Az inzulinrezisztencia döntő szerepe a 2-es típusú diabetes létrejöttében és kimenetelében Bevezető gondolatok IV. Szegedi Diabétesz Nap 2009. október 10. Várkonyi Tamás SzTE I. Belgyógyászati Klinika
Mi az inzulinrezisztencia? • Kóros biológiai válasz az exogén vagy endogén inzulinra • Biológiai válasz lehet: – metabolikus (CHO, lipid vagy protein metabolizmus) és – mitogen (növekedés, differentáció, DNS szintézis, gén transcriptio változása)
Diabetes Care 1998; 21:310.
Az inzulinrezisztencia sejtszintű következményei Inzulinrezisztencia
Metabolikus hatás ↓
↓
↑ Hyperinzulinémia
Betteridge DJ et al. European Heart Journal 2008; 29: 969-983
A 2-es típusú diabetes kórlefolyása Diabétesz előrehaladása
IGT
Évtizedek
T2DM Inzulin rezisztencia Hepatikus glukóz produkció Endogén inzulin szint
Posztprandiális vércukorszint Éhomi vércukorszint
A diagnózis tipikus időszaka
Mikrovaszkuláris szövődmények Makrovaszkuláris szövődmények
International Diabetes Federation (IDF) metabolikus szindróma definíció (2005): inzulinrezisztencia ismérvei Inzulinrezisztencia és centrális obesitas a középpontban Derék átmérő
– ethnikum- specifikus* – Europid: Férfi ≥ 94 cm Nő ≥ 80 cm + bármely kettő az alábbiak közül:
Magas triglycerid
≥150mg/dL (1.7 mmol/L) Vagy kezelt triglycerideltérés
Alacsony HDL
<40mg/dL (0.9 mmol/L) férfiakban <50mg/dL (1.1 mmol/L) nőkben Vagy emiatt gyógyszerrel kezelt
Magasvérnyomás
Systolés : ≥130 Hgmm Diastolés: ≥85 Hgmm Kezelt hypertónia
Magas éhomi plazma glukóz
Éhomi plazma glukóz ≥100 mg/dL (5.6 mmol/L) vagy Korábban diagnosztizált 2-es típusú diabetes Ha 5.6 mmol/L felett van, OGTT erősen ajánlott, de nem szükséges a diagnózishoz.
vagy vagy
• IDF 2004 Metabolic Syndrome World-wide definition 1st International Congress on Prediabetes and the metabolic syndrome, Berlin, April 2005. Grundy SM et al. Circulation. 2005;112. Alberti KGMM et al Diabetic Medicine 2006; 23.
Inzulinrezisztencia: következményes eltérések 2-es típusú diabetes Kóros Ateroszklerózis glukóz tolerancia Dyslipidaemia Csökkent fibrinolítikus aktivitás
Hypertónia Inzulinrezisztencia Obezitás (centralis) Polycystás ovarium
Mikroalbuminuria Hiperurikémia
BJ Goldstein, Am J Cardiol, 2002, 90 (suppl.): 3G Chang et al. Diabetologia 2003, 46: 595
Fő metabolikus eltérések inzulinrezisztenciában • Perifériás inzulinrezisztencia az izomban és a zsírszövetben
↑ Lipolysis FFA ↑ ↓ Tg lebontás ↓ glukóz felvétel ↓ glukóz felhasználás
• Hepatikus inzulinrezisztencia
• Relativ inzulinhiány
↓ Tg lebontás ↓ glukóz felvétel ↓ glukóz felhasználás ↑ VLDL produkció ↑ glukóz leadás ↓ glucose felvétel ↓ glukóz felhasználás Az inzulin szekréció nem elégséges az inzulinrezisztenciával szemben
Tan MH. Int J Clin Prac 2000; Suppl 113:54
A glukóz intolerancia kontinuuma: Teljes test glukózfelvétel ugyanazon plazma inzulin szint mellett Clamp inzulinérzékenység 2 (mg/m2/perc)
250 200 150 100 50 0
Normális
IGT
2-es tDM
Kolterman OG et al. J Clin Invest 1981;68:957.
Obesitas és inzulinrezisztencia Obesitas
Visceralis zsír
Máj
Szabad zsírsavak FFA
Glukóz leadás
Izom Glukóz felvétel
Inzulinrezisztencia
Hyperglykemia
Viszcerális zsír
Szubkután zsír
Abdominális obesitas
Zsírszövet Zsigerek
Csont Izom
Inzulinrezisztencia és dyslipidaemia •
A csökkent inzulinhatás miatt a lipoprotein lipase kevésbé teszi feldolgozhatóvá a Tg-ben gazdag lipoproteineket
Tg-gazdag lipoprotein
•
Lipoprotein lipase ↓
A csökkent inzulinhatás miatt a hormon- szenzitív lipase fokozza a lipolysist, ami ↑ FFA felszaporodáshoz vezet. Hyperinsulinaemia jelenlétében az FFA-ból nagy mennyiségű VLDL szintetizálódik a májban, s emiatt a HDL csökken
Sok VLDL ↑ FFA, glycerol Diab Care 1999;22:562.
Alacsony HDL
Az alacsony HDL hyperinsulinaemiával társul
HDL-c (mg/dl)
60
50
Hyperinsulinaemia Normoinsulinaemia * *
40
30
20
Nem obez
Obez
*p< 0.005
Reaven GM. In Diabetes Mellitus. LeRoith D et al., eds. Philadelphia: Lippincott-Raven,1996:509–519.
Az endothel dysfunctio korrelál az inzulinrezisztenciával Kontroll Egész test inzulin érzékenység (MCR; ml/kg/perc)
12
Metabolikus sy Hypertonia
10 8 6 4 2 0 –20
n = 27 r = 0.46, P < 0.05
0 20 40 Vazoreaktivitás (az alkar véráram változása [%])
60
Cleland SJ, et al. Hypertens 2000; 35:507–511.
Az ominózus oktett a 2-es típusú diabetes pathogenezisében: Banting emlékelőadás, 2009 Amerikai Diabetes Társaság (ADA) Kongresszusa Csökkent incretin hatás
Csökkent inzulin szekréció
Fokozott lipolízis
Sziget-alfa sejt
HYPERGLYKAEMIA
Fokozott glukagon szekréció
Fokozott HGP Neurotranszmitter diszfunkció
DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58: 773-795
Fokozott glukóz reabszorpció
Csökkent glukóz felvétel
HOMA inzulinrezistencia (%)
Az inzulinrezisztencia prevalenciájának összefüggése a metabolikus szindrómával. A Bruneck study 100 95%
80 80%
60 59%
40 20
43% 27%
0 0
1
2
3
A metabolikus eltérések száma Metabolikus eltérések: glukóz intolerancia, dyslipidaemia, hyperuricaemia, hypertension p<0.001 n=888 Bonora E et al. Diabetes 1998; 47: 1643-1649
4
A kardiovaszkuláris rizikó nő, ahogy az inzulinrezisztencia növekszik: San Antonio Heart Study Qt 5 Qt 4 Qt 3 Qt 2 0
1 Kockázat
2
3
4
8 éves kardiovaszkuláris utánkövetés, n=2569 Hanley AJ, Williams K, Stern MP, et al. Homeostasis model assessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease: the San Antonio heart study. Diabetes Care 2002; 25:1177–1184.
5
A fizikai edzettség javítja az inzulin érzékenységet *
200
6 hetes edzés előtt 6 hetes edzés után
*
2
(mg/m .min)
150
100 †
50 †
0
Teljes test glukóz felvétel Hepatikus glukóz produkció Glukóz clamp metodika *p< 0.01 vs. training előtt, †P < 0.05 vs. training előtt n = 7, mérsékelten obez beteg 6 hetes training után DeFronzo et al. Diabetes 1987;36: 1379–1385.
Winston Churchill: „Én eleget tornázom, amikor sportoló barátaim koporsóját viszem a vállamon”
A 2-es típusú cukorbetegség pathomechanizmuson alapuló terápiája Fokozott lipolízis
Csökkent inzulin szekréció TZD GLP-1 analógok DPP-IV inhibitorok Sulfonylureák
Hyperglykaemia
Fokozott
DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58: 773-795.
Csökkent glukóz felvétel
