Szolnoki Tudományos Közlemények XV. Szolnok, 2011.
Ágoston Péter1- Prof. Dr. Nagy József2
A SZEMÉSZETI IMPLANTÁTUM ALAPANYAGOK FEJLŐDÉSE Munkám során bemutatom a szemészeti implantátum alapanyagok fejlődését. Ismertetem a lencse alapanyagok kémiai szerkezet, tulajdonság és viselkedés alapján történő felosztását. Jellemzést adok a PMMA, hidrofób, hidrofil és szilikon alapanyag családokról. Bemutatom szabadalmaztatott alapanyagok példáin keresztül a kémiai szerkezetüket. Összegzem a kémiai szerkezetből eredő tulajdonságokat. Említést teszek az alapanyag típusok gyártás technológiájáról a kémiai szerkezet függvényében. Bemutatom a Medicontur Orvostechnikai Kftt, mint a magyarországi, az európai és a világpiac jelentős, nemzetközi szintű innovációval bíró résztvevőjét. THE DEVELOPMENT OF THE OPHTHALMIC MATERIALS In my work I present the development of ophthalmic implant materials. I review the division of lens materials’ chemical structure, properties and behavior. I give a description of PMMA, hydrophobic, hydrophilic and silicone material families. I show the chemical structure of the patented examples. I summarize the properties resulting from the chemical structure. It mentions the types of raw material production technology in the relation of the chemical structure. I position the Medicontur Medical Ltd., as the Hungarian, European and global markets’ participants with international-level innovations.
AZ ELSŐ IMPLANTÁTUM ALAPANYAGOK Az ember látása a legfontosabb információszerző csatorna. Az ember látásában bekövetkező változások, a látás romlásának különböző okai és így a kijavításuknak különböző lehetőségei vannak. Bizonyos esetekben elég csak a szemüveg vagy kontaktlencse használata, vannak azonban olyan betegségek, amelyek esetén ezeknél intenzívebb beavatkozásra van szükség. A szaruhártya átláthatatlanná válása esetén alkalmazzák a keratoprotézis beültetést, a biológiai szemlencse átláthatatlanná válása, szürkehályog (cataracta) esetén, pedig az intraokuláris lencse (IOL) (1. ábra) beültetését.
1 2
Ágoston Péter, Medicontur Orvostechnikai Kft, Email:
[email protected] Prof. Dr. Nagy József, Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, Szervetlen és Analitikai Kémia Tanszék, MTA doktor, Email:
[email protected] A cikket lektorálta: Kovács Attila
1. ábra. Keratoprotézis és Medicontur Biflex IOL
A Medicontur Orvostechnikai Kft. az ilyen intenzívebb beavatkozásokhoz szükséges optikai implantátumok gyártásával, kereskedelmével és optikai tulajdonságain túl az alapanyagának polimer-kémiai fejlesztésével foglalkozik. Az IOL-ok alapanyagai együtt fejlődtek a lencse beültetési technikákkal. Az első sikeres lencsebeültetést 1949. november 29-én Sir Harold Ridley végezte el a Szent Tamás Kórházban, Londonban. Ennek a lencsének az alapanyaga poli-metil-metakrilát (PMMA) volt. [1] A PMMA A PMMA (2. ábra) mai napig használt alapanyaga az IOL lencséknek, a keratoprotéziseknek és más szemészeti implantátumoknak, mivel kémiailag inert3, biokompatibilis4, magas a törésmutatója, tehát könnyű belőle magas dioptriával rendelkező, kisméretű optikai lencsét készíteni. CH3
CH3
O
O
O I
+
O
H2C
I
Iniciátor gyök
C H2
CH3
C CH3
metil-metakrilát CH3
CH3
CH3
CH3
O
O
O
O
O
O I
C H2
C CH3
+
H2C
I CH3
O
O
C H2
C H2 CH3
C CH3
2. ábra. PMMA képződése 3 4
Az adott körülmények között kémiai reakcióba nem lépő anyag. Biológiai összeférhetőség, biokompatibilitás alatt az élő szervezet és a belé helyezett mesterséges rendszer vagy anyag zavartalan együttműködését, összeférhetőségét értjük.
2
Természetesen kémiai összetétele különbözik a hétköznapokban használt Plexi ablakok összetételétől. A kiindulási monomereknél5 magasabb tisztasági fokot követelnek meg, ezért a polimerben is kevesebb a szennyeződés és a legnagyobb különbség, hogy míg a közönséges ipari PMMA egy hőre lágyuló polimer (termo-plasztikus polimer), addig az IOL PMMA keresztkötéseket tartalmazó anyag. (3. ábra) O H2C
C H
O O
Tetszõleges szerkezet
O
C H
CH2
3. ábra. Keresztkötő molekula
A PMMA-nak magas a mechanikai szilárdsága, ebből származik a legnagyobb hátránya is, mint IOL. A beültetéséhez viszonylag nagy, 8-10 mm-es bemetszést ejtenek, ezen keresztül távolítják el a biológiai lencsét és helyezik be a műlencsét. A seb gyógyulása viszonylag hosszú idő, a mai modern egynapos szemsebészet gyakorlatát figyelembe véve. Az 1970-es évek környékén kifejlesztették a fakoemulzifikációt [2], az ultrahangos lencsemag zúzást, aminek következtében a biológiai lencse kivételére szükséges sebméretet drasztikusan le tudták csökkenteni, azonban – mivel ekkor még csak PMMA alapanyagú lencsék voltak – a lencse beültetéséhez még nagy sebméretre volt szükség. Ez adta az alapját a lágy alapanyagú lencsék fejlesztésének. A lágy IOL alapanyagok A lágy kontaktlencsék 1971-es piacra kerülésével, és egyben a poli-(2-hidroxietil-metakrilát) (pHEMA) szemészeti célú felfedezésével megnyílt az út a lágy lencsék fejlődés előtt. [3] A lágy lencsék olyan műanyag lencsék, melyek üvegesedési hőmérséklete6 szobahőmérséklet alatt van, tehát a felhasználás során nagy-rugalmas fizikai állapotban vannak, lágyak és elasztikusak. A lágy lencséket három különböző csoportba sorolhatjuk, az alapanyaguk és viselkedésük alapján: a hidrofil, a hidrofób és a szilikon lencsékre. A hidrofil alapanyagok első és történelmileg egyik legfontosabb képviselői a tiszta poli(2-hidroxietil-metakrilát) (pHEMA) alapanyagú lencsék (4. ábra). A 2-hidroxietil-metakrilát polimerizációjával kapott lineáris polimer egy kemény, szilárd anyag, amely rideg, azonban vízfelvétel hatására lecsökken a mechanikai szilárdsága.
5
6
Monomernek nevezzük azon egyszerű molekulákat, melyek megfelelő körülmények között képesek nagy számban összekapcsolódni. Az üvegesedési hőmérséklet (Tg) azt a hőmérsékletet jelenti, amely alatt a makromolekulák mozgékonysága kicsi, az anyag kemény és rideg.
3
OH
OH
CH2
CH2
CH2
CH2
O
O
O I
O
H2C
+
I
Iniciátor gyök
C H2
C
CH3
CH3
2-hidroxietil-metakrilát
OH
OH
OH
OH
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
O
O
O
O
O
O I
C H2
C
+
H2C
I
O
O
C H2
C H2
CH3
CH3
CH3
C CH3
4. ábra. A pHEMA képződése
Ennek oka a kémiai szerkezetben keresendő, ugyanis az akril polimeren található 2-hidroxietil oldalláncok száraz állapotban másodrendű H-hidas kötéseket alakítanak ki, így a lineáris polimerben, melyben csak fizikai térháló alakulhatna ki, kémiai térháló is kialakul. (5. ábra)
A másodrendû H-hidas kötésû keresztkötés O O
C H2
C H2
O
O
H O
C H2
C H2
O
O
O O
Keresztkötõ diakril molekula
O
A másodrendû H-hidas kötésû keresztkötés O
O O
C H2
C H2
O
C H2
O C H2
O
H
5. ábra. A pHEMA polimer szerkezete
4
Víz felvétele esetén a másodrendű kötések felbomlanak, s így az addig meglévő keresztkötések megszűnnek (6. ábra), így a keresztkötések mennyisége, és ezzel a mechanikai keménység csökken. A későbbiekben több más polimernél is tapasztalták ezt a jelenséget.
H O
OH O
H
C H2
C H2
H
O
O
O H O
H
C H2
C H2
O
O
O
Keresztkötõ diakril molekula
O
O
O H O
O
C H2
H O
C H2
C H2
O
C H2
O
HO H
HO H
6. ábra. A pHEMA polimer szerkezete hidratált állapotban
Szilikon lencsék Történelmileg a másodikként következnek a hidrofób lencse alapanyagok között a „szilikon” alapúak. CH3
CH3
-HCl
n
Cl
Si
Cl
+ n+1 OH2
CH3
Si HO
CH3
CH3
Si O
CH3
Si O
CH3
dimetil diklór szilán
OH CH3
n-2 poli-dimetil-sziloxán
7. ábra. A poli-dimetil-sziloxán képződése
Az első szilikon lencsék alapanyagai a poli-dimetil-sziloxán polimerek voltak (7. ábra), melyek lágy, rugalmas, gumiszerű anyagok, jó biokompatibilitással, jó hő- és hidegtűréssel és nagyfokú komprimálhatósággal7, így ideális jelöltek voltak egy olyan lencse készítésére, melyet egy vékony 2-3 mm-es csövön keresztül juttatnak (injektálnak) a szembe (8. ábra). Sajnálatos módon a piac ellenérzéssel kezelte a korai szilikon lencséket, mivel az anyaguk túl gumiszerű, túl rugalmas volt, nem volt megfelelő a relaxációjuk8.
7 8
Összenyomhatóság Elernyedés. A mechanikai terhelés megszűnésével az anyag felveszi eredeti alakját.
5
8. ábra. IOL injektálás
A MODERN IOL IMPLANTÁTUM ALAPANYAGOK A modern IOL alapanyag polimerek fejlesztésének tehát ezek voltak a kiinduló építőkövei. A pHEMA szárazon kemény, vízben fellágyul, azonban alacsony a törésmutatója, és vízben duzzasztott állapotában kicsi a mechanikai szilárdsága. A szilikonok túl rugalmasak, szintén alacsony a törésmutatójuk, de hajlékonyak. A cél a fejlesztések számára egyértelművé vált: olyan anyag kell, amely szobahőmérsékleten lágy, a törésmutatója 1,45-1,55 között helyezkedik el, mechanikailag stabil, biokompatibilis, nem okoz gyulladást, illetve nem biodegradábilis9. A mai IOL ipar sok megoldást adott a felmerült igényre, amelyeknek van néhány közös vonása függetlenül attól, hogy milyen típusú alapanyagot állítanak elő. Minden anyag, amelyből jelenleg lencsét gyártanak, minimálisan két, de inkább több komponensű kopolimer10, hogy a különböző optikai, fizikai, kémiai követelményeknek eleget tevő kémiai tulajdonságokat homogénen egyesítsék. Mindegyik tartalmaz UV-abszorbert, hogy az alacsony hullámhosszú, nagyenergiájú ultraibolya sugárzástól megvédje a retinát. Mindegyik tartalmaz keresztkötőt, amely egy olyan molekula, ami két vagy több akril funkciós csoportot tartalmaz, ezáltal a lineáris polimer láncokat összekapcsolja, meggátolva azok egymáshoz képesti helyváltoztató mozgását, és a hosszú idejű deformáció esetén fellépő maradó alakváltozás képződését. A modern alapanyagokat, mivel azok többkomponensű kopolimerek, már sokkal nehezebb az alapanyaguk és viselkedésük alapján családba sorolni, így az eredeti családokat kell újraértelmezni. A hidrofil és a hidrofób családot, amely eredetileg a hidrogél anyagok vízkedvelő családja és a lágy poliakrilátok vizet nem kedvelő családja volt, úgy lehet a modern viszonylatban értelmezni, hogy a lencse milyen közegben veszi fel azt a mechanikai állapotát, amelyen már injektálható. Ha hidratálni kell beültetés előtt, akkor hidrofil, ha nem, akkor hidrofób, függetlenül attól, hogy az adott alapanyagnak van-e vízfelvevő képessége, vagy sem. A piacon forgalomban lévő lencse alapanyagok igen széles palettán mozognak. Az alapanyaggyártók vagy titkolják, vagy szabadalommal védik az általuk használt monomerpárokat. Az alábbi táblázat (1. táblázat) azonban ad egy kis ízelítőt a lehetséges változatok közül. 9
Biológiailag lebontható. Két, vagy több monomer együttes polimerizációjával előállított polimer.
10
6
Hidrofil [4][5]
Gyártó Bausch & Lomb
Szilikon [4][5]
Lencse alapanyag név
Víztartalom
HEMA-HOHEXMA
Hydroview, Meridian
18%
HEMA-MMA
BL27
28%
HEMA-MMA
Akreos
26%
Benz Research & Development
HEMA-MMA
Benzflex 26
26%
HEMA-EOEMA
Benzflex 27
25%
Contamac
HEMA-MMA
Cl26
26%
Innova Rayner Intraocular Lenses Hoya
HEMA-EMA
Croma ACR6D SE
26%
HEMA-MMA
Centerflex
26%
HEMA-MMA -PMMA
Alcon Advanced Medical Optics Advanced Medical Optics
Hidrofób [4][5]
Monomer pár
Star surgical
26%
PEA-PEMA
AcrySof
-
EA-EMA
Sensar
-
Szilikon
Clariflex®
-
Szilikon Második generációs Polisziloxán Szilikon
Phacoflex®II
-
TECNIS
-
STAAR ELASTIMIDE™
-
HEMA: 2-hidroxietil-metakrilát
EOEMA 2-etoxi-etil-metakrilát
HOHEMA: 6-hidroxi-hexil-metakrilát
EMA: etil metakrilát
MMA: metil-metakrilát 1. táblázat
A hidrofil alapanyagok A hidrofil alapanyagok nagy részének egyik alap polimere a már megismert 2-hidroxietilakrilát, jellemzője a már megismert víz hatására történő fellágyulási effektus, a másik monomer pedig egy hidrofób oldalláncot tartalmazó akril rész. A két monomer arányával állítják be a kívánt vízfelvétel mennyiségét, vagy a törésmutató emelésére szolgáló csoportot visznek bele a kopolimerbe. A keresztkötéses, UV abszorberrel ellátott HEMA alapú kopolimerek (9. ábra) az összetétel függvényében 10-40 %-os vízfelvételűek lehetnek. I H2C
I
O
H3C
O
C H2
C H2
O
OH HO
OH C 2 H3C
C H2
O
C H2
C H2
O
C H2
C H2
CH2
CH3 H3C
OH C 2 HO
C H2
C H2
O
CH3 H3C
OH C 2 H3C
C H2
O
C H2
C H2
O
C H2
O
C H2
C H2
H2C
H2C
C H2
O
H3C
CH2
C H2
C H2
O
C H2
CH3
HO C H2
C H2
C H2
C H2
CH2
O
CH3 CH2
OH H3C
H3C
9. ábra. A HEMA-EOEMA kopolimer szerkezete
7
O
C H2
CH3
O
C H2
C H2
O
C H2
CH3
O
C H2
C H2
OH
CH2O
O
O
C H2
CH3
H3C
O
C H2
CH3
H3C
O O
O
CH2O
CH3 H2C
O
Keresztkötõ diakril molekula
O
OH C 2 C H2
CH2O
O
O
H3C
O O
CH3
H3C
HO
CH2
O
A víz hatására történő fellágyulás jelenségét minden olyan polimernél megfigyelhetjük, amely tartalmaz H-hidas kötések kialakítására alkalmas csoportot (10. ábra). Így az akrilsav, az akril-amid, de a primer és szekunder akril-amid származékok kopolimerjeire is jellemző ez az effektus. O
O
O
O R
H2C
C H
OH
NH2
akrilamid
akrilsav
N H
R
primer-akrilamid
N R
szekunder-akrilamid
10. ábra. Vízfelvevő csoportot tartalmazó akrilátok
A szabad funkciós csoportoknak azonban megvan a hátránya. Az IOL polimereknél jelentkezhet a másodlagos szürkehályog, a „posterior capsular opacification” (PCO), a hátsó tok elhomályosodása és a kalcifikáció jelensége. E jelenségek kialakulása és előfordulása részben a lencse geometria és kialakítás eredménye, azonban sok tanulmány foglalkozik a témával, és az eredmények azt vetítik előre, hogy a hidrofób alapanyagú lencséknél kisebb százalékban fordulnak elő. [4] A funkciós csoportok az anyagot támadhatóvá tehetik az enzimek számára, vagy kiinduló pontjai lehetnek kalcium lerakódásnak. A fellágyulás jelensége azonban előnyössé teszi az alapanyagot egy nagyon fontos aspektusból. A gyárthatóságot nagymértékben leegyszerűsíti, hogy nem egy lágy anyagot kell megmunkálni, hanem egy PMMA-hoz hasonló keménységű anyagot, mivel a lencse kialakítását száraz állapotban végzik el. A hidrofób alapanyagok A hidrofób anyagok megjelenése a hidrofil anyagok problémáinak kiküszöbölésére vezethető vissza. A hidrofil anyagok törésmutatója a száraz állapotban mérhető értékről a vízfelvétel hatására drasztikusan lecsökken, illetve geometriai paraméterei megváltoznak. A hidrofób anyagoknál ezek a problémák nem jelentkeznek. A hidrofób alapanyagok szobahőmérsékleten lágy, elasztikus, viszonylag lassú relaxációval és jó biokompatibilitási tulajdonságokkal rendelkező anyagok. Általános felépítésükre igaz, hogy a kopolimerizáció során egy akrilát és egy metakrilát észterből alakítanak ki polimert, mivel az azonos oldalláncú akrilátok és metakrilátok közül a metakrilátoknak magasabb az üvegesedési hőmérséklete, szobahőmérsékleten ezek a keményebbek. A lágy és a kemény komponensek arányával állítják be a kopolimer üvegesedési hőmérsékletét, mint például a PEA-PEMA kopolimer esetében is (11. ábra).[6]
8
O C H2
C H2
I
O O O
C H2
C H2
O
C H2
C H2
O O
Keresztkötõ
O
O C H2
C H2
O O O
Keresztkötõ
O C H2
C H2
O O O
C H2
C H2
11. ábra. A PEA-PEMA kopolimer szerkezete
Azonban a hidrofób alapanyagok gyártása rendkívül problémás. Mivel a felhasználhatóság miatt az üvegesedési hőmérsékletük szobahőmérséklet alatt van, ezért a kemény PMMA típusú megmunkálások itt nem használhatóak. A lágy anyagokat az üvegesedési hőmérséklet alatti hőmérsékleten lehet csak megmunkálni, így a gyártás költségei jelentősen nőnek. A szilikon alapanyagok A legkönnyebben gyárthatóak a szilikon elasztomer alapanyagú lencsék, amelyek akár fröccsöntéssel11 is előállíthatók, azonban a piaci felmérések azt mutatják, hogy a szilikon alapanyagú lencsék egyre inkább kiszorulnak a piacról. Ennek oka az, hogy a kezdeti problémák után a piac elfordult a szilikon alapanyagoktól, így a fejlesztése is abbamaradt. Az első szilikon lencsék alapanyaga ezért a gyakorlatban megegyezik a ma is használatos alapanyagokkal. Így nem csoda, hogy nem számítanak korszerűnek. A törésmutatójuk alacsony, viselkedésük rugalmas és gumiszerű. A piacon jelenleg egyetlen eltérő, magasabb törésmutatóval rendelkező alapanyag van (12. ábra), melynek törésmutatója 1,46, alapanyaga pedig difenil-, dimetilsziloxán kopolimer addíciós gumi. [7]
11
A fröccsöntés a műanyag feldolgozás egy formája, mely során bonyolult térbeli formákat állítunk elő különféle műanyag alapanyagokból.
9
CH3 Cl
n+3
Si
Cl
Cl
m
+
Si
Cl
+
n+m+1
OH2
CH3
dimetil diklór szilán
difenil diklór szilán
CH3
CH3
Si HO
Si O
CH3
CH3 Si
Si
O CH3
CH3
O CH3
Si O
OH CH3
n m
12. ábra. A második generációs szilikon alapanyag
A Medicontur Kft. A Medicontur Orvostechnikai Kft. ebbe a kiélezett piaci versenybe szállt be 20 évvel ezelőtt, s mára egy biztos lábakon álló, nemcsak a magyar, hanem a világ számos piacán jelenlévő céggé nőtte ki magát. A cég nem csak IOL lencse és más szemészeti implantátumok gyártásával, hanem a termékek optikai és alapanyag szintű fejlesztésével is foglalkozik. Szabadalmaztatás alatt áll a cég önálló, saját fejlesztésű hidrofób alapanyaga és a jövő kihívásaira adandó válaszok még előttünk vannak. FELHASZNÁLT IRODALOM [1] [2] [3] [4]
http://en.wikipedia.org/wiki/Intraocular_lens http://egeszseg.origo.hu/cikk/0631/888984/szembe_otlo_4.htm Richard a. PETHRICK and Gennadiy E. ZAIK, Handbook of Polymer Research, 19. 1.ch 2.2 IWASE T, NISHI Y, OVESON BC, JO YJ. Hydrophobic versus double-square-edged hydrophilic foldable acrylic intraocular lens: effect on posterior capsule opacification J Cataract Refract Surg. 2011 Jun;37(6):1060-8. [5] WERNER, Liliana Biocompatibility of intraocular lens materials Current Opinion in Ophthalmology 2008, 19:41–. 49. [6] NAMDARAN, Farhad H. (Bellevue, WA) LEBOEUF, Albert R. (Fort Worth, TX) Flexible intraocular lenses made from high refractive index polymers United States Patent 5290892 [7] CHRIST, Richard (Orange, CA) NASH, Brian A. (Carpinteria, CA) PETRAITIS, Del J. (Goleta, CA) Optically clear reinforced silicone elastomers of high optical refractive index and improved mechanical properties for use in intraocular lense United States Patent 5494946
10
