,07
CHT (recidíva kezdetétol)
39,7 / 19 41,7 /18
CTH CHT +
27 / 18 0,9
LC (recidíva kezdetétol)
0,0008
RC (recidíva kezdetétol)
0,05
Rövidítések: EDE = reirradiáció ekvivalens dózisa korai hatásra számolva CEDE = kumulatív ekvivalens dózis korai hatásra számolva LC = local control (helyi daganatmentesség) RC = regional control (regionális daganatmentesség) NS = nem szignigfikáns CHT =chemotherapia
7.3. A reirradiált orrgaratrákos betegek kezelési mellékhatásai A késoi radiogen mellékhatások közül a kifejezett xerostomia az elso sugárkezelést követoen minden betegnél bekövetkezett, s ez számottevoen már nem fokozódott a késobbi irradiáció során. A CTC (Version 2.0) osztályozása szerint grade ? 3 sugárkárosodást 3 esetben (3/21 – 14 %) észleltünk (13. táblázat): egy 4 hét alatt gyógyuló hátsó garatfal- necrosist, egy IX. agyidegbénulást és egy septum nasi necrosist.
71
Ezekben a betegekben a kumulatív ekvivalens dózis >93 Gy érték volt. A betegk közül ketto dagantmentesen él, míg a harmadikat lokálisan progrediáló daganata miatt vesztettük el a 3. reirradiációt követoen.
13. táblázat. Késoi mellékhatások a reirradiált orrgaratrákos betegek között
No. 5.
Elso Reirradiáció sugárzástól ekvivalens eltelt ido dózisa (Gy) 25 hónap 18,7
Kumulatív ekvivalens dózis (Gy) 108,0
Késoi mellékhatás
Követés daganatmentesen él daganatmentesen él meghalt
8.
24 hónap
31,3
93,3
Septum nasi Necrosis IX. agyideg bénulás
20.
17 év
116,7
163,2
Hátsó garatfal necrosis
7.4.
Ritka szövettanú orrgarattumoros beteg onkológiai eredményei és a kezelési
mellékhatások A low-grade NHL-es betegek megfelelo ellátást kaptak az egyedüli sugárkezeléssel, jelenleg is tumormentesek. A többi szövettani típusnál a radikális mutét + postoperativ irradiáció jelenti a kuratív megoldást, mint látható 6. számú betegnél. A részlegesen operált betegeknél a postoperativ sugárkeze lést teljes dózisban szükséges elvégezni. A No 26 betegnél a sugárkezelést a tervezettnél alacsonyabb dózisnál kényszerültünk befejezni a konzervativ kezelésre nem javuló irradiációs mellékhatások miatt. Magyarországon jelenleg még ritkán alkalmaznak mutétet orrgarattumorok esetén. Feltehetoen azzal függ össze, hogy a koponyaalap közelsége miatt a tumor nehezen megközelítheto és nagy a fertozés veszély. A tumorok nagy része a felfedezéskor már kiterjedt volt, koponyaalapra terjedt. Elorehaladott stádiumban csak magas dózisú >66 Gy egyedüli sugárkezeléssel lehet terápiás választ elérni. A melanomás betegeket a helyesen megválasztott radiokemoterápiás kezelések ellenére távoli áttétekben vesztettük el.
7.5.
Sugárérzékenységi vizsgálatok
A kiújult orrgaratrákos betegek közül 5 esetben végeztük el a fibroblastok individuális sugárérzékenységének meghatározását (25. ábra). Ezek a normális értékeket mutattak,
72
így a reirradiációt a tervezett dózisban tudtuk elvégezni és nem is alakult ki a betegek között eddig súlyos mellékhatás. Egy betegnél (S) éppen a határérték (0,15%) körüli fibroblast túlélési eredményt kaptuk, de nem találtunk nála fokozott sugárreakcióra utaló klinikai jelet, illetve az ismételt sugárkezelés követoen sem alakult ki ilyen károsodás. A Cs. betegnél a normális populációra jellemzo sugárérzékenység ellenére IX. agyideg bénulás alakult ki.
Daganatos betegekbol származó fibroblasztok túlélése 2 Gy cobalt gamma besugárzás hatására 0,4 0,35
Túlélo frakció (%)
0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 Kontroll
R.
V.
Cs.
S.
K.
25. ábra. Daganatos betegek és a kontroll populáció fibroblastjainak túlélése 2 Gy kobalt gammasugárzás hatására
Az elozoekkel ellentétben a permanesn radiogen sérülést (LS-t) elszenvedo betegek sugárérzékenységi vizsgálata (26. ábra) a 31. beteg esetében fokozott, míg a 32. beteg esetében normális fibroblast sugárérzékenységet mutatott.
73
Túlélo frakció
1
0,1
0,01 0
1
2
3
4
5
Dózis (Gy)
26. ábra. A radiogen Lhermitte-syndromás betegek (No. 31: fekete négyzet, No. 32: fekete háromszög) és a kontroll személyek (fehér körök) fibroblast túlélési görbéje
7.6.
A Lhermitte-syndromás betegek és a kontroll személy PET-vizsgálatának
eredményei 7.6.1. Kontroll személy PET- vizsgálata A kontroll személy gerincvelojében, 1998-ban sugárkezelés elott alacsony FDG akkumuláció [átlag standard felvételi érték (SUV): 0,84] volt kimutatható (27. ábra). A sugárkezelést követoen 2 hónappal fokozott FDG- felvétel (SUV mean: 1.6) volt mérheto, mely 7 hónap múlva kifejezett csökkenést (átlag SUV: 1,21) mutatott és 44 hónap múlva a sugárkezelt gerincszakaszon az FDG- felvétel gyakorlatilag megegyezett a sugárkezelés elotti értékkel (SUV átlag: 1,11). Az [15O]butanol felvétel az FDG akkumulációhoz hasonlóan változott (27. ábra középso szint). A [11C]methionine
74
felvétel (27. ábra alsó színt) extrém alacsony (átlagos SUV: 0,25-0,35) volt mind a sugárkezelt, mind a nem sugárkezelt gerincszakaszon és ez a klinikai kórlefolyás alatt nem változott. A sugárkezelt csigolyatestek (C2-Th3) csontvelojében methionin felvétel nem volt detektálható.
Irradiáció elott
2 hónap
4 hónap
27. ábra. A No 33. számú kontroll személy PET- vizsgálata
75
44 hónap
7.6.2. Radiogen Lhermitte-syndromás betegek PET- vizsgálata
Az FDG-PET vizsgálat mindkét esetben 25, illetve 7 évvel a besugárzás után a sugárkezelt
nyaki
gerincszakaszon
fokozott
FDG- felvételt
összehasonlítottuk a nem sugárkezelt gerincszakaszokkal.
15
mutatott,
ha
O butanol PET- vizsgálat a
sugárkezelt gerincszakaszon fokozott vérátáramlást mutatott, míg 11 C methionin felvétel nem volt detektálható a C1-C3-as gerincszakaszon (28-29. ábra). A LS-s betegeknél (No. 31 és 32) a sugárkezelést követo MRI-vizsgálattal semmilyen gerincvelo károsodásra utaló jelet nem tudtunk kimutatni.
28. ábra. A No. 31. radiogen Lhermitte-syndromás beteg PET-vizsgá lata
29. ábra. A No. 32. radiogen Lhermitte-syndromás beteg PET-vizsgálata
76
8.
MEGBESZÉLÉS
8.1. Recidíváló orrgaratrák Az NPC-recidívák több, mint a fele az elso két éven belül, míg kb. 10%-a az elso sugárkezelést követoen sok-sok év múlva (5 év után) jelentkezik (82). A késon recidiváló esetek hátterében felmerül a relatíve lassú tumornövekedés, a késoi felismerés, valamint az új de novo tumor keletkezése viralis reinfekció útján, illetve korábbi sugárkezelés következményeként (82, 112-113). A késon recidiváló tumorok az elso diagnózis idején igen jelentos %-ban korai (gyakran T1 N0 M0) stádiumúak. Saját betegcsoportunkban is 5/21 (24 %) betegnél észleltük azt, hogy a betegség 60 hónap múltán recidívált, s e betegek között rT1-2 esetek fordultak elo. A recidiváló betegekre jellemzo a krónikus klinikai lefolyás, s esetenként a betegek a többszöri lokális recidíva ellenére nem a távoli metastasisokban, hanem a lokoregionálisan progrediáló betegségben halnak meg. Az orrgaratrák lokális recidíváinak hátterében gyakran mezotévesztés vagy az elso sugárkezelésnél a konvencionális frakciónálással alkalmazott alacsony összdózis (<67 Gy) állhat (105, 122, 125, 171). A mezotévesztést nem tudtuk igazolni betegcsoportunkban, mivel nem álltak rendelkezésünkre a korábbi sugárkezelések szimulációs és mezoellenorzo felvételei. Az alacsony elso sugárdózis kóroki szerepét viszont bizonyítottnak látjuk, hiszen betegeink mindössze 14%-a (3/21) kapott ?? 67 Gy dózist a primer ellátás során. Elmondhatjuk, hogy az orrgaratrákok aluldozírozása élo problémát jelent a hazai sugárterápiás gyakorlatban. A fentiek alapján célszerunek látszik, hogy az orrgaratrákok sugárterápiájának nemzetközi elveken alapuló protokollját Magyarországon is kidolgozzuk, illetve széles körben terjesszük. Az orrgaratrák lokális kiújulásának ellátására szóba jövo kezelési eljárások a sebészi beavatkozás, a kemoterápia és a sugárkezelés, melyek közül ez ido szerint legeredményesebb a sugárterápia. Viszonylag újkeletu indikációkról van szó, hiszen az 1990-es évek elott ilyen jellegu közlés alig fordult elo (1, 35, 54, 73, 81-82, 115, 148, 159, 175). Bár ezeknek a betegek a nagy része nem gyógyítható már meg, de a betegség lefolyását krónikussá lehet tenni, s így beteg több hónapot, akár évet is nyerhet. Az elso sugárkezelés, valamint a reirradiáció tervezése során figyelembe kell venni a normális szövetek és daganatok reirradiációjának sugárbiológiai alapjait. A daganat részérol a legfontosabb tényezok az egyedi sugárérzékenység, a tömeg és a
77
malignitási fok. A sikeres reirradiáció feltétele, hogy sugárérzékeny legyen a daganat és az NPC-k nagy részét kitevo WHO II-III. típusra ez igaz is. A mikroszkopikus méretu daganatos gócok elpusztítása effektívebb, mint a nagy tömegu necrotikus tumoroké. Konvencionális
sugárkezelésnél,
makroszkopikus
tumoroknál
70-75
Gy,
mikroszkopikus tumoroknál 50-65 Gy összdózisú sugárkezelést alkalmazunk, heti 5 alkalommal, 1,8-2 Gy napi frakciókkal. Ez a jelenség a daganatpusztítás azon sajátosságával függ össze, hogy egy adott sugárdózis hatására a jól oxigenizált tumorsejtek ugyanazon hányada pusztul el. Így nagy tömegu daganatok esetén több alkalommal kell megismételni az adott nagyságú dózist hogy a túlélo daganatsejtek száma a klinikai tünetmentességhez szükséges küszöb alá csökkenjen (reoxigenizáció segíti a folyamatot). A magasabb malignitású és agresszívebb viselkedésu daganatok sugárérzékenyebbek, de gyorsabban recidiválnak, mint az alacsonyabb malignitású daganatok. A normális szövetek részérol a reirradiáció elofeltétele, hogy a daganat a sugárzás szempontjából hozzáférheto anatómiai régióban, kevésbé sugárérzékeny normális szövetek és szervek között helyezkedjen el. A reirradiációt megnehezíti a korai és (foleg) a késoi sugárkárosodások lehetosége. A korai sugárhatás gyors turnoveru sejtekben (bor, csontvelo, gastrointestinalis mucosa, haj- folliculusok) jelentkezik, melyre ezek a sejtek gyors sejt repopulációval és regenerációval válaszolnak. A sugársérülések napok, hetek alatt gyorsan alakulnak ki és átmenetiek. Reirradiáció során a korai sugárkárosodás nem dózislimitáló faktor, megjelenése az ossejtek megújulási képességétol függ és nem függ a sugárzás összdózisától és a kezelés idotartamától. A reirradiáció szempontjából fontos dózislimitáló faktor a késoi sugárkárosodás, mely a lassan proliferáló sejtekben (csont, subcutan szövetek, idegek stb.) jön létre. A késoi sugárhatások általában progresszívek, permanensek és irreverzibilisek (pl. lágyrész-, csont-, agy-necrosis, fibrosis, fistula-képzodés, radiogen myelopathia, nervus opticuskárosodás stb.). Csupán ritkán és kis mértékben fordul elo, hogy a lassú megújulású szövetek regnerálódnak. A késoi sugárkárosodások 3 hónaptól 10 éven túli latenciaidovel manifesztálódnak (75, 114). A klinikai gyakorlatban a helyi orrgaratrák-recidívák újbóli besugárzása azért végezheto el sikerrel, mert a daganat viszonylag sugárérzékeny és a környezetében elhelyezkedo normális szövetek sugárérzékenysége elfogadható mértéku (44). A
78
reirradiációt azonban csak szelektált betegcsoportban szabad elvégezni. Ennek egyrészt az a magyarázata, hogy a normális szövetek késoi radiogen károsodásának gyakorisága az elso sugárkezeléshez képest számottevoen megnö vekedik, amit csak akkor szabad vállalni, ha a beteg életkilátásai kedvezoek. A másik szempont az, hogy elsosorban a kis kiterjedésu, lokális recidívák kezelhetok eredményesen, és úgy tunik, hogy az ilyen tumorok metasztatizáló hajlama is alacsony (82). Igen elorehaladott stádiumban (pl. rT4-es kiterjedésu daganat esetén) a sugárkezelés a dózistól függetlenül csak palliatív hatású. Az újrabesugárzás indikációjánál figyelembe kell venni az egyébként szokásos tényezok (a beteg általános állapota; a korábbi sugárkezelés összdózisa, fajtája, a frakcionálás sémája, a besugárzási mezok elhelyezkedése és mérete) mellett a két sugárkezelés között eltelt idot, valamint a normális szövetek (ezen belül a kritikus szervek) klinikailag lemérheto sugárkárosodását. Az elobbiekben felsorolt tényezok között kiemeljük a két sugárkezelés között eltelt ido fontosságát (116). Ennek egyrészt prognosztikai jelentosége van, hiszen a klinikai megfigyelések szerint azoknál a betegeknél, akiknél legalább 2 év telt el az elso sugárkezelés és a reirradiáció között, szignifikánsan jobb tumor-kontroll várható, mint akiknél ez az ido rövidebb (8). Ez a megfigyelés arra utal, hogy a rövid idon belül kiújuló daganatok nagyobb mennyiségu sugárrezisztens, klonogén sejtet tartalmaznak, mint a késobbi idopontokban recidiváló tumorok. További lehetséges magyarázat, hogy a kiújuló daganatok agresszívabb viselkedésuek, mivel az elso sugárkezelés során foleg a sugárérzékeny daganatsejtek pusztultak el, ami a tumorban a sugárrezisztens sejtek arányának növekedéséhez vezet. Ezek a tényezok jelentosen hozzájárulnak ahhoz, hogy a gyakran kevésbé agresszív (alacsonyabb sugárdózis, kisebb besugárzási térfogat) második kezelés sikertelenül végzodjön, illetve rosszabb onkológiai eredményre veszessen. A két sugárkezelés között eltelt bizonyos idointervallum a normális szövetek védelme érdekében szükséges. Az elozo sugárkezelés után minimálisan egy évet, de célszerubb ennél hosszabb idot (lehetoleg 3 évet) várni az újabb sugárkezelésig. Ez az elvárás a környezetben levo legjelentosebb kritikus szerv/normális szövet, a központi idegrendszer sugárérzékenységével kapcsolatos. A klinikai megfigyelések és az experimentális adatok alapján kb. 3 év kell ahhoz, hogy az idegrendszer regenerálódjon.
79
A legfontosabb kísérleti bizonyítékot Ang és mtsai Rhesus majmok gerincvelején végzett tolerancia-vizsgálata szolgáltatta. A majmok elso sugárkezelése során a gerincveloben 44 Gy volt az elnyelt dózis (szokásos standard körülmények közötti dózis az elso fej-nyaki besugárzások alkalmával). Az 1, 2, illetve 3 év múltán végzett reirradiációk során azt találták, hogy a gerincvelo károsodásának 5%-os kockázatával az eredeti dózis 76, 85, illetve 100%-a volt leadható (7). Sugárkezelést követoen a gerincvelo hosszú távú regenerációját palliatív célú újrabesugárzás alkalmazásakor kis számú betegen is megfigyelték (135, 148). A klinikai gyakorlatban a gerincvelo teljes dózisú reirradiációját nem alkalmazzuk a fenyegeto harántlézió miatt. Ugyanezt az elvet követjük az orrgaratrák reirradiációja során is, így a gerincvelo maximális védelmére törekszünk. Ha három évnél hamarabb kényszerülünk újabb besugárzásra, akkor az elobb említett regenerálódási értékeket érdemes figyelembe venni a besugárzási terv készítése során. Betegcsoportunkban a 2 sugárkezelés között medián 30 hónap (szélso értékek: 10-204 hónap) telt el, ami azt jelentette, hogy a betegek egy részénél nem tudtuk kivárni a kívánatos 3 évet. Ennek nincs jelentosége a betegcsoportunkban, mivel a reirradiáció során
a
normális
szövetek
védelme
érdekében
leggyakrabban
az
egyedüli
brachyterápiát, illetve a kombinált kezelési formát alkalmaztuk. Mindössze 2 esetben végeztünk reirradiációt egyedüli külso sugárkezeléssel, palliatív céllal. A második sugárkezelés elott a normális szövetek állapotának klinikai felbecslésére mindenképpen szükség van. Ha a korábban irradiált térfogatban kifejezett fibrosis, oedema, teleangiectasia vagy atrophia alakult ki, akkor az jól jelzi az elozoleg leadott nagy helyi dózist vagy a fokozott egyéni sugárérzékenységet. Így az újrabesugárzás csak azoknál a betegeknél ajánlható, akiknél az elso komplett sugárkezelés után a normális szövetekben a késoi mellékhatásoknak legfeljebb minimális klinikai jelei figyelhetok meg (8). Magunk is ezt az elvet követtük és minden esetben meggyozodtünk, hogy a normális szövetek állapota lehetové teszi-e az ismételt sugárkezelést. Szeretnénk felhívni a figyelmet arra, hogy ilyen esetekben lehetoség van egyéni sugárérzékenység individuális meghatározására (pl. fibroblast- vagy lymphocytakultúrákon). Ez azért lényeges, mert az emberek mintegy 5-15%-a fokozottan érzékeny az ionizáló sugárzásra (60), és a sugárérzékenység igazolt eseteiben felmerül az
80
összdózis csökkentése, esetleg alternatív kezelési eljárások alkalmazása. Öt beteg esetében volt lehetoségünk az egyéni sugárérzékenység meghatározására, s valamennyi esetben a normális populációra jellemzo értéket kaptuk. Ily módon ilyen okból dózisredukcióra nem került sor. A klinikai tanulmányok szerint (lásd késobb) a reirradiációval elért onkológiai eredmények nagymértékben függtek az alkalmazott besugárzási eljárástól, illetve azok kombinálásától. A sugárkezelés történhet konvencionális külso besugárzással, BT- vel, sztereotaxiás pontbesugárzás formájában vagy ezek kombinálásával. A konvencionális frakcionálással alkalmazott külso sugárkezelés elonye a BTvel szemben az, hogy nagyobb tumortömeg ellátására alkalmas, így elorehaladott koponyaalapi, intracranialis terjedést mutatható esetekben is célravezeto. További elonye a kiszámíthatóbb, homogénabb dózisviszonyok elérése. Hátránya ugyanakkor, hogy az egyedüli formában leadott nagy dózis (>60 Gy) a késoi mellékhatások kockázatát jelentosen megnöveli. A radiogen szövodmények kialakulásának kockázata csökkentheto nagy energiájú (>15 MV) sugárzással (a dózismaximum a felszíntol mélyebbre kerül, s így pl. megkímélheto a temporo- mandibularis ízület környéke). Elonyösen csökkentheto az indokolatlanul besugárzott normális szövetek térfogata kisebb (5x5 cm, 6x6 cm) besugárzási mezokkel, illetve a konformális technika alkalmazásával. A sugárterhelés csökkenése érheto el a hyperfrakciónálással is (a szokásos napi frakció 2 részletben történo leadásával), mert így lehetoség van a két sugárkezelés közötti idoben a normális szövetek regenerálódására. A külso sugárterápia kombinálása BT- val, illetve kemoterápiával (konkurrens radiokemoterápia) szintén azt a célt szolgálja, hogy a külso irradiáció dózisát csökkenteni lehessen (8, 149-150, 153, 175). A BT-nek kiemelt szerepe van a lokálisan kiújult orrgarattumorok kezelésében. Egyedüli formájában csak az orrgaratra lokalizálódó (rT1-2), felszínes tumoroknál jön szóba. Elonye, hogy a daganatban jelentos dózis érheto el, miközben a környezo ép szövetek sugárterhelése a meredek dózisesés miatt biztonságos szinten tartható, így kevesebb mellékhatással kell számolnunk. Hátránya, hogy kiterjedt, mély szöveti recidívák,
valamint
koponyaalapi
destrukció
esetén
egyedüli
formában
nem
alkalmazható, csak kombinált sugárkezelés részeként. A BT interstitialis (közvetlenül a tumorba implantált sugárzó anyag) és intracavitalis formában alkalmazható. Az orrgarat
81
szabálytalan geometriája miatt homogénabb és konformálisabb dóziseloszlás hozható létre interstitialis tuzdeléssel, mint intracavitalis AL-technikával. Az interstitialis eljárásnak azonban nagy hátránya (25, 48, 94), hogy a radioaktív izotópoknak (198 Au, 125
I) a tumorba történo behelyezése a szomszédos normális szövetekben viszonylag nagy
százalékban (33-48%) idéz elo súlyos mellékhatásokat (lágyrész- necrosis, fistula stb.). Magyarországon ezt a módszert nem alkalmazzuk. A magunk részérol a külso sugárkezelést egyedül vagy BT- vel kombinálva, illetve a BT-t önállóan alkalmaztuk a lokális recidívák ellátására. Az orrgaratrákok lokális recidívájának ismételt besugárzása hatékony kezelési eljárás, melyet a külso besugárzás és a BT megfelelo kombinálásával célszeru elvégezni (15. táblázat), lehetoség szerint 50-60 Gy körüli (az eredetit közelíto) kumulatív dózissal (8). A legjobb onkológiai eredményeket feltehetoleg azért nem tudtuk elérni, mert a nemzetközi irodalomban javasoltnál alacsonyabb reirradiációs dózisokat alkalmaztunk. Ez elsosorban a rT1-es nagyságú és kizárólag BT- val kezelt betegeinkre érvényes, mivel az LQ- modell alapján elvégzett számítások szerint a késoi hatások szempontjából a BT 20 Gy kumulatív dózisa csak kb. 23,3 Gy teleterápiás dózissal egyenértéku. Hangsúlyozni szükséges, hogy a korai stádiumú kiújult daganatokban is célszeru a teljes dózisú ismételt sugárkezelést elvégezni és nem elégséges az általunk alkalmazott alacsony dózisú egyedüli BT. Az ismételten reirradiált betegekeinknél is a megelozo kezelésék során választott alacsony sugárdózissal hozható összefüggésbe az újabb recidíva kialakulás. A dózisértékeink megválasztásával kapcsolatban szeretnénk megemlíteni, hogy a 15. táblázatban szereplo nagyobb tanulmányok közül mindössze egy jelent meg 1997 elott, tehát az orrgaratdaganatok teljes dózissal történo reirradiációjának elve viszonylag újkeletu megállapítás. Így megelozo nemzetközi tapasztala tok hiányában választottuk az alacsonyabb dózisokat. A reirradiációval elérheto eredmények várhatóan tovább javíthatók, ha az ismételt sugárkezelések elott az életképes daganatszövet kiterjedésének meghatározásához a PET-módszert is igénybe vesszük, mert így pontosabban lehet dönteni a BT és a külso besugárzás megfelelo kombinálásáról.
82
15. táblázat. Reirradiációval elérheto onkológiai eredmények, mellékhatások
Szerzo Referencia
Betegek száma
5-éves helyi daganatmentesség (%)
5-éves összes túlélés (%)
Lee (81) Yan (186) Teo (159) Chua (28) Leung (93) Hwang (69)
654 219 103 97 91 74
23
16 23 7,6 36 30 37
15,2 37,8 40
Súlyos (grade 3-4) késoi mellékhatások (%) Központi egyéb Idegrendszeri 6,7 19 >29 >12 20.4 63 34 30 30 31 4 26
Az irodalomban publikált adatok alapján (15. táblázat) a megfeleloen választott sugárkezelés alkalmazása mellett a 40%-ot közelíto 5-éves túlélés érheto el (28, 69, 81, 85, 93, 159, 186). A saját becsült 5 éves eredményünk 32%, amely a nemzetközi eredményekkel megegyezik. Az eredményünk további javulását a magasabb reirradiációs
dózistól
várjuk,
melyet
foleg
kombinált
(külso+
brachyterápia)
sugárkezelés alkalmazásával érhetünk el. A teljes dózisú reirradiáció során kb. a betegek 30%-ánál kell számolni súlyos késoi komplikációkkal (15-16. táblázat), melyek a következok lehetnek: trismus (1630%), lágyrész- és csontnecrosis (20%), központi idegrendszeri károsodások (4-34%) és mortalitás (1,8-9,4%). Az említett kockázatok elsosorban az egyedüli formában alkalmazott külso sugárkezelés mellett jele ntkeznek (8, 28, 33, 55, 81, 93, 139, 153). A késoi súlyos komplikációk elofordulása a külso sugárkezelés kumulatív dózisával mutat összefüggést, 100 Gy alatt az elofordulási arány 4%, míg (8) 100 Gy feletti dózisnál 39% (122). A késoi mellékhatások gyakoriságának értékelésénél mindig problémát jelent az, hogy egyes esetekben nehéz pontosan elkülöníteni a daganat, illetve a sugárzás következtében kialakuló károsodásokat. A másik problémát az jelenti, hogy valamennyi betegre vetítik a mellékhatások kialakulá sának kockázatát. Ez sajnos nem ad teljesen reális képet, ugyanis a rövid ideig túlélo betegeken ténylegesen kialakuló károsodások így nem jelennek meg,
83
16. táblázat. Reirradiált orrgaratrákos betegben (n=140) jelentkezo késoi mellékhatások (Chua DTT et al: Int. J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:379-396) Komplikáció formája
Külso ?
Egyedüli brachyterápia
Átlag
brachyterápia Temporalis lebeny necrosis
16%
3%
12%
Agyi károsodás, neuropathia
33%
3%
24%
Súlyos halláskárosodás
16%
7%
13%
Látási zavarok
13%
0%
9%
Endokrin muködési zavarok
13%
3%
10%
Trismus
41%
7%
30%
A saját eredményeink jól bizonyítják azt a régóta ismert megfigyelést, hogy a krónikus/reverzibilis radiogén gerincvelosérülések elsosorban a tartós túlélokön figyelhetok meg, így heredaganatos, pajzsmirigy- és orrgarattumoros, valamint malignus lymphomás betegek közül kerülnek ki. A legfontosabb kiváltó tényezoinek a konvencionálishoz képest emelkedett egyszeri és összdózist és a magas BED-értéket tartjuk. Az utóbbi idoben egyre több tanulmány foglalkozik a helyileg perzisztáló vagy kiújult orrgaratrákok sztereotaxiás sugársebészeti módszerrel történo reirradiációjával (15, 27, 117). A sztereotaxiás besugárzás gammakéssel vagy lineáris gyorsítóval végezheto és általában 4 cm- nél kisebb, pontosan körülírt TCT konformális sugárkezelésére alkalmas egyszeri magas (7-35 Gy, medián 20 Gy) vagy frakcionált (2) kis dózissal (2,5 Gy/frakció 45-50 Gy összdózisig). A tumorkörnyéki gyors dózisesés következtében a szomszédos szövetek védelme igen hatékonyan valósítható meg. A sztereotaxiás besugárzási technikának a recidív orrgaratrákos betegek ellátásában játszott szerepe az alacsony esetszámok és a rövid követési ido miatt még nem ítélheto meg pontosan. A lokálisan kiújult orrgaratrákok reirradiációjával elérheto fontosabb onkológiai eredményeket és a mellékhatások gyakoriságát a 15-16. táblázatban foglaltuk össze. A eredmények szerények, hiszen az 5-éves lokális kontroll, illetve a tényleges túlélés 1540%, illetve 8-37% között van (8, 28, 69, 88, 93, 159, 188). Általánosságban elmondható, hogy reirradiációval lényegesen rosszabb túlélési eredmény érheto el, mint
84
az azonos stádiumú és méretu tumorok elsodleges ellátásával. A külso besugárzás és a BT elonyeinek és hátrányainak mérlegelés alapján az várható, hogy onkológiai szempontból a kombinált (BT és külso) sugárkezelés a legeredményesebb, és a súlyos késoi normális szöveti károsodások is ily módon csökkenthetok a leghatékonyabban. Leung és mtsai 91 rT1-3 kiterjedésu orrgarattumoros beteget kezeltek egyedüli külso besugárzással, egyedüli BT-val (HDR intracavitalis
192
Ir), illetve a két módszer
kombinálásával (93). Az egész betegcsoportra vonatkozó 5-éves teljes, illetve daganatspecifikus túlélés 30, illetve 33%-nak bizonyult. A helyileg perzisztáló és kiújuló daganatok aránya a kombinált kezelés esetén volt a legkedvezobb (43%), szemben az egyedüli külso sugárkezelés (61%) vagy egyedüli BT (50%) alkalmazásával.
8.2. Ritka szövettani típusú daganatok A ritka szö vettani típusú orrgaratdaganatok kezelése eltérhet a leggyakrabban eloforduló laphámrák terápiájától a kezelési technikában (mutét vagy sugárkezelés), az alkalmazott összdózis, illetve az egyszeri frakció dózisában. A PLGA kezelése elsosorban sebészi, adjuváns kezelésként a sugárterápia és az adjuváns kemoterápia is szóba jön, bár ebben a szövettanban nem bizonyított pozitív hatásuk. A sebészi kezelésnél a tumor kiterjedésétol függoen széles excisio vagy radikális mutét javasolt. Nyaki blokk-disszekció elvé gzése csak citológiailag igazolt nyaki nycs-áttétek esetén javasolt. A postoperativ célú sugárkezelés pozitív sebészi szél, perineuralis terjedés, illetve nycs-áttétek esetén végzendo. Ez ideig az angol irodalomban csak Wenig és mtsai (180), valamint Lengyel és mtsai (89) közöltek egy-egy non-papillaris, polymorph low- grade adenocc-s esetet. Az elso betegnél az orrgarat bal oldalán levo tumor eltávolítását transpalatalis resectioval végezték és a beteg jelenleg is tumormentesen él. A második esetben egyedüli sugárkezelést követoen a beteg residuális tumorával jelenleg is él (22. számú beteg). Egyik esetünkben sem történt mutét a tumor kiterjedtsége miatt. Teljes dózisú sugárkezeléssel a 22. számú betegnél részleges remisziót, a másik betegünknél (23. számú beteg) CR-t tudtunk elérni, bár ez utóbbi esetben rövid a követési ido ahhoz, hogy a sugárkezelés hatékonyságát kimondjuk ebben a szövettani típusban.
85
A lokalizált mucosalis melanomák elsodleges ellátása sebészi (56, 78, 88). Az orrfoüreg és az orr- melléküreg mutéti ellátása során a sebészi szél gyakran pozitív, ezért közel 50-70%-ban lokálisan recidiválnak, függetlenül, attól hogy részesültek-e postoperativ célú sugárkezelésben (131, 140, 144). A recidívák gyakori oka a satellitformáció, az angiolymphatic us invázió és a daganat submucosalis terjedése (97, 140, 163), ezért széles excisio javasolt, bár a negatív sebészi szél a lokális kontrollt és a túlélést nem befolyásolja (78). Profilaktikus nyaki disszekció nem javasolt, mivel ritkább ad nyaki nycs-áttétet, mint az azonos régióban elhelyezkedo laphámcc-k (131). Egyes tanulmányok szerint a melanoma malignum sugárrezisztens (78, 140), míg más tanulmányokban leírták, hogy az egyedüli (56, 99-100, 120, 144), javíthatja a lokoregionális kontrollt (56, 99, 144), bár túlélést javító hatása nem bizonyítható (101, 120). Általában a sugárkezelést pozitív sebészi szél, illetve inrezekábilis elsodleges tumor vagy recidívák palliatív ellátásként alkalmazzák (101). A klinikai gyakorlatban különbözo frakcionálási módszerek használatosak, pl. 5x6 Gy (6), illetve 8x5 Gy (131) heti 2 alkalommal, vagy 4x8 Gy heti egy alkalommal. Magas frakció dózis (3-8 Gy) használatával klinikailag nagyobb arányú CR, illetve parciális remissziót lehet elérni, összehasonlítva a konvencionális frakcionálási módszerekkel (10, 56, 164-165). Ez ideig az angol irodalomban 9 orrgaratból kiinduló mucosalis melanomás esetet közöltek (3, 12, 57-59, 119, 152). Az ismertetett esetek alapján úgy tunik, hogy az orrgaratból kiinduló melanomák klinikai viselkedése inkább a mucosalis melanomákra hasonlít, mint az orrgaratban szokványos cc-kre. A sugárkezeléssel elérheto lokoregionális CR ellenére a beteg életét a távoli metastasisok határozzák meg. Az 5 éves túlélés a nagyobb tanulmányoknak megfeleloen 3-36% (51, 56, 59, 78, 100). Melanomás eseteinkben az elsodleges sebészi ellátás nem történt meg, teljes dózisú sugárkezeléssel -a konvencionálisnál magasabb egyszeri frakció dózissal lokálisan remissziót értünk el, bár a betegség kimenetelét a távoli metastasisok határozták meg. Indokolatlan volt a nyak profilaktikus sugárkezelése (24. számú beteg), hiszen csak szövettanilag igazolt nyaki nycs-áttétek esetén szükséges elvégezni. Az adenoid cysticus cc kezelésében elsodleges a mutéti ellátás, bár ebben a lokalizációban a kuratív célú sugárkezelés is szóba jön. A kuratív hatás eléréséhez jelentos dózisú (>60-80 Gy) sugárkezelés szükséges. Postoperativ célú sugárkezelés recidiváló esetekben, daganatközeli sebészi szélnél és perineuralis terjedés esetén
86
ajánlott. A sugárkezelés alatt a kezelésre bekövetkezo regresszió hasonló a laphámrákhoz, de a kezelés befejezése után a végleges regresszió sok hét, illetve hónapok alatt jön létre. Profilaktikus nyaki sugárkezelés nem javasolt, csak szövettanilag igazolt nyaki nycs-áttétek esetén. Egyes specializált centrumokban neutron-sugárkezelés is végezheto. Jelenleg erre a szövettani típusra hatékony kemoterápia nem ismert és kísérleti stádiumban van egyes új kemoterápiás szerek (paclitaxel, gemcitabin, stb.) kipróbálása metasztatikus és recidiváló esetekben. Az 5éves túlélés magas (78-85%), bár a 15-éves túlélés csak 40% (49, 151). Mindkét betegünk helyesen eloször sebészi ellátásban, majd postoperativ sugárkezelésben részesült. A 26. számú betegnél a postoperativ célú sugárkezelés dózisa elégtelen (48 Gy) volt, hiszen maradék tumor esetén definitív magas dózisú sugárkezelés szükséges. Az ameloblastoma elsodleges kezelése sebészi. A választandó sebészi mutéti típus elsosorban az ameloblastoma klinikai típusától függ. Az unicytisticus ameloblastoma sebészi kezelése curettage, illetve enucleatio és ezek alkalmazásakor a recidíva ráta 25%, illetve 10%. Multicysticus megjelenésnél elsosorban szegmentális illetve hemisectio javasolt, mivel curettage esetén 86-90%, resectio esetén 0-14%-os a recidívák gyakorisága. A perifériás ameloblastoma kezelése is elsosorban excisio és resectio. A malignus ameloblastoma ellátásában már szerepe lehet a mutét (subtotalis maxillectomia,
mandibulectomia)
sugárérzékenységére
az
alacsony
mellett
a
betegszám
sugárkezelésnek miatt
kevés
is.
irodalmi
A
tumor
adat
áll
rendelkezésünkre. Egyes recidiváló tumoroknál a sugárkezelés megkísérelheto. Az alacsony betegszám miatt az egyedüli sugárkezelés hatásosságára csak egyedi esetekbol lehet következtetni, így vannak hivatkozások a CR és a radiorezisztenciára is (121). Kemoterápiás érzékenysége nem ismert, de metastasisok esetén megkísérelheto (104). Sajnos a többszörös agyideg léziók és a tumor elhelyezkedése kontraindikálta a mutétét és a sugárkezeléssel is csak stagnáló állapotot értünk el. Az extramedullaris plasmocytoma kezelésében általában a sugárkezelés ajánlott kemoterápiával kombináltan, míg a nyeles megjelenési formájában elsosorban a sebészi ellátás. Az orrgarati lokalizációban a sugárkezelés dózisa 36-50 Gy (1,8-2 Gy/nap) és stádiumtól függoen a kemoterápiás kezelés mérlegelendo. A fej-nyaki régióban elhelyezkedo esetekben egyedüli sugárkezeléssel kb. 85%-os 5-éves lokális kontroll és közel 90%-os 5-éves daganatspecifikus túlélés érheto el. A fej-nyak régióban a betegség
87
közel 20%-a multiplex myelomává alakul át, melyet elorejelezhet a tumor mérete, a serum protein-szint és a monoklonális gammopathia megjelenése a serumban (123). A
lokalizált,
I.
stádiumú
MALT- lymphomákat
elegendo
egyedüli
sugárkezeléssel kezelni, a többi eset citosztatikus kezeléssel kombinált sugárkezelést igényel. Lokalizált formában alacsony dózisú sugárkezeléssel (30-40 Gy) kituno túlélési eredményeket lehet elérni (138, 166). A legjobb prognózis a gyomor és a pajzsmirigy MALT- lymphomái esetén várható. A fej-nyaki régióban az orrgarati és az orrfoüregi lymphomáknál szignifikánsan alacsonyabb a túlélés, mint más régióban elhelyezkedo lymphomáknál, de a legjobb eredmények MALT- lymphomák esetén várhatók (138). Tsang RW és mtsai 69 MALT- lymphomás betegnél végeztek sugárkezelést, illetve néhány esetben kemo-, és sebészi ellátást. Az összes lokalizációban a 4 éves betegségpecifikus, illetve az összes túlélés 73%, illetve 100%, míg gyomor és pajzsmirigyre lokalizálódó MALT- lymphomáknál a 4 éves daganatspecifikus túlélés 100%-nak bizonyult (166). Kevés adat áll rendelkezésünkre csak az orrgaratra lokalizálódó MALT lymphomák kezelési eredményeirol, de megállapíthatjuk, hogy esetünkben is a lymphomákra jellemzo fokozott sugárérzékenység volt megfigyelheto, így a laphám cc-s eseteknél alacsonyabb besugárzási dózis elégséges. Lymphomás betegeink a tumor stádiumának megfelelo, az orrgaratot és mindkét nyaki nyirokrégiót magába foglaló besugárzási mezobol és dózisban kapták a sugárkezelést.
8.3. Sugárbiológiai vizsgálatok A rosszindulatú daganatos megbetegedések terjedése és az eredményesebb kezelések együttesen azt eredményezik, hogy mind több tumoros beteg él hosszabb ideig. A betegek túlélését a helyesen megválasztott kezelés, életminoségét pedig (a tumoros folyamat következményei mellett) az egyes kezelési modalitások (sebészet, sugár-, radionuklid-, kemo-, immun- és receptor-terápia) hatására kialakuló szövodmények befolyásolják. Az irradiációban részesülo daganatos betegek egy részében súlyos korai, illetve késoi sugárszövodmények alakulhatnak ki. Az egyre terjedo sugárterápiás indikációk következtében a potenciális sugársérülések kihatásai, illetve azok elkerülése napjainkban igen jelentos kérdéssé vált. A sugárkezelésben részesülo daganatos betegek mintegy 15%-ában súlyos korai, illetve késoi sugárszövodmények alakulhatnak ki, melyek egyharmada (5%) különösen
88
súlyos. A rosszindulatú daganatos betegek mintegy 15%-ában kell az adott daganat miatt újabb sugárkezelést végezni a kórlefolyás során. Ezekhez az indikációkhoz hozzáadódik még az is, hogy az iparilag fejlett országokban minden 8. rosszindulatú daganatos betegekben a kórlefolyás során kialakul még egy további független tumor, s ezek miatt mintegy 50-60%-ban kell sugárkezelé st alkalmazni. Ha az egészséges szövetek vizsgálata normális eredménye vezet, akkor nincs további teendo. Ha fokozott egyéni sugárérzékenység derül ki a vizsgálatok alapján, akkor az a normális szöveteket éro dózis csökkentését teheti indokolttá, vagy akár más gyógyeljárások választását is jelentheti a sugárkezelés helyett. Elvégeztük a reirradiáltaknál és radiogen LS-eseknél a fibroblast-kultúrák sugárérzékenységének vizsgálatát is, és azt egy esetben (a 31. számú betegben) fokozottnak találtuk. Ez utóbbinak szerepe lehet a gerincveloi radiogen sérülés kialakulásában.
8.4. A permanens radiogen Lhermitte-syndroma pathomechanizmusa Az orrgaratrákos betegek sugárterápiájának hatását a lassan (hónapok, hetek) megújuló, késoi típusú szöveti károsodásokat mutató szövetekben tanulmányoztuk. Ezek közül a legjelentosebb a központi idegrendszer és ezen belül a gerincvelo sugársérülésének vizsgálata. A gerincvelõ sugárkárosodásának kritikus sejtjei mai ismereteink szerint az oligodendroglia- és az endothelsejtek, valamint a neuronok. Az oligodendroglia- és az endothelsejtek sérülése a fehérállomány-, a neuronok sérülése a szürkeállomány károsodására vezet. A fehérállomány károsodása jellemzõen a sugárkezelés utáni 6. hónaptól a 2. év végéig terjedõ idõszakban manifesztálódik. Patológiai alapja az axonok szegmentális demyelinizációja (1. típusú sugárkárosodás az oligodendroglia-sérülés következtében) és vasculáris károsodás (2. típusú sugárkárosodás az endothelsejtek sérülése következtében). A klinikai kép harántlézió: a sérülés szintjére jellemzo és az alatti sensoros, motoros (spastikus paresis/plegia) és vegetatív funkciók teljesen vagy részlegesen kiesnek. A tünetcsoport bevezetõ jele lehet a cervicalis szakaszon az LS. A szürkeállomány károsodása ritkán fordul elõ és jellemzoen az ún. alsó motoneuron betegségben nyilvánul meg. Ilyenkor a gerincvelõ elülsõ szarvában levõ neuronok pusztulnak el és klinikai képben csak motoros tünetek jelennek meg (az érintett izmokban petyhüdt paresis és késõbb atrophia alakul ki).
89
Idõben követtünk két, a kórlefolyás során kifejezett klinikai javulást mutató radiogén myelopathiás beteget, illetve egy standard sugárkezelésben részesített, sugárkárosodást nem mutató beteget. A PET-vizsgálatok a sugárkezelést követoen lényegében hasonló eredményre vezettek mindhárom betegnél: az FDG-akkumuláció és az 15O-butanol perfúzió kifejezett emelkedést mutatott a besugárzott gerincvelõben (az irradiációban nem részesült gerincvelõhöz képest), de ugyanezen régió
11C- metionin
felvétele elhanyagolhatónak bizonyult. A standard sugársérülésben részesült betegben a jelenségek a 4. utánkövetési évben normalizálódtak, míg a grade 2 (No 31.), illetve grade 3 (No 32.) sugársérülést mutató betegekben a sugárkezelést követoen 25., illetve 7. évben is kimutathatók voltak. Vizsgálatainkkal bizonyítani tudtuk, hogy az agyhoz hasonlóan a gerincveloben is párhuzamosan halad a metabolizmus (az FDG- felvétel) és a perfúzió (butanolakkumuláció) (41, 133). A betegekben megfigyelt emelkedett energiaszükségletre utaló, fokozott FDG-felvételt (és a vele párhuzamosan változó, fokozott gerincvelõi perfúziót) a regenerációval hoztuk összefüggésbe (40, 42). Ez a krónikus sugársérülést mutató betegekben (No. 31, 32) hosszú ideig kimutatható volt, illetve a standard dózisú sugárkezelésben részesülo, tünetmentes betegben (No. 33) az irradiációt csak átmenetileg követte a fokozott akkumuláció. Erõs ellenérv a jelenség magyarázataként felvethetõ fokozott sejtproliferációval szemben a metionin- felvétel növekedésének elmaradása. Számottevo gyulladásos reakció ellen szól a hosszú kórlefolyás alatt tapasztalt klinikai tünetmentesség és a központi idegrendszer korlátozott hajlama a gyulladásos reakciókra. A PET-vizsgálatok interpretációjához feltételeztük, hogy az emelkedett metabolizmust és perfúziót az akciós potenciál vezetésének megnövekedett energiaigénye magyarázza. Ez azzal lehet kapcsolatos, hogy a demyelinizált axonokban (a Ranvier-csomókon át történõ, normális saltatorikus ingerületvezetéssel szemben) az akciós potenciál tovahaladását a szokásosnál nagyobb denzitással expresszálódó Nacsatornák biztosítják, amelyek mûködéséhez fokozott energiaigény társul.
9.
KÖVETKEZTETÉSEK
a)
A recidív orrgarattumorok lokális kiújulásában a legfontosabb tényezo az elso sugárkezelés alacsony (? 67 Gy) dózisa. A NPC korszeru, hazai kivizsgálási és
90
kezelési
protokolljának
összeállítás
és
országos
szintu
egyeztetése
elkerülhetetlen. b)
Megállapítom, hogy az elozetesen sugárkezelt betegeknél az ismételt sugárkezelés hatékony eljárás. A recidív NPC miatt ismételt sugárkezelésben részesült betegekben az 5-éves lokális progressziómentes-, távoli áttémentes-, illetve daganatspecifikus túlélés 100%, 38%, illetve 32%-nak bizonyult, melyek közelítenek az irodalomban ismert adatokhoz. Az eredmények további javulása elsosorban attól várható, ha nagyobb dózisú, a BT-t és a külso besugárzást kombináló sugárterápiát folytatunk.
c)
A reirradiációt követo 3 grade 3-4 késoi mellékhatás (14%) elfogadható kockázat az egyébként kezelhetetlen betegek számára. A súlyos mellékhatást mutató betegek közül 2 esetében elfogadható volt a mellékhatás, és még ma is tumormentesen élnek. A késoi mellékhatások kialakulásában a jelentos kumulatív dózis játszott legnagyobb szerepet. Az egyéni sugárérzékenység reirradiáció elotti individuális meghatározásával és az IMRT hazai bevezetésével e mellékhatások tovább csökkenthetok lesznek.
d)
A normális szövetek klinikai és in vitro sugárérzékenységének meghatározása hasznos a reirradiált és LS-s betegekben a második sugárkezelés elott, egyrészt mivel normális sugárérzékenységu betegekben is a késoi mellékhatások gyakoriságának növekedésével kell számolni, másrészt az elso, illetve többszöri sugárkezelés során a sugárérzékeny betegek kiszurése céljából. A reirradiált betegcsoportunkban fokozott sugárérzékenységet nem tudtunk kimutatni a kialakult késoi mellékhatások hátterében, míg az 31. számú LS-s betegnél a fokozott sugárérzékenységgel és a cervicalis gerincszakaszra kiszolgáltatott magas dózissal magyarázható a LS kialakulása.
e)
A ritka szövettani típusú orrgarattumorok klinikai viselkedésének ismerete egyszeru helyes döntéssel (sebészi kezelés vagy sugárkezelés) a beteg gyógyulásához vezethet.
f)
A radiogen LS-t mutató betegekben a PET-vizsgálat segítette a gerincvelo posztirradiációs regenerációs mechanizmusának in vivo tanulmányozását.
91
10.
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
Ez úton szeretném elsosorban köszönetemet és hálámat kifejezni dr. Ésik Olga Professzor Asszonynak, a témavezetomnek önzetlen támogatásáért és a tudományos munka megszerettetéséért és Dr. Somogyi András Foorvos Úrnak, akitol a sugárterápia és annak megbecsülését tanultam. Köszönetet szeretnék mondani Németh György professzor úrnak, aki közel egy évtizede indított el azon a szakmai úton, ami idáig vezetett. A sugárterápiás klinikai képzésem teljessé tételén túl ráirányította a figyelmemet az orrgarat daganatok kezelésére, lehetoséget teremtett a hazai és külföldi továbbképzésekre, a kitekintésre és a megmérettetésre. Köszönöm az Országos Onkológiai Intézet Sugárterápiás Osztálya orvosainak, novéreinek, asszisztenseinek a munkavégzésemhez biztosított nyugodt hátteret és türelmet. Köszönetet mondok Kásler Miklós professzor úrnak és Makó professzor úrnak azokért az általa teremtett munkahelyi körülményekért és szakmaszervezési tevékenységért, melyek az elmúlt idoszakban lehetové tették az alkotó munkát. Köszönöm az Országos Sugárbiológiai Intézet, dr. Sáfrány Géza munkáját a sugárérzékenységi vizsgálatok elvégzéséért és szakmai segítségéért. Külön hálával tartozom Dr. Godény Mária foorvos asszonynak a CT/MRI felvételek elkészítéséért és szakmai segítségéért a munkám elkészítése során. Köszönetet mondok a vidéki centrumoknak, hogy önzetlenül segítették munkámat, a betegeket az Országos Onkológiai Intéze tbe irányították ismételt sugárkezelésre. A debreceni PET Központnak a PET-vizsgálatok elvégzésében és a képi anyag elkészítésében nyújtott segítségéért tartozom köszönettel. Nagyon sok köszönet illeti Komáromy Sándort és Horváth Anikót a tanulmány fotó anyagának elkészítésében, szerkesztésében nyújtott segítségéért és önzetlen munkájáért. Köszönetet mondok Gaudi Istvánnak a betegcsoport statisztikai feldolgozásáért. Végezetül köszönet szüleimnek és családomnak, akik mindig, mindenben, feltétel nélkül támo gattak.
92
11. 1.
IRODALOMJEGYZÉK Ahmad A, Stefani S. Distant metastases of nasopharyngeal carcinoma: a study of 256 male patients. J Surg Oncol 1986;33:194.
2.
Ahn YC, Kim DY, Huh, SJ. Fractionated stereotactic radiation therapy for locally recurrent nasopharynx cancer: Report of three cases. Head Neck 1999;21:338-45.
3.
Albertsson M, Tennvall J, Andersson T, et al. Malignant melanoma of the nasal cavity and nasopharynx treated with cisplatin and accelerated hyperfractionated radiation. Melanoma Res 1992;2:101-4.
4.
Al-Sarraf M, LeBlanc M, Gin PGS, et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer. Phase III randomized Intergroup study 0099, J Clin Oncol 1998;16:1310-7.
5.
Al-Sarraf M, Pajak TF, Cooper JS, et al. Chemoradiotherapy in patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma. A Radiation Therapy Oncology Group study. J Clin Oncol 1990;8:1342-51.
6.
Ang KK, Byers RM, Peters LJ, et al. Regional radiotherapy as adjuvant treatment for head and neck malignant melanoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1990;116:169-72.
7.
Ang KK, Jiang G-L, Feng Y, et al. Extent and kinetics of recovery of occult spinal cord injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:1013-20.
8.
Avraham E, Laura D. Reirradiation of head and neck tumors. Benefits and Toxicities. Head Neck Cancer 1999;13:825-36.
9.
Baker SR, Wolfe RA. Prognostic factors of nasopharyngeal malignancy. Cancer 1982; 49:163-9.
10.
Barranco SC, Romsdahl MM, Humphrey RM. The radiation response of human malignant melanoma cells grown in vitro. Cancer Res 1971;31:830-1.
11.
Biller HF, Shugar JMA, Krespi YP. A new technique for wide field exposure of the base of skull. Arch Otolaryngol 1981;107:698-702.
12. Blatchford SJ, Koopman CF, Coulthard SW. Mucosal melanoma of the head and neck. Laryngoscope 1986;96:929-34. 13. Boyd TS, Harari PM, Schultz CJ, et al. Planned postradiotherapy neck dissection in patients with advanced head and neck cancer. Head Neck 1998;20:132-7.
93
14. Brandwein MS, Rothstein A, Lawson W, et al. A clinicopathologic study of 25 cases
and
literature
meta-analysis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg
1997;123:290-6. 15. Buatti JM, Friedman WA, Bova FJ, et al. Linac radiosurgery for locally recurrent nasopharyngeal carcinoma: rationale and technique. Head Neck 1995;17:14-9. 16. Cancer Therapy Evaluation Program. Common Toxicity Criteria, Version 2.0. http://ctep.info.nih.gov (1997) 17. Chan ATC, Teo PML, Leung TWT, et al. A prospectiv randomized study of chemotherapy adjunctive to definitive radiotherapy in advanced nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;33:569-77. 18. Chan SH, Goh EH, Kohr TH, et al. General immunological status of nasopharyngeal carcinoma patients in Singpore. In G. de-Thé, Y Ito, eds. Nasopharyngeal Carcinoma: Etiology and Control. No. 20. International Agency Research on Cancer. Lyon: Scientific Publications 1978:495-500. 19. Chang AE, Karnell LH, Menck HR. The National Cancer Data Base Report on cutaneous and noncutaneous melanoma. Cancer 1998;83:1664-78. 20. Chaundhry AP, Hampel A, Gorlin RJ. Primary melanoma of the oral cavity. Cancer 1958;11:923-8. 21. Chen KY, Flecher GH. Malignant tumours of the nasopharynx. Radiology 1971;99:165-71. 22. Cheng SH, Jian JJM, Tsai SYC, et al. Prognostic features and treatment outcome in locoregionally
advanced
nasopharyngeal
carcinoma
following
concurrent
chemotherapy and radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:755-62. 23. Cheng SH, Jian JJ, Tsai SYC, et al. Long-term survival of nasopharyngeal carcinoma following concomitant radiotherapy and chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:1323-30. 24. Chi K-H, Chang Y-C, Guo W-Y, et al. A phase III study of adjuvant chemotherapy in advanced nasopharyngeal carcinoma patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52:1238-44. 25. Choy D, Sham J ST, Wei WI, et al. Transpalatal insertion of radioactive gold grain for the treatment of persistent and recurrent nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;25:505-12.
94
26. Chua DTT, Sham JS, Choy D, et al. Prelimitary report of the Asian-Oceanian Clinical Oncology Association randomized trial comparing cisplatin and epirubicin followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in the treatment of patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Cancer 1998,83:2270-83. 27. Chua DTT, Sham JST, Hung KN. Salvage treatment for persistent and recurrent T1-2 nasopharyngeal carcinoma by stereotactic radiosurgery. Head
Neck
2001;23:791-8. 28. Chua DTT, Sham JST, Kwong DLW. Locally recurrent nasopharyngeal carcinoma: treatment results for patients with computed tomography assesment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:379-86. 29. Chua DTT, Sham JST, Kwong DLW, et al. Prognostic value of paranasopharyngeal extension of nasopharyngeal carcinoma: A significant factor in local control and distant metastasis. Cancer 1996;78:202-10. 30. Chua DTT, Sham JST, Kwong DLW, et al. Volumetric analysis of tumor extent in nasopharyngeal carcinoma and correlation with treatment outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39:711-9. 31. Cooper JS. Concurrent chemotherapy and radiation therapy for advanced stage carcino ma of the nasopharynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:1277-9. 32. Cooper JS, Cohen R, Stevens RE. A comparison of staging systems for nasopharyngeal carcinoma. Cancer 1997;83: 213-9. 33. Cooper JS, Fu K, Marks J, et al. Late effects of radiation therapy in the head and neck region. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:1141-64. 34. Cox DR. Regression models and life tables. J Roy Statist Soc B 1972;34:187-220. 35. Crevoisier R, Bourhis J, Donenge C. Full-dose reirradiation for unresectable head and neck carcinoma: Experience at the Gustave-Roussy Institute in a series of 169 Patients. J Clin Oncol 1998;16:3556-62. 36. Dale RG. The application of the linear-quadratic dose-effect equation to fractionated and protracted radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985;58:515-28. 37. Dikomey E, Borgmann K, Peacock J, et al. Why recent studies relating normal tissue response to individual radiosentivity might have failed and how new studies should be performed. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56:1194-200.
95
38. Emri M, Ésik O, Repa I, et al. A metszetképalkotó eljárások (PET/CT/MRI) képi fúziója hatékonyan elosegíti a terápiás döntést. Orvosi Hetilap 1997;38:2919-24. 39. Erkal HS, Serin M, Cakmak A. Nasopharyngeal carcinomas: analysis of patient, tumor and treatment charasteristics determining outcome. Radiother Oncol 2000;61:247-56. 40. Esik O, Csere T, Stefanits K, et al. Increased metabolic activity in the spinal cord of patients with long-standing Lhermitte’s sign. Strahlenther Onkol, 2003 in press 41. Esik O, Csere T, Stefanits K, et al. A review on Radiogenic Lhermitte’s Sign. Pathol Oncol Res 2003 in press 42. Esik O, Emri M, Csornai M, et al. Radiation myelopathy with partial functional recovery: PET evidence of long-term increased metabolic activity of the spinal cord. J Neurol Sci 1999;163:39-43. 43. Fandi A, Altun M, Azli N, Cvitkovic E. Nasopharyngeal cancer: Epidemiology, staging, and treatment. Semin Oncol 1994;21: 382-97. 44. Fang F-M, Tsai W-L, Go S-F, et al. Implications of quantitative tumor and nodal regression rates for nasopharyngeal carcinomas after 45 Gy of radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:961-9. 45. Fee WE, Robertson JB, Goffinet DR. Long-term survival after surgical resection for recurrent nasopharyngeal cancer after radiotherapy failure. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1991;117:1233-6. 46. Fein DA, Marcus RB Jr, Parsons JT, et al. Lhermitte’s sign: incidence and treatment variables influencing risk after irradiation of the cervical spinal cord. Int J radiat Oncol Biol Phys 1993; 27:1029-33. 47. Fleming ID, Cooper JS, Henson DE, et al. eds. AICC. Cancer staging manual. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. 48. Fontanesi J, Hetzler D, Ross J. Effect of dose rate on local control and complications in the reirradiation of head and neck tumors with interstitial iridium192. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;17:365-9. 49. Fordice J, Kershaw C, el-Naggar A, et al. Adenoid cystic carcinoma of the head and neck. Predictors of morbidity and mortality. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1999;125:149-52.
96
50. Fowler JF. The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;16:301-5. 51. Freedman HM, DeSanto LW, Devine KD, et al. Malignant melanoma of the nasal cavity and paranasal sinuses. Arch Otolaryngol 1973;97:322-5. 52. Fu KK. Prognostic factors of carcinoma of the nasopharynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980;6:523-6. 53. Fu KK, Pajak TF, Trotti A, et al. A Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamosus cell carcinomas: first report of RTOG 9003. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:7-16. 54.
Garofalo MC, Haraf DJ. Reirradiation: a potentially curative approach to locally or regionally recurrent head and neck cancer. Curr Opin Oncol 2002;14:330-3.
55.
Gillette EL, Mahler PA, Powers BE, et al. Late radiation injury to muscle and peripheral nerves. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:1309-18.
56.
Gilligan D, Slevin NJ. Radical radiotherapy for 28 cases of mucosal melanoma in the nasal cavity and sinuses. Br J Radiol 1991;64:1147-50.
57. Goerres GW, Stoeckli SJ, Schulthess GK, et al. FDG PET for mucosal malignant melanoma of the head and neck. Laryngoscope 2002;112:381-5. 58. Grewal DS, Lele SY, Mallya SV, et al. Malignant melanoma of nasopharynx extending to the nose with metastasis in the neck. J Postgrad Med 1994;40:31-3. 59. Guzzo M, Grandi C, Licitra L, et al. Mucosal malignant melanoma of head and neck: forty-eight cases treated at Instituto Nazionale Tumori of Milan. Eur J Surg Oncol 1993;19:316-9. 60. Hall EJ. Radiobiology for the radiologists. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Williams and Wilkins, 2000. 61. Henle G, Henle W. Epstein-Barr virus-specific IgA serum antibodies as an outstanding feature of nasopharyngeal carcinoma. Int J Cancer 1976;17:1-7. 62. Ho JHC. Stage classification of nasopharyngeal carcinoma: a review. In de Thé G, Ito Y eds. Nasopharyngeal carcinoma: etology and control. International Agency for Research on Cancer (IARC) Scientific Publication Lyon, France 1978;20:99113.
97
63. Horiot JC, Bontemps P, van den Bogaert, et al. Accelerated fractionation (AF) compared to conventional fractionation (CF) improves loco-regional control in the radiotherapy of advanced head and neck cancers: results of the EORTC 22851 randomized trial, Radiother Oncol 1997;44:111-21. 64. Horiot JC, Le Fur, R, N’ Guyen, T, Chenal C. Hyperfractionation versus conventional fractionation in oropharyngeal carcinoma: final analysis of randomized trial of the EORTC cooperative group of radiotherapy. Radiother Oncol 1992;25:231-41. 65. Hsu MM, Hong RL, Ting LL, et al. Factors affecting the overall survival after salvage surgery in patients with recurrent nasopharyngeal carcinoma at the primary site experience with 60 cases. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001;127:798802. 66. Hsu MM, Ko JY, Sheen TS, Chang YL. Salvage surgery for recurrent nasopharyngeal carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1997;123:305-9. 67. Huang SC. Nasopharynx cancer. A review of 1605 cases radically treated with Tele-Co-60 unit. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980;6:401-7. 68. Hunt MA, Zelefsky MJ, Wolden S, et al. Treatment planning and delivery of intensity- modulated radiation therapy for primary nasopharynx cancer. Int J radiat Oncol Biol Phys 2001;49:623-32. 69. Hwang JM, Fu KK, Phillips TL. Results and prognostic factors in the retreatment of locally recurrent nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:1099-111. 70. Hyodo M, Yumoto E. Analysis of 33 patients with nasopharyngeal carcinomasurgical management for persistent tumor after radiation therapy. Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho 1998;101:1227-33. 71. International Nasopharynx Cancer Study Group, VUMCA I Trial. Prelimitary results of a randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy (cisplatin, epirubicin, bleomycin) plus radiotherapy vs. radiotherapy alone in stage IV (>N2, M0) undifferenciated nasopharyngeal carcinoma -positive effect on progressionfree survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;35:463-9.
98
72. Itami J, Anzai Y, Nemoto K, et al. Prognostic factors for local control in nasopharyngeal cancer (NPC): Analysis by multivariate proportional hazards models. Radiother Oncol 1991;21:233-9. 73. Kao J, Garofalo MC, Milano MT, et al. Reirradiation of recurrent and second primary head and neck malignancies: a comprehensive review. Cancer Treat Rev 2003;29:21-30. 74. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation form incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958;53:457-81. 75. Kásler M. Az onkológia terápia. In Ádány Róza, Kásler Miklós, Ember István, Kopper László, Thurzó László eds. Az onkológia alapjai. Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest, 1997. 76. Kásler M, Gaudi I. Nemzeti Rákregiszter 2000, In National Institute of Oncology 77. King WWK, Ku PKM, Mok C, et al. Nasopharyngectomy in the treatment of recurrent nasopharyngeal carcinoma: a twelve- year experience. Head Neck 2000;22:215-22. 78. Kingdom TT, Kaplan MJ. Mucosal melanoma of the nasal cavity and paranasal sinuses. Head Neck 1995;17:184-9. 79. Krespi YP, Sisson GA. Transmandibular exposure of skull base. Am J Surg 1984;148:534-8. 80. Kwong DLW, Sham JST, Chua DTT, et al. The effect of interruptions and prolonged treatment time in radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39:703-10. 81. Lee AWM, Foo W, Law SCK, et al. Reirradiation for recurrent nasopharyngeal carcinoma: factors affecting the therapeutic ratio and ways for improvement. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38:43-52. 82. Lee AWM, Foo W, Law SCK, et al. Recurrent nasopharyngeal carcinoma: The puzzles of long latency. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44:149-56. 83. Lee AWM, Foo W, Law SCK, et al. Staging of nasopharyngeal carcinoma: From Ho’ to the new UICC system. Int J Cancer 1999;84:179-87. 84. Lee AWM, Law SCK, Ng SH, et al. Retrospective analysis of nasopharyngeal carcinoma treated during 1976-1985: Late complications following megavoltage irradiation. Br J Radiol 1992;65:918-28.
99
85. Lee AWM, Law SCK, Ng SH, et al. Retrospective analysis of nasopharyngeal carcinoma treated during 1976-1985: Survival after local recurrence. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;26:773-82. 86. Lee AWM, Sze W-M, Yau T-K, et al. Retrospective analysis on treating nasopharyngeal carcinoma with accelerated fractionation (6 fractions per week) in comparison with conventional fractionation (5 fractions per week): report on 3-year tumor control and normal tissue toxicity. Radiother Oncol 2001;58:121-30. 87. Lee N, Xia P, Quivey JM, et al. Intensity- modulated radiotherapy in the treatment of nasopharyngeal carcinoma: an update of the UCSF experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:12-22. 88. Lee SP, Shimizu KT, Tran LM, et al. Mucosal melanoma of the head and neck: the impact of local control on survival. Laryngoscope 1994;104:121-6. 89. Lengyel E, Somogyi A, Godény M, et al. Polymorphes Adenokarzinom des Nasopharynx
mit
niedrigem
Malignitätsgrad.
Fallbeschreibung
und
Literaturübersicht. Strahlenther Onkol 2000;176:40-3. 90. Leong SS, Tan EH, Khoo-Tan HS, et al. Recurrent nasopharyngeal carcinoma presenting as diffuse dermal lymphatic infiltration in the neck: three case reports. Head Neck 2001;23:160-5. 91.
Leung SF, Kreel L, Tsao SY. Asymptomatic temporal lobe injury after radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma: incidence and determinants. Br J Radiol 1992;65:710-4.
92. Leung SF, Teo PML, Foo WWL, et al. Pretreatment neck node biopsy, distant metastases, and survival in nasopharyngeal carcinoma. Head Neck 1993;15:296-9. 93. Leung TW, Stewart YT, Wing-Kin Sze, et al. Salvage radiation therapy for locally recurrent nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:1331-8. 94.
Levendag PC, Meeuwis CA, Visser AG. Reirradiation of recurrent head and neck cancer: External and/or interstitial radiation therapy. Radiother Oncol 1992;23:614.
95. Li ZQ. Analysis of VCA antibody level in outpatients with nasopharyngeal hyperplasia. In Li ZQ, eds. Nasopharyngeal carcinoma: Clinical and Laboratory Researches. Guangzhou, China, Guangdong Scientific, 1983.
100
96. Lipinski B, Herzog H, Rota Kops E, et al. Expectation maximization reconstruction of positron emission tomography images using anatomical magnet resonance information. IEEE Trans Med Imaging 1997;16:129-36. 97. Liversedge RL. Oral malignant melanoma. Br J Oral Surg 1975;13:40-55. 98. Lotze MT, Dallal RM, Kirkwood JM, et al. Cutaneous melanoma. In deVita VTJr, Hellman S, Rosenberg, SA eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia–Baltimore-New York-LondonBuenos Aires-Hong Kong–Sydney-Tokyo, 2001:2012-69. 99. Lund V. Malignant melanoma of the nasal cavity and paranasal sinuses. J Laryngol Otol 1982;96:347-55. 100. Lund VJ. Malignant melanoma of the nasal cavity and paranasal sinuses. ENT J 1993;72:285-90. 101. Lund VJ, Howard DJ, Harding L, et al. Management options and survival in malignant melanoma of the sinonasal mucosa. Laryngoscope 1999;109:208-11. 102. Ma Jun, Mai H-Q, Hong M-H, et al. Is the 1997 AJCC staging system for nasopharyngeal carcinoma prognostically useful for Chinese patients populations? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:1181-9. 103.Maisel RH, Case M. Squamosus cell carcinoma after childhood radiation to the nasopharynx. Otolaryngol Head Neck Surg 1992;107:783-6. 104. Manuel LR-C. Ameloblastoma. Literature review and case presentation. University
of
Illinois
at
Chicago.
07.21.1997.
http://
apple.cc.uic.edu/depts/doms/rounds-12.html 105. Marks JE, Bedwinek JM, Lee F, et al. Dose-response analysis for nasopharyngeal carcinoma. Cancer 1982;50:1042-50. 106. Marks JE, Philips JL, Menck HR. The National Cancer Data Base report on the relationship and national origin to the histology of nasopharyngeal carcinoma. Cancer 1998;83:582-8. 107. Mesic JB, Fletcher GH, Goepfert H. Megavoltage irradiation of epithelial tumours of the nasopharynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1981;7:447-53. 108. Min H, Hong M, Ma J, et al. A new staging system for nasopharyngeal carcinoma in China. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;30:1037-42.
101
109. Morton RP, Liavaag PG, McLean M, et al. Transcervico-mandibulo-palatal approach for surgical salvage of recurrent nasopharyngeal cancer. Head Neck 1996;18:352-8. 110. Nag S, Cano ER, Demanes DJ, et al. The American Brachytherapy Society recommendations for high-dose-rate brachytherapy for head and neck carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:1190-8. 111. Nagykálnai T. Sugárral kezelt 456 orrgarati daganatos beteg 5-10-15 éves túlélésének elemzése. Fül-Orr-Gégegyógyászat 1992;38:177-80. 112. Nicholls J, Cham J, Ng MH, et al. In-situ carcinoma adjacent to reccurrent nasopharyngeal carcinoma: Evidence of a new growth? Pathol Res Pract 1993;189:1067-70. 113. Nicholls J, Chen HL, Ng MH, et al. Nasopharyngeal carcinoma-new tumor, old tumor (abstract). Proceeding of the Hong Kong International Cancer Congress 1995;33:3a. 114. Nieder C, Milas L, Ang KK. Tissue tolerance to reirradiation. Semin Radiat Oncol 2000;10:200-9. 115. Ohizumi Y, Tamai Y, Imamiya S, et al. Prognostic factors of reirradiation for recurrent head and neck cancer. Am J Clin Oncol 2002;25:408-13. 116. Orecchia R, Airoldi M, Sola B, et al. Results of chemotherapy plus external reirradiation in the treatment of locally advanced recurrences of nasopharyngeal carcinoma. Eur J Cancer B Oral Oncol 1992;28:109-11. 117. Orecchia R, Redda MG, Ragona R. Results of hypofractionated stereotactic reirradiation on 13 locally recurrent nasopharyngeal carcinomas. Radiother Oncol 1999;53:23-8. 118. Overgaard J, Hansen HS, Overgaard M, et al. Conventional radiotherapy as primary treatment of squamosus cell carcinoma of the head and neck. A randomized multicenter study of 5 versus 6 fractions/week –report from DAHANCA7 Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39:188. 119. Pandey M, Mathew A, Iype EM, et al. Primary malignant mucosal melanoma of the head and neck region: pooled analysis of 60 published cases from India and review of literature. Eur J Cancer Prevention 2002;11:3-10.
102
120. Patel SG, Prasad ML, Escrig M, et al. Primary mucosal malignant melanoma of the head and neck. Head Neck 2002;24:247-57. 121. Patyánik M. Csontbetegségek. In Németh G, eds. Sugárterápia. Springer Tudományos Kiadó Kft., 2001:544. 122. Perez CA, Nasopharynx. In Perez CA, Brady LW, eds. Principle and Practice of Radiation Oncolo gy. Philadelphia-New York: Lippincott-Raven, 1997:897-938. 123. Perez CA, Chao KSC. Unusual nonepithelial tumors of the head and neck. In. Perez CA, Brady LW, eds. Principle and Practice of Radiation Oncology. Philadelphia-New York: Lippincott-Raven, 1997:1095-134. 124. Perez CA, Chao KSC. Mucosal Melanoma. In Perez CA, Brady LW, eds. Principle and Practice of Radiation Oncology. Philadelphia-New York: Lippincott-Raven, 1997:1122-3. 125. Perez CA, Devineni VR, Vega VM, et al. Carcinoma of the nasopharynx: factors affecting prognosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;23:271-80. 126. Petrovich Z, Cox JD, Middleton R, et al. Advanced carcinoma of the nasopharynx. 2. Pattern of failure in 256 patients. Radiother Oncol 1985;4:15-20. 127. Poon PY, Munk PL, Tsang V, et al. Comparison of MRI imaging and CT in primary tumor staging in nasopharyngeal carcinoma, Radiology 1994;193:263. 128. Pratt CB, Douglass EC. Management of the less Common Cancers of Childhood. In Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and Practice of Pediatric Oncology. Philadelphia: J.B. Lippincott Company, 1993:917. 129. Qin D, Hu Y, Yan J, et al. Analysis of 1379 patients with nasopharyngeal carcinoma treated with irradiation. Cancer 1988;61:1117-24. 130. Reddy SP, Raslan WF, Gooneratne S, et al. Prognostic significance of keratinization in nasopharyngeal carcinoma. Am J Otolaryngol 1995;16:103-8. 131. Rinaldo A, Shaha AR, Patel SG, et al. Primary mucosal melanoma of the nasal cavity and paranasal sinuses. Acta Otolaryngol 2001;121:979-82. 132. Robey EL, Schellhammer PF. Four cases of metastases to the penis and review of the literature. J Urol 1984;132:982-4. 133. Roland PE. Brain activation. New York:Wiley-Liss Inc, 1993:469-504. 134. Rossi A, Molinari R, Borracchi P, et al. Adjuvant chemotherapy with vincristine, cyclophosphamide
and
doxorubicin
103
after
radiotherapy
in
local-regional
nasopharyngeal cancer: Results of a 4 year multicenter randomized trial. J Clin Oncol 1998;6:1401-10. 135. Ryu S, Gorty S, Kazee AM, et al. „Full dose” reirradiation of human cervical spinal cord. Am J Clin Oncol 2000;23:29-31. 136. Sakata K, Hareyama M, Tamakawa M, et al. Prognostic factors of nasopharynx tumors investigated by MR imaging and the value of MR imaging in the newly published TNM staging. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:273-8. 137. Sanguineti G, Geara FB, Garden AS, et al. Carcinoma of the nasopharyngeal treated by radiotherapy alone: determinants of local and regional control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:985-96. 138. Sasai K, Yamabe H, Kokubo M, et al. Head and neck stages I and II extranodal non-hodgkin’s lymphomas: REAL classification and selection for treatment modality. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:153-60. 139. Schultheiss TE, Kun LE, Ang KK, et al. Radiation response of the central nervous system. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:1093-112. 140. Shah JP, Huvos AG, Strog EW. Mucosal melanomas of the head and neck. Am J Surg 1977;134:531-5. 141. Sham JST, Choy D. Prognostic factors of nasopharyngeal carcinoma: A review of 759 patients. Br J Radiol 1990;63:51-8. 142. Sham JST, Choy D. Prognostic value of paranasopharyngeal extension of nasopharyngeal carcinoma on local control and short-term survival. Head Neck 1991;13:298-310. 143. Shanmugaratnam
K,
Chan
SH,
De-Thé G, et al. Histopathology of
nasopharyngeal carcinoma. Correlations with epidemiology, survival rates and other biological characteristics. Cancer 1979;44:1029-44. 144. Shibuya H, Takeda M, Matsumoto S, et al. The efficacy of radiation therapy for malignant melanoma in the mucosa of the upper jaw: an analytic study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;25:35-9.
104
145. Shu CH, Shiau CY, Li WY, et al. Salvage surgery for recurrent nasopharyngeal carcinoma in anterior marginal miss after radiotherapy. Otolaryngol Head Neck Surg 1999;121:622-6. 146. Sidransky D. Cancer of the Head and Neck. In DeVita, VT, Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer Principles and Practice of Oncology, Philadelphia: J.B. Lippincott Company, 1997:735-71. 147. Skladowski K, Maciejewski B, Golen M, et al. Randomized clinical trial on 7day-continuous accelerated irradiation (CAIR) of head and neck cancer-report on 3-year tumor control and normal tisue toxicity. Radiother Oncol 2000;55:101-10. 148. Sminia P, Oldenburger F, Slotman BJ, et al. Re- irradiation of the human spinal cord. Strahlenther Onkol 2002;178:453-6. 149. Spencer SA, Harris J, Wheele r RH, et al. RTOG 96-10: reirradiation with concurrent hydroxyurea and 5-fluorouracil in patients with squamous cell cancer of the head and neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:1299-304. 150. Spencer S, Wheeler R, Peters G, et al. Phase 1 trial of combined chemotherapy and reirradiation for recurrent unresectable head and neck cancer. Head Neck 2003;25:118-22. 151. Spiers A, Esseltine D, Ruckdeschel J, et al. Metastatic adenoid cystic carcinoma of salivary glands: Case reports and review of the literature. Cancer 1996; Control 3:336-42. 152. Stern SJ, Guillamondegui OM. Mucosal melanoma of the head and neck. Head Neck 1991;13:22-7. 153. Stewart FA. Re-treatment after full-course radiotherapy: Is it a viable option? Acta Oncol 1999;38:855-62. 154. Takagi M, Ishikawa G, Mori W. Primary malignant melanoma of the oral cavity in Japan. Cancer 1974;34:358. 155. Tang SG, See LC, Chen WC, et al. The effect of nodal status on determinants of initial treatment response and patterns of relapse–free survival in nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47:867-73. 156. Teo P, Tsao SY, Shiu W, et al. A clinical study of 407 cases of nasopharyngeal carcinoma in Hong Kong. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;17:515-30.
105
157. Teo P, Shiu W, Leung SF, et al. Prognostic factors in nasopharyngeal carcinoma investigated by computer tomography- an analysis of 659 patients. Radiother Oncol 1992;23:79-93. 158. Teo P, Yu P, Le WY, et al. Significant prognosticators after primary radiotherapy in 903 nondisseminated nasopharyngeal carcinoma evaluated by computer tomography. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;36:291-304. 159. Teo PML, Kwan WH, Chan ATC, et al. How successful is high-dose (> 60 Gy) reirradiation using mainly external beams in salvaging local failures of nasopharyngeal carcinoma? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40:897-913. 160. Teo PML, Kwan WH, Leung SF, et al. Early tumor response and treatment toxicity after hyperfractionated radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma. Br J Radiol 1996;69:241-8. 161. Teo PML, Leung SF, Chan ATC, et al. Final report of a randomized trial on altered-fractionated radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma prematurely terminated by significant increase in neurologic complications. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48:1311-22. 162. Tokars RP, Griem ML. Carcinoma of the nasopharynx: An optimization of radiotherapeutic management for tumor control and spinal cord injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1979;5:1741-8. 163. Trapp TK, Fu Y-S, Calcaterra TC. Melanoma of the nasal and paranasal sinus mucosa. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1987;113:1086-9. 164. Trott KR, von Lieven H, Kummermehr J, et al. The radiosensitivity of malignant melanomas. Part I: Experimental studies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1981;7:913. 165. Trott KR, von Lieven H, Kummermehr J, et al. Radiosensitivity of malignant melanomas. Part II: Clinical studies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1981;7:15-20. 166. Tsang RW, Gospodarowicz MK, Wells W, et al. Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphomas: treatment results for localized disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:238. 167. Tu GY, Yu HH, Xu GZ, et al. Salvage surgery for nasopharyngeal carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1988;114:328-9.
106
168. Turner SL, Tiver KW. Synchronous radiotherapy and chemotherapy in the treatment of nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27:371-7. 169. Udvaros I, Szakáll Sz, Oberna F, et al. Pozitronemissziós tomográfia a fej- nyaki tumorok diagnosztikájában. Magy Onkol 2001;45:169-72. 170. Valentini V, Balducci M, Ciarniello V, et al. Tumors of the nasopharynx: Review of 132 cases. RAYS 1987;12:77-88. 171. Vikram B, Mishra UB, Strong EW, et al. Patterns of failure in carcinoma of the nasopharynx I. Failure at the primary site. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985;11:1455-9. 172. Vokes EE, Haraf DJ, Mick R, et al. Intensified concomitant chemoradiotherapy with and without filgastim for poor-prognosis head and neck cancer. J Clin Oncol 1994;12:2351-9. 173. Wan Z, Pi G, Sun N. Early diagnosis of nasopharyngeal carcinoma using recombinant antigens expressed in bacteria. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi, 1998;12:74-6. 174. Wang CC. Imp roved local control of nasopharyngeal carcinoma after intracavitary brachytherapy boost. Am J Clin Oncol (CCT) 1991;14:5-8. 175. Wang CC. Decision making for reirradiation of nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 26:903. 176. Wang CC. Carcinoma of the nasopharynx, In Wang CC, eds. Radiation therapy for head and neck neoplasm. New York: Wiley-Liss, 1997:257-80. 177. Wang CJ, Chen HC, Huang EE, et al. Elective neck irradiation for nasopharyngeal carcinoma. Chang Gung Med J 2000;23:387-94. 178. Wei WI, Ho CM, Yuen PW, et al. Maxillary swing approach for resection of tumors in and around the nasopharynx. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1995;121:638-42. 179. Wei WI, Lam KH, Sham JS. New approach to the nasopharynx: the maxillary swing approach. Head Neck 1991;13:200-7. 180.
Wenig
BM,
Harpaz
N,
DelBridge
C.
Polimorphous
low- grade
adenocarcinoma of seromucous glands of the nasopharynx. A report of a case and
107
a discussion of the morphologic and immunohistochemical features. Am J Clin pathol 1989;92:104-9. 181.
Wolden SL, Steinherz PG, Kraus DH, et al. Improved long-term survival with combined modality therapy for pediatric nasopharynx cancer. Head
Neck
2000;46:859-64. 182. Wolden SL, Zelefsky MJ, Hunt MA, et al. Failure of a 3D conformal boost to improve radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49:1229-34. 183. Wong GW, et al. Comparison of treatment plans involving intensity modulated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:329-37. 184. Xia P, Fu KK, Wong GW, et al. Comparison of treatment plans involving intensity- modulated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48:317-8. 185. Xiao GL, Gao L, Xu GZ. Prognostic influence of parapharyngeal space involvement in nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52:957-63. 186. Yan J-H, Hu Y-H, Gu X-Z. Radiation therapy of recurrent nasopharyngeal carcinoma: Report on 219 patients. Acta Radiol Oncol 1983;22:23-8. 187. Zhang C, Zong Y, Huang B, et al. Enhancing the efficiently of Epstein- Barr viral serologic test in the diagnosis of nasopharyngeal carcinoma. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 2002;24:356-9. 188. Zhang E-P, Lian P-G, Cai K-L, et al. Radiation therapy of nasopharyngeal carcinoma: Prognostic factors based on a 10- year follow- up of 1302 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;16:301-5.
108
12. SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE Az értekezés témakörében megjelent közlemények
1. Az értekezés témakörében megjelent lektorált közlemények 2. Az értekezés témakörében megjelent könyvfejezetek 3. Az értekezés témakörében megjelent eloadások/absztraktok 4. Egyéb témakörben megjelent közlemények 5. Egyéb témakörben megjelent eloadások/absztraktok
1. Az értekezés témakörében megjelent lektorált közlemények
Lengyel E, Kiss T, Takácsi NZ, Somogyi A, Németh Gy. Epipharynx tumorok konformális besugárzása. Magy Onkol, 42:143-5, 1998
Lengyel E, Major T, Godény M, Somogyi A, Németh Gy. Epipharynxtumorok brachytherapiás kezelése. Fül-Orr-Gégegyógyászat, 45:103-8, 1999
109
Lengyel E, Somogyi A, Godény M, Szerdahelyi A, Németh Gy.
Polymorphes
Adenokarzinom des Nasopharynx mit niedrigem Malignitätsgrad. Fallbeschreibung und Literaturübersicht. Strahlenther Onkol, 176: 40-43, 2000 IF: 2,846
Lengyel E, Baricza K, Somogyi A, Olajos J, Pápai Zs, Godény M, Németh Gy, Ésik O. Az epipharynxrák lokális kiújulásának ismételt sugárkezelése. Orv Hetil, 143:2343-50, 2002
Olajos J, Erfán J, Lengyel Z, Emri M, Füle E, Erdélyi L, Lengyel E, Ésik O, Trón L. Epipharynx-daganatok PET- vizsgálata. Orv Hetil, 143:1275-8 (21 Suppl 3), 2002
Olajos J, Erfán J, Lengyel Z, Emri M, Füle E, Erdélyi L, Lengyel E, Ésik O, Trón L. Újabb lehetoségek a rosszindulatú orrgarati daganatok kivizsgálásában és terápiájában. Fül-, Orr-, Gégegyógyászat, 1:12-8, 2002
Lengyel E, Gilde K, Remenár É, Ésik O. Malignant mucosal melanoma of the head and neck – a review. Pathol Oncol Res, 9:7-12, 2003
Ésik O, Csere T, Stefanits K, Lengyel Z, Sáfrány G, Vönöczky K, Lengyel E, Nemeskéri C, Repa I, Trón L. A review on Radiogenic Lhermitte’s Sign. Pathol Oncol Res, 2003 (in press)
Ésik O, Csere T, Stefanits K, Szakáll Sz Jr., Lengyel Zs, Sáfrány G, Vönöczky K, Lengyel E, Olajos J, Bajzik G, Trón L. Increased metabolic activity in the spinal cord of patients with long-standing Lhermitte’s sign. Report of two cases and review of the literature. Strahlenther Onkol, 2003 (in press) IF:3,01
Lengyel E, Baricza K, Somogyi A, Olajos J, Pápai Z, Godény M, Németh G, Ésik O. Reirradiation of locally recurrent nasopharyngeal carcinoma. Strahlenther Onkol 179:298-305, 2003
110
IF:3,01
Godény M, Lengyel E, Ésik O, Somogyi A, Remenér É, Polonyi I, Németh Gy, Kásler M. Nasopharynx karcinoma stádium meghatározása képalkotókkal, a CT és az MRI szerepe. Orv Hetil, 2003 (folyamatban)
2. Az értekezés témakörében megjelent könyvfejezetek
Lengyel E.
Epipharynxtumorok.
Sugárterápia
Szerk.: Németh
Gy.
Springer
Tudományos Kiadó Kft, Budapest (2001)
Zemplén B, Czeglédi F, Kásler M, Lengyel E, Somogyi A, Udvarhelyi N. Garatdaganatok. Az onkoterápia irányelvei. Szerk.: Kásler M. Mediprint, Budapest (2001)
Lengyel E, Olajos J, Oberna F, Ésik O. Epipharynx tumorok. A klinikai Onkológia tankönyve: Alapelvek és gyakorlat. Szerk.: Kásler M, Ésik O. (folyamatban)
Pytel J, Jóri J, Lengyel E., Kásler M.
Orr-és orrmelléküreg-daganatok. A klinikai
onkológia tankönyve: Alapelvek és gyakorlat. Szerk.:Kásler M., Ésik O. (folyamatban)
3.
Az értekezés témakörében megjelent eloadások/absztraktok
Lengyel E, Major T, Somogyi A, Németh G. Boost kezelések epipharynx tumorok esetén. Magyar Sugárterápiás Társaság III. Kongresszusa. Budapest, 1997.05.24-25.
Lengyel E, Kiss T, Somogyi A, Németh Gy. 3D besugárzástervezés epipharynx tumorok esetén. Magyar Onkológusok Társaságának 22. Kongresszusa. Budapest, 1997.11.10-12.
111
Lengyel E, Kiss T, Major T, Somogyi A, Németh Gy. Az orrgarattumorok konformális sugárkezelése. 19. Magyar Radiológus Kongresszus. Pécs, 1998. 06. 4-6.
Godény M, Polonyi I, Lengyel E. Extension of nasopharynx tumor-evaluation of CT and MRI examinations. Európai Radiológiai Kongresszus, ECHNR, Wien, 1998.10.04.
Lengyel E. Epipharynx tumorok brachyterápiás kezelése és eredményei az Országos Onkológiai Intézetben. Brachyterápiás napok, Dobogóko, 1998.10.2-3.
Godény M, Polonyi I, Lengyel E. CT and MRI evaluation of epipharynx tumor extension. Európai Radiológiai Kongresszus, ECHNR, Wien, 1999.03.7-12. Lengyel E, Godény M, Somo gyi A, Németh Gy. Képalkotó eljárások szerepe az orrgarattumorok sugárkezelésében. Magyar Sugárterápiás Társaság IV. Kongresszusa. Szombathely, 1999. 05.15-16.
Lengyel E, Baricza K, Somogyi A, Németh Gy. Epipharynx tumoros betegek brachyterápiás kezelése. Magyar Fül-, Orr-, Gégeorvosok Egyesülete 36. Nemzeti Kongresszusa. Hévíz, 2000. 10.25-26.
Lengyel E, Somogyi A, Godény M, Németh Gy. Kombinált, külso és brachyterápiás kezeléssel elért eredmények epipharynx tumoros betegekben. Magyar Onkológusok Társaságának 24. Kongresszusa. Budapest, 2001.11.22-24.
Godény M, Horváth K, Lengyel E, Somogyi A, Pólus K, Polonyi I, Szerdahelyi A, Hajnos D, Németh Gy. MR vizsgálatok értékelése epipharynx daganatoknál. Magyar Onkológusok Társaságának 24. Kongresszusa. Budapest, 2001.11.22-24.
Csere T, Sáfrány G, Stefanits K, Szakáll Sz.,jr, Lengyel E, Olajos J, Vönöczky K, Ésik O. Permanens radiogen myelopathia epipharynx tumoros betegben (poszter) Magyar Onkológusok Társaságának 24. Kongresszusa. Budapest, 2001. 11.22-24.
112
Lengyel E, Baricza K, Somogyi A, Godény M, Németh Gy,
Ésik O. Az epipharynxrák
lokális kiújulásának ismételt sugárkezelése. Magyar Fül-, Orr-, Gégeorvosok Egyesülete 37. Nemzeti kongresszusa, Siofók, 2002. 10. 02-05.
4. Egyéb témakörben megjelent közlemények
Kocsis B, Horváth Á, Lengyel E. A gyermekkori ependymomák sugárkezelésének gyakorlata Neptun 10p lineáris gyorsítón. Magy Onkol, 39:5-9,1995
Lengyel E, Somogyi A, Molnár T, Tóth E, Remenár É, Skriba Z, Ésik O. Fiatalkori aneuploid papillaris pajzsmirigyrák tüdoáttéttel. Orv Hetil, 139:687-690, 1998 Somogyi A, Major T, Mangel L, Polgár C, Lengyel E, Németh Gy. 3 dimenziós tervezés szerepe a szájüregi daganatok brachyterápiájában. Magy Onkol, 42:161-163, 1998
Lengyel E, Kocsis B, Németh G. Survival of Ewing’s sarcoma patients in Hungary (poster) Publication in the ECCO 10 abstract book (677) ECCO 11, Lisbon 21-25.10. (2001)
Lengyel E. (társszerzo) In: Metodikai levél a pajzsmirigyrákok kivizsgálásáról, kezelésérol és követésérol. Szerk.: Ésik O. Orv Hetil, 142:000-000, 2001
Lengyel E, Forgács G, Petrányi Á, Baricza K, Somogyi A, Németh G. Maxillatumorok konformális besugárzása. Magy Onkol, 45:187-191, 2001
Lengyel E, Somogyi A, Godény M, Németh Gy. Kombinált, külso és brachyterápiás kezeléssel elért eredmények epipharynx tumoros betegekben. Magyar Onkológusok Társaságának 24. Kongresszusa. Magy Onkol, 45:280, 2001 (absztrakt)
113
Ésik O, Lengyel E, Székely J, Ágoston P. Clinical PET: oncological applications. Revista de Medicina si Farmacie, Orvosi és Gyógyszerészeti szemle, 47: Suppl 3, 2001 (angol absztrakt)
Ésik O, Lengyel Z, Sáfrány G, Vönöczky K, Ágoston P, Székely J, Lengyel E, Márián T, Trón L, Bodrogi I. A PET study on the characterization of reversible radiogen lower motoneuron disease. Spinal Cord, 40:468-473, 2002 IF: 0,913
Lengyel E, Baricza K, Somogyi A, Olajos J, Pápai Z, Godény M, Németh G, Ésik O. Reirradiation of locally recurrent nasopharyngeal carcinoma. 21st Annual ESTRO meeting, Praha, Chech Republic, 17-21.09.2002. Radiother Oncol, 64 (Suppl 1) 807 (2002) angol absztrakt
Kálvin B, Fekésházy A, Lengyel Z Szakáll S, Ágoston P, Lengyel E, Székely J, Várady E, Galuska L, Trón L, Ésik O. Költséghatékony onkológiai PET-vizsgálatok. Orv Hetil, 143:1255-61 (21 Suppl 3), 2002
Ésik O, Szentirmay Z, Márián T, Kásler M, Ágoston P, Lengyel E, Pulay T, Trón L. A PET és a kettos, független patológiai leletezés hatékonyan támogatják a rejtett primér tumorok keresését. Orv Hetil, 143:1262-65 (21 Suppl 3), 2002
Kálvin B, Fekésházy A, Lengyel Z Szakáll S, Ágoston P, Lengyel E, Székely J, Várady E, Galuska L, Trón L, Ésik O. Költséghatékony onkológiai PET- vizsgálatok. Magy Onkol, 46:203-23, 2002
Ésik O, Tusnády G, Trón L, Boér A, Szentirmay Z, Szabolcs I, Rácz K, Lengyel E, Székely J, Kásler M. Markov model-based estimation of individual survival probability for medullary thyroid cancer patients. Pathol Oncol Res, 8:93-104, 2002
Godény M, Lengyel E, Ésik O, Bocs K, Horváth K, Remenár É, Polonyi I, Kásler M. Kezelés utáni elváltozások értékelése MR-vizsgálattal fej-nyak daganatos betegeknél.
114
Analysis of MR examinations after treatment in patients with head and neck tumours. A Magyar radiológusok Társaságának XXI. Kongresszusa, Szeged, 2002. 08.29-31. Magyar Radioló gia, 4: 171 (2002) angol absztrakt
5. Egyéb témakörben megjelent eloadások/absztraktok
Lengyel E, Somogyi A, Takácsi NZ, Német G. Moulage kezelések fej- nyak tumorok esetén. Fiatal Magyar Onkológusok Kongressusa. Gyula, 1994.11.11-11.12.
Thalacker U, Takácsi NZ, Lengyel E. CT vezérelt oedema kezelés agydaganatok esetén postoperativ irradiatio után. Fiatal Magyar Onkológusok Kongressusa. Gyula, 1994.11.11-12..
Lengyel E, Takácsi NZ, Czeglédi F, Somogyi A. VMB séma szerepe a fej-nyak tumorok kezelésében.
Magyar Sugárterápiás Társaság II. Kongresszusa. Budapest,
1995.04.07.
Takácsi NZ, Lengyel E, Polgár C, Somogyi A. A fej-nyak after- loading kezelésénél jelentkezo mellékhatások. Magyar Sugárterápiás Társaság II. Kongresszusa. Budapest, 1995.04.07.
Somogyi A, Pazonyi B, Lengyel E, Takácsi NZ. A szem védelme maxilla tumorok sugárkezelése esetén. Magyar Sugárterápiás Társaság II. Kongresszusa. Budapest, 1995.04.07.
Ésik O, Németh G, Lengyel E, et al. Az orvosi audit (szemvetés) eredménye az Országos Onkológiai Intézet Sugárterápiás osztályán 1994-ben. Magyar Sugárterápiás Társaság II. Kongresszusa. Budapest, 1995.04.07.
Lengyel E, Pálfi M, Somogyi A. Brachytherapy and its results as concerns head and neck tumours at the National Institute of Oncology in Budapest. (poszter)
115
Deutscher Kongress für Radioonkologie und Medizinische physik Baden-Baden 18.11.1995 –21.11.1995.
Takácsi NZ, Lengyel E, Németh G. Interstitial HDR after-loading treatment of the base of tongue. (poszter) Annual Brachytherapy meeting (GEC-ESTRO), Stockholm (Sweden) 05.05.199707.05.1997.
Takácsi NZ, Somogyi A, Polgár C, Lengyel E, Németh G. Nyelvgyok tumorok HDRbrachytherapiás kezelésével szerzett tapasztalatok. Magyar Onkológusok Társaságának 22. Kongresszusa. Budapest, 1997.11.10-12.
Takácsi NZ, Kiss T, Somogyi A, Polgár C, Lengyel E, Németh G. A szájgarati tumorok konformális sugárkezelése. 19. Magyar Radiológus Kongresszus. Pécs, 1998.06.4-6. Lengyel E, Kocsis B, Németh G.
Survival of Ewing’s sarcoma patients in Hungary.
(poszter) ECCO 11, Lisbon 21-25.10. (2001)
Godény M, Lengyel E, Ésik O, Bocs K, Horváth K, Remenár É, Polonyi I, Kásler M. Kezelés utáni elváltozások értékelése MR-vizsgálattal fej-nyak daganatos betegeknél. A Magyar radiológusok Társaságának XXI. Kongresszusa. Szeged, 2002. 08.29-31.
Poller I, Lengyel E, Bajcsay A. Disszeminált melanoma kezelése:sugárkezelés. Melanoma
malignum
konszenzus
konferencia,
Országos
Onkológiai
Intézet,
2002.09.20.
Lengyel E, Baricza K, Somogyi A, Olajos J, Pápai Z, Godény M, Németh G, Ésik O. Reirradiation of locally recurrent nasopharyngeal carcinoma. (poszter) 21st Annual ESTRO meeting. Praha, Chech Republic, 17-21.09.2002.
Lengyel E, Somogyi A, Baricza K, Fülöp M, Ésik O. Szájüregi tumorok korszeru onkológiai kezelése: kombinált (külso + brachyterápia)
116
sugárkezelés és
kemoradioterápia szerepe. Magyar Arc-, állcsont-
és
Szájsebészeti
Társaság
Kongresszusa, Szombathely, 2002.10.10-12.
Lengyel E, Ésik O. “Fej- nyak régió térfoglaló folyamatok, epidemiológiai és sugárterápiás lehetoségek” (onkológiai és hematológiai kórképek) Komárom- Esztergom Megyei Orvosnapok, 2002. 11.15.
117
