AZ INZULINREZISZTENCIA ZSÍRSZÖVETI TÉNYEZŐI

DIABETOLOGIA HUNGARICA

XVII. ÉVFOLYAM 1. SZÁM

Fővárosi Szent János Kórház, II. Belgyógyászat,1 Semmelweis Egyetem ÁOK, Munka- és Környezetegészségtani Tanszék,2 Fővárosi Károlyi Sándor Kórház, I. Belosztály,3 Budapest

AZ INZULINREZISZTENCIA ZSÍRSZÖVETI TÉNYEZŐI Winkler Gábor dr.,(1) Cseh Károly dr.(2,3) Összefoglalás Az inzulinrezisztencia az inzulin egy vagy több hatására bekövetkező, az élettanihoz képest csökkent biológiai válasz, amelynek hátterében az inzulinreceptor jelátviteli mechanizmusainak − leggyakrabban receptor és posztreceptor szintű − károsodása áll. E jelátvitel összetett, bonyolult kölcsönhatások által szabályozott folyamat. A befolyásoló tényezők között igen jelentős a gyulladásos citokinek (elsősorban a tumor necrosis faktor rendszer, az interleukin-6, valamint a monocyta/macrophag chemoattractans fehérje-1), és a zsírszöveti szabályozó peptidek, az ún. adipokinek szerepe, amelyek hatása döntően auto- és paracrin, kisebb részben endocrin úton érvényesül. Elhízásban e tényezők szerepe megnő: az adipogenesis fokozódása termelődésük felerősödését eredményezi, a zsír- és májszövetben macrophaginfiltráció, alacsony fokozatú krónikus gyulladás alakul ki. Az adipokinek száma folyamatosan bővül, jóllehet, néhányuk − pl. a rezisztin, apelin, visfatin stb. − inzulinhatást befolyásoló természetének közelebbi háttere még nem tisztázott. Szerepük pontosabb megismerése előrelépést jelenthet az elhízás ma még sok tekintetben megoldatlan gyógyszeres kezelésében is. Kulcsszavak: inzulinreceptor, inzulinrezisztencia, gyulladásos citokinek, adipokinek, elhízás FAT TISSUE CONTRIBUTORS OF INSULIN RESISTANCE Summary Insulin resistance means a decrease in one or more actions of insulin as compared to the physiological, caused by damages in the signaling pathway of insulin receptor, most often at receptor or postreceptor level. The signaling pathway is a complex process, influenced by a lot of interactions, among them the effects of inflammatory cytokines −first of all the tumor necrosis factor system, interleukin-6 and the macrophag-monocyte chemoattractant ptoein-1− as well as of adipokines are the most importants. The influence of these compounds is further increased in obesity: the growing fat mass results in exaggerated production of cytokines and adipokines, which leads to a chronic low grade inflammation of fat tissue and of the liver. The number of known adipokines is permanently growing, however, the molecular mechanism of the metabolic effects at certain types −e.g. in the case of resistin, apelin, visfatin, etc.− needs further investigations. The closer discovery of their properties may improve our knowledge about the pathogenesis of obesity and also the possibilities of a pharmaceutical therapy. Key words: insulin receptor, insulin resistance, inflammatory cytokines, adipokines, obesity DIABETOLOGIA HUNGARICA 17. (Nº 1.) 29–42. 2009. március Rövidítések AGRP: agouti-szerű fehérje (agouti-related protein); AMP: adenozin-monofoszfát; AMPK: AMP-aktiválta proteinkináz; ASF: adipocyta-eredetű szekréciós tényező (adipocyte-specific secretory factor, a rezisztin egyik korábbi neve); BMI: testtömegindex (body mass index); CART: kokain-amfetamin stimulálta fehérje (cocain and amphetamin-related transcript); ENPP1: ektonukleotid pirofoszfát-foszfodiészteráz-1 (ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase1) (azonos a PC-1-gyel); FABP:

30

Winkler Gábor dr.

DIABETOLOGIA HUNGARICA

zsírsavkötő fehérje (fatty acid binding protein); FIZZ (proteins): found in inflammatory zone proteins (rezisztin-szerű fehérjék, ld. még RELM); FSH: folliculus-stimuláló hormon; HIRKD: RNS-interferencia segítségével gyengített hypothalamicus inzulinreceptor működésű állatmodell (hypothalamic insulin receptor knocked down); GSK-3β: glikogén-szintáz-kináz-3β; GLUT-4: 4-es számú glukóztranszporter; hGH: növekedési hormon (human growth hormone); hpGH: humán placentáris növekedési hormon; hsCRP: nagy érzékenységű C-reaktív fehérje (highly sensitivity C-reactive protein); ICAM: intercelluláris adhéziós molekula; IKK: nukleáris faktor κB-gátló kináz (inhibitor of nuclear factor κB kinase); IL: interleukin; iNOS: inducibilis nitrogén-monoxid-szintáz; IR: inzulinrezisztencia; IRS: inzulinreceptor-szubsztrát; JAK: Janus-kináz (tirozinkináz ); JNK: c-JUN (jurcat lymphoma sejtvonal)-aminoterminális kináz; kD: kilodalton; LH: luteinisáló (luteotrop) hormon; MAPK: mitogén aktiválta proteinkináz; MMCP-1: macrophag/monocyta chemoattractans fehérje (macrophag/ monocyte chemo-attractant protein)-1; mRNS: küldönc (messenger) ribonukleinsav; mTOR: mammalian target of rapamycin; Nanpt: nikotinamid-foszforiboziltranszferáz (a visfatin korábbi neve); NF-κB: nukleáris faktor-κB; NIK: Nemo inhibitor-kináz; NIRKO: idegszöveti inzulinreceptor génkiütött egérmodell (nerve insulin receptor knock out); NPY: neuropeptid Y; PC-1: plazmamembrán-antigén (plasma cell antigen)-1; PCOS: polycystás ovarium szindróma; PI3’K: foszfatidil-inozitol-3’-kináz; PKB: proteinkináz B; PKC: proteinkináz C; POMC: pro-opiomelanokortin; PPAR: peroxisoma proliferátor aktiválta receptor; R: receptor; Ra: receptorantagonista; Ras: Rous sarcoma associated protein; RELM: rezisztin-szerű molekulák (resistin-like molecules); RNS: ribonukleinsav; s: szolúbilis; SAPK: stressz aktiválta proteinkináz; SCOS: suppressor of cytokine signaling (fehérje); Shc (protein): Src homologous and collagen-like protein; STAT: signal transduction and activator of transcription; TLR: toll-like receptor; TNF: tumornecrosis faktor; TYR: tirozin, UCP-1: szétkapcsoló fehérje (uncoup-ling protein)-1; WHOS: Women’s Health Initiative Observational Study

Az inzulinfüggő glukózfelvétel a szénhidrátanyagcsere-zavaroktól mentes felnőtt lakosságban, nagy felmérések szerint hatszoros mértékben ingadozik. Ennek mintegy 50%-a környezeti hatások − fele-fele részben a fizikai aktivitás és a tápláltsági állapot − függvénye, a fennmaradó 50% genetikai eredetű, aminek nagyobb hányada familiáris természetű. Mindez szükségessé teszi az inzulinrezisztencia (IR) korábban használt meghatározásának pontosítását. A fenti adatok figyelembevételével fogalma úgy módosítható, hogy az IR legtágabb értelemben véve az inzulin egy vagy több biológiai hatásának az élettanihoz képest csökkent volta, még normálisnak tekintve a legkisebb mértékű élettani válaszreakciót. (Mivel az IR fogalma a szénhidrát-anyagcserével kapcsolatban került az orvosi köztudatba, használatos az a meghatározás is, amely IR-ként az inzulin élettanihoz képest csökkent vércukorcsökkentő tulajdonságát jelöli meg.) Hátterében az inzulinreceptor többirányú jelátviteli útjának − különböző eredetű − károsodása áll. Nem klinikai, hanem kórtani entitás, ami azonban jellemző panaszokkal és tünetekkel társulva jól körülhatárolható kórképek patogenetikai hátterét képezi.1 A vörösvértestek kivételével a szervezet valamennyi szövetét érinti.

Kialakulása elsődlegesen a glukózanyagcserére hat, de befolyásolja a zsír- és fehérjeforgalmat, az étvágyszabályozást és más központi idegrendszeri funkciókat is. Bár az idegsejtek glukózfelvétele inzulinhatástól függetlenül történik, az inzulin a központi idegrendszer különböző területein − pl. a leptinnel együtt az étvágy és a termékenység alakításában − szabályozófunkciót tölt be. Így az IR a központi idegrendszert is érinti, hatásai az idegsejtekben történő génkiütésekkel modellezhetők. Az egyik egérmodell az inzulinreceptor génkiütésén (nerve insulin receptor knock out [mice]: NIRKO), a másik az RNS-interferencia segítségével történő funkciógátláson alapul (hypothalamic insulin receptor knock down [mice]: HIRKD). Mindkettőben fő vonásaiban hasonló következmények figyelhetők meg: étvágyfokozódás, a neuropeptid Y (NPY) és az agouti-szerű fehérje (AGRP) termelődésének fokozódása, a luteotrop hormon (LH) és a folliculus-stimuláló hormon (FSH) termelődésének, így a fogamzóképességnek a csökkenése. Az elsőként említettben − amely anyagcserehatásaiban a polycystás ovarium szindrómában (PCOS) megfigyeltekre emlékeztet − ezeken túlmenően neurodegeneratív eltérések iránti fokozott hajlam is kialakul.2

Munkánkban az IR kialakulásában és fenntartásában közreműködő zsírszöveti tényezők-

XVII. ÉVFOLYAM 1. SZÁM

Az inzulinrezisztencia zsírszöveti tényezői

kel foglalkozunk. Ezek auto-, iuxta- és paracrin szerepük mellett endocrin hatásaik révén a szervezet szinte valamennyi szövetének inzulinérzékenységét szabályozzák. Először röviden az inzulinreceptor jelátviteli folyamatait tekintjük át, majd részletesen foglalkozunk a működését befolyásoló gyulladásos és adipo(cito)kinekkel. Az inzulinreceptor jelátvitele Az inzulinreceptor biokémiai természete szerint egy transzmembrán elhelyezkedésű, ligand aktiválta protein tirozinkináz, amely két-két, a ligand bekötődésére szolgáló, extracellulárisan elhelyezkedő α- és a receptor nagyobb részét képező β-alegységből áll. Az α- és β-alegységeket egymással, valamint a két α-alegységet diszulfid-hidak kötik össze (1. ábra). Az α-alegység szerkezetének függvényében a receptor aktivitása változhat (nagy − 11 exonnal rövidebb − és alacsony affinitású receptorok), e tekintetben a szérum inzulintartalmának szabályozó szerepe a legjelentősebb (hyperinsulinaemia a nagy affinitású receptorok számot csökkenti). A receptor aktiválódásának első fázisa a β-alegység tirozin (TYR) reziduumainak (TYR-1158,

31

-1162, -1163) autofoszforilációja, amit különböző fehérjék, az ún. inzulinreceptor-szubsztrát (IRS) proteinek (IRS-1, -,2, -3, vagy -4) foszforilációja követ.3 Az aktiváció további lépései is foszforilációs láncolatot követve történnek, amelyben meghatározó szerepet játszik a foszfatidil-inozitol-3’-kináz (PI3’K) elnevezésű lipidkináz. A reakcióút ezen formája PI3’K-dependens jelátviteli útként ismert.4,5 Feltételeznek egy részleteiben még kevéssé tisztázott, nem inzulinreceptor-specifikus, a szervezet számos szövetében megtalálható másik, PI3’K-független jelátviteli utat is. Ennek lényegi elemét a sejthártya körülírt, lipidekben gazdag részének lefűződései képezik, ahol a glukóz G-protein mechanizmusú receptorok közvetítésével jut be a sejtbe. E jellemző szerkezetű és működésű lefűződések a lipid-raft (=lipidtutaj) elnevezést kapták. Valószínű, hogy e két jelátviteli út egyidejűleg, egymástól függetlenül, de egymás hatását erősítve zajlik. Míg előbbi az inzulinreceptor közvetítette hatások − glukózfelvétel és -hasznosítás, sejtnövekedés, fehérje- és zsíranyagcsere-, antiinflammatorikus hatások stb. − közös reakcióútja, utóbbi a GLUT-4 receptorok aktiválódásában, cytosolból történő mobilizálásában ját-

Inzulin α

A jelátviteli út terminális szakasza

α diszulfiId-hidak

β

β

Tirozinfoszforiláció

IRS-1

RAS

sejtmembrán

IRS

IRS -1

SH2

IRS -2

p85

regulátoros alegység PI3'K katalitikus alegység

p110

citoplazma

PKB

MAPK

mTOR

GSK-3β

a glikogénszintézis neg. regulátora fehérje-, glikogén-, lipidszintézis

sejtnövekedés sejttúlélés

antiinflammatorikus hatások UCP-1 expresszió

1. ábra. Az inzulinreceptor PI3’K-dependens jelátviteli útjának vázlatos összefoglalása. A GSK-3β enzim részben a glikogén- és fehérjeszintézis − aktív, foszforilált állapota a szintézist gátolja −, részben az IRS-1 szerinfoszforilálásával a jelátviteli út negatív regulátora. Az SH2 a dokkolófehérjék egyik képviselője. A II végződés gátlást jelöl

Winkler Gábor dr.

32

DIABETOLOGIA HUNGARICA

szik szerepet. A reakcióút további menete során foszfatidil-inozitol-foszfátok − foszfatidil-inozitol-3,4-di-, illetve foszfatidil-inozitol-3,4,5-trifoszfát − közrehatásával aktiválódik a proteinkináz B (PKB) elnevezésű szerin-treonin kináz, ami egyrészt a sejtnövekedést és túlélést szabályozó mTOR (mammalian target of rapamicyn), másrészt a glikogén- és fehérjeszintézisben, valamint a gyulladásellenes reakciókban szerepet játszó glikogénszintáz-kináz (GSK)-3β aktivátora. Az IRS aktiváció a PKB reakció út mellett másik jelátviteli rendszert is serkent, a sejtnövekedés irányításában ugyancsak szerepet játszó Ras-mitogén aktiválta proteinkináz (MAPK) utat.

jék”, azaz az IRS-k és az adaptor fehérjék közé tartozó Shc

A PI3’K-dependens jelátviteli út két kulcsfontosságú

A jelátviteli folyamat beindulása és menete nem egyszerűsíthető le egyetlen triggerelő tényező jelenlétére, működését többszörös kölcsönha-

proteinek foszforilációja döntő részben a TYR reziduumokon történik, alárendelt jelentőséggel azonban szerin- és treonin-foszforiláció is zajlik. A PI3’K enzim az 1a 3-kinázok osztályába tartozik, amelyeket heterodimer szerkezet, egy p85-ös regulátoros és p110 jelzésű katalitikus alegység sztöchiometrikus egyensúlya jellemez. Mind a regulátoros, mind a katalitikus alegységnek két-két izoformja ismert, a gyakrabban előforduló p85α (más jelzéssel PI3’KR1) és a ritkább p85β (PI3’KR2), illetve a közel azonos gyakoriságú p110α, illetve p110β. Az említett egyensúlyi állapot nem jelenti a két összetevő azonos arányú jelenlétét: a szabályozó elemek, szabad formában, túlsúlyban vannak a dimerként kapcsolódó katalitikus elemekkel szemben.6

tényezője a foszforilációs cascade „mintázata” és az enzim működése. Élettani körülmények között a „dokkolófehér-

1. táblázat. Az inzulinhatás receptor és posztreceptor szintű károsodásának lehetséges okai.4,8 Az összeállítás a ma ismert mechanizmusokat és a hátterükben álló lehetséges okokat sorolja fel. További, jelenleg még nem ismert okok és tényezők közrehatása is valószínűsíthető A károsodás helye A nagy affinitású recepotorok számának csökkenése Tyr autofoszforiláció

Foszforilációs cascade

Oka Hyperinsulinaemia TYR-foszfatáz defoszforiláló hatása PC-1/ENPP1 expressziójának fokozódása Szerin-treonin foszforiláció felerősödése

A szignálfehérjék 5-nitrozilációja

PI3’K p85-ös regulátoros egységének túlsúlya

GLUT-4 glukóztranszporter aktiválódásának késése

Lehetséges kiváltó tényezői

Glukokortikoidok IL-1β TNF-α mTOR aktivitás fokozódása JNK aktivitás TNF-α Mitochondriális diszfunkció PKC aktivitás felerősödése TNF-α IL-1β IL-6 NF-κB JNK SCS-3 TNF-α Rövid távú többlet-energiafelvétel Elhízás Steroid, hGH, hpGH hatás Lipidinfúzió IL-1β IL-6 Fokozott lipolízis Leptin

XVII. ÉVFOLYAM 1. SZÁM

Az inzulinrezisztencia zsírszöveti tényezői

tások befolyásolják. Ismertek ún. negatív szabályozó tényezők is, amelyek megakadályozzák az élettani folyamat bekövetkezését, lassítják vagy módosítják azt. Idetartoznak a TYR reziduumok foszforilációját megakadályozó protein tirozin-foszfatázok, a szerin- és treonin-foszforilációt erősítő kinázok, valamint a dokkolóproteinek kapcsolódását megakadályozó gátlófehérjék. A felsoroltak közül a protein tirozin-foszfatázok szerepe tűnik kiemelkedő jelentőségűnek: igazolódott, hogy ezen enzimek aktivitását ismerten gátló/felfüggesztő vanádiumtartalmú szerek alkalmazásával, kísérletes körülmények között az inzulinreceptor jelátvitele erősíthető.7 A reakcióút során aktiválódó tényezők is visszahatnak, gátolják a jelátvitel további menetét, az IRS-1 foszforilálódását pl. az mTOR gátolhatja, lassítva/leállítva ezzel saját további képződését is.4,8 A GSK-3β enzim a jelátviteli útban mind előre-, mind visszahatva negatív szabályozó szerepet tölt be. Aktív formája gátolja a glikogénszintézist, ugyanígy az IRS-ek TYR-foszforilációját. Gátolja az inzulinreceptor β-alegységének autofoszforilációját és így az egész jelátviteli lánc beindulását a plazmamembránban elhelyezkedő, glikoprotein természetű enzim, a plazma sejt antigén (PC)-1 (más elnevezéssel ektonukleotid pirofoszfát-foszfodiészteráz [ENPP]-1) is. A szervezetben ubikviter előforduló enzim expresszióját és aktivitását számos tényező fokozhatja, így glukokortikoidok, a ciklikus AMP szintet növelő hatások, valamint egyes citokinek (interleukin [IL]-1β, TNF-α). Termelődését az endogén inzulin nem befolyásolja, megfigyelések szerint azonban inzulinkezelés során aktivitása fokozódik.1 A csökkent inzulinhatás molekuláris összetevői Az IR a károsodás helye szempontjából prereceptor (a receptorszám csökkenése, vagy genetikai okokra visszavezethető hiánya), receptor (az inzulin-receptor kapcsolódás anomáliái, a TYR autofoszforilációjának késése vagy elmaradása negatív regulátoros hatások érvényesülésének eredményeként), vagy posztreceptor természetű lehet, célszervszinten metabolikus − a glukóz-, zsír- és fehérje-anyagcsere károsodása − és vascularis hatásokban − károsodott vasodilatatio − nyilvánulhat meg. Gyakoriság szempontjából a posztreceptor természetű károsodásoké a vezető szerep, közöttük is a jelátviteli cascade különböző eredetű zavara a legjelentősebb (1. és 2. táblázat).

33

Jóllehet, emberben az IR három kitüntetett területe az izom-, máj- és zsírszövet, számos kísérletes adat arra utal, hogy az elhízás okozta IR létrejöttében az izomszöveti inzulinhatás csökkenése, a szükségletet meghaladó energiabevitel, valamint az adipogenesis következményes felgyorsulása − gyulladásos citokinek és adipokinek fokozott termelődése − a meghatározó és a folyamatot elindító tényező.5,9 Az izomszöveti szabadzsírsav-túlkínálat a diacilglicerin termelődésén keresztül proteinkináz C (PKC) és következményesen a c-JUN-aminoterminális kináz (JNK), valamint a stressz aktiválta proteinkináz működésének (SAPK) fokozódását eredményezi. Ez részben a ceramidtermelődés felgyorsulását és a foszforilációs cascade károsodását, részben, az inducibilis nitrogén-monoxid-szintáz (iNOS) serkentésével a szignálfehérjék 5-nitrozilációját okozza. Az emelkedett szabadzsírsav-tartalom hosszú láncú zsírsav-acetil-koenzim-A képződés révén az alternatív anyagcsereutak egyike, a hexózamin út fokozott működését eredményezi, ami génátírási módosulásokat, valamint mitochondriális működészavart eredményez (2. ábra).9 A glukózfelvétel károsodását a szérum inzulinszintjének emelkedése kíséri, ami, az energiaegyensúly megbomlásával, a bevitel javára történő eltolódásával együtt a máj zsírtartalmának növekedését, steatosis hepatis kialakulását eredményezi, és elősegíti a zsírsejtek fokozott képződését is. A mozgásszegény életmód a folyamatot tovább elmélyítő tényező. Az izommunka csökkenése

2. táblázat. Az IRS-ek fokozott szerinfoszforilációját eredményező hatások4 mTOR aktivitás felerősödése

Hyperinsulinaemia Aminosavterhelés

JNK aktiválódás

Stressz Hyperlipidaemia, szabad zsírsav túlkínálat Gyulladás

TNF-α expresszió- és aktivitásfokozódás

Elhízás Gyulladás

PKC aktivitás fokozódás Hyperglykaemia Diacilglicerin szintézis fokozódása Gyulladás

34

Winkler Gábor dr.

DIABETOLOGIA HUNGARICA

FFA

Inzulinreceptor foszforilációs cascade károsodása

ceramid

CAPP

O-glikoziláció Mitochondriumműködészavar

LCACoA

DAG

CAPK

hexozaminok

Fehérjemodifikáció

PKC

Géntranszkripció

Inzulinrezisztencia

2. ábra. A szabad zsírsav (FFA) képződés, hosszú láncú zsírsav-koenzim A komplex, ceramid-, diacilglicerin- és hexózaminszintézis kapcsolata, valamint szerepe az inzulinrezisztencia kialakulásában (Schmitz–Pfeiffer nyomán9). Az FFA-túlkínálat a Randle-cikluson keresztül a GLUT-4 glukóztranszporter aktivitását, a ceramidképződés pedig az inzulinreceptor foszforilációs cascade-ját is gátolja. Jelölések: CAPP: ceramid aktiválta proteinfoszfatáz, CAPK: ceramid aktiválta foszforilázkináz, DAG: diacilglicerin, LCACoA: hosszú láncú zsírsav-koenzim A komplex, PKC: proteinkináz C

ugyanis az izomperfúzió, a működő kapillárisok és következményesen, a nagy affinitású inzulinreceptorok számának csökkenéséhez vezet. A májban a PKC-JNK/SAPK aktivitás fokozódása mellett további tényező a nukleáris faktor kappa-gátló kináz (IKK)-β − nukleáris faktor κB (NFκB) reakcióút felerősödése, amely gyulladásos faktorok közrehatása is az IR mechanizmusainak fontos összetevője. Mind az izom-, és máj-, mind a zsírszöveti IR további patogenetikai elemei a zsírszövetben − is − termelődő adipo(cito)kinek, az auto, para-, iuxta- és esetenként tényleges endocrin szabályozó szerepet betöltő hormontermészetű tényezők. A zsírszövet jelentőségét az elhízás−IR−2-es típusú diabetes kapcsolatban felszaporodott tömege, különösen a visceralis zsírszövet megnövekedése képezi.

Az elhízás mint alacsony intenzitású krónikus gyulladásos folyamat A szervezet zsírtereit a hagyományos megközelítés szerint két nagy összetevő, a szervek között elhelyezkedő visceralis és a subcutan zsírszövet képezi. Újabban harmadik típusaként az intramuscularis zsírszövetet említik, ami biológiai természetét illetően a visceralis, szöveti szerkezetét tekintve pedig a subcutan zsírszövettel

rokon. A két nagy zsírszövettípus közötti morfológiai különbséget elsősorban a zsírsejtek mérete jelenti: a visceralis forma sejtjei nagyobbak.10 Barna és fehér zsírsejtek valamennyi zsírszövet típusban megtalálhatók. A barna zsírsejtek feladata az energia thermogenesisben történő hasznosítása, citoplazmájukat nagyszámú zsírcsepp és mitochondrium, valamint az 1-es számú szétkapcsoló fehérje (UCP-1) kimutathatósága jellemzi. A fehér zsírsejtek feladata a trigliceridtárolás és annak különböző behatásokra, szabad zsírsav formájában való mobilizálása. A barna zsírsejtek aktiválódása a születés utáni életben elsősorban hideg, valamint magas zsírtartalmú étkezés hatására figyelhető meg, a kihűlés, illetve a túlzott súlygyarapodás elleni védekezési reakcióként. Mindkét zsírsejttípus az inzulin célszerve, s az inzulinreceptor jelátviteli folyamatai is azonosan zajlanak. Mind a visceralis, mind a subcutan zsírszövetben megfigyelhető szabályozó tényezők, adipokinek termelődése, expreszsziójuk mértéke és annak különböző behatásokat követő változása azonban eltérő.10,11 Túlsúly, elhízás, metabolikus szindróma, valamint 2-es típusú diabetes kialakulásakor a zsírszövet mennyisége nő, emellett alacsony intenzitású, krónikus gyulladás jeleként macrophag-infiltrá-

XVII. ÉVFOLYAM 1. SZÁM

Az inzulinrezisztencia zsírszöveti tényezői

ció figyelhető meg. Macrophag-felszaporodás észlelhető a májszövetben is. A zsírszöveti és macrophag aktivitás eredményeként fokozódik különböző, részben gyulladásos, részben specifikus zsírszöveti citokinek termelődése is.5,9,12,13 A gyulladásos reakciókban részt vevő citokineknek az IR mechanizmusában betöltött szerepe legjobban a tumornecrosis faktor (TNF)-rendszer és az interleukin (IL)-6 esetében tisztázott, néhány megfigyelés az IL-1-gyel és a macrophag/monocyta chemoattractans fehérje (MMCP)-1-gyel kapcsolatban is ismert. A TNF-α-t illetően mind auto- és paracrin, mind szisztémás hatásait számos megfigyelés támasztja alá. Kísérletes körülmények között, TNF-α génkiütött obes egértörzsben pl. az inzulinérzékenység és a glukóz-homeostasis javulását mutatták ki. Elhízott emberek zsír- és izomszövetében expressziójának fokozódását igazolták.12 Szérumszintjét emelkedettnek találták elhízásban, 2-es típusú diabetesben, gestatiós diabetesben,10,12,14,15 2-es számú receptora (TNFR-2) szolúbilis (s) frakciójának emelkedett, az inzulinérzékenységgel negatív összefüggést mutató vérszintjét igazolták IR szindrómában.12 Ez utóbbival egyező eredményt mutatott ki munkacsoportunk is.16 Kísérletes adatok bizonyítják, hogy a TNF-α fokozza mind a szfingomielinből hidrolízissel, mind a hosszú láncú zsírsavak és szerin kondenzációjából, de novo szintézissel

35

létrejövő ceramidképződést, ami azután a PKB foszforilálódását gátolja15 (3. ábra). A TNF adipogenesisben és IR-ban betöltött szerepének megértését segítette az RNS-interferenciás módszerek elterjedése. Így tisztázódott a peroxisoma proliferátor aktiválta receptor (PPAR)-γ működését gátló hatása, ami a citokin 1-es jelű receptorán keresztül aktivált, s az NF-κB képződés szabályozásában részt vevő Nemo inhibitor-kináz (NIK) közvetítésével érvényesül. Aktiválja továbbá a JNK/SAPK reakció utat is, ami a NIK működésének további fokozódásához vezet.17 A számos megerősítő adat ellenére még sok a tisztázatlan részlet is. Így pl. a zsír- és izomszöveti TNF-α (mRNS) tartalom és az IR mértéke között nem volt egyértelmű összefüggés megerősíthető.12 Ugyanakkor, gyulladásos betegségekben (pl. rheumatoid arthritisben) alkalmazott anti-TNF-α kezelés során több alkalommal észlelték az inzulinérzékenység javulását.14

Az IL-6 expressziójának fokozódása kísérletes körülmények között hyperinsulinaemiát, a máj gyulladásos infiltrációját, az inzulin mediálta glukózfelvétel csökkenését eredményezte,13,14,18 ugyanakkor a kísérleti állatok testsúlya − nem tisztázott okból − csökkent.13 Igen érdekes összefüggést vetett fel a Women's Health Initiative Observational Study (WHOS) egyik alvizsgálata. Az eredeti vizsgálatba 82069, 50–79 év közötti, különböző etnikumú (fehér, fekete/afro-amerikai, hispano/latin, ázsiai/csendes óceáni) postmenopausás, önként vállalkozó asszonyt vontak

TNF-α

ENPP-1

SOCS-k

Szfingomielin hidrolízis

Ceramidképződés

TYRfoszforiláció

IRSfoszforiláció

Lipolízis

Leptintermelődés

JNK-SAPK aktivitás

PKB aktivitás ↑

GLUT-4 aktivitás

3. ábra. A TNF-α inzulinhatást befolyásoló szerepe. A rövidítéseket ld. a rövidítésjegyzékben. A -II végződés gátlóhatást jelöl

36

Winkler Gábor dr.

DIABETOLOGIA HUNGARICA

be, akik bevonáskor egy kérdőíves felmérés alapján szénhid-

mon-szenzitív lipázműködés szabályozásában, a zsírsavak

rátanyagcsere-zavarban nem szenvedőnek minősítették magu-

eikozanoiddá alakulásában, a mitochondriumokban zajló

kat, s mentesek voltak keringési betegségtől is. Átlagosan 5,9

β-oxidáció biztosításában, a monocyták macrophaggá ala-

éven keresztül folytatták követésüket. Számos más összefüg-

kulásában. A szervezet különböző szöveteiben más-más izo-

gés mellett vizsgálták a diabetes kialakulásának gyakorisá-

formja található. A zsírszövetben a korábban a mielin pro-

gát és összefüggését egyes biokémiai mutatókkal. Az alvizs-

tein-2-vel való szerkezeti rokonsága alapján adipocyta fehér-

gálat során 1584, utóbb cukorbetegnek bizonyult asszony és

je-2 (aP2)-nek nevezett FABP4 (más nomenklatúra szerint

2198 kor, etnikum, vizsgálóhely és követési idő tekintetében

A-FABP), a család leginkább tisztázott szerkezetű és tulaj-

illesztett nem-cukorbeteg nő klinikai és laboratóriumi ada-

donságú tagja található. Kísérletes megfigyelések szerint az

tait vetették össze, és vizsgálták egyes biokémiai mutatók

A-FABP hiánya a citokinexpresszió megváltozását és a helyi

(sTNFR-2, hsCRP, IL-6) diabetes tekintetében prediktív érté-

gyulladásos reakció gyengülését eredményezi. Az A-FABP

két. Noha az egyes etnikumok tekintetében a mutatók alaku-

megjelenik a szérumban is, biológiai feladata azonban e

lásában jelentős eltérések mutatkoztak, a legmagasabb és a

tekintetben még nem tisztázott. Néhány vizsgálatban elhízás-

legalacsonyabb kvartilisbe tartozók relatív kockázatát össze-

ban, 2-es típusú diabetesben és koszorúér-betegségben szen-

vetve a legszorosabb összefüggést az IL-6 (esélyhányados 3,08

vedőkön vérszintjét magasabbnak találták.22

[95%-os megbízhatósági tartomány 2,25–4,23]) és a hsCRP esetében találták (esélyhányados 3,46 [2,50–4,80]). Ugyanez az érték az sTNFR-2 esetében 1,47 [1,10–1,97] volt.19 Egy legújabb, 2008 nyarán, a Journal of Endocrinology hasábjain közzétett megfigyelés az IL-6 eddig számon tartott tulajdonságaival ellenkező adatokról számolt be. Rekombináns változatának hím Wistar patkányokon mini ozmotikus pumpával, vagy naponta kétszer, injekció formában történő subcutan bevitele az inzulinérzékenységet, a várakozással szemben, nem csökkentette, hanem javította. A megfigyelés magyarázata egyelőre nem ismert.

Az IL-1 és az elhízás, IR szindróma kapcsolatát humán vonatkozásban részleteiben még nem vizsgálták. Receptor-antagonistája (IL-1Ra) szérumszintjét azonban elhízottakon korban, nemben illesztett normális testtömegű személyekéhez képest hétszer magasabbnak találták. Inzulinérzékenységet szabályozó szerepét állatokon, kísérletes megfigyelésben is megerősítették.20 Az MMCP-1 elhízásban játszott potenciális szerepe az utóbbi időkben került a kutatások előterébe, mivel azt találták, hogy mind szérumszintje, mind zsírszöveti jelenléte nő a testsúly emelkedésekor. Fokozott termelődése az aktivált macrophagok zsírszöveti megjelenésének és a proinflammatorikus citokinek termelődése felerősödésének egyik meghatározó tényezője.21 Gátolja ugyanakkor a további zsírsejtnövekedést és differenciálódást. Ez elvben véd az elhízással és metabolikus következményeivel szemben, de gátolja az inzulinreceptor TYR-foszforilációját és a zsírszövet glukózfelvételét is, ami viszont az inzulinhatás csökkenését eredményezi. Az FFA−szénhidrát-anyagcsere kapcsolatban kulcsszerepe van a lipid chaperon feladatot betöltő zsírsavkötő fehérje (FABP) családnak. Szerepe van a lipidtárolásban, a hor-

A proinflammatorikus citokinek (pl. a TNF-α, IL-6) stimulálják a fehérjék (SOCS − supp-ressor of cytokine signaling) egy csoportjának termelődését is, amelyek részben ugyancsak gátolják az inzulinreceptor foszforilációs cascade-ját, részben pedig az egyik TYR-kináz, a Janus-kináz (JAK) megkötésével blokkolják a JAK-STAT (signal transducer and activator of protein) jelátvivő rendszert. Ez a zsírsavszintézis fokozódását és egyidejűleg az inzulinreceptor jelátvitelének gyengülését eredményezi, ami a metabolikus szindróma jellegzetes biokémiai hátterének kialakulásához vezet (3. ábra).23 A TNF-α és más zsírszöveti citokinek SOCS családtagokat, elsősorban a SOCS-3-at indukáló endocrin jellegű hatása a különböző szövetekben magyarázhatja egyes szöveti rezisztenciamechanizmusok kialakulását. Ilyen pl. az agyban, a nucleus arcuatusban fellépő inzulin- és leptinrezisztencia az elhízás–metabolikus szindróma–inzulinrezisztencia–2-es típusú diabetes mellitus patogenetikai láncolat létrejötte során. Ez az étvágyszabályozási folyamat kisiklásához vezet, ami circulus vitiosusként az elhízást tovább fokozza. Egyébként a leptinszint emelkedése és a leptin- − ob − receptor stimulációja elsősorban az SOCS-3 aktivitásának fokozásával szintén hozzájárul a leptinrezisztencia növekedéséhez. A parciális TNF-rezisztencia ugyancsak részben a SOCS család expressziójának fokozódása révén jöhet létre.23

Adipo(cito)kinek A fehér zsírsejtekben képződő szabályozó tényezők vizsgálata a leptin 1994-es felfedezésével kezdődött. Napjainkra egy sor adipokin vált ismertté (3. táblázat).12 Néhányuk biológiai folyamatokban játszott szerepe is tisztázódott, több esetében azonban élettani és patofi-

XVII. ÉVFOLYAM 1. SZÁM

Az inzulinrezisztencia zsírszöveti tényezői

ziológiai jelentőségük pontosabb feltárása még várat magára. A következőkben, a teljesség igénye nélkül, áttekintjük néhány képviselőjük ma ismert tulajdonságait, biológiai jellemzőik közül

37

elsősorban az inzulinhatást érintőkre összpontosítva. A leptin 16 kDa tömegű, nem-glikoziliált fehérje. Az 1. citokinosztályba tartozik. Négy

3. táblázat. Néhány zsírszöveti szabályozó tényező (adipokin) fontosabb tulajdonságai Az adipo(cito)kin

Kémiai természet

Termelődés

Lokális hatás

Szisztémás hatás

Chemerin

16 kD chemoattractans fehérje

Lipolízis ↑ adipogenesis ↑

?*

Leptin

16 kD nem-glikozilált helikális protein

Sc., visc. zsírszövet, stromalis vascularis sejtek, máj-, pancreas-, tüdőszövet, macrophagok Sc. zsírszövet

Adiponektin

Rezisztin

Visfatin

Apelin

Vaspin

Omentin**

GLUT-4 aktiv. ↓ Étvágy ↓ TYR-foszforil. ↓ energiafelhasználás ↑ phagocytaműk. ↑ NO-szintézis ↑ 30 kD trimerek Főleg a sc., de a AMPK aktivit. ↑ A leptinnel ből felépülő mul visc. zsírszövetben PPAR aktivit. ↑ ellentétes timer is antiatherogen hatások centrális (E-szelektin ↓ hatások ICAM-1 ↓, VCAM↓) NO-szintézis ↑ 12,5 kD dimerekből Elsősorban a visc., de a Az izomszövetben Receptora kimutatható felépülő ciszteinben sc. zsírszövetben is gátolja a GLUT 4-et a hypophysisben, gazdag protein hypothalamusban, placentában 39,6 kD tömegű A visc. zsírszövetben Inzulinreceptor Lipidszintet emeli, protein termelődik, de aktivátora (?) atherosclerosist expresszálódik a elmélyíti, macrophagokban plakk-destabilizáló is. Jelen van a hatású keringésben is Aktív alakjai 36, Sc. és visc. zsír-, MAPK aktivitás ↑, Étvágy ↓ (apelin 13), 17 és 13 aminosavból stromalis-vascularis angiogenesis ↑, energiafelhasználás ↑ állnak sejtek, cardiomyocyták, ADH-elválasztás ↑, 1,5-4 kD tömegűek. endothel, agysejtek UCP-1 expresszió ↑, Peptid típusú adipogenesis ↓ növekedési faktor Serpin típusú Visc. zsírsejtek* ? Glukóztolerancia, szerinproteázinzulinérzékenység ↑ inhibitor, 49 kD tömegű 313 aminosavból Visc. zsír-, PKB aktivitás ↑ Glukóztolerancia, álló, 38 kD tömegű stromalis-vascularis, zsírsejtekben a inzulinérzékenység ↑ peptid bélhám- (Panet-) sejtek glukóztranszport ↑

* termelődése elsősorban elhízásban fokozódik ** a szervezetben az 1-es kromoszóma hosszú karján két külön gén által termelődő két eltérő alakban, omentin-1 és -2 formájában fordul elő, a két termék egymással 87%-os egyezést mutat. Sc: subcutan; visc.: visceralis zsírszövet

38

Winkler Gábor dr.

hélix kapcsolódásából áll. Elsősorban a subcutan zsírszövetben termelődik, képződését az ob gén irányítja. Élettani feladata a táplálékfelvétel csökkentése és az energiafelhasználás serkentése. Termelődésének fokozódása anorexigén tényezők (kokain-amfetamin stimulálta fehérje [CART], pro-opiomelanokortin [POMC]) expressziójának fokozódását, orexigén neuropeptidek (NPY, AGRP, orexin) képződésének gátlását eredményezi. Befolyásolja az immunrendszer működését: erősíti a phagocytafunkciót, serkenti a nitrogén-monoxid és az eikozanoidok termelődését, a chemotaxist. Leptinreceptor-hiányos, db/db egértörzsben thymus-atrophia alakul ki. Elhízottakon és inzulinrezisztens állapotokban magas vérszintje ellenére csökken táplálékfelvételt gátló hatása, aminek hátterében nem tisztázott mechanizmusú − feltételezések szerint részben auto feed-back eredményeként kialakuló − leptinrezisztencia áll. Termelődését gyulladásos citokinek (IL-1, -6, TNF-α), valamint bakteriális lipopoliszacharid fokozzák.23 Kísérletes adatok szerint gátolja a GLUT-4 glukóztranszporter aktivációját, hepatocytákon az inzulinreceptor TYR-foszforilációját, fokozza a máj glukózkibocsátását, befolyásolja a PKB, PKC és mTOR működést, valamint az IRS-ek foszforilációját. Számos megfigyelés támasztja alá, hogy jelátvitele interferál az inzulinreceptor jelátvitelével, s az aktuális kölcsönhatások befolyásolhatják anyagcserehatásainak konkrét érvényesülését.25 Az adiponektin kizárólag a fehér zsírszövetben termelődő, 30 kD tömegű fehérje. Korábbi elnevezései: gelatin binding protein-28 (GBP28), adipose most abundant gene transcript (apM1), adipocyte-complement-related protein (Acrp30, AdipoQ). Vérszintje nőkben magasabb (10–14 μg/ml), mint férfiakban (8–10 μg/ml). A szénhidrát- és zsíranyagcserét összetett módon befolyásolja: az 5’-AMP aktiválta proteinkináz (AMPK) és a peroxisoma proliferátor aktiválta receptor (PPAR)-γ működésének fokozásán keresztül gátolja a hepatikus glukózkibocsátást (csökkenti a glikogenolízist), fokozza a máj inzulinérzékenységét és a zsírsavak β-oxidációját. Adiponektin gén-kiütött állatokon szokásos összetételű étrend esetén az anyagcsere érdemben nem károsodik, magas zsír- és szénhidrát-tartalmú étkezés azonban IR kialakulásához és az izomszövet zsírtartalmának növekedéséhez vezet. Két receptora közül az 1-es jelű a májban, a vázizomzatban és a pancreasban, a 2-es

DIABETOLOGIA HUNGARICA

jelű szinte kizárólag a májban található. Termelődését proinflammatorikus citokinek (TNF-α, IL-6) gátolják, és fordítva, az adiponektinképződés fokozódása gátolja e citokinek expreszszióját. Előnyös antiatherogen hatásspektrummal rendelkezik, gátolja a monocyták endothelhez történő kapcsolódását, a macrophagok citokintermelését és LDL-cholesterin-felvételét, adhéziós molekulák, valamint az NF-κB termelődését.24,25 Vérszintje 1-es típusú diabetesben, anorexia nervosában, krónikus veseelégtelenségben az élettaninál magasabb, 2-es típusú diabetesben, elhízásban, inzulinrezisztens állapotokban, valamint fogyókúra során a normálisnál alacsonyabb.26 Fizikai aktivitás a korábban alacsonyabb vérszintjét emeli (ami az inzulinhatás javulásának egyik tényezője). Tízéves követéses vizsgálatban a bevonáskor normális szénhidrát-anyagcseréjű kanadai bennszülött lakosságban a szérum normálisnál alacsonyabb éhomi adiponektinszintjét a 2-es típusú diabetes fokozott kockázati tényezőjének találták.27 A chemerin az ezredforduló elején izolált, mintegy 16 kD tömegű szekretált, legnagyobb mértékben a zsírszövetben termelődő chemoattractans fehérje. Jelenlétét kimutatták azonban a máj-, pancreas- és tüdőszövetben is. G-proteinhez kapcsolt CMKLR1 jelű receptorát először az immunrendszer sejtjeiben (neutrophil sejtek, aktivált macrophagok, dendritsejtek) izolálták, később nagyszámban találták meg zsírsejtekben is. Hatása részben paracrin természetű, szerepe van az adipogenesisben és elhízásban a zsírszövet macrophaginfiltrációjának irányításában, de szekretált frakciója révén endocrin szabályozó szerepe is valószínűsíthető. Szérumszintje metabolikus szindrómában, 2-es típusú diabetesben és inzulinrezisztens állapotokban emelkedik, és korrelál a metabolikus szindróma egyes mutatóival (BMI, szérum triglicerid tartalom, systolés vérnyomás).21,28,29

A rezisztin (korábbi elnevezésekkel: FIZZ1,24 adipocyte-specific secretory factor [ASF]30) a FIZZ (found in inflammatory zones) − ma használt névvel a rezisztin-szerű (RELM: resistin-like molecules) − fehérjék24 csoportjába tartozik. Ciszteinben gazdag, dimer kapcsolódású fehérje, amely nevét onnan kapta, hogy egérben IR-t okozónak bizonyult. A humán anyagcserében játszott szerepét illetően sok a bizonytalanság: egyes vizsgálatokban génje bizonyos allélvariánsai és az IR között összefüggés volt kimutatató.24,30 Más vizsgálatok ezt nem tudták megerősíteni.31 Feltételezik, hogy a rezisztinexpresszió és szérumszint alakulását a tápláltsági állapot és a

XVII. ÉVFOLYAM 1. SZÁM

Az inzulinrezisztencia zsírszöveti tényezői

hormonális környezet is befolyásolja. Éhezéskor vérszintje alacsony, újratápláláskor nő. Termelődését a növekedési hormon és a katecholaminok fokozzák. Proinflammatorikus citokinekkel való kapcsolatáról ellentétes adatok ismertek: egyes megfigyelések szerint termelődését a TNF-α és az IL-6 gátolja, más adatok ezt nem erősítik meg, viszont igazolták a rezisztin endotelin-1 és adhéziós molekulák képződését serkentő tulajdonságát.24 Humán hepatocytatenyészetben a rezisztin gén expressziójának stimulálása az inzulinfüggő glukózfelvétel és glikogénszintézis csökkenését eredményezte, gátolta az IRS-2 expresszióját is, míg az inzulinreceptor jelátvitelében negatív reguláló szerepet betöltő GSK-3 génét fokozta.31 Normális testsúlyú személyeken 8–25 ng/ml közötti szérumszintjét elhízottakon magasabbnak találták. A visfatin a visceralis zsírszövetben és aktivált neutrophil sejtekben termelődő, a proinflammatorikus fehérjék közé tartozó, auto-, para- és endocrin hatásokkal rendelkező adipokin.24 Első leírásában a nikotinaminból nikotinsav-adenin dinukleotidot katalizáló természete folytán nikotinamid-foszforiboziltranszferázként (Nampt) azonosították. Csakhamar kiderült, hogy a később B-sejt-érést és neutrophil-apoptosist gátló pre-B kolóniastimuláló faktorral (PBEF) azonos. Fukuhara és mtsai azonosították mint elhízott személyek zsírszövetében kimutatható, inzulinszerű hatásokkal rendelkező szabályozó tényezőt.32 A Science-ben megjelent eredeti közlést32 metodikai okokra való hivatkozással, a vizsgálatokat felügyelő kutatásetikai bizottság javaslatára 2007-ben visszavonták, de a szerzők fenntartották az adipokin hatásával kapcsolatos korábbi álláspontjukat és kutatásaik folytatását deklarálták.33 Más vizsgálók időközben kimutatták, hogy a − ma már általában visfatinként nevezett − tényező vérszintje elhízásban és 2-es típusú diabetesben34 emelkedik, míg mások ellentétes megfigyelésekről számoltak be. Termelődését a TNF-α és IL-6 fokozza, de a tiazolidindionok nem befolyásolják. PCOS-ben szenvedő asszonyokon folytatott vizsgálat során azt találták, hogy túlsúlyos/elhízott nőkön vérszintje emelkedett a normális súlyúakéhoz képest. Így feltételezik, hogy szerepe van a tünetcsoportot kísérő IR kialakulásában, bár ez irányú hatásának közelebbi mechanizmusa egyelőre nem tisztázott.34,35 Egy 3T3-L1 sejtvonalon végzett vizsgálat szerint a cytosolban termelődik, az ismertektől eltérő, pontosan még nem tisztázott jelátviteli úton.36 Több munkacsoport azt találta, hogy vérszintje terhességben a nem-terhes állapothoz képest fokozatosan emelkedik. Ugyanakkor egy vizsgálatban gestatiós diabeteszes asszonyokon ezzel ellentétes megfigyelésről számoltak be: vérszintje a terhesség harmadik trimeszterében az első két trimeszterben mérthez képest csökkent.

39

Az apelin az angiogenesis, a táplálék- és vízfelvétel, valamint az energiaforgalom szabályozásában részt vevő peptid növekedési faktor, a G-protein mechanizmusú „árva” receptorok közé tartozó APJ receptor endogén ligandja.37 A szervezetben 77 aminosavból álló preprotein formájában termelődik, amelyből különböző enzimatikus hasítással 1, 36, illetve 13 aminosavból álló, egyaránt aktív fragmentek képződnek. Az eddigi vizsgálatokban leghatékonyabbnak a 13 aminosavból álló piroglutamilált változat bizonyult. Az angiogenesist, endothel-képződést és adipogenesist serkentő hatása paracrin természetű, szisztémás hatásai a víz- és energiaforgalmat érintik. Az inzulinreceptor jelátvitelét mai ismereteink szerint közvetlenül nem befolyásolja, a barna zsírszövetben fokozza a UCP-1 expresszióját és az energialeadást. Génje expresszióját a növekedési hormon, kortikoszteroidok, valamint TNF-α fokozzák,38 az angiotenzin-II csökkenti. Angiotenzinreceptor-blokkoló típusú gyógyszerek képződését serkentik. Vérszintje normális tápláltságú, egészséges személyekéhez (3–4 ng/ ml) képest elhízásban, IR-ban nő (5–8 ng/ml), szívelégtelenségben csökkent (0,8–1,0 ng/ml). Hypoxia hatására expressziója a szívizomsejtekben fokozódik. Kísérletes körülmények között pozitív inotrop hatásúnak bizonyult. A vaspint − az elnevezés az angol „viscerale adipose tissue derived serpin” névből származik − a visceralis zsírszövetben termelődő, a szerinproteáz-inhibitor (serpin) szupercsaládhoz tartozó, az inzulinhatást erősítő tényezőként Hida és mtsai fedezték fel 2005-ben. Szérumszintje férfiakban alacsonyabb (0,6±0,9 ng/ml), mint nőkben (1,3±1,5 ng/ml), lineáris pozitív összefüggést mutat az életkorral, a vér HDL-cholesterin-tartalmával, negatív korrelációt a derék-csípő hányadossal, a glomerularis filtrációval és a hsCRP-tartalommal. Inzulinkezelés során vérszintje csökken.39,40 Kettes típusú diabetesben átlagos szérumkoncentrációja nem különbözött a szénhidrátanyagcsere-zavarban nem szenvedő kontrollszemélyekétől. Fizikai aktivitás a szérum vaspintartalmát csökkenti, IR-val járó állapotokban ellenben mennyisége nő. Metformin-kezelés során PCOS-es túlsúlyos asszonyokban korábban magasabb szérumszintje csökkent, az inzulinérzékenység egyidejű javulása mellett.41 Amint e vázlatos felsorolásból is látszik, az adipokinek egy része összességében gátolja, másoké javítja az inzulinhatást, míg néhány esetben hatásuk közelebbi természete nem tisztá-

40

Winkler Gábor dr.

DIABETOLOGIA HUNGARICA

4. táblázat. Az adipokinek inzulinhatást befolyásoló természete mai ismereteink szerint. Összeállításunkban az ismert, auto-, para-, illetve endocrin hatások összességét vettük figyelembe Az inzulinhatást gátolja

Leptin* Rezisztin (?) Retinolkötő fehérje-4**

erősíti

befolyásoló természete nem tisztázott vagy ellentmondásos

Adiponectin Visfatin (?) Apelin

Omentin Chemerin

* a jelátvitelét befolyásoló aktuális kölcsönhatások befolyásolhatják anyagcserehatásai érvényesülését, ez lehet a magyarázata az inzulinhatást illetően ellentmondásos megfigyeléseknek ** részletes leírása munkánkban nem szerepel ?: hatását illetően ellentmondó adatok ismeretesek

zott, vagy ellentmondásos. Esetenként az is előfordulhat, hogy a lokális és a szisztémás hatások e tekintetben eltérnek egymástól. A 4. táblázatban szereplő összeállításunk a hatásspektrum egészének figyelembevételével készült. Adipokinek, tápláltsági állapot, inzulinhatás Elhízásban a szérum leptin-, chemerin-, visfatin-, vaspin- és apelintartalma emelkedik, adiponektinszintje csökken. Inzulinrezisztens állapotok többségében a fenti tényezők hasonló irányú változását tapasztalták, míg néhány adipokin − pl. a rezisztin − esetében a jelenleg rendelkezésre álló adatok ellentmondóak. Egy amerikai multicentrikus, követéses tanulmányban további összefüggésekre is fény derült. A szerzők jelentős súlytöbblet (BMI 45,6±1,6 kg/m2) miatt gyomorkisebbítő műtéten (bariatric surgery, Roux-en-Y anastomosis) átesett 19 személyt követtek 12 hónapon keresztül. A műtét előtt, majd az azt követő 1., 3., 6. és 12. hónapban vizsgálták a testösszetétel alakulását, mérték a keringő adipokinek (leptin, visfatin, acilációt stimuláló protein), gyulladásos molekulák (IL-6, hsCRP, MMCP-1, sICAM) és egyes hormonok (pancreaticus polipeptid, glukagon) szérumszintjét, valamint glukometabolikus mutatók alakulását. A követés során mind az adipokinek, mind a gyulladásos molekulák szérumkoncentrációja szignifikáns mértékben csökkent, az adiponektiné emelkedett. A HOMA alapján számított inzulinhatás a követés során szignifikáns mértékben javult és közvetlen összefüggést mutatott a glukagon-, visfatin-, valamint a pancreaticus

polipeptid tartalom változásával. A súlyleadás és a zsírtömegcsökkenés tekintetében a legmegbízhatóbb prediktornak az adiponektin bizonyult.42 A Kuopioi Egyetemen indított másik, elhízott, inzulinrezisztens személyek génexpresszió-változását tanulmányozó vizsgálatban (Gene Expression in Obesity and Insulin Resistance: GENOBIN Study) de Mello és munkatársai azt találták, hogy metabolikus szindrómában megbetegedettek 33 hetes, eredményes súlyleadását követően csökken a gyulladásos citokinek génjeinek (IL-1β, TNF-α, IL-1R-antagonista) mRNS-expressziója mononuclearis sejtekben.43 Ugyanezen munkacsoport az említett tanulmány egy másik részelemzéseként keringő mononuclearis sejtekben az NF-κB aktivációban szerepet játszó egyes gének − toll-like receptor (TLR)2, -4, TNFRSF1A és -SF1B − expressziójának csökkenését mutatta ki eredményes súlyleadást követően.44 Ezek az adatok megerősítik a tartós súlyleadás, a javuló inzulinhatás és az adipokintermelődés összefüggéseit. Az adipokinekkel kapcsolatos ismereteink további bővülése új távlatokat nyithat az elhízás és a társuló IR kezelésében, beleértve a ma még sok tekintetben megoldatlan gyógyszeres kezelés lehetőségeit is. Irodalom 1. Goldfine, ID, Maddux, BA, Youngren, JF, Reaven, G, Accili, D, Trischitta, V, Vigneri, R, Frittitta, L: The role of membrane glycoprotein PC-1/ENPP1 in the pathogenesis of insulin resistance and related abnormalities. Endocr Rev 29: 62-75, 2008.

XVII. ÉVFOLYAM 1. SZÁM

Az inzulinrezisztencia zsírszöveti tényezői

41

2. Schubert, M, Gautam, D, Surjo, D, Ueki, K, Baudler, S,

13. Franckhauser, S, Elias, I, Rotter Sopasakis, V, Ferré,

Schubert, D, Kondo, P, Alber, J, Galidiks, N, Küstermann,

T, Nagaev, I, Andersson, CX, Agudo, J, Ruberte, J,

E, Arndt, S, Jacobs, AH, Krone, W, Kahn, CR, Brüning, JC:

Bosch, F, Smith, U: Overexpression of IL6 leads to

Role for neuronal insulin resistance in neurodegenerative

hyperinsulinaemia, liver inflammation and reduced body

diseases. PNAS 101: 3100-3105, 2004. 3. Gonzalez-Sanchez, J, Serrano-Rios, M: Molecular basis of insulin action. Drug News & Perspectives 20: 527531, 2007. 4. Draznin, B: Molecular mechanisms of insulin resistance:

weight in mice. Diabetologia 51: 1306-1316, 2008. 14. Krook, A: IL-6 and metabolism – new evidence and new questions. Diabetologia 51: 1097-1099, 2008. 15. Hotamisligil, GS: Inflammation and metabolic disorders. Nature 444: 860-867, 2006.

serine phosphorylation of insulin receptor substrate-1

16. Winkler G, Cseh K, Baranyi É, Melczer Zs, Speer G,

and increased expression of p85α. The two sides of a

Hajós P, Salamon F, Turi Zs, Kovács M, Vargha P, Karádi

coin. Diabetes 55: 2392-2397, 2006.

I: Tumor necrosis factor system in insulin resistance in

5. Jeevendra Martyn, JA, Kaneki, M, Yasuhara, S: Obesity-induced insulin resistance and hyperglycemia. Anaesthesiology 109: 137-148, 2008.

patients with gestational diabetes. Diab Res Clin Pract 56: 93-99, 2002. 17. Puri, V, Virbasius, JV, Guilherme, A, Czech, MP: RNAi

6. Ueki, K, Fruman, DA, Brachmann, SM, Tseng, Y-H,

screens reveal novel metabolic regulators: RIP140,

Cantley, LC, Kahn, CR: Molecular balance between the

MAP4k4 and the lipid droplet-associated fat specific

regulatory and catalityc subunits of phosphoinositide 3-kinase regulates cell signaling and survival. Mol Cell Biol 22: 965-977, 2002. 7. Koren, S, Fantus, IG: Inhibition of the protein tyrosine

protein (FSP)-27. Acta Physiol 192: 103-115, 2008. 18. Ghosh, N, Patel, N, Jiang, K, Watson, JE, Cheng, J, Chalfant, CE, Cooper, DR: Ceramide-activated protein phosphatase involvement in insulin resistance via Akt,

phosphatase PTPIB: potential therapy for obesity,

serine/arginine-rich protein 40, and ribonucleic acid

insulin resistance and type-2 diabetes mellitus. Best

splicing in L6 skeletal muscle cells. Endocrinology 148:

Pract Res Clin Endocr Metab 21: 621-640, 2007.

1359-1366, 2007.

8. Mauvais-Jarvis, F, Ueki, K, Fruman, DA, Hirshman, MF,

19. Liu, S, Tinker, L, Song, Y, Rifai, N, Bonds, DE, Cook, NR,

Sakamoro, K, Goodyear, LJ, Iannacone, M, Assilli, D,

Heiss, G, Howard, BV, Hotamisligil, GS, Hu, FB, Kuller,

Cantley, LC, Kahn, R: Reduced expression of the murine

LH, Manson, JAE: A prospective study of inflammatory

p85α subunit of phosphoinosotide-3-kinase improves

cytokines and diabetes mellitus in a multiethnic cohort

insulin signaling and ameliorates diabetes. J Clin Invest

of postmenopausal women. Arch Intern Med 167: 1676-

109: 141-149, 2002. 9. Schmitz-Peiffer, C: Signaling aspects of insulin resistance

1685, 2007. 20. Somm, E, Cettour-Rose, P, Asensio, C, Charollais, A, Klein,

in skeletal muscle: mechanisms induced by lipid

M, Theander-Carrillo, C, Juge-Aubry, CE, Dayer, J-M,

oversupply. Cell Signal 12: 583-594, 2000.

Nicklin, MJH, Meda, P, Rohner-Jeanrenaud, F, Meier, CA:

10. Winkler G, Kiss S, Vargha P, Keszthelyi L, Sápi Z, Őry I,

Interleukin-1 receptor antagonist is upregulated during

Salamon F, Kovács M, Szekeres O, Speer G, Karádi I, Sikter

diet-induced obesity and regulates insulin sensitivity in

M, Kaszás E, Dworak, O, Gerő G, Cseh K: Expression of

rodents. Diabetologia 49: 387-393, 2006.

tumor necrosis factor (TNF)-alpha in the subcutaneous

21. Bozaglou, K, Bolton, K, McMillan, J, Zimmet, P, Jowett,

and visceral adipose tissue in correlation with adipocyte

J, Collier, G, Walder, K, Segal, D: Chemerin is a novel

cell volume and insulin resistance. Eur J Endocrinol 149:

adipokine associated with obesity and metabolic

129-135, 2003.

syndrome. Endocrinology 148: 4687-4694, 2007.

11. Valverde, AM, Benito, M, Lorenzo, M: The brown

22. Furuhashi, M, Hotamisligil, GS: Fatty acind-binding

adipose cell: a model for understanding the molecular

proteins: role in metabolic diseases and potential as

mechanisms of insulin resistance. Acta Physiol Scand

drug targets. Nature Rev 7: 489-503, 2008.

183: 59-73, 2005.

23. Ueki, K, Kondo, T, Tseng, Y-H, Kahn, CR: Central role

12. Plomgaard, P, Nielsen, AR, Fischer, P, Mortensen, OH,

of suppressors of cytokine signaling protein sin hepatic

Broholm, C, Penkowa, M, Krogh-Madsen, R, Erikstrup,

steatosis, insulin resistance and the metabolic syndrome

C, Lindegaard, B, Petersen, AMW, Taudorf, S, Pedersen,

in mouse. Proc Natl Acad Sci USA 101: 10422-10427.

BK: Associations between insulin resistance and TNF-α

2004. (Kiegészítés: Proc Natl Acad Sci USA 102: 13710,

in plasma, skeletal muscle and adipose tissue in humans with and without type 2 diabetes. Diabetologia 50: 25622571, 2007.

2005.) 24. Lago, F, Dioguez, C, Gómez-Reino, J, Gualillo, O: The emerging role of adipokines as mediators of inflammation and immune responses. Nature Clin Pract Rheumatol 3: 716-724, 2007.

42

Winkler Gábor dr.

DIABETOLOGIA HUNGARICA

25. Ceddia, RB, Koistinen, HA, Zierath, JR, Sweeney, G:

36. Panidis, D, Farmakiotis, D, Rousso, D, Katsikis, I, Delkos,

Analysis of paradoxical observations on the association

D, Piouka, A, Gerou, S, Diamanti-Kadarakis, E: Plasma

between leptin and insulin resistance. FASEB J 16: 1163-

visfatin levels in normal weight women with polycystic

1176, 2002.

ovary syndrome. Eur J Intern Med 19: 406-412, 2008.

26. Semple, RK, Cochran, EK, Soos, MA, Burling, KA, Savage,

37. Bai, B , Tang, J, Liu, H, Chen, J, Li, Y, Song, W: Apelin-13

DB, Gorden, P, O’Rahilly, S: Plasma adiponectin as a

induces ERK1/2 but not p38 MAPK activation through

marker of insulin receptor dysfunction. Diabetes Care

coupling of the human apelin receptor to the Gi2

31: 977-979, 2008.

pathway. Acta Biochim Biophys Sin 40: 311-318, 2008.

27. Ley, SH, Harris, SB, Connelly, PWE, Mamakeesick, M,

38. Rayalam, S, Della-Fera, MA, Krieg, PA, Cox, CM, Robins,

Gittelsohn, J, Hegele, RA, Retnakaran, R, Zinman, B,

A, Baile, CA: A putative role for apelin in the etiology

Hanley, AJG: Adipokines and incident type 2 diabetes

of obesity. Biochem Biophys Res Comm 368: 815-819,

in a Canadian aborigine population. Diabetes Care 31: 1410-1415, 2008. 28. MacDougald, DA, Burant, CF: The rapidly expanding family of adipokines. Cell Metab 6: 159-161, 2007. 29. Goralski, K, McCarthy, T, Hanniman, EA, Zabei, BA, Butcher, EC, Parlee, SD, Muruganandan, S, Sinai, CJ:

2008. 39. Seeger, A, Ziegelmeier, M, Bachmann, A, Lössner, U, Kratzsch, J, Blüher, M, Stumvoll, M, Fasshauer, M: Serum levels of the adipokine vaspin in relation to metabolic and renal parameters. J Clin Endocrinol Metab 93: 247251, 2008.

Chemerin, a novel adipokine that regulate adipogenesis

40. Youn, B-S, Klöting, N, Kratzsch, J, Lee, N, Park, JW, Song,

and adipocyte metabolism. J Biol Chem 282: 28175-

E-S, Ruschke, K, Oberbach, A, Fasshauer, M, Stumvoll,

28188, 2007.

M, Blüher, M: Serum vaspin concentrations in human

30. Kimbell, JL, Koropatnick, TA, Grove, JS, Huang, Y-H,

obesity and type 2 diabetes. Diabetes 57: 372-377, 2008.

Chiang, F-H, Quertermous, T, Chen, R, Donlon, TA,

41. Tan, BK, Heutling, D, Chen, J, Farhatullah, S, Adya,

Rodriguez, BL, Curb, D: Absence of evidence for an

R, Keay, SD, Kennedy CR, Lehnert, H, Randeva, HS:

association between resistin gene variants and insulin

Metformin decreases ther adipokine vaspin in overweight

resistance ina n Asian population with low and high

women with polycystic ovary syndrome: concomittant

blood pressure. Diab Res Clin Pract 81: 231-237, 2008.

increase in insulin sensitivity and decrease in insulin

31. Sheng, CH, Di, J, Jin, Y, Zhang, YC, Wu, M, Sun, Y, Zhang, GZ: Resistin is expressed in human hepatocytes

resistance. Diabetes 57: 1501-1507, 2008. 42. Swarbrick, MM, Stanhope, KL, Austrheim-Smith, IT, Van

and induces insulin resistance. Endocrine 33: 135-143,

Loan, MD, Ali, MR, Wolfe, BM, Havel, PJ: Longitudinal

2008.

changes in pancreatic and adipocyte hormones following

32. Fukuhara, A, Matsuda, M, Nishizawa, M, Segawa, K, Murakami, M, Ichisaka, T, Murakami, H, Watanabe, E,

Roux-en-Y gastric bypass surgery. Diabetologia 51: 1901-1911, 2008.

Takagi, T, Akiyoshi, M, Ohtsubo, T, Kihara, S, Yamashita,

43. De Mello, VD, Kolehmainen, M, Schwab, U, : Effect of

S, Makishima, M, Funahashi, T, Yamanaka, S, Hiramatsu,

weight loss on cytokine messenger RNA expression in

R, Matsuzawa, Y, Shimomura, I: Visfatin: a protein

peripheral blood mononuclear cells of obese subjects

secreted by visceral fat that mimcs the effects of insulin.

with the metabolic syndrome. Metabolism Clin &

Science 307: 426-430, 2005.

Experiment 57: 192-199, 2008.

33. Fukuhara, A, Matsuda, M, Nishizawa, M, Segawa,

44. De Mello, VDF, Kolehmainen, L, Pulkkinen, L, Schwab,

K, Tanaka, M, Kishimoto, K, Matsuki, Y, Murakami,

U, Mager, U, Laaksonen, DE, Niskanen, L, Gylling, H,

M, Ichisaka, T, Murakami, H, Watanabe, E, Takagi,

Atalay, M, Rauramaa, R, Uusitupa, M: Downregulation

T, Akiyoshi, M, Ohtsubo, T, Kihara, S, Yamashita, S,

of genes involved in NF-κB activation in peripheral

Makishima, M, Funahashi, T, Yamanaka, S, Hiramatsu,

blood mononuclear cells after weight loss is associated

R, Matsuzawa, Y, Shimomura, I: Retraction. Science 309:

with the improvement of insulin sensitivity in individuals

426-430, 2007.

with the metabolic syndrome: the GENOBIN study.

34. Tanaka, M, Nazaki, M, Fukuhara, A, Segawa, K, Aoki,

Diabetologia 51: 2060-2067, 2008.

N, Matsuda, M, Komuro, R, Shimomura, I: Visfatin is released from 3T3-L1 adipocytes via a non-classical pathway. Biochem Biophys Res Comm 359: 194-201, 2007. 35. Adeghate, E: Visfatin: structure, function and relation to diabetes mellitus and other dysfunctions. Curr Med Chem 15: 1851-1862, 2008.

Levelezési cím: Dr. Winkler Gábor Fővárosi Szent János Kórház és Egyesített Intézményei, II. Belosztály 1125 Budapest, Diós árok 1–3. E-mail: [email protected]

MAGYAR DIABETES TÁRSASÁG

TÁVOKTATÁSI PROGRAM [ www.diabet.hu/tavoktatas ]

az MDT Oktatási, Min sít és Koordinációs Bizottság szervezésében A Távoktatási Program keretében párhuzamosan több kurzus is elérhet , melyek között megtalálható a diabetes témakörében általános, átfogó ismereteket, illetve egyes speciális területekkel kapcsolatos, speciális tudást nyújtó tanfolyam is. Egy kurzus 6 el adásból áll, valamennyi tananyag végén tesztsor található, melyek kitöltésére 60 perc áll a résztvev k rendelkezésére. A teszten megfelel eredményt elér résztvev k az országos szakorvos-továbbképzésben elismert (akár 16!), illetve az „MDT Diabetológus Orvosa” min sítés megszerzéséhez szükséges (akár 6!) kredit-pontot szerezhetnek! 2009. I. félévében párhuzamosan három kurzus elérhet , melyek közül minden érdekl d kiválaszthatja a számára megfelel t, akár többet is párhuzamosan: - Klinikai diabetológia I. - Klinikai diabetológia II. - Klinikai diabetológia III. A kurzusok MDT Távoktatási Voucher kártya felhasználásával költségmentesen végezhet k el.. MDT Távoktatási Voucher kártya pályázat útján n igényelhet a Programot támogató partnerekt l,, valamint korlátozott számban az MDT Oktatási,, Min sít és Koordinációs Bizottságától. Háttérszolgáltatások:

[ www.doki.NET ]

A Távoktatási Programmal kapcsolatos további információkat a [ www.diabet.hu/tavoktatas ] oldalon talál.

Amikor a metformin nem elég,* hasznosítsuk szervezetének saját inzulinját!

7L7D:7C;Jhl_Z‡j[jjWbaWbcWp|i_[bŽ‡h|i >WjŒWdoW]0(%+&&\_bcjWXb[jjW0(c]hep_]b_jWpedƒi+&&c]c[j\ehc_d jWXb[jj|daƒdj(%'&&&\_bcjWXb[jjW0(c]hep_]b_jWpedƒi'&&&c]c[j\eh# c_d jWXb[jj|daƒdj *%'&&& \_bcjWXb[jjW0 *c] hep_]b_jWped ƒi '&&&c] c[j\ehc_djWXb[jj|daƒdjJ[h|f_|i`WlWbbWjea07p7L7D:7C;J(#[ij‡fki‘ Z_WX[j[ic[bb_jkiXWdip[dl[ZŽX[j[][aa[p[bƒiƒh[`WlWiebj"a”bdi[d j‘bi‘boeiX[j[][ad[a0Wa_ad[aWb[]cW]WiWXXjeb[h|b^WjŒZŒp_iXWdehWb_i c[j\ehc_d cedej[h|f_W d[c X_pjei‡j c[]\[b[bŽ ]b_aƒc_|i aedjhebbj$ >|hcWiehWb_ij[h|f_|XWdipkb\Wd_bkh[W#ip|hcWpƒaaWbeboWdX[j[][ad[a" Wa_ad[aWa[jjŽiehWb_ij[h|f_|XWdb[]dW]oeXXjeb[h|b^WjŒZŒp_iXWdWZejj c[j\ehc_dƒiWipkb\Wd_bkh[W#ip|hcWpƒai[cX_pjei‡jc[]\[b[bŽ]b_aƒc_|i aedjhebbj$7ZW]eb|iƒiWbaWbcWp|i07a”bd\ƒb[WZW]eb|i_iƒc|a^epWp 7L7D:7C;J W c[]\[b[bŽ ^Wj|i[hŽiiƒ][aX[d |bb h[dZ[ba[pƒih[$ 7p 7L7D:7C;J ipea|iei a[pZŽ ZŒp_i dWf_ *c] hep_]b_jWped ƒi (&&&c] c[j\ehc_d (' jXb 7L7D:7C;J (%'&&&$ 7 hep_]b_jWped .c]%dWf#hW [c[b^[jŽ.^ƒjkj|d"^WdW]oeXX]b_aƒc_|iaedjhebbip”aiƒ][i$7p7L7D# :7C;Jb[]cW]WiWXXW`|dbejjdWf_WZW]`W.c]hep_]b_jWpedƒi(&&&c] c[j\ehc_d('jXb7L7D:7C;J*%'&&&$7p7L7D:7C;Jƒja[pƒiapX[d_ lW]o apl[jb[d”b ƒja[pƒi kj|d_ X[lƒj[b[ Yiaa[dj^[j_ W c[j\ehc_ddWb aWfYiebWjei]Wijhe_dj[ij_dWb_ifWdWipeaWj$;bb[d`WlWbbWjea0J‘bƒhpƒa[do# iƒ]hep_]b_jWpedhW"c[j\ehc_dhWlW]oX|hc[boi[]ƒZWdoW]hW$Ip‡l[bƒ]j[b[d# iƒ]lW]oWaeh|XX_WdWcdƒp_iX[d[bŽ\ehZkbŒip‡l[bƒ]j[b[diƒ]DO>7?#?L \eaepWjWakjYehedWh_Wip_dZhŒcW_dijWX_bWd]_dW"DIJ;C?ƒiIJ;C?$ Ipl[j_ ^_fen_|^ep l[p[jŽ Wakj lW]o ahŒd_aki X[j[]iƒ]" c_dj fƒbZ|kb ip‡l#lW]obƒ]pƒi_[bƒ]j[b[diƒ]"ap[bc‘bjXWdb[pW`bejjip‡l_d\Whajki" i^eYa$C|`a|heieZ|i$7akjWbae^eb_djen_a|Y_Œ"Wbae^eb_pcki$:_WX[j[i[i a[jeWY_Zei_i lW]o Z_WX[j[i[i fh[#YecW$ L[i[[bƒ]j[b[diƒ] lW]o aŒhei l[i[c“aZƒi"fb$4')+¦ceb%bipƒhkcah[Wj_d_dip_dj\ƒh\_Wad|b"_bb[jl[ 4''&¦ceb%b dŽadƒb ƒi%lW]o 2-&cb%f[hY ah[Wj_d_d Yb[WhWdY[$ 7akj ^[bop[j[a" Wc[bo[a fej[dY_|b_iWd c[]l|bjepjWj^Wj`|a W l[i[c“aZƒij" c_djfƒbZ|kb0:[^_ZhWj|Y_Œ"i‘boei\[hjŽpƒi"i^eYa"`ŒZjWhjWbc‘aedjhWipj# WdoW]ea_djhWlWiYkbWh_iX[WZ|iW$IpefjWj|i$A”bdb[][i\_]o[bc[pj[# jƒi[a ƒi Wp WbaWbcWp|iiWb aWfYiebWjei Œl_djƒpa[Zƒi[a0 J[`iWlWi WY_Zei_i0C[j\ehc_ddWba[p[bjX[j[][adƒbWj[`iWlWiWY_Zei_i_dY_Z[dY_|`W Yiaa[dj^[jŽƒiYiaa[dj[d__ia[bb"cƒhb[][bl[Wp[]oƒXh_p_aŒ\WajeheaWj" c_djWheiipkbaedjhebb|bjZ_WX[j[i"a[jei_i"jWhjŒiaefbWb|i"j‘bpejjWbae# ^eb\e]oWipj|i" c|`[bƒ]j[b[diƒ]" lWbWc_dj X|hc[bo" ^_fen_|lWb j|hikbŒ |bbWfej$L[i[c“aZƒi0C_l[bWc[j\ehc_dWl[iƒda[h[ipj”b”h”b"Wipƒhkc ah[Wj_d_dip_dj[a[jh[dZip[h[i[da[bb[bb[dŽh_pd_0b[]Wb|XXƒl[dj[[]oip[h dehc|b_il[i[c“aZƒi[i[jƒd1ƒl[dj[b[]Wb|XX(#*#ip[hWpead|b"Wa_a# dƒbWipƒhkcah[Wj_d_dip_djWdehc|bƒhjƒa[a\[biŽ^Wj|h|dlWdƒiWp_ZŽi X[j[][adƒb$ <eboWZƒah[j[dY_Œ ƒi ip‡l[bƒ]j[b[diƒ]0 7 \eboWZƒah[j[dY_Œ `[b[_jƒij”d[j[_j"apj”aWi‘bo]oWhWfeZ|ij"ced_jehepd_a[bb$7p7L7D# :7C;JWZ|i|j\[ba[bb\”]][ipj[d_WYWhZ_Wb_iijWjkiheiipWXXeZ|iWaeh$ AecX_d|Y_Œ _dpkb_ddWb0 C_dZ Wp _dpkb_d" c_dZ W hep_]b_jWped \eboWZƒa# h[j[dY_ŒlWb `|h$ 7 c|h X[|bb‡jejj hep_]b_jWped a[p[bƒi^[p YiWa a_lƒj[b[i [i[jX[d"ƒiipehei[bb[dŽhpƒic[bb[jjWZ^WjŒ_dpkb_d$CoeYWhZ_Wb_i_iY^W[c_W0 ;bŽl_]o|pWjeii|]XŒb hep_]b_jWped WbaWbcWp|iW [p[d X[j[][adƒb d[c W`|dbejj$ 7akj YehedWh_W ip_dZhŒcW 79I0 Hep_]b_jWped#a[p[bƒi d[c a[pZ^[jŽ[bWakjYehedWh_W[i[cƒdo\[dd|bb|iWaeh"ƒiWpj\[ba[bb\”]][ip# j[d_WpWakj\|p_i_Z[`ƒh[$7c|`\kdaY_Œced_jehep|iW07p7L7D:7C;J j[h|f_W d[c a[pZ^[jŽ c[] eboWd X[j[][adƒb" Wa_aX[d W a__dZkb|i_ c|`[dp_cƒhjƒa[a[c[ba[Z[jj[aWp7BJWdehc|bjWhjec|do\[biŽ^Wj|# h|dWa4("+#ip[h[i["lW]olWbWc[boc|i"c|`X[j[]iƒ]h[kjWbŒj”d[j”a lWd$7c[ddo_X[dWp7BJƒhjƒa[aWp7L7D:7C;Jj[h|f_WWbWjjWdehc|b jWhjec|do\[biŽ^Wj|h|dWa^|hecipeheiW\bƒ[c[ba[Zd[a_icƒj[bjcƒ# hƒii[b" ‘]o W j[h|f_|j \ƒbX[ a[bb ipWa‡jWd_$ 9iedjjhƒi0 7 Yiedjjhƒi[a aeYa|pWj|hW]edZebd_a[bbWhep_]b_jWpeddWba[p[bjX[j[][a"a”bdi[dWdŽ# X[j[][a]edZep|iWieh|d$@ŒZjWhjWbc‘aedjhWipjWdoW]WZ|iW07c[j\ehc_d ^WjŒWdoW] c_Wjj" Wp 7L7D:7C;J#[j b[ a[bb |bb‡jWd_ `ŒZjWhjWbc‘ aedjhWipj# WdoW]WZ|iW[bŽjjƒiYiWa*.Œh|lWbaƒiŽXXipWXWZl_iipW|bb‡jWd_$Hep_# ]b_jWpedWbaWbcWp|iWaehh_ja|dcWYkbWZƒcWa_WbWakb|i|hŒbip|cebjWa X["[pƒhjWb|j|iƒb[iiƒ]hecb|iW[i[jƒdip[cƒip[j_a_l_pi]|b|i`WlWiebj$ D[ca‡l|dWjei ^Wj|iea" c[bbƒa^Wj|iea0 7dW[c_W" ^ofe]boaW[c_W" ^of[hY^eb[ij[h_dW[c_W"i‘bo]oWhWfeZ|i"Wdeh[n_W"\bWjkb[dj_W"^|do_d][h" ^Wic[dƒi"^Wi_\|`ZWbec"ƒjl|]ojWbWdi|]"^|do|i"ipƒah[a[Zƒi"e[Z[# cW"ip‡l[bƒ]j[b[diƒ]"YWhZ_Wb_i_iY^W[c_W"Yiedjjhƒi"h_ja|dc|`[dp_c [c[ba[Zƒi" \ƒc[i ‡p ƒhpƒi[$ J[`iWlWi WY_Zei_i dW]oed h_jaW &"&) [i[j%'&&&X[j[]ƒl$ 7\eh]WbecXW^epWjWb_[d][Zƒboip|cW0 7lWdZWc[j(%+&&0;K%'%&)%(+.%&&*#&&, 7lWdZWc[j(%'&&&0;K%'%&)%(+.%&&-#&&/";K%'%&)%(+.%&') 7lWdZWc[j*%'&&&0;K%'%&)%(+.%&'&#&'(";K%'%&)%(+.%&'* 7ipl[][bb[dŽhpƒiƒd[aZ|jkcW0(&&.$c|hY_ki

   

 

AME/211/H/08/04

    <[b‡h|ihW`e]eikbj0:eakc[dj|bj(#[ij‡fki‘Z_WX[j[i[iX[j[][ahƒipƒh[ 8DE0;''"Wc[ddo_X[dZ_ƒj|lWb"j[iji‘bo#Yiaa[dƒii[b"ƒb[jcŒZl|b# jepjWj|iiWb ƒi c[j\ehc_ddWb jhjƒdŽ a[p[bƒii[b c[]\[b[bŽ lƒhYkaeh# WdoW]Yi[h[#^|pjWhj|i >X7'Y2-"& d[c lebj [bƒh^[jŽ" c[j\ehc_ddWb aecX_d|blWaecX_d|Y_Œiaƒip‡jcƒdodcW]|XWd_ij[b`[i‡j_Wah_jƒh_k# cej" lW]o c[j\ehc_d#_djeb[hWdj_W" c[j\ehc_d#aedjhW_dZ_a|Y_Œ [i[jƒd ipkb\Wd_bkh[|lWb aecX_d|blW aecX_d|Y_Œi aƒip‡jcƒdo dcW]|XWd _i j[b`[i‡j_Wah_jƒh_kcejWX[b]oŒ]o|ipipWaehleilW]oZ_WX[jebŒ]_W_ipWa# h[dZ[bƒiipWaehleiW"lW]o`WlWibWjkaWbWf`|d·W`WlWibWja[bjƒjŽbip|c‡# jejj'ƒl_]·W^|p_ehlei$ H[\[h[dY_|a0'$7lWdZWc[jWbaWbcWp|i_[bŽ‡h|i"(&&.$c|hY_ki ($7lWdZ_WWbaWbcWp|i_[bŽ‡h|i"(&&.$c|hY_ki)$@ed[iJ7[jWb$:_WX EX[i C[jWX (&&)1 +0 ',)#'-&$ *$ <edi[YW L [j Wb$ @7C7 (&&&1 (.)')0',/+#'-&($+$8W_b[o9@[jWb$9b_dJ^[h(&&+1(-'&0'+*.# '+,'$,$HeiWa9[jWb$?dj@9b_dFhWYj(&&+1+/'&0'')'#''),$

Alkalmazás elôtt kérjük, olvassa el a részletes alkalmazási elôírást! További információkért forduljon képviseletünkhöz! 1124 Budapest, Csörsz u. 43. MOM Park, Gesztenyés Torony t Tel.: (06-1) 225-5300 t Fax: (06-1) 225-5302 t www.gsk.hu