Az autonóm idegrendszeri tónust és reflexaktivitást kialakító tényezok vizsgálata – az érrendszer tulajdonságainak szerepe
Doktori értekezés
Dr Studinger Péter
Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományi Doktori Iskola Klinikai Kísérleti Kutató- és Humán Élettani Intézet
Programvezeto: Dr Monos Emil Témavezeto: Dr Kollai Márk
Budapest, 2004
Tartalomjegyzék
Összefoglaló ......................................................................................................................3 Summary............................................................................................................................4 1. Bevezetés .......................................................................................................................5 2. Célkituzések.................................................................................................................11 3. Módszerek....................................................................................................................12 3.1. Alanyok.....................................................................................................................12 3.2. Kísérleti elrendezés...................................................................................................12 3.3. Kísérleti protokollok .................................................................................................13 3.4. A vizsgálatok során mért élettani paraméterek.........................................................15 3.4.1. Az artériás vérnyomás mérése ...............................................................................15 3.4.2. A centrális artériák átmérojének meghatározása ...................................................17 3.4.3. Az érfalvastagság mérése ......................................................................................18 3.4.4. EKG regisztrálása, a szívfrekvencia meghatározása .............................................19 3.4.5. Biokémiai mérések. A plazma E-vitamintartalmának meghatározása ..................19 3.4.6. Az oxigénfogyasztás mérése..................................................................................19 3.4.7. Légzomozgások regisztrálása ................................................................................20 3.5. A vizsgálatok során számított élettani változók .......................................................20 3.5.1. Érfal-rugalmassági mutatók ...................................................................................20 3.5.2. Az artériás baroreflex érzékenysége ......................................................................21 3.6. Az adatok elemzése, statisztikai módszerek .............................................................22 4. Eredmények .................................................................................................................27 5. Megbeszélés.................................................................................................................53 6. Következtetések ...........................................................................................................68 Köszönetnyilvánítás.........................................................................................................69 Irodalomjegyzék ..............................................................................................................70 Saját közlemények jegyzéke ............................................................................................83
2
Összefoglalás
Az artériás baroreflex érzékenységét (BRS-t) részben a baroreceptor érterületek tágulékonysága határozza meg. A centrális elasztikus artériák rugalmasságának vizsgálata tehát jelentos szereppel bír az autonóm cardiovascularis muködés tanulmányozásában. Vizsgálatainkban célul tuztük ki annak meghatározását, 1) hogyan változik az a. carotis falfeszülése, valamint az a. carotis nyomás-átméro összefüggésének meredeksége (pressure-diameter relationship, PDR) maximális intenzitású fizikai terhelés alatt és után; 2) az antioxidáns E-vitaminkezelés hogyan befolyásolja az a. carotis rugalmasságát és a BRS-t; Azt is megvizsgáltuk, hogy az idáig csak felületesen elhelyezkedo artériák vizsgálatára használt automatikus falmozgásköveto módszer (WTS) alkalmas-e az aortaív tágulékonyságának mérésére. Tanulmányainkban egészséges önkéntes jelentkezok vettek részt. Az a. carotis és az aortaív átmérojét és annak pulzusszinkron változását WTS rendszerrel mértük, a centrális vérnyomást pulzushullám-analízissel, az a. radialison applanációs tonometerrel felvett nyomáshullámból non- invazív módon számítottuk. A BRS-t a vérnyo más és a szívfrekvencia spontán ingadozásai alapján határoztuk meg. A maximális intenzitású aerob terhelés során az a. carotis átlagos érátméroje együtt nott az átlagnyomással, a PDR viszont csökkent. Közvetlenül a terhelés megszakítása után az a. carotis contrahált, és a PDR alacsony maradt. Egy órával a terhelés után mind az a. carotis átméroje, mind a PDR fokozódott a vizsgálat kontroll fázisához képest. A BRS terhelés utáni növekedése szorosan összefüggött a PDR fokozódásával. E-vitamin hatására mind a PDR mind a BRS megnövekedett. A PDR és a BRS növekedése összefüggött a plazma E- vitaminszintjének változásával. A WTS módszerrel az aortaív disztenziós hulláma regisztrálható, a mérés reprodukálhatósága jó. Mind aerob izommunka mind antioxidáns kezelés során az érfal-tágulékonyság változása a BRS változását eredményezi. A WTS rendszerrel nemcsak az a. carotis, hanem az aortaív rugalmassága is meghatározható, így a baroreflex-érterületek rugalmassága komplex módon tanulmányozható.
3
Summary Arterial baroreflex sensitivity (BRS) is partly determined by the elastic properties of barosensory vessel wall. Thus, examination of central arterial elastic parameters plays an important role in studying autonomic cardiovascular function. Our aims were to determine 1) how carotid artery wall tension and carotid pressurediameter ratio (PDR) change during and after strenuous exercise; 2) whether treatment with the antioxidant vitamin E influences carotid artery elasticity and BRS. We also tested whether automatic wall track (WTS) system that was used previously to assess the distensibility of superficial arteries is an eligible device to measure aortic arch distensibility. We investigated healthy volunteers in our studies. Carotid and aortic diameter and their changes with pressure pulse were measured by the WTS system. Pulse wave analysis was used to calculate central arterial pressure from the radial pressure waveform recorded by applanation tonometry. BRS was determined based upon spontaneous changes in blood pressure and RR- intervals. During aerobic exercise mean carotid artery diameter increased with mean arterial pressure, and PDR decreased. Immediately after exercise carotid artery constricted and PDR remained reduced as compared to control condition. One hour post-exercise carotid artery dilated and PDR increased above control level. Post-exercise increase in BRS was closely correlated with that in PDR. Vitamin E increased both PDR and BRS, and increases in PDR and BRS were correlated with those in plasma vitamin E levels. It was possible to record aortic arch distension waveform with WTS, and the reproducibility of the measurements was within acceptable limits. Aerobic exercise and antioxidant treatment both evoke changes in central arterial elasticity, which may ind uce BRS alterations. It is feasible to determine both carotid and aortic distensibility using WTS, by which method barosensory vessel wall properties can be studied in their complexity.
4
1. Bevezetés Az artériás baroreflex a vérnyomás rövidtávú szabályozásáért felelos. Vérnyomásemelkedés hatására a baroreceptor-érterületek kitágulnak, faluk megfeszül, és ezen érfalfeszülés jelenti az aortaívben és a carotis sinusok falában található artériás baroreceptorok ingerét (2). A carotis sinus baroreceptorainak ingerülete a n. glossopharingeuson, míg az aortaív baroreceptoraiból származó ingerület a n. vaguson jut el az agytörzsbe. A baroreflex efferens ága kettos: vérnyomás-emelkedés hatására egyrészt n. vagus közvetítette szívfrekvencia-csökkenés jön létre, másrészt a szimpatikus idegek rezisztenciaerekre gyakorolt közvetlen hatásának csökkenése és azok mellékvesére gyakorolt közvetett, adrenalinszekréciót szabályozó aktivitásának csökkenése következtében a teljes perifériás rezisztencia csökkenése következik be. Az összetett efferentációnak megfeleloen vizsgálható a reflex cardiovagalis ága, a vérnyomásváltozás és szívfrekvencia-változás kapcsolata valamint a reflex szimpatikus ága, a vérnyomásváltozás és a perifériás szimpatikus idegi aktivitásváltozás összefüggése (30). A baroreflex cardiovagalis ágának érzékenysége azt mutatja, hogy egységnyi vérnyomásváltozás milyen mértéku szívfrekvencia-változást (RR- intervallumváltozást) hoz
létre.
A
cardiovagalis
baroreflex-érzékenység
(BRS)
jól
korrelál
az
atropinblokáddal meghatározott vagustonussal (60). A baroreflex a légzési sinus arrhythmia kialakításában is részt vesz (100). A baroreflex muködése számos klinikai szituációban károsodott. Szív- és érrendszeri betegségekben (14, 42, 75), vesebetegségben (98), diabetes mellitusban (132) egyaránt csökkent baroreflex érzékenységet mutattak ki. A BRS csökkenése fokozza az arrhythmiakészséget; szívelégtelenségben és myocardialis infarctus után az alacsony BRS a mortalitás önálló rizikótényezoje (65, 82).
Az elmúlt években lehetoség nyílt a cardiovagalis baroreflex összetevoinek vizsgálatára (51). Azt, hogy milyen hatékonysággal alakul át a vérnyomásváltozás a baroreceptorok
5
ingerét jelento érátméro- változássá, a baroreceptor-régiók tágulékonysága határozza meg. Amennyiben az artériás tágulékonyság csökkent, azaz kisebb az egységnyi nyomásváltozásra
kialakuló
átmérováltozás,
akkor
a
baroreflex
mechanikus
komponensének értéke kisebb. Ez figyelheto meg atherosclerosisban vagy essentialis hypertoniában (51). Az érátméro- változás átalakulása RR- intervallumváltozássá összetett folyamat, a baroreceptorok érzékenysége, az ingerület terjedésének jellemzoi, az ingerület központi idegrendszeri feldolgozása és a szív vagalis válaszkészsége egyaránt befolyásolják. Ezen összetevok együttesen alkotják a baroreflex neurális komponensét. A neurális komponens csökkenése figyelheto meg Parkinson-kórban (125) vagy diabeteses neuropathia fennállása esetén (113). Azt, hogy a komponensek milyen relatív súllyal vesznek részt a baroreflex érzékenységének meghatározásában, számos tényezo befolyásolja. Kaushal és Taylor modelljében az életkor elorehaladtával egyre nagyobb szerephez jut a neurális komponens (56). A rendszeres testedzés hatására létrejövo BRS-növekedésért Monahan és mtsai szerint elsosorban a mechanikus komponens (79), Hunt és mtsai szerint viszont a neurális komponens változása felelos (52). A baroreflex- muködés komponenseinek vizsgálata a vérnyomás, az érátméro és az RRintervallum folyamatos monitorozásával lehetséges, iv. bolus phenylephrine- nel kiváltott vérnyomás-emelkedés során (51). E módszer több technikai nehézséget rejt. Használatakor hosszú ultrahangfelvételek készítésére van szükség, ami önmagában sem könnyu, és a vérnyomás-emelkedés tovább nehezíti a jó minoségu regisztrátumok készítését.
A
mérés
idoigényessége
megnehezíti
a
módszer
felhasználását
epidemiológiai vizsgálatokban. A mechanikus komponens azonban egyszerubb módon is meghatározható. Azon vérnyomástartományban, amelyben a baroreceptor-érterületek nyomás-átméro összefüggése lineárisnak tekintheto, a systolés vérnyomásemeléssel meghatározott mechanikus komponens értéke megegyezik a nyugalmi, egy szívciklus vérnyomásváltozásából számított érfal- tágulékonyság értékével. Így számos élettani szituációban a BRS mechanikus komponensének meghatározása kiváltható a baroreceptor-érterületek nyugalmi compliance-ének vagy disztenzibilitásának mérésével (61).
6
Egészséges fiatal felnottekben mind az a. carotis tágulékonysága mind a BRS nagy variabilitást mutat. Bonyhai és mtsai megállapították, hogy az a. carotis disztenzibilitása és a BRS közt szoros, pozitív korreláció áll fenn, és az a. carotis disztenzibilitásában megfigyelheto egyéni eltérések a BRS variabilitásának mintegy 60%-áért felelosek (11). A felnottkor kezdetétol fogva mind az a. carotis tágulékonysága mind a BRS csökken az életkor elorehaladtával, e csökkenés azonban kevésbé markáns az aktív életmódot folytató személyekben (52, 78, 79, 127). A rendszeres testedzés jótékony cardiovascularis hatásáról szóló irodalom boséges, az akut aerob izommunka hatása a BRS-re azonban kevésbé kutatott és ellentmondásos terület. Az edzettségi állapothoz képest jelentos fokú akut aerob fizikai terhelés során az artériás systolés nyomás és átlagnyomás jelentosen megemelkedik (6). Régóta ismert, hogy e vérnyomás-emelkedés együtt jár a cardiovagalis baroreflex átállításával (resetting), amely lehetové teszi a szívfrekvencia emelkedését (26). A BRS-t vizsgáló tanulmányok azonban látszólag ellentmondó eredményeket szolgáltattak. A vérnyomásváltozás-RRintervallumváltozás összefüggés alapján a BRS értéke csökkent (15), míg a vérnyomásváltozás-szívfrekvenciaváltozás összefüggést vizsgálva a baroreflex ugyan átállítódott, ám érzékenysége nem változott (102). Az ellentmondás azért nem valós, mert a fizikai terhelés során a szívfrekvencia jelentosen no, és a szívfrekvencia és az RR- intervallum közti reciprok viszonyt figyelembe véve tachycardia esetén az egységnyi szívfrekvencia-csökkenés kisebb RR- intervallumnövekedésnek felel meg, mint bradycardia esetén. Az eredmények sokkal inkább kiegészítik egymást: a vérnyomásváltozás-RR- intervallumváltozás összefüggés meredekségének csökkenése a vagalis aktivitás csökkenésére utal, míg a vérnyomásváltozás-szívfrekvenciaváltozás összefüggés meredekségének változa tlansága azt jelenti, hogy a szervezet a vérnyomás csökkenését a perctérfogat növelése révén változatlan hatékonysággal képes pufferelni (43). Egyáltalán nem tisztázott viszont, hogy a BRS komponensei milyen arányban felelosek módosulásáért. A vérnyomás-érátméro összefüggés alapján meghatározott mechanikus komponens szerepe különösen érdekes, mivel a vérnyomás és
7
szívfrekvencia nagymértéku fokozódódása befolyásolja az artériafal viscoelasticus tulajdonságait (38), ami a nyomás-átméro összefüggés megváltozását eredményezheti. Az artériás baroreceptorok ingerét jelento falfeszülés statikus és dinamikus komponensekbol tevodik össze (3). A statikus falfeszülés az átlagos érátmérovel arányosan változik, míg a dinamikus falfeszülés a pulzusszinkron érátméro- változás amplitúdójától és sebességétol függ (38). Mivel fizikai terhelés során a systolés vérnyomás jelentosen emelkedik, a diastolés vérnyomás viszont relatíve változatlan marad, mind az artériás átlagnyomás mind a pulzusnyomás megno. Az artériás átlag- és pulzusnyomásban bekövetkezo változások átalakulását statikus és dinamikus a. carotis átmérováltozássá még nem vizsgálták. Az aerob izommunka megszakítása után a vérnyomás gyakran a terhelést megelozo érték alá csökken (58). A vérnyomáscsökkenés különösen hypertoniás személyekben jelentos, ezért essentialis hypertoniában szerepet játszhat a rendszeres fizikai aktivitás jótékony cardiovascularis hatásában (1). A terhelés utáni hypotensio mechanizmusa mindmáig tisztázatlan. A vérnyomás gyors, reflexes szabályozása a terhelés után megváltozik: közvetlenül a maximális intenzitású terhelés után a BRS csökken, míg 3060 perccel a terhelés megszakítása után már meghaladja a terhelés elotti értéket (99,120). A megnövekedett BRS a maximális intenzitású terhelést követoen mintegy 24 órán át fennmarad (22). A baroreflex komponenseinek szerepe a terhelés utáni vérnyomás- és BRS-változásban nem ismert. Hipotézisem szerint a baroreceptorérterületek átméronövekedése fokozza a baroreceptorok recruitmentjét, amely reflexes vérnyomáscsökkenéshez vezet. Az a. carotis disztenzibilitásának növekedése pedig hozzájárulhat a BRS fokozódásához. Az a. carotis átméro statikus és dinamikus változásainak és a centrális elasztikus artériákban uralkodó nyomásnak követése a terheléses vizsgála t során új ismereteket nyújthat az akut aerob fizikai aktivitás reflexes keringés-szabályozásra gyakorolt hatásáról.
Az érfalfunkció javulásában a terhelés hatására képzodo vazodilatator hatású nitrogénmonoxid (NO) is szerepet játszhat (95), és a rendszeres fizikai aktivitás érfaltágulékonyságra kifejtett kedvezo hatásának egyik oka az lehet, hogy az aktív életmód
8
lassítja a NO termelésének életkorfüggo csökkenését (126). Az antioxidánsok az oxidatív stressz csökkentésével ugyancsak fokozzák a NO hozzáférhetoségét, amely által javíthatják az érfal állapotát (104). Bár az oxidatív stressz mértéke az életkor elorehaladtával növekszik (84), hatása fiatal korban sem elhanyagolható (40). Az oxidatív stressz hatására fiatalkorban bekövetkezo változások vizsgálata azért különösen fontos, mert ebben az életkorban a károsodások többsége reverzíbilis, és ezért terápiásan – pl. antioxidánsokkal – befolyásolható. Az a. carotis tágulékonyságának csökkenése sem az idos korra specifikus jelenség, hanem már kisgyermekkorban elkezdodik; a 6. és 20. életév között az a. carotis mintegy 30%-kal rugalmatlanabbá válik (57, 69, 129). Egészséges fiatal férfiakban negatív összefüggést találtak a centrális elasztikus artériák tágulékonysága és a szérum oxidált alacsony denzitású lipoproteinszintje (LDL-szintje) között, és az összefüggést a szérum egyéb lipidfrakciói nem befolyásolták (128). A táplálékkal bevitt antioxidánsok, köztük az E-vitamin is, kivédik az LDL oxidatív károsodását (107). Az E-vitamin képes az endothelfunkció javítására fiatal cukorbetegekben (116) és dohányosokban (87), ugyancsak javítja a szisztémás artériás tágulékonyságot egészséges középkorú személyekben (83). A baroreceptor-régiók rugalmasságának változása azonban nem minden esetben követi a szisztémás artériás tágulékonyság változását (130), és az sem ismert, hogy az E-vitamin rendelkezik-e fiatalabb korban is hasonló kedvezo hatással. Lehetséges, hogy az E- vitamin az a. carotis rugalmasságának megváltoztatása révén a BRS-re is kedvezo hatással van.
Mindmá ig ismeretlen, miért rendelkezünk több baroreceptor-régióval, és a carotis sinus és az aortaív baroreceptorai milyen arányban vesznek részt a baroreflex- muködés meghatározásában. Annak ellenére, hogy számos tanulmány hangsúlyozza az aortaív baroreceptorainak jelentoségét (33, 74, 115) a baroreceptor-érterületekkel foglalkozó vizsgálatok többségében a carotis sinus vagy az a. carotis communis rugalmasságát mérik. Ezen érszakaszok felületesen helyezkednek el, és nagy felbontóképességu, 7,5 MHz-es ultrahangos transducerrel
egyszeruen
vizsgálhatók
(47).
Az
aortaív
rugalmassága viszont, anatómiai elhelyezkedése miatt még az aorta más szakaszaihoz
9
képest is jóval nehezebben mérheto. Nehézséget jelent, hogy ez az érszakasz nem egyenes, az elso és hátsó fal nem párhuzamosan fut, és kis területen több nagy ér ágazik ki belole. A felsorolt anatómiai nehézségek miatt humán vizsgálatokban az aortaívet leggyakrabban invazív módszerekkel mérték: katéteres vizsgálatokkal (39, 124) és nyitott szívmutét közben (41). Az idáig alkalmazott humán non- invazív vizsgálatok pedig számos hátrányos tulajdonsággal rendelkeznek. Az MRI- vizsgálat (77) költséges, és még mindig viszonylag kevés helyen elérheto, míg az M-módú ultrahang (23, 54) térbeli feloldóképessége nem megfelelo. A 3.5 MHz frekvenciájú ultrahangos transducer felbontóképessége kisebb, mint 0,5 mm, így a hagyományos M-módú echocardiographia során az érátmérot mintegy 1 mm pontossággal lehet meghatározni. Az aortaív végdiastolés átméroje 25-30 mm közti érték, amely hypertoniás vagy idos alanyokban mindössze néhány száz mikrométert változik az artériás nyomáspulzus hatására. Az érátméro változásának követéséhez tehát csaknem mikrométeres pontosságú eszköz szükséges, a hagyományos ultrahangos eljárás nem megfelelo. Az MRI és a hagyományos M-módú echocardiographia közös hátránya, hogy egyik módszer sem teszi lehetové az érátméro változásának folyamatos követését, és így a disztenziós hullám meghatározását. A 90-es években kifejlesztett ultrahangos automatikus falmozgásköveto rendszer (Wall Track System, WTS) az érátméro pulzusszinkron változásának folyamatos és pontos követését teszi lehetové (47, 48, 62). A WTS-t ez idáig azonban csak a testfelszínhez közel futó artériák – elsosorban az a. carotis és az a. femoralis vizsgálatára használták (12, 105, 106, 130). Nem ismert, hogy ezen új és számos elonyös tulajdonsággal rendelkezo technika alkalmas-e a mélyen fekvo, bonyolult geometriájú, ám a baroreflex- muködésben fontos szerepet betölto aortaív vizsgálatára. Amennyiben igen, a BRS mechanikus komponensének egyazon technikával történo, többszintu vizsgálatára nyílik lehetoség.
10
2. Célkituzések Vizsgálataim célja annak meghatározása, hogyan befolyásolható a cardiovagalis baroreflex-érzékenység egészséges fiatalokban, milyen szerepet játszik a baroreflex mechanikus komponense ezen változásokban, valamint új módszer kidolgozása a BRS mechanikus komponensének részletesebb vizsgálatára.
Konkrét célkituzéseim és kérdéseim:
1. Hogyan változik az a. carotis falfeszülésének statikus és dinamikus komponense, valamint az a. carotis nyomás-átméro összefüggése maximális intenzitású fizikai terhelés során egészséges fiatalokban? 2. A maximális intenzitású terhelést követo órában jelentkezo vérnyomásváltozás hogyan alakul át a baroreceptorok ingerét jelento a. carotis átmérováltozássá? 3. Összefügg-e az artériás baroreflex érzékenységének terhelés utáni változása az a. carotis nyomás-átméro összefüggésének változásával? 4. Hogyan változik az a. carotis tágulékonysága és az artériás baroreflex érzékenysége E-vitaminszedés hatására egészséges fiatalokban? 5. A baroreflex-érzékenységben létrejövo változás milyen mértékben magyarázható az a. carotis rugalmasságának megváltozásával? 6. Az E-vitamin szedésének abbahagyása után 1 hónappal fennállnak-e a vitaminszedéssel összefüggo cardiovascularis és autonóm idegrendszeri változások? 7. Felveheto-e disztenziós hullám az aortaívrol az automatikus falmozgásköveto technika (WTS) alkalmazásával? 8. Mennyire reprodukálható az a. carotis és az aortaív átmérojének és rugalmassági mutatóinak mérése a WTS technikával? 9. A WTS technikával reprodukálható-e az aortaív átmérojének és rugalmassági mutatóinak életkorfüggo változása?
11
3. Módszerek 3.1. Alanyok
A fizikai terhelés hatásait vizsgáló tanulmányban 10 egészséges, nem dohányzó, normotoniás fiatalon (6 férfi, 4 no, életkoruk 20–24 év) történtek mérések. A vizsgálathoz az alanyokat a Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Karának hallgatói közül toboroztuk. A vizsgálatban részt vevo alanyok mindegyikének testtömegindexe 25 kg/m2 -nél alacsonyabb volt, anamnesisükben semmilyen krónikus betegség nem szerepelt. A vizsgálat során mindannyiuknál normális EKG-t regisztráltunk, vérnyomásuk a vizsgálat kontroll fázisa során egyszer sem haladta meg a 140/90-es értéket. A vizsgált személyek egyike sem volt élsportoló, átlagos fizikai aktivitásuk alapján az inaktív - mérsékelten aktív életmódot folytató csoportba voltak sorolhatók (114). Az E-vitamin hatását vizsgáló méréssorozatban 20 egészséges fiatal (11 férfi, 9 no, életkoruk 20–26 év) vett részt. Az alanyok kiválasztásának kritériumai azonosak voltak a terheléses vizsgálat kapcsán már leírtakkal. Az alanyok a vizsgálatsorozat alatt sem étrendjükön,
sem
fizikai
aktivitásukon
nem
változtattak,
és
nem
szedtek
vitaminkészítményt. Az aortaív ultrahangos vizsgálatában 56 egészséges önkéntes személy (26 férfi, 30 no, 19–71 év) vett részt, átlagéletkoruk 32,0 ± 14,6 év (átlag ± 1 SD) volt. Valamennyi tanulmány során az alanyok a mérésrol megfelelo írásbeli és szóbeli tájékoztatást
kaptak,
a
vizsgálat
írásbeli
beleegyezésük
után
történt.
A
vizsgálatsorozatokat a Semmelweis Egyetem Etikai Bizottsága és az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos Kutatásetikai Bizottsága engedélyezte.
3.2. Kísérleti elrendezés
A terheléses vizsgálatot randomizált kontrollált crossover elrendezésben végeztük; minden alanyon két mérés történt. Így lehetoség nyílt arra, hogy az a. carotis érátméro
12
és az artériás nyomás terhelés alatti és utáni változásait összehasonlítsuk egy terhelést nem tartalmazó idoszak értékeivel. Random módon döntöttük el hogy a vizsgált személy a terhelést tartalmazó vagy a nyugalmi méréssel kezdi a vizsgálatot. A fizikai terhelésre való felkészülés kapcsán jelentkezo pszichés hatások kiküszöbölése érdekében az alanyok nem tudták, hogy a két mérés egyike nem tartalmaz terhelést. A két vizsgálatot 7-14 nap különbséggel végeztük egyazon laboratóriumban, hasonló körülmények között. Az E-vitamin hatását randomizált placebo-kontrollált kettos vak kísérletben vizsgáltuk. Az aktívan kezelt csoportba tartozó 10 személy vitaminkapszula formájában, per os napi 700 IU/nap E- vitamint (DL-? -tokoferol, Bioextra, Magyarország) szedett 1 hónapig, míg a placebo csoportba tartozó 10 személy ugyanennyi ideig placebót kapott. Sem a vizsgála tban részt vevo, sem a vizsgálatot végzo és kiértékelo személyek nem tudták, egy adott alany aktív vagy placebo kezelésben részesül-e. A csoportbeosztás random számok alapján történt, a csoportok bármely szempontból történo egyeztetése nélkül. Minden alanyt 3 alkalommal vizsgáltunk, a kezelés megkezdése elott, E- vitamin vagy placebo egy hónapos szedése után, és a kezelés abbahagyása után egy hónappal. Az aortaív vizsgálatában részt vevo 56 személy közül 40-et egy alkalommal, egy személy vizsgált, 8 alanyról egy alkalommal egymástól függetlenül két személy készített teljes méréssorozatot, míg 8 alanyról két alkalommal – 7-14 nap eltéréssel a két vizsgálat között – ugyanazon személy készített teljes méréssorozatot.
3.3. Kísérleti protokollok
Valamennyi mérést a kora délutáni órákban, standardizált körülmények között, elsötétített, 20-24 °C-os laboratóriumban végeztük. A vizsgált személyek étkezés után 2-3 órával érkeztek, a mérés napján egyikük sem fogyasztott alkohol- vagy koffeintartalmú italt, és a vizsgálatot megelozo 48 órában mindannyian tartózkodtak a megerolteto izommunkától. Minden mérés fekvo testhelyzetben történt. Miután a vizsgálati alanyok a megérkeztek a laboratóriumba, felhelyeztük a mérésekhez szükséges eszközöket, majd megkértük oket,
13
hogy 15-20 percig nyugalomban feküdjenek. E nyugalmi periódus alatt rendszeres idoközönként ellenoriztük a vérnyomást és a szívfrekvenciát, és amikor már egyik paraméter sem változott jelentosen, megkezdodött a vizsgálat. A terheléses vizsgálat mintegy 90 percet vett igénybe, a protokoll teljes hossza alatt folyamatosan regisztráltuk a vérnyomást és az EKG-t, valamint 2 percenként ultrahangos felvételt készítettünk az a. carotisról. A teszt (kerékpározás vagy nyugalmi fekvés) elott 10 percig regisztráltuk a nyugalmi kontroll paramétereket. A kiindulási kontroll szakaszt követoen a terhelés elektromos fékkel rendelkezo kerékpárergométeren (Jaeger, ER 900L, Németország), Wassermann 25/2 protokoll alapján történt. 5 perc 25 W-on történo bemelegítést követoen az izommunka intenzitása 2 percenként 25 W-tal emelkedett. A terhelési intenzitás növekedését részben a fékezoero növelésével, részben a pedálozási frekvencia növelésével értük el. Azért volt szükség maximális, lépcsozetesen növekvo intenzitású terhelésre, mive l korábban a BRS terhelést követo akut változását hasonló protokoll hatására figyelték meg (99, 120). Az alanyok fekve kerékpároztak, a standardizált testhelyzet az ultrahangos felvételek készítéséhez optimális körülményeket biztosított. Vállukat szíjjal rögzítettük, hogy a nagy intenzitású terhelés során csökkentsük a felsotest és a nyak mozgását. A vizsgálat résztvevoit arra biztattuk, hogy érjék el fizikai teljesítoképességük felso határát. Ha az alany izomfáradtság miatt nem bírta a kívánt pedálozási frekvenciát fenntartani, vagy a szívfrekvencia és az oxigénfogyasztás a növekvo terhelési intenzitás ellenére változatlan maradt, a terhelést leállítottuk. A terhelés során biztonsági okokból és a terhelési intenzitás monitorozása végett a standard, 12 elvezetéses EKG-t folyamatosan regisztráltuk. A kontroll vizsgálat napján az alanyok 15 percig kerékpározás nélkül feküdtek. A kerékpározás vagy a 15 perces nyugalmi fekvés után az alanyok további 60 percig nyugalomban feküdtek. Az E- vitamin hatásainak vizsgálatához szükséges biokémiai méréseket a Semmelweis Egyetem II. Számú Belgyógyászati Klinikáján végezték, a vérminták levétele reggel, az ultrahangos
méréssel
azonos
napon,
éhgyomorra
történt.
Az
a.
carotis
tágulékonyságának és a BRS-nek meghatározásához szükséges mérések mintegy 15 percet vettek igénybe. A vizsgálat során folyamatosan regisztráltuk a vérnyomást és az
14
EKG-t, az elso 5 percben pedig ultrahangos felvételeket készítettünk az a. carotisról. Az alanyok a mérés során nyugalomban feküdtek, a vizsgálat utolsó 10 percében pedig arra szólítottuk fel oket, hogy egy 0,1 Hz frekvenciára beállított metronómot követve lassan, egyenletesen lélegezzenek. Az aortaívet vizsgáló protokoll során a bal a. carotis communisról és az aortaívrol egyaránt legalább 5 jó minoségu ultrahangos felvételt készítettünk. Az intraobserver intrasession variabilitás meghatározásához, amely azt fejezi ki, hogy adott vizsgáló személy egy mérésen belüli felvételei mennyire reprodukálhatók, az egyes felvételek között a transducert a borfelszínrol elvettem, majd visszahelyeztem. Az interobserver intrasession variabilitás meghatározása céljából 8 alanyról munkatársammal egymástól függetlenül egy-egy teljes méréssorozatot készítettünk; ez arról nyújtott információt, hogy két, független vizsgáló egy mérésen belül nyert mérési eredményei mennyire egyeznek. 8 alanyról 2 héten belül 2 teljes méréssorozatot készítettem, amelyek alapján az
intersession
variabilitást
-
az
alkalmazott
technika
mérések
közötti
reprodukálhatóságát - számítottam.
3.4. A vizsgálatok során mért élettani paraméterek
3.4.1. Az artériás vérnyomás mérése
Az artériás vérnyomást a vizsgálatok során több módszerrel mértük. Az a. brachialis nyomását az aortaív vizsgálata során hagyományos auszkultációs technikával határozt uk meg; a terheléses vizsgálat és az E-vitamin hatásának tanulmányozása során pedig egy non- invazív vérnyomásméro eszközhöz (Colin CBM-7000, AD Instruments, Hastings, Nagy Britannia) kapcsolt automata oszcillometriás vérnyomásmérovel mértük. A BRS meghatározását is magukba foglaló tanulmányokban a vérnyomást folyamatosan, applanációs tonometriával mértük az a. radialison. A módszer lényege, hogy egy, az ér pulzációját érzékelo piezokristályt helyezünk a felületesen elhelyezkedo artéria fölé, az érzékelt nyo máshullám pedig oszcilloszkóp vagy számítógép képernyojén megjelenítheto. A Colin-készülékhez kapcsolt, az a. radialis fölé
15
helyezheto applanációs tonométer több elonyös tulajdonsággal rendelkezik: az a. brachialison mért nyomásértékek alapján automata módon kalibrált; az eszközbe épített szervómechanizmus folyamatosan optimálisra állítja a tonométer helyzetét és a borfelszínre gyakorolt nyomását; a felvétel mentes a mozgási mutermékektol, ezért pl. terheléses vizsgálat során is alkalmazható (86). A növekvo intenzitású izommunka során, valamint az izommunka megszakítása utáni percekben, amikor a vérnyomás jelentosen változott, a tonométert 2 percenként kalibráltuk, a vizsgálatok többi szakaszában 10 percenként történt kalibráció. A BRS meghatározásához szükséges 5-10 percben a készülék automatikus utánaállító funkcióját kikapcsoltuk; ezen periódusban kalibrációt sem végeztünk. A centrális artériák nyomás-átméro összefüggésének felvételéhez a centrális nyomás meghatározása szükséges. A terheléses vizsgálat és az E- vitamin hatásának tanulmányozása során a centrális nyomást pulzushullám-analízis segítségével, a SphygmoCor számítógépes szoftver (SCOR, PWV Medical, Sydney, Ausztrália) noninvazív módon számította. A Colin-készülék révén az a. radialisról felvett nyomáshullámot a SphygmoCor program frekvenciakomponensekre bontva elemzi, majd általános érvényu átviteli függvény (ún. generalizált transzfer funkció) segítségével meghatározza az aorta nyomáshullámának alakját (92). A centrális nyomáshullám kalibrációja a következo: a diastolés nyomás a Colin-készülék által az a. brachialis felett mért diastolés nyomással, míg a centrális hullámalak alapján számított átlagnyomás az a. radialisról felvett nyomáshullámból számított átlagnyomással egyezik meg. A kalibrált, rekonstruált centrális nyomáshullámról leolvasható a centrális systolés nyomás és az érfal-tágulékonyság kiszámításához szükséges pulzusnyomás. A SphygmoCor által kiszámított centrális nyomáshullám és az érátméro magában a WTS készülékben került együttes ele mzésre, így lehetové vált az érátméro és a centrális nyomás szinkron, ütésrol ütésre történo értékelése. Amikor az aortaív vizsgálatát végeztük, sem a Colin-készülék sem a SphygmoCor program nem állt még rendelkezésünkre, ezért e tanulmányban a vérnyomás mérése kizárólag a hagyományos sphygmomanometerrel történt.
16
3.4.2. A centrális artériák átmérojének meghatározása
Az a. carotis és az aortaív átmérojét, és az átméro pulzusszinkron változását ultrahangos, automatikus falmozgásköveto technikával határoztuk meg. A rendszer egy hagyományos ultrahangos készülékbol (Scanner 200, Pie Medical, Hollandia) és a hozzákapcsolt speciális számítógépes szoftverbol (Wall Track System, Pie Medical, Maastricht, Hollandia) áll. Az a. carotis átmérojét 7,5 MHz-es lineáris tranducerrel, a bifurcatiótól 1.5 cm-re proximalisan mértük. Az aortaívet a suprasternalis árokból 3,5 MHz-es sector típusú transducerrel vizsgáltuk, az érátmérot az ér elso és hátsó falára merolegesen, az a. brachiocephalica és a bal a. carotis communis között mértük (1. ábra). A transducer mechanikai ingere a mérés során artefactot nem okozott. A felvétel készítése során eloször kétdimenziós B- módban hosszmetszetben felkeressük az artériát, és úgy állítjuk be a transducer helyzetét, hogy az abból kiinduló ultrahanghullámok merolegesen érjék el az eret. A beállítás az a. carotis vizsgálata során akkor pontos, ha a hátsó érfal vér-intima és media-adventitia határa egy-egy- fénylo csíkként jelenik meg a képernyon. Ezt követoen a készüléket M- módba kapcsoljuk, amikor az ér egy elore kiválasztott szegmensén (M-vonal) idoben vizsgálható az érfal mozgása (2. ábra). A mérés az EKG QRS-komplexusával egy idoben indul. A mérés indítása után a számítógép összegyujti, digitalizálja és feldolgozza az M- vonal mentén beérkezo ultrahangjeleket. Az értékelés az adatgyujtés után (off- line) történik. Ennek elso lépéseként a számítógép képernyojén megjelennek a felvétel elso idopillanatában beérkezo ultrahangos jelek (RF-jelek). A számítógép automatikusan egy-egy markert (mozgatható kurzort) helyez az ér elso és hátsó falát reprezentáló RF-jelekre, a marker helyzetét a vizsgáló megváltoztathatja. A markerek helyzetének beállításával a vizsgáló kijelöli azt a mintavételezési ablakot, amelyben található RF-jelek értékelésre kerülnek. Magának a mintavételezési ablaknak a nagyságát a számítógép a vizsgált struktúra elmozdulásához igazítja. Az a. carotis esetében az RF-jelek éles határral verodnek vissza a nagy akusztikus impedanciakülönbséggel rendelkezo határfelületekrol (vérintima, media-adventitia határ), ezért a markerek a vér-intima határra állíthatók,
17
lehetové téve az érátméro nagy pontosságú meghatározását. Az aortaív esetében viszont a vér- intima határról visszavert RF-jel gyakran hiányzik, és a media-adventitia határnak megfelelo RF-jel sem látszik éles határral. Emiatt az aortaív mérése során a markereket a visszavert RF-jelek maximumához állítottuk (3. ábra). Bár a mintavételezési ablak ily módon történo kijelölése a végdiastolés érátméro kismértéku túlbecslését eredményezi, a disztenziós hullám felvételét nem zavarja (47). Miután a vizsgáló jóváhagyta vagy átállította a mintavételezési ablakot, a 2 milliszekundumonként detektált RF-jelek elemzése következik. A mintavételezési ablakon belüli jelek elemzése keresztkorrelációs algoritmus segítségével történik, amely a mozgásban lévo azonos anatómiai képletekrol eltéro idopillanatban visszavert ultrahangjelek közti pontosan definiált függvénykapcsolaton alapul. A WTS algoritmus lehetové teszi az elso és hátsó érfal mozgásának nagy pontosságú követését. A két fal elmozdulásának különbsége adja meg a disztenziós hullámot, az érátméro változását az ido függvényében. Az értékelés során a számítógép meghatározza a QRS-komplexust követo legkisebb érátmérot, a diastolés átmérot és a legkisebb és legnagyobb érátméro különbségét, a disztenziót.
3.4.3. Az érfalvastagság mérése
Az érfalvastagságot a WTS programmal határoztuk meg. A számítógép megjeleníti a lumen - hátsó érfal átmenetérol visszavert RF-jeleket, majd átlagolja a teljesítményüket. A feldolgozott RF-jelekre illesztett burkológörbét a program éldetektáló algoritmussal elemzi. A burkológörbe két csúcsa jelzi a lumen - intima és a media - adventitia közti átmenetet. Az intima és a media-adventitia határ pontos helyzetét ahhoz a ponthoz rendeljük, amelynél a burkológörbe értéke az elso és a második csúcshoz tartozó felszálló száron meghalad egy elore definiált értéket. A két pont közti távolság adja meg az intima- media-vastagságot (IMT), azaz az érfal vastagságát (49).
18
3.4.4. EKG regisztrálása, a szívfrekvencia meghatározása
Mindhárom vizsgálat során regisztráltuk az EKG-t valamely standard végtagi elvezetésben. Az EKG regisztrálásának célja kettos volt: a WTS algoritmus indítása, és a BRS számításához szükséges RR- intervallum meghatározása. A terheléses vizsgálat alatt a standard 12 elvezetéses EKG-t is monitoroztuk (MacVU, Marquette Electronics, Milwaukee, USA), hogy a kamrai extrasystolékat detektáljuk és az ST-szakasz lefutásának változását kövessük.
3.4.5. Biokémiai mérések. A plazma E-vitamintartalmának meghatározása
A biokémiai mérések a Semmelweis Egyetem II. Számú Belgyógyászati Klinikáján történtek. Az éhgyomri vércukor-, koleszterin-, triglicerid-, HDL- és LDL-szintet rutin laboratóriumi módszerekkel határoztuk meg. A plazma és lipidfrakcióinak E-vitamintartalmát a Somogyi és mtsai által továbbfejlesztett HPLC módszerrel határoztuk meg (121). A vérminták dinátriumEDTA-t tartalmazó vákuumos mintavételi csövekbe éhgyomorra lettek levéve, a levétel után a mintákat hutöttük. A vérmintákat folyamatos hutés mellett 20 percig centrifugáltuk (1400 g). A felülúszó plazmából 250? l-t Eppendorf-csobe pipettáztunk, és 25 ? l precipitáló reagenst adtunk hozzá. A HDL és az LDL+VLDL elválasztásához a mintát 10 percig inkubáltuk, majd 20 percig centrifugáltuk (2500 g). A centrifugálás után a felülúszó folyadék tartalmazta a HDL-t, míg a kémcso alján lévo golyó a VLDL-t és az LDL-t. A lipoprotein- frakciókat a mintavételtol számított 3 órán belül a plazmától elválasztottuk, majd -20 °C-on tároltuk (121).
3.4.6. Az oxigénfogyasztás mérése
A terheléses vizsgálat kapcsán az alanyok oxigénfogyasztását cirkóniumcellás transducerrel (2900 Metabolic Measurement Cart, Sensormedics, CA, USA) breath by breath üzemmódban határoztuk meg.
19
3.4.7. Légzomozgások regisztrálása
Az E-vitamin hatását vizsgáló tanulmányban a légzési frekvenciát légzésregisztráló övvel ellenoriztük (Respitrace Ambulatory Monitoring, Ardsley, New York, USA).
3.5. A vizsgálatok során számított élettani változók
3.5.1. Érfal-rugalmassági mutatók
Az érfal-rugalmasság jellemzésére a regisztrált érátméro, érfalvastagság, érátmérováltozás és vérnyomás alapján meghatároztuk a nyomás-átméro összefüggés meredekségét (PDR), a keresztmetszeti compliance koefficienst (CC), a disztenzibilitási koefficienst (DC) és az inkrementális elasztikus modulust (Einc). A PDR, a CC és a DC az ér mint üreges szerv rugalmasságáról nyújt információt, míg az Einc az érfal szerkezetét jellemzi, függetlenül annak geometriájától. A változókat az alábbi képletekkel számítottuk ki: PDR = ? D/? P, CC = (? ?Ds2 /4 -? ?Dd2 /4)/? P, DC=2 (? D/Dd)/? P és Einc = [3 (1 + (? ?Dd2 /4)/ (? ?(D d/2 + IMT)2 - ? ?Dd2 /4 ))]/ (2 (? D/Dd )/? P). A Dd a végdiastolés érátméto, a Ds a csúcssystolés érátméro, a ? D a disztenzió, a ? P a pulzusnyomás, az IMT pedig az érfalvastagság rövidítése (10). Az aortaívet és az E- vitamin hatását tanulmányozó protokollban minden egyes disztenziós
hullámra
meghatároztuk
az
érfal-rugalmassági
mutatókat,
majd
kiszámítottuk a teljes mérésre vonatkozó átlagértékeket. A terheléses vizsgálat során az egyes disztenziós hullámokból számított érfal-rugalmassági mutatókat a terhelést megelozo 10 percben, a terhelés 3 egyenlo szakaszában és a terhelés abbahagyása után 10 percenként átlagoltuk.
20
3.5.2. Az artériás ba roreflex érzékenysége
A cardiovagalis baroreflex érzékenységét a terheléses vizsgálatban a systolés artériás nyomás és a szívfrekvencia spontán ingadozásai alapján határoztuk meg a vérnyomás és az EKG 5 perces folyamatos felvételeibol, a terhelés elott, és a terhelés utáni 5–10., 15– 20., 25–30., 35–40., 45–50. és 55–60. percben. Az E-vitamin hatását vizsgáló tanulmányban
a
vérnyomás- ingadozást
és
a
baroreflex
közvetítette
RR-
intervallumváltozást 0,1 Hz-es, vezérelt légzéssel váltottuk ki, és 10 perces, folyamatos felvételt elemeztünk. Az analóg jelek digitalizálása 250 Hz-es mintavételezési frekvenciával történt, a digitalizált adatok személyi számítógépre kerültek, és elemzésükre a mérés után (offline) került sor. A BRS számítására a terheléses vizsgálatban a laboratóriumban, Dr Kocsis László által kifejlesztett szoftvert használtuk (BioSigLab version 1.0), míg az Evitamin hatását vizsgáló tanulmányban a WinCPRS (Absolute Aliens, Oy, Finnország) programot alkalmaztuk. Mindkét program képes a vérnyomás és RR-intervallum közti összefüggés idobeli és frekvencia szerinti elemzésére. Az ún. szekvencia módszerrel a systolés vérnyomás és az RR- intervallum közti idobeli kapcsolat vizsgálható (35). A szekvencia-analízis során a számítógépes program elkészíti a systolés vérnyomás- és az RR- intervallumértékek sorozatát, majd azonosítja azokat a szakaszokat, ahol legalább 3 egymást követo szívcikluson keresztül vérnyomás- növekedést RR- intervallumnövekedés, vagy vérnyomáscsökkenést RRintervallumcsökkenés kísért. Az elobbiek az ún. felszálló, míg az utóbbiak az ún. leszálló szekvenciák. A szekvenciák értékelésénél figyelembe vett minimális systolés nyomásváltozás 1 Hgmm, míg a minimális RR- intervallumváltozás 5 ms. A BRS számértékét a systolés vérnyomás-RR-intervallum összefüggés regressziós egyenesének meredeksége adja meg; a BRS kiszámításánál (a regressziós egyenesek meredekségének átlagolásánál) a számítógép csak azokat a szekvenciákat veszi figyelembe, amelyek korrelációs koefficiense a 0,85-t meghaladja. A szekvencia- módszerrel a következo paramétereket határoztuk meg: a felszálló szekvenciákból számított baroreflexérzékenységet (sBRS+), a leszálló szekvenciákból számított baroreflex-érzékenységet
21
(sBRS-), az összes szekvenciából számított baroreflex-érzékenységet (sBRS) és a baroreflex effektivitási index (BEI), amely azt mutatja meg, hogy a systolés nyomásváltozás
hány
százalékban
alakul
át
baroreflex
közvetítette
RR-
RR-intervallum
közti
intervallumváltozássá (28). A
spektrális
analízis
a
systolés
vérnyomás
és
az
frekvenciakapcsolat vizsgálatát teszi lehetové. Az elemzés során a jeleket cubic spline interpoláltuk,
a
szívfrekvenciának
megfeleloen
újra- mintavételeztük
(76)
és
teljesítményspektrumukat a fast Fourier-transzformáción alapuló Welch- módszerrel számítottuk
(103).
Az
RR- intervallum
és
a
systolés
vérnyomás
teljesítményspektrumának négyzetgyöke azon alacsony frekvenciájú (LF: 0,05-0,15 Hz) tartományokban átlagolva, amelyekben a két spektrum koherenciája a 0,5-t meghaladja, megadja az alfa koefficiens (LF ? ) értékét (36). Az alacsony frekvenciájú transzfer funkciót
(LF
gain)
a
0,05-0,15
Hz
frekvenciatartományban
a
két
jel
keresztspektrumának és a systolés vérnyomás teljesítményspektrumának hányadosaként számítottuk (8).
3.6. Az adatok elemzése, statisztikai móds zerek
A terheléses vizsgálatban a terhelést megelozo állapottól való eltérést eloször kétfaktoros repeated measures variancia analízissel (ANOVA) elemeztük. A két faktor a mérés típusa (fekvés vagy kerékpározás) és a mérés fázisai (terhelés elott, terhelés alatti 3 idoszak, és terhelés utáni 6 idoszak) voltak. Miután a kontroll mérés során egyik általunk meghatározott paraméter sem változott, a terhelést tartalmazó mérés értékeléséhez egyfaktoros repeated measures ANOVÁ-t használtunk, a normáleloszlást nem mutató paraméterekre (sBRS, LF ? , LF gain) pedig Friedman repeated measures ANOVA
on
ranks
tesztet
alkalmaztunk.
Post-hoc
tesztként
Dunnett-tesztet
választottunk, kontrollként a terhelés elotti adatokat jelöltük ki. Az átlagnyomás és az átlagos érátméro közti összefüggést valamint az érfal-tágulékonyság és a BRS közti összefüggést lineáris regressziós analízissel elemeztük.
22
Az E-vitamin hatását vizsgáló tanulmányban a placebo és aktívan kezelt csoport vitaminszedés elott mért adatait páratlan t-próbával ha sonlítottuk össze. A kezelés hatékonyságát kétfaktoros, repeated measures ANOVÁ- val vizsgáltuk, és Duncan posthoc tesztet alkalmaztunk. A két faktor a csoport (placebo vagy aktívan kezelt) és a vizsgálat idopontja voltak. Az E-vitaminszint, az érfal- tágulékonyság és a BRS közti összefüggéseket lineáris regressziós analízissel határoztuk meg. Az aortaívet vizsgáló tanulmányban a mérés reprodukálhatóságát a variációs koefficienssel jellemeztük, amelyet a mérés szórásának és átlagának hányadosaként százalékban fejeztünk ki. Az aortaív és az a. carotis disztenzibilitását páros t-próbával hasonlítottuk össze. Az életkor és az érfalrugalmasság közti összefüggést lineáris regressziós analízissel vizsgáltuk. A statisztikai elemzést a SigmaStat for Windows Version 2.03 (SPSS) programmal végeztük. Az adatokat minden vizsgálat során átlag ± 1 S.E.M. formában tüntettem fel. Szignifikáns különbségként a p < 0,05 állapotot értelmeztem.
23
1. ábra. Az aortaív ultrahangos mérésének sémás ábrája. Az aortaívet az a brachiocephalica és az a. carotis sinistra között a suprasternális árokból 3,5 MHz-es szektor típusú transducerrel vizsgáltuk. Az ultrahanghullámok az ér elso és hátsó falára merolegesen érkeztek.
24
v. jugularis
a. carotis
2. ábra. Az a. carotis communis osztott képernyos ultrahangos képe. Az ábra bal oldalán az ér B- módban látható, a bor-kötoszövet-vena jugularis képletek alatt. Az ultrahanghullámok merolegesen érik el az érfalakat, és a nagy akusztikus impedanciakülönbséggel
rendelkezo
határfelületekrol
verodnek
vissza.
Ennek
megfeleloen az artéria elso és hátsó falát reprezentáló két-két fényes csík a vér-intima és a media-adventitia határt jelzi. A pontozott vonal az M-vonal, amely mentén az érfal idobeli mozgását vizsgáljuk. Az ábra jobb oldalán az a. carotis M-módú felvétele látható egy szívciklus során (ld. EKG az ábra alsó részén). Systole során mindkét érfal a transducer felé, a laza szövetek irányába mozdul; az elso fal mozgása nagyobb mértéku. A diastole alatt mindkét érfal távolodik a transducertol.
25
RF-jel amplitúdója
Végdiastole
Csúcssystole
44
52
60
68
Felszíntol mért távolság (mm) 3. ábra. Az aortaív elso (bal oldal) és hátsó (jobb oldal) faláról visszavert RF-jelek a végdiastole (felso panel) és a csúcssystole (alsó panel) pillanatában. Az üres téglalapok a mintavételezési ablak helyzetét jelölik.
26
4. Eredmények A terheléses vizsgálat során a terhelés és a terhelés nélküli kontroll mérés napján alapállapotban egyik általunk vizsgált paraméterben sem volt különbség. A hemodinamikai paraméterek, az a. carotis rugalmassági mutatói és a baroreflex érzékenység a kontroll mérés teljes idotartama alatt változatlanok maradtak. Alanyaink 13,9±0,6 percig végeztek aerob izommunkát, a maximális terhelési intenzitás 205±7 W volt. Egyik alanynak sem kellett EKG-abnormalitás miatt abbahagynia a kerékpározást. Az alanyok szívfrekvenciája a nyugalmi 70±4 ütés/percrol a terhelési fázis utolsó harmadára 170±4 ütés/percre emelkedett, a maximális oxigénfogyasztás 50,2±6,8 ml/perc/kg volt. Az a. carotisról a vizsgálat négy fázisában regisztrált, reprezentatív disztenziós hullámokat és a hozzájuk tartozó vérnyomásértékeket a 4. ábra mutatja. Az átlagolt a. carotis átmérováltozásokat és centrális nyomásváltozásokat az 5. és 6. ábrán és az 1. táblázatban tüntettem fel. A terhelés hatására a systolés vérnyomás jelentosen megemelkedett, míg a diastolés vérnyomásban csak az izommunka utolsó harmadában tapasztaltunk szignifikáns növekedést. Az artériás átlagnyomás 24±3 %-kal nott. A vérnyomás- növekedéssel párhuzamosan az a. carotis systolés és diastolés átméroje is megnott, az átlagos érátméro jelentosen, 6±1 %-kal változott. Összehasonlítási alapként szolgálhat, hogy nyugalomban, egy szívciklus során az a. carotis átméroje 13%-kal no a nyomáspulzus hatására. Az átlagos érátméro egyenes arányosságban változott az átlagnyomással (7. ábra). A pulzusnyomás több mint kétszeresére növekedett, a disztenzió viszont változatlan maradt, mivel az a. carotis systolés és diastolés átméroje parallel nott. A nyomás-átméro összefüggés a terhelés intenzitásának növekedésével felfelé tolódott (8. ábra). A végdiastolés és csúcssystolés értékekbol számított PDR az izommunka utolsó harmadára 48±3 %-kal csökkent a terhelés elotti állapothoz képest (1. táblázat). A terhelés utáni elso tíz percben a systolés vérnyomás magasabb, a diastolés vérnyomás pedig alacsonyabb volt az alapállapothoz képest, ezért az átlagos artériás nyomás
27
visszatért az alapállapotba (5. és 6. ábra, 1. táblázat). Ugyanakkor az a. carotis systolés és
diastolés
átméroje
egyaránt
csökkent,
az
átlagos
érátméro
csökkenését
eredményezve. Az átlagos érátméro a terhelés harmadik fázisában mért értékekhez képest 9±1 %-kal, a kiindulási értékhez képest 3±1 %-kal csökkent. A pulzusnyomás csökkent, de a terhelés elotti periódushoz képest maga sabb maradt, a disztenzió viszont nem változott. A nyomás-átméro összefüggés a kiindulási állapothoz és a terheléshez képest lefelé, az alacsonyabb átmérok felé tolódott, a PDR alacsony maradt. (9. ábra, 1. táblázat). A terhelés utáni elso órában a systolés vérnyomás fokozatosan csökkent, a csökkenés egy órával az izommunka megszakítása után szignifikáns volt. A diastolés vérnyomás már 15 perccel a terhelés után visszatért a terhelés elotti értékre. Az a. carotis systolés és diastolés átméroje a terhelést követoen folyamatosan emelkedett, és egy órával a terhelés után szignifikánsan megnott. Az átlagos artériás nyomás nem változott, viszont az a. carotis átlagos érátméroje 3±0 %-kal nagyobb lett a kiindulási állapothoz képest. A nyomás-átméro összefüggés felfelé tolódott, a PDR 31±9 %-kal nott (9. ábra, 1. táblázat). A BRS értéke a terhelés után közvetlenül szignifikánsan csökkent, majd fokozatosan emelkedett, és a terhelés után 60 perccel már visszatért a terhelés elotti állapotra (10. ábra). A szekvenciák számának és a baroreflex effektivitási indexének terhelés utáni változása hasonló trendet mutatott az sBRS és a spektrális baroreflex- indexek változásával (2. táblázat). A BRS minden alanyban szoros lineáris korrelációt mutatott a PDR-rel (3. táblázat).
A placebo és az E- vitaminnal kezelt csoportok biokémiai, hemodinamikai és az a. carotist leíró paraméterei nem különböztek egymástól (4. és 5. táblázat). A placebo csoport paraméterei nem változtak a vizsgálat folyamán. Az aktívan kezelt csoport Evitaminszintje 125±13 %-kal, LDL-hez kötött E-vitaminszintje 99±22 %-kal nott az egy hónapos E- vitaminszedés hatására, majd a kezelés abbahagyása után egy hónappal visszatért a kezelés elotti értékre (11. ábra).
28
Az aktívan kezelt csoport systolés vérnyomása csökkeno, míg diastolés vérnyomása növekvo
tendenciát
pulzusnyomásban
mutatott
szignifikáns
a
kezelés
csökkenést
során,
amelynek
figyeltünk
meg
eredményeként (p
=
0,035).
a A
szívfrekvencia, az a. carotis átméroje, disztenziója és falvastagsága nem változott. Az érfal- tágulékonysági mutatókat a 6. táblázatban foglaltam össze. A placebót szedo csoportban az érfalrugalmasság változatlan maradt. Az E-vitamin hatására a vizsgált 10 alany közül 7- nél az a. carotis PDR és DC megnövekedett, csoportszinten mintegy 20%os növekedést eredményezve (p = 0,041 a PDR és p = 0,05 a DC vonatkozásában) (12. ábra). Az Einc egyik csoportban sem változott. Az E-vitamin szedésének abbahagyása után egy hónappal már nem volt különbség az érfal- rugalmassági paraméterekben a kiindulási állapothoz képest. Az aktívan kezelt csoportban az egy hónapos E-vitaminszedés szignifikánsan növelte a sBRS+, sBRS- és LFgain értékeket (p = 0,041 a sBRS+, p = 0,004 a sBRS- és p = 0,042 az LFgain vonatkozásában), a szekvenciák számának és a baroreflex effektivitási indexének változtatása nélkül (6. táblázat, 12. ábra). A változások egy hónappal a vitaminszedés abbahagyása után megszuntek. A placebo csoport BRS-e a vizsgálat során állandó volt. A kiindulási állapotban a plazma E-vitaminszintje sem az érfal-tágulékonysági mutatókkal, sem a BRS-sel nem korrelált. A kezelt csoport kezelés elotti, alatti és utáni értékeit figyelembe véve a plazma E-vitaminszint és az LDL-hez kötött E-vitaminszint összefüggött az a. carotis rugalmasságával és a BRS-sel (13. ábra, 7. táblázat). Ugyanezen csoportban az a. carotis PDR és a BRS közt is szignifikáns összefüggést találtunk (r = 0,40, p < 0,05 a sBRS+, r = 0,48, p < 0,05 a sBRS- és r = 0,54, p< 0,01 az LF gain tekintetében).
Az aortaív mérését megcélzó tanulmányban a vizsgált 56 alany közül 50-nél (24 férfi, 26 no) sikerült disztenziós hullámot regisztrálnunk, a továbbiakban ezen 50 személy adatait mutatom be. A 14. ábrán egy 22 éves fiatalról a kilégzés végén regisztrált, reprezentatív disztenziós hullám látható. A bal kamrai ejekció kezdetén a nyomáspulzus tágító hatására az elso és
29
hátsó aortafal ellentétes irányba mozdul. A Laplace-törvény értelmében az elso és hátsó falra ható erok iránya ellentétes, ezért az aorta kitágul. A hátsó fal helyzetváltozásáért részben a nyomáspulzus, részben pedig az aortaív egészének hátrafelé történo elmozdulása felelos. A systole késoi szakaszában mind az elso, mind a hátsó fal távolodik a transducertol, mivel a kamrakontrakció hatására a szív bázisa és a szívbol eredo nagy erek lefelé mozdulnak. A diastole során az aorta összehúzódik és a transducer irányába mozdul. Összességében a szívciklus során a hátsó fal mozgása nagyobb az elso falhoz képest. A két fal mozgásának különbsége adja meg a disztenziós hullámot, amely nagyon hasonlít az aortaívben intravascularis katéterrel regisztrált nyomáshullámhoz (124). Az aortaív és az a. carotis communis WTS technikával történo mérésének reprodukálhatóságát a 8. táblázatban foglaltam össze. Az érátmérore és az érfalrugalmasságra vonatkozó intrasession intraobserever és intrasession interobserver variabilitás mindkét ér esetén 10 %-nál kevesebb volt. Az intersession variabilitásra valamelyest magasabb értéket számítottunk, ám ez sem haladta meg a 18%-ot. Az aortaív mérésének variabilitását a carotis communis mérésének variabilitásánál nagyobbnak találtuk. Az aortaív és az a. carotis communis átmérojét, disztenzióját és a számított CC és DC értékeket a 9. táblázatban tüntettem fel. Az aortaív és az a. carotis communis disztenzibilitási koefficiense nem különbözött egymástól. Az aortaív átméroje az életkor elorehaladtával nott (r = 0,60, p < 0,001), míg a disztenzió, a DC és a CC csökkent (r = -0,63, p < 0,001 a disztenzió, r = -0,68, p < 0,001 a DC és r = -0,50, p < 0,001 a CC vonatkozásában), (15. ábra). Az összefüggés meredeksége (a regressziós koefficiens értéke) -0,07 a DC-életkor, míg -0,02 a CC-életkor összefüggés esetében. Az a. carotis communis disztenzibilitása az életkor elorehaladtával az aortaívhez képest nagyobb ütemben csökkent (meredekség: - 0,10, r = 0,76, p < 0,001) (16. ábra).
30
a terhelés 3. fázisa
terhelés utáni 5. perc
terhelés utáni 55. perc
a.carotis átméro (mm)
kontroll
systolés vérnyomás (Hgmm)
101
143
117
93
diastolés vérnyomás (Hgmm)
67
76
62
67
4. ábra. Az a. carotis communisról regisztrált reprezentatív disztenziós hullámok és a hozzájuk tartozó vérnyomásértékek a terhelés elott, a maximális intenzitású terhelés során és a terhelés utáni 5. és 55. percben. Az idoskála 1 secundumot jelöl.
31
5. ábra. Az aerob terhelés hatása az a. carotis átmérojére. Az ábra felso panelén a systolés és diastolés a. carotis érátméro, az alsó panelen a centrális artériás nyomás változását tüntettem fel a nyugalmi periódusban (C), a növekvo intenzitású terhelés korai, középso és késoi szakaszában (E1 , E2 , E3 ), valamint tízpercenként a terhelés utáni idoszakban. A telt kör az izommunkát tartalmazó mérés, az üres a nyugalmi fekvés alkalmával mért értékeket reprezentálja. Az adatokat átlag ± S.E.M. formában ábrázoltam (n = 10). * – szignifikáns különbség a nyugalmi periódushoz képest, p<0,05.
32
artériás átlagnyomás az a. carotis átlagos érátméroje
130 *
120 110
* *
* *
*
*
100 *
90 20
40
60
80
100
220 *
pulzusnyomás disztenzió
180
*
140
*
100 60 E1
20 E2
E3
40
10
20
60
30
40
80
50
60100
terhelés utáni ido (perc) 6. ábra. Az a. carotis átlagos érátméro (felso panel, üres kör), az átlagos artériás nyomás (felso panel, telt kör), a disztenzió (alsó panel, üres kör) és a pulzusnyomás (alsó panel, telt kör) változása a növekvo intenzitású terhelés korai, középso és késoi szakaszában (E1 , E2 , E3 ), valamint tízpercenként a terhelés utáni idoszakban, a terhelés elotti kontroll érték százalékában kifejezve. Az adatokat átlag ± S.E.M. formában ábrázoltam (n = 10). * – szignifikáns különbség a nyugalmi periódushoz képest, p<0,05.
33
az a. carotis átlagos érátméroje (? m)
8000 7600 7200 6800
r = 0,72 p < 0,001
6400 6000 5600 70
80
90
100
110
120
130
átlagos artériás nyomás (Hgmm)
7. ábra. Az artériás átlagnyomás és az a. carotis átlagos érátméroje közti összefüggés a nyugalomban és az izommunka 3 fázisa alatt mért adatok alapján (n = 10). A telt kör a kontroll mérést, az üres kör a terhelés elso harmadát, a telt háromszög a terhelés második harmadát, az üres háromszög pedig a terhelés utolsó harmadát reprezentálja. A regressziós egyenest az összes pontra illesztettem. Átlagátméro = 4028 + (28,455×átlagnyomás); r = 0,72, p< 0,001.
34
az a. carotis átméroje (mm)
8.0
E3 E2 E1
7.5
C 7.0
6.5
6.0 60
80
100
120
140
160
centrális artériás nyomás (Hgmm) 8. ábra. Az diastolés (telt kör) és systolés (üres kör) vérnyomás- és érátméroértékekbol számított a. carotis nyomás-átméro összefüggés a nyugalmi periódusban (C), és a növekvo intenzitású terhelés korai, középso és késoi szakaszában (E1 , E2 , E3 ). Az adatokat átlag ± S.E.M. formában ábrázoltam (n = 10).
35
a terhelés 3. fázisa
7.6
az a. carotis átméroje (mm)
terhelés utáni 55. perc kontroll
7.2
terhelés utáni 5. perc
6.8
6.4
6.0
60
80
100
120
140
160
centrális artériás nyomás (Hgmm)
9. ábra. A diastolés (telt kör) és systolés (üres kör) vérnyomás- és érátméroértékekbol számított a. carotis nyomás-átméro összefüggés a nyugalmi periódusban (kontroll), maximális intenzitású terhelés során (a terhelés 3. fázisa) valamint 5 és 55 perccel a terhelés megszakítása után. Az adatokat átlag ± S.E.M. formában ábrázoltam (n = 10).
36
*
140
PDR (%) LF ? (%)
120 100 80
*
60 *
40 *
20 0
10
20
30
40
50
60
terhelés utáni ido (perc) 10. ábra. Az a. carotis nyomás-átméro összefüggés meredekségének (PDR, telt kör) és a baroreflex érzékenységének (LF ? , üres kör) változása a terhelés után a terhelés elotti kontroll érték százalékában kifejezve. Az adatokat átlag ± S.E.M. formában ábrázoltam (n = 10). * – szignifikáns különbség a nyugalmi periódushoz képest, p<0,05.
37
70
60
60
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
0
40
30
E – vitamin (? mol/l)
*
35
*
25
LDL-E-vitamin ( ? mol/l)
30 20 25 15 20 10
15
5
10
0
5
1
elott
2
E vitamin
3
0
1
elott
után
2
E vitamin
3
után
11. ábra. A plazma E-vitaminszint és az LDL-hez kötött E- vitaminszint változása a vizsgálatban résztvevo alanyokban (bal oldal), és a csoportátlagot tekintve (jobb oldal) a vitaminszedést megelozoen, egy hónapnyi E- vitaminszedés után és egy hónappal a vitaminbevitel abbahagyása után. Az oszlopdiagramon az adatok szórását S.E.M.-ként jelöltem (n = 10). * – szignifikáns különbség a vitaminszedést megelozo periódushoz képest, p<0,05.
38
35
30
a. carotis PDR (? m/Hgmm)
* 25
30
20 25 15 20 10 15
5 *
10 1
2
0
3
50
25
LFgain (ms/Hgmm)
* 40
20
30
15
20
10
10
5
0
0
elott
E vitamin
*
elott E vitamin után
után
12. ábra. Az a. carotis nyomás-átméro összefüggés meredekségének (PDR) és a baroreflex érzékenységének (LFgain) változása a vizsgálatban résztvevo alanyokban (bal oldal), és a csoportátlagot tekintve (jobb oldal) a vitaminszedést megelozoen, egy hónapnyi E-vitaminszedés után és egy hónappal a vitaminbevitel abbahagyása után. Az oszlopdiagramon az adatok szórását S.E.M.-ként jelöltem (n = 10). * – szignifikáns különbség a vitaminszedést megelozo periódushoz képest, p<0,05.
39
a. carotis PDR (? m/Hgmm)
32 28 24 r = 0,51 p < 0,01
20 16 12 5
10
15
20
25
30
35
40
LDL E-vitamin (?mol/l)
LFgain (ms/Hgmm)
50 40 r = 0,39 p < 0,05 30 20 10 0 5
10
15
20
25
30
35
40
LDL E-vitamin (? mol/l)
13. ábra. Az LDL-hez kötött E-vitaminszint korrelációja az a. carotis nyomás-átméro összefüggés meredekségével (PDR) (r = 0,51, p < 0,01) és a baroreflex érzékenységével (LF gain) (r = 0,39, p < 0,05) az E-vitaminkezelésben részesülo csoport kezelés elotti, alatti és utáni értékeinek összesítésével (n = 10).
40
14. ábra. Az aortaív elso és hátsó falának elmozdulása a szívciklus során egy 22 éves fiatalról készült felvételen (felso panel). A disztenziós hullámot (alsó panel) a két fal mozgásának különbsége adja meg. A kereszt az EKG R-hullámának idejét, a függoleges vonal pedig a maximális disztenzió helyét jelöli.
41
4
30
3
? D (mm)
D (mm)
35
25 20
2 1
8
4
CC (mm2/Hgmm)
0
DC (10-3/Hgmm)
15
6 4 2 0
3 2 1 0
20
40
60
80
20
Életkor (év)
40
60
80
Életkor (év)
15. ábra. Az a. carotis érátméro (D), a disztenzió (? D), a disztenzibilitási koefficiens (DC) és a compliance koefficiens (CC) változása az élekor függvényében (n = 50). D = 20,5 + 0,13×életkor, r = 0,60, p < 0,001; ? D = 3,1 – 0,03×életkor, r = -0,63, p < 0,001; DC = 6,0 – 0,07×életkor, r = -0,68, p<0,001; CC = 2,5 – 0,02×életkor, r = -0,50, p < 0,001.
42
10
r = -0,76 p < 0,001 a. carotis communis
DC (10-3/Hgmm)
8 r = -0,68 p < 0,001 aortaív
6
4
2
0 10
20
30
40
50
60
70
80
Életkor (év) 16. ábra. Az a. carotis communis (üres kör) és az aortaív (telt kör) disztenzibilitási koefficiensének (DC) változása az életkor függvényében (n = 50). Carotis DC = 7,2 – 0,1×életkor, r = -0,76, p < 0,001, aorta DC = 6,0 – 0,07×életkor, r = -0,68, p<0,001.
43
kontroll
a terhelés 3. fázisa
terhelés utáni 5. perc
terhelés utáni 55. perc
szívfrekvencia (ütés/perc)
70 ± 4
170 ± 4 *
111 ± 2 *
76 ± 3
systolés átméro (mm)
7,13 ± 0,15
7,59 ± 0,19 *
6,92 ± 0,15 *
7,36 ± 0,14 *
diastolés átméro (mm)
6,33 ± 0,14
6,70 ± 0,15 *
6,12 ± 0,15 *
6,52 ± 0,15 *
átlagos érátméro (mm)
6,59 ± 0,14
6,99 ± 0,16 *
6,39 ± 0,15 *
6,80 ± 0,14 *
disztenzió (? m)
804 ± 35
891 ± 47
791 ± 52
837 ± 31
systolés vérnyomás (Hgmm)
105 ± 3
149 ± 5 *
114 ± 3 *
97 ± 1 *
diastolés vérnyomás (Hgmm)
73 ± 2
81 ± 3 *
65 ± 4 *
72 ± 2
átlagnyomás (Hgmm)
84 ± 2
104 ± 2 *
81 ± 3
80 ± 1
pulzusnyomás (Hgmm)
31 ± 2
69 ± 6 *
49 ± 4 *
25 ± 1
PDR (? m/Hgmm)
27,3 ± 2,7
13,7 ± 1,0 *
16,4 ± 1,2 *
33,9 ± 1,4 *
1. táblázat. A szívfrekvencia, az a. carotis átméro és a centrális artériás nyomás értéke a nyugalmi periódusban (kontroll), maximális intenzitású terhelés során (a terhelés 3. fázisa) valamint 5 és 55 perccel a terhelés megszakítása után. PDR – az a. carotis nyomás-átméro összefüggésének meredeksége. Az adatokat átlag ± S.E.M. formában adtam meg (n = 10). * – szignifikáns különbség a nyugalmi periódushoz képest, p<0,05.
44
kontroll
terhelés utáni 5. perc
terhelés utáni 55. perc
a szekvenciák száma
69 ± 10,4
28 ± 7,4 *
58 ± 8,5
baroreflex effekivitási index (%)
51 ± 7,7
21 ± 4,6 *
46 ± 5,1
sBRS (ms/Hgmm)
22,1 ± 3,3
7,9 ± 1,0*
20,4 ± 2,8
LF???(ms/Hgmm)
19,3 ± 3,0
6,7 ± 1,6 *
17,7 ± 2,9
LFgain (ms/Hgmm)
17,1 ± 2,7
5,8 ± 1,2 *
14,7 ± 2,4
2. táblázat. Az artériás baroreflex muködését jellemzo változók a nyugalmi periódusban (kontroll), a maximális intenzitású terhelés során (a terhelés 3. fázisa) valamint 5 és 55 perccel a terhelés megszakítása után. sBRS – a szekvencia- módszerrel meghatározott baroreflex-érzékenység, LF ? – alpha funkció az alacsony frekvenciatartományban, LFgain – transzfer funkciós gain az alacsony frekve nciatartományban. Az adatokat átlag ± S.E.M. formában adtam meg (n = 10). * – szignifikáns különbség a nyugalmi periódushoz képest, p<0,05.
45
korrelációs koefficiens (r)
szignifikanciaszint (p)
átlag ± S.E.M.
tartomány
PDR – sBRS
0,83 ± 0,03
0,67 – 0,96
< 0,01
PDR – LF?
0,83 ± 0,02
0,70 – 0,96
< 0,01
PDR – LF gain
0,74 ± 0,04
0,55 – 0,97
< 0,05
3. táblázat. Az a. carotis nyomás-átméro összefüggés meredekségének (PDR) korrelációja az artériás baroreflex érzékenységével a fizikai terhelést követoen (n = 10). A táblázatban meghatároztam az egyes alanyokra számított korrelációs koefficiensek átlagát és standard hibáját (elso oszlop), és megadtam, hogy a korrelációs koefficiensek milyen értéktartományba estek (második oszlop). Szignifikanciaszintként az egyes alanyokban felvett, legkevésbé szoros összefüggésekhez tartozó szignifikanciaszintnél nagyobb értéket adtam meg (harmadik oszlop). sBRS – a szekvencia- módszerrel meghatározott
baroreflex-érzékenység,
frekvenciatartományban,
LFgain
–
LF ?
–
transzfer
frekvenciatartományban.
46
alpha funkciós
funkció
az
alacsony
gain
az
alacsony
placebo csoport
E-vitaminkezelt csoport
kezelés elott
kezelés alatt
kezelés után
kezelés elott
kezelés alatt
kezelés után
szívfrekvencia (ütés/perc)
70 ± 3
67 ± 4
70 ± 5
74 ± 4
73 ± 3
70 ± 3
systolés vérnyomás (Hgmm)
104 ± 3
108 ± 2
106 ± 3
103 ± 4
100 ± 3
98 ± 2
diastolés vérnyomás (Hgmm)
66 ± 2
67 ± 2
69 ± 3
64 ± 4
68 ± 3
63 ± 1
pulzusnyomás (Hgmm)
38 ± 1
39 ± 3
39 ± 2
39 ± 2
32 ± 2*
35 ± 2
átlagos érátméro (mm)
6.6 ± 0.2 6.6 ± 0.2 6.6 ± 0.2 6.7 ± 0.2 6.6 ± 0.2 6.5 ± 0.2
disztenzió (? m)
761 ± 46 827 ± 71 789 ± 66 777 ± 52 764 ± 51 740 ± 42
IMT [µm]
480 ± 13 477 ± 13 508 ± 8.5 509 ± 25 503 ± 22 527 ± 22
4. táblázat. A placebo és az E-vitaminkezelésben részesülo csoportok hemodinamikai és az a. carotis biomechanikáját jellemzo paraméterei. IMT – a. carotis intima- media vastagság. Az adatokat átlag ± S.E.M. formában adtam meg (n = 10). * – szignifikáns különbség a kezelés elotti periódushoz képest, p<0,05.
47
placebo csoport
E-vitaminkezelt csoport
kezelés elott
kezelés alatt
kezelés után
kezelés elott
kezelés alatt
kezelés után
összkoleszterin (mmol/l)
4,2 ± 0,1
4,2 ± 0,1
4,3 ± 0,1
4,3 ± 0,1
4,5 ± 0,2
4,4 ± 0,1
LDL-koleszterin (mmol/l)
2,4 ± 0,1
2,3 ± 0,1
2,5 ± 0,2
2,3 ± 0,1
2,5 ± 0,2
2,3 ± 0,1
HDL-koleszterin (mmol/l)
1,5 ± 0,1
1,5 ± 0,1
1,6 ± 0,1
1,7 ± 0,1
1,6 ± 0,1
1,6 ± 0,1
triglicerid (mmol/l)
0,7 ± 0,1
0,7 ± 0,1
0,7 ± 0,1
0,8 ± 0,1
0,8 ± 0,1
0,8 ± 0,1
plazma E-vitamin (?mol/l)
23,6 ± 1,8
23,2 ± 1,5 23,5 ± 1,5
22,0 ± 1,2 49,1 ± 2,9 * 22,0 ± 0,9
LDL-E-vitamin (?mol/l)
15,6 ± 1,8
15,2 ± 1,4 15,0 ± 1,8
13,9 ± 0,9 26,5 ± 1,7 * 13,7 ± 0,8
5. táblázat. A placebo és az E-vitaminkezelésben részesülo csoportok laboratóriumi paraméterei. Az adatokat átlag ± S.E.M. formában adtam meg (n = 10). * – szignifikáns különbség a kezelés elotti periódushoz képest, p<0,05.
48
placebo csoport kezelés kezelés kezelés elott alatt után
E-vitaminkezelt csoport kezelés kezelés kezelés elott alatt után
PDR (?m/mmHg)
20,3 ± 0,9
21,5 ± 1,7
20,3 ± 1,1
20,6 ± 1,3 24,6 ± 1,7 * 21,0 ± 1,0
DC (10-3 /Hgmm)
6,2 ± 0,3
6,9 ± 0,6
6,5 ± 0,3
6,6 ± 0,4
7,9 ± 0,5 *
6,8 ± 0,4
Einc (103 *Hgmm) 1,8 ± 0,1
1,6 ± 0,2
1,6 ± 0,1
1,7 ± 0,1
1,5 ± 0,1
1,4 ± 0,2
szekvenciák száma
90,4 ± 6,0
94,2 ± 7,9
89,5 ± 6,8
92,1 ± 4,3
85,8 ± 9,3
94,5 ± 7,9
BEI (%)
79,2 ± 4,0
80,1 ± 4,2
76,4 ± 4,5
78,6 ± 3,8
79,8 ± 5,2
79,6 ± 5,0
sBRS+ (ms/Hgmm)
17,1 ± 2,0
15,5 ± 2,0
16,5 ± 2,3
16,0 ± 3,6 21,3 ± 4,6* 16,8 ± 2,6
sBRS(ms/Hgmm)
15,6 ± 2,1
15,2 ± 2,0
16,0 ± 1,8
12,5 ± 1,9 17,8 ± 2,5* 15,4 ± 1,9
LF gain (ms/Hgmm)
12,1 ± 2,0
13,5 ± 2,3
13,3 ± 3,6
11,4 ± 2,7 18,5 ± 3,4* 12,8 ± 1,9
6. táblázat. A placebo és az E-vitaminkezelésben részesülo csoportok érfalrugalmassági és baroreflex- funkciót jellemzo paraméterei. PDR – az a. carotis nyomásátméro összefüggés meredeksége, DC – disztenzibilitási koefficiens, Einc – inkrementális elasztikus modulus, BEI – baroreflex effektivitási index, sBRS+ – a pozitív szekvenciákból számított baroreflex-érzékenység, sBRS- – a negatív szekvenciákból számított baroreflex-érzékenység, LF gain – transzfer funkciós gain az alacsony frekvenciatartományban. Az adatokat átlag ± S.E.M. formában adtam meg (n = 10). * – szignifikáns különbség a kezelés elotti periódushoz képest, p < 0,05.
49
PDR
DC
sBRS+
sBRS-
LF gain
E-vitamin
0,52 **
0,54 **
0,29
0,43 *
0,46 *
LDL-E- vitamin
0,51 **
0,43 *
0,27
0,42 *
0,39 *
7. táblázat. Az E-vitaminszintek és az a. carotis elaszticitását valamint a baroreflex érzékenységét jellemzo mutatók közti, az E-vitaminkezelésben részesülo csoport kezelés elotti, alatti és utáni értékeinek összesítésével nyert összefüggések korrelációs koefficiensei (n = 30). PDR – az a. carotis nyomás-átméro összefüggés meredeksége, DC – disztenzibilitási koefficiens, sBRS+ – a pozitív szekvenciákból számított baroreflex-érzékenység, sBRS- – a negatív szekvenciákból számított baroreflexérzékenység, LF gain – transzfer funkciós gain az alacsony frekvenciatartományban. A szignifikancia szintje: * – p < 0.05, ** – p < 0.01.
50
Variációs koefficiensek (%)
aortaív
a. carotis
n
intrasession intraobserver 16
intrasession interobserver 8
intersession intraobserver 8
D
2,3 ? 1,3
2,8 ? 1,0
4,2 ? 2,3
?D
9,4 ? 3,9
8,5 ? 3,8
15,0 ? 4,3
DC
9,9 ? 4,0
10,0 ? 4,0
17,9 ? 7,3
CC
10,0 ? 3,9
8,3 ? 3,7
16,9 ? 8,1
n
19
8
8
D
1,8 ? 0,9
2,8 ? 1,3
2,7 ? 0,7
?D
6,0 ? 2,3
7,9 ? 2,3
9,2 ? 2,7
DC
6,2 ? 2,4
7,8 ? 2,3
14,1 ? 5,1
CC
6,6 ? 2,8
9,0 ? 3,1
14,9 ? 5,7
8. táblázat. Az érátméro és érfalrugalmasság automatikus falmozgásköveto technikával történo meghatározásának reprodukálhatósága. Az adatokat átlag ± SD formában adtam meg. n – alanyszám, D – végdiastolés érátméro, DD – disztenzió, DC – disztenzibilitási koefficiens, CC – compliance koefficiens.
51
D
?D
DC
CC
(mm)
(? m)
(10-3 /Hgmm)
(mm2 /Hgmm)
aortaív
24,55 ? 0,42
2199 ? 103
3,9 ? 0,2
1,86 ? 0,09
a. carotis
6,51 ? 0,10
650 ? 35
4,3 ? 0,3
0,14 ? 0,01
9. táblázat. Az a. carotis communis és az aortaív automatikus falmozgásköveto technikával meghatározott átméroje és rugalmassági mutatói. Az adatokat átlag ± S.E.M. formában adtam meg (n = 50). D – végdiastolés érátméro, DD – disztenzió, DC – disztenzibilitási koefficiens, CC – compliance koefficiens.
52
5. Megbeszélés A vérnyomás gyors, ütésrol ütésre történo szabályozásában az artériás baroreflex szerepe alapveto: vérnyomás-emelkedés hatására akár a következo szívciklusban reflexes szívfrekvencia-csökkenés, valamivel nagyobb latenciaidovel pedig a perifériás rezisztenciaerek dilatatioja jön létre. Az artériás baroreflex muködészavara következtében a vérnyomás-szabályozás hatékonysága csökken, hypertonia alakulhat ki (14, 42, 75). Bár essentialis hypertoniában a BRS-csökkenés etiológiai szerepe nem bizonyított, a vérnyomás fokozott ingadozása hozzájárul a szervek károsodásához, és a betegség kedvezotlen kimeneteléhez (63). A
baroreflex
funkciózavara
nem
csupán
a
vérnyomás
szabályozását
érinti.
Állatkísérletekben a baroreceptor-érterületek sebészi vagy funkcionális deafferentatiója a szív vagalis aktivitásának teljes megszunéséhez vezet (9, 122). A humán vagustonus háttere összetettebb, ám beállításában a baroreflex- függo faktorok nagyobb súllyal vesznek részt a baroreflex- független faktorokhoz képest (60). A vagusaktivitás növekedésével a szív arrhythmiaküszöbe megno, a magas vagustonus csökkenti a kamrai tachyarrhytmiák kialakulásának valószínuségét (31). Az artériás baroreflex-érzékenység vizsgálatának klinikai jelentoségét az ATRAMI tanulmány alapozta meg. Myocardialis infarktuson átesett betegek körében az alacsony BRS a mortalitás önálló, ejekciós frakciótól és elektromos instabilitástól független rizikótényezojének bizonyult (65). A munkacsoport egyik következtetése az volt, hogy ha a klasszikus rizikófaktorokra (alacsony ejekciós frakció, átmeneti kamrai tachycardia) irányuló vizsgálatokat az autonóm funkció felmérésével kiegészítjük, hatékonyabban ki lehet választani azon személyeket, akiknek a hirtelen szívhalál vagy malignus
kamrai
ritmuszavar
kivédése
érdekében
implantálható
cardioverter
defibrillatorra van szükségük (66). Szívelégtelenségben is végeztek többszáz alanyra kiterjedo vizsgálatot; az alacsony BRS e kórállapotban is rontotta a túlélés esélyét (82).
53
A baroreceptor-érterületek szerepe az autonóm reflex-aktivitás kialakításában kétféle szempontból tanulmányozható: a baroreceptorok ingerét és a baroreflex érzékenységét az artériák viszko-elasztikus tulajdonságainak megváltozása egyaránt befolyásolja. A baroreflex bemenetét a carotis sinusban és az aortaívben, az ér simaizmával párhuzamosan kapcsolt mechanoreceptorok alkotják (30). A baroreceptorok ingere az érfal feszülése (2), a kialakuló receptorpotenciál amplitúdója az átlagos érátmérováltozástól, a pulzusszinkron érátméro-változás amplitúdójától és sebességétol függ (3, 17). Amennyiben az érfal megfeszül, a baroreceptorok ingerületleadása fokozódik, ha az ér kontrahál, a receptorok tehermentesítodnek (4). A baroreflex érzékenységét részben az határozza meg, milyen hatékonysággal alakul át a vérnyomásváltozás érátméro- változássá (51). Amennyiben a vérnyomás és az érátméro vérnyomásemelés alatti folyamatos monitorozása lehetséges, a BRS mechanikus komponense közvetlenül meghatározható. Feltételezve, hogy az ér nyomásátméro összefüggése széles nyomástartományban lineáris, a mechanikus komponens az egy szívciklus alatt létrejövo nyomás- és átmérováltozás alapján is kiszámítható (61). Vizsgálataink során ez utóbbi módszert alkalmaztuk, mivel egyszerubb, jobban reprodukálható és a vizsgált alanyok számára kevésbé megterhelo eljárás. A bonyolult geometriájú carotis sinus helyett az a. carotis communison végeztük méréseinket, amelynek rugalmassága egészséges fiatalokban arányos a carotis sinuséval (11).
A rendszeres fizikai aktivitás egyik kedvezo hatása, hogy kivédi az a. carotis tágulékonyságának és a BRS-nek az életkor elorehaladtával jelentkezo csökkenését (52, 78, 79, 127). Az érfalrugalmasság megorzésének jelentosége a BRS szempontjából vitatott: Monahan és mtsai szerint a mechanikus komponens javulása az egyedüli, BRSnövekedésért felelos tényezo (79), míg Hunt és mtsai a neurális komponens jelentos BRS-t befolyásoló hatását mutatták ki (52). Az akut fizikai terhelés hatásáról jóval kevesebb információval rendelkezünk: bár a BRS terhelés alatti és utáni változását többen leírták (22, 43, 99, 120), az érfalrugalmasság szerepét a változás hátterében még nem vizsgálták.
54
Az aerob sporttal ellentétben az antioxidáns terápia BRS-re gyakorolt hatása szinte teljes egészében feltáratlan terület. A kutatások dönto része az atherosclerosisra fókuszál, ezért a táplálékkal bevitt antioxidánsoknak (E-vitamin, C-vitamin, karotinoidok) elsosorban vascularis hatását vizsgálták. Az E-vitamin több tanulmány szerint javította az érfalfunkciót: növelte a szisztémás artériás compliance-t (83), és fokozta az endothelfüggo vasodilatatio mértékét (116). E tanulmányokban a globális érfalfunkciót jellemezték, speciális érterületekkel, így pl. a baroreceptor-régiókkal nem foglalkoztak. A BRS mechanikus komponensét részben a carotis sinus, részben az aortaív rugalmassága határozza meg. A vizsgálatok többsége az a. carotisra irányul, mivel az aortaív tágulékonyságának egyszeru, nagy pontosságú, jól reprodukálható és noninvazív mérése nem megoldott. Néhány tanulmány szerint a humán baroreflex szervezésében az aortaívbol származó ingerületek dominálnak (33, 74, 115), ezért egy olyan technika kidolgozása, amellyel az aortaív és a carotis sinus rugalmassága egyaránt mérheto, nagy jelentoséggel bír. Vizsgálatainkban elsoként tanulmányoztuk az a. carotis rugalmasságának szerepét a baroreceptorok ingerének és a baroreflex érzékenységének kialakításában akut fizikai terhelés és diétás antioxidáns (E-vitamin) bevitele során. Emellett olyan módszert validáltunk, amellyel nemcsak a carotis sinus, hanem az aortaív rugalmassága is egyszeru, noninvazív módon meghatározható, így a baroreflex mechanikus komponense komplex módon tanulmányozható.
Intenzív terhelés alatt a szimpatikus vasoconstrictor aktivitás és a plazma noradrenalinkoncentrációja egyaránt fokozódik (27, 112). Mivel az a. carotishoz szimpatikus efferens idegrostok futnak, simaizma pedig ? 1 adrenerg receptorokat tartalmaz (5), az eret izommunka során eros vasoconstrictor hatás éri. A szimpatikus vasoconstrictor hatást a megnövekedett transmuralis nyomás okozta értágító hatás ellensúlyozza, eredojük azonban nem ismert. Tanulmányunkban kimutattuk, hogy az a. carotis átméroje az intenzív izommunka alatt növekszik, tehát a szimpatikus idegrendszer közvetítette simaizom-kontrakció erosségét a passzív értágító erok
55
felülmúlják. Eredményeinkhez hasonlóan, humán vizsgálatokban phenylephrine által kiváltott vérnyomás-emelés során is kitágul az a. carotis (12). Az aktív vasoconstrictio és a passzív értágító erok közti egyensúly állatkísérletekben a humán vizsgálatokban megfigyelttol
eltéroen
áll
be,
kutyákban
a
phenylephrine
az
a.
carotis
vasoconstrictiójához vezet (97). Az ellentétes megfigyelések hátterében az állhat, hogy a humán a. carotis elasztikus, míg a kutyáé muszkuláris típusú artéria. A terhelés során a centrális systolés nyomás és az a. carotis systolés átméroje egyaránt növekedett, a diastolés átméro azonban nagyobb mértékben változott, mint a diastolés nyomás. A jelenséget az érfal viszkózus tulajdonságával magyarázhatjuk. Az érfalviszkozitás következtében a nyomás-átméro összefüggésben hiszterézis jön létre: azonos nyomásértékhez a diastole során a systoléhoz képest nagyobb érátméro tartozik (68). Az intenzív izommunka hatására a szívfrekvencia megnövekszik, és elsosorban a diastole ideje rövidül. A szívciklus hosszának rövidülése miatt az a. carotis átmérocsökkenése a diastole során nem teljes, ezért a diastolés átméro változatlan vérnyomás mellett is megno. Az ér disztenzióját nemcsak a vérnyomás, hanem a pulzusvolumen változása is befolyásolja (85). Ha a disztenzibilitás számításánál csak az érátmérot és a pulzusnyomást vesszük figyelembe, a pulzusvolumen növekedésekor túlbecsüljük, míg csökkenésekor alulbecsüljük az ér valós disztenzibilitását. Izommunka során a pulzusvolumen no, a valós disztenzibilitás az általunk mérthez képest tehát még jobban csökken. Az artériás átlagnyomás és az a. carotis átlagos átméroje a terhelés során arányosan növekedett, amely a baroreceptorok ingerületének változatlanságát eredményezi. A központi idegrendszer tehát érzékeli a vérnyomás aktuális szintjét, és megakadályozza a vérnyomás túlzott emelkedését. E szabályozás idos vagy hypertoniás személyekben károsodhat: ha az a. carotis tágulékonysága csökkent, az érátméro növekedése nem követi a vérnyomás változását, és a megfelelo baroreceptor- inger hiányában nagymértéku vérnyomás-emelkedés jön létre (81). Az a. carotis nyomás-átméro összefüggésének meredeksége a terhelés alatt csökkent, azaz egységnyi vérnyomás-növekedés a kontroll állapothoz képest kisebb érátméro-
56
növekedést eredményezett. A baroreflex mechanikus komponensének változása magyarázhatja a BRS izommunka során megfigyelt csökkenését. Nem zárható ki azonban, hogy a neurális komponens arányos növekedése miatt a BRS változatlan marad. Iellamo és mtsai megfigyelték, hogy fizikai aktivitás során a centrális parancs és az izom eredetu kemoreflex aktivációja a BRS fenntartását segítik elo (53). A mechanikus komponens és a BRS közti összefüggés felállítása a két paraméter egyideju regisztrációját igényli. Vizsgálatunk terheléses szakaszában mi csak a mechanikus komponenst mértük, mivel az alkalmazott növekvo intenzitású terhelési protokoll a szívfrekvencia és az artériás nyomás folyamatos növekedése miatt nem tette lehetové a BRS spektrális vagy szekvencia módszerekkel történo meghatározását.
Ismert, hogy maximális intenzitású terhelés megszakítása után közvetlenül a BRS hypertoniás és normotoniás személyekben egyaránt csökken (99, 120), mérsékelt intenzitású izommunka után e csökkenés nem jelentkezik (43). Az autonóm idegrendszeri szabályozás megváltozása részben felelos lehet az ún. "post-exercise peril" jelenségért: intenzív izommunka után közvetlenül a malignus kamrai arrhythmiák kialakulása, és a ritmuszavar következtében létrejött szívhalál sokkal gyakoribb, mint nyugalomban vagy akár terhelés alatt (27). Tanulmányunkban mi is kimutattuk a BRS maximális terhelés utáni csökkenését, és azt vizsgáltuk, mennyiben magyarázza e megfigyelést az a. carotis tágulékonyságának változása. Az izomunka megszakítása után az a. carotis átméroje a terheléses és a kiindulási fázishoz viszonyítva egyaránt csökkent, és a vasoconstrictio mintegy 5-10 percig állt fenn. Az érösszehúzódás a nyomás-átméro összefüggés lefelé történo eltolódásához vezetett: terhelés után adott vérnyomásértékhez kisebb érátméro tartozott a terhelés elotti állapothoz képest. A terhelés utáni vasoconstrictiót magyarázhatja, hogy az izommunka alatti magas vérnyomás és az érfal fokozott feszülése az a. carotis simaizmában eros myogen választ indukál (89) viszont a terhelés abbahagyása után a myogen simaizom-kontrakciót a vérnyomás hirtelen csökkenése miatt nincs, ami ellensúlyozza. Az a. carotis baroreceptorai az ér simaizmával párhuzamosan kapcsoltak, ezért vasoconstrictio esetén a receptorok tehermentesítodnek, és a következményes szimpatikus aktivitásfokozódás
57
magyarázhatja a terhelés abbahagyása utáni idoszak arrhythmiák kialakulása szempontjából veszélyes voltát. Feltételezzük, hogy mérsékelt terhelés során a vérnyomásváltozás kevésbé jelentos, és az ér myogen tónusnövekedése is kisebb, ezért a terhelés megszuntével a baroreceptorok sem tehermentesítodnek, és a BRS csökkenése sem kifejezett.
A terhelés utáni idoszak egyik igen sokat tanulmányozott jelensége a terhelés utáni hypotonia (post-exercise hypotension, PEH). Etiológiája tisztázatlan, a csökkent szimpatikus aktivitás, a noradrenalinra adott vascularis válaszkészség gyengülése (44) és centrális opioiderg mechanizmusok aktivációja (13) egyaránt szerepet játszhatnak a PEH kialakításában. Egy hypertoniásokat és normotoniásokat egyaránt vizsgáló tanulmány szerint szubmaximális terhelés után mindkét csoportban mintegy 65%-ban jelentkezik vérnyomáscsökkenés. A vérnyomásváltozás mértéke összefügg a terhelés elotti vérnyomásértékkel: a terhelés elott magasabb vérnyomással rendelkezokben nagyobb
vérnyomáscsökkenést
tapasztaltak.
A
vérnyomáscsökkenés
mé rtéke
egészségesekben a testtömegindexszel, hypertoniásokban mind a testtömegindexszel mind az életkorral fordított arányosságban állt. Az egészségesek közül a nok vérnyomása nagyobb mértékben csökkent, mint a férfiaké (34). A terhelés utáni hypotoniát tehát számos egyéni jellemzo befolyásolja. Halliwill és mtsai megfigyelései szerint a baroreflex cardiovagalis ágának muködésben jelentkezo változások valószínubb, hogy a terhelés utáni vasodilatatio és hypotonia ellen hatnak, semmint elosegítik azt (43). A vérnyomás-szívfrekvencia összefüggés meredeksége a terhelés utáni órában megemelkedik, ami azt jelenti, hogy a szervezet a pertérfogat fokozása révén nagyobb mértékben képes a nyomásváltozások pufferelésére. A terhelés után 1 órával a vérnyomás-RR- intervallum összefüggés meredeksége is megno (43, 120), e kedvezo hatás pedig akár 24 órán keresztül is fennállhat (22). E tanulmányokban a BRS-t iv. bolus phenylephrine kiváltotta vérnyomás-emelkedés során, vagy nyaki kamra alkalmazásával határozták meg. Piepoli és mtsai az LF ? -t mérve – hasonlóan a mi vizsgálatunkhoz – nem találtak terhelés utáni BRS-fokozódást (99). Mivel csak az izommunkát követo órában monitoroztuk a BRS változását, nem
58
tudjuk, hogy ezt követoen nem növekedett-e még tovább, meghaladva a terhelés elotti értéket. A terhelés utáni vasoconstrictiót követoen az a. carotis átméroje növekedett, a nyomásátméro összefüggés felfelé tolódott. Egy órával a terhelés megszakítása után a PDR fokozódott,
tehát
adott
mértéku
nyomásváltozás
nagyobb
átmérováltozást
eredményezett, mint a terhelés elott. A baroreceptorok aktivitása is feltételezhetoen megnott, amely magyarázhatja a vérnyomás csökkenését. Megfigyeléseink kiegészítik Halliwill és mtsai eredményeit, akik azt találták, hogy az egységnyi nyomásváltozás hatására létrejövo szimpatikus idegi aktivitásváltozás csökkent (44). A terhelés után az a. carotis rugalmasságának és a baroreflex érzékenységének változása közt valamennyi vizsgált alanyban szoros korreláció állt fenn. E megfigyelés alapján feltételezhetjük, hogy a mechanikus komponens szerepe dönto jelentoségu a BRS javulásában, míg a neurális komponensé elenyészo. E hipotézisnek ellentmond, hogy a baroreflex szimpatikus és paraszimpatikus ágának érzékenysége ellentétes módon változik (43, 44), amely csak a neurális komponens módosulásának lehet a következménye. A neurális komponens növekedése mint a terhelésre adott primer válasz szimpatikus idegrendszeri gátlást és az a. carotis vasodilatatióját is eredményezheti. Így az a. carotis átméronövekedése a BRS-változás következménye is lehet. E feltételezés tisztázása a neurális komponens direkt meghatározását igényli, és további kutatás tárgyát képezheti.
Az atherosclerosis egyik elmélete szerint az oxidatív stressz jelentos szerepet játszik az érfalkárosodás kialakításában. Ezen oxidációs hipotézishez az a kezdeti megfigyelés vezetett, hogy az alacsony-denzitású lipoprotein (LDL) oxidációja hozzájárul az endothel sérüléshez. Az oxidált LDL kemotaxis révén képes monocitákat toborozni az artériafal intimájába, elosegíti az intracelluláris koleszterinészter- felhalmozódást és a makrofágokból történo habossejt-képzodést. Bizonyítékok szólnak amellett, hogy a zsíros csíkok kialakulásáért felelos tényezoket jelentosen befolyásolja az oxidatív stressz (104). Ismert, hogy az oxidatív stressz egészséges személyekben is jelentkezik,
59
részt vesz fiziológiás szabályozómechanizmusokban (29), ugyanakkor az artériafal öregedéséhez is hozzájárul (104). Az antioxidánsok a kóros mennyiségu szabadgyökök inaktiválásával a káros hatásokat kivédhetik, ezért a 90-es években számos antioxidáns, köztük az E- vitamin szív- és érrendszerre kifejtett hatása intenzív kutatás tárgyát képezte. A több ország lakosságára kiterjedo keresztmetszeti vizsgálatok negatív korrelációt fedtek fel a táplálékkal bevitt E-vitamin mennyisége és a cardiovascularis mortalitás közt (37, 108, 109, 123). A kezdeti lelkesedést hamarosan szkepticizmus váltotta fel: a prospektív kontrollált vizsgálatok többségében és az ezekre épülo meta-analízisben az E-vitamin jótékony hatása nem nyert megerosítést (131). Egy közelmúltban megjelent tanulmány arra hívja fel a figyelmet, hogy az életkor és a cardiovascularis status jelentosen befolyásolhatja a vizsgálatok eredményét (107). A keresztmetszeti vizsgálatokban részt vevo személyek E-vitaminbevitele fiatal korban kezdodik, amikor érrendszerük még egészséges, és a jótékony hatás az évtizedes magas E- vitamintartalmú táplálék fogyasztásának következménye. A prospektív vizsgálatok többségében relatíve idosek vagy különféle cardiovascularis betegségben szenvedok vettek részt, akiknek érrendszere feltehetoen már irreverzíbilisen károsodott, ezért még a nagy dózisú E-vitamin sem volt képes kedvezo hatást kifejteni. Az E-vitamin típusa és dózisa ugyancsak befolyásolhatja a kezelés eredményét. A természetes E-vitamin elonyösebb, mint a szintetikus, sztereoizomereket tartalmazó keverék, az ajánlott dózis pedig >800 IU/nap, a táplálékkal bevitt mennyiség (15 mg/nap) többszöröse (55). Mottram és mtsai egészséges középkorú személyekben megfigyelték, hogy egy hónapos E-vitaminszedés után a szisztémás artériás tágulékonyság fokozódott (83). Az a. carotis rugalmasságát vizsgálva mi is 20% érfalrugalmasság-növekedést találtunk egészséges fiatalokon, tehát az E- vitamin szedésével már a huszo néves korosztályban is kedvezo hatás érheto el. Alapállapotban a plazma E-vitaminszintje és az a. carotis rugalmassága nem függött össze. Korábbi vizsgálatokban sem találtak összefüggést az a. brachialis disztenzibilitása és a plazma E-vitaminszintje vagy az antioxidáns státusz között (67). Esetünkben az is hozzájárulhat e negatív eredményhez, hogy a vitaminszedés
60
megkezdése elott alanyaink E-vitaminszintjének szórása meglehetosen alacsony volt. A kiindulási, kezelés alatti és a kezelés abbahagyása után adatokat együtt vizsgálva viszont szignifikáns összefüggés mutatkozott a plazma E- vitaminszintje és az a. carotis rugalmassági mutatói között. Az E-vitamin érfalra gyakorolt hatása összetett és részleteiben tisztázatlan. Feltételezésünk szerint az E- vitamin a NO inaktivációjának gátlásával és a következményes simaizomtónus-csökkenéssel javíthatja az endothelfunkciót (16), amely
funkcionális
változás
az
a.
carotis
tágulékonyságának
növekedését
eredményezheti. Mivel a disztenzibilitás relatíve gyorsan no a vitaminszedés során, majd szintúgy gyorsan csökken a kezelés abbahagyása után, és az eltelt ido jelentosebb kötoszöveti átalakulásra nem elegendo, az érfalstruktúra változása valószínutlen. E hipotézist az inkrementális elasztikus modulus változatlansága is alátámasztja. Az a. carotis rugalmasabbá válásával egyidejuleg a BRS is fokozódott: a baroreflexindexekben 30-60 %-os növekedést tapasztaltunk. A BRS tehát nagyobb mértékben növekedett, mint az a. carotis rugalmassága, amelyért a neurális komponens változása lehet felelos. Az antioxidáns kezelésrol kimutatták, hogy megelozi a szabadgyökök okozta
baroreceptor-aktivitás
csökkenését
(70),
és
a
NO
elérhetoségének
sinuscsomóbeli növelésével a szív válaszkészségét is javíthatja (20). Az E-vitaminnak nemcsak antioxidáns, hanem prooxidáns hatásai is ismertek (107), amely hatásokat a C-vitamin kivédi. Ennek alapján felmerül a kérdés, érdemes-e a két vitamin érfalrugalmasságra és BRS-re gyakorolt hatását együtt vizsgálni. A javaslatnak ellentmond, hogy bár mind az E-vitamin, mind a C-vitamin csökkenti a lipidperoxidációt jelzo F2 -izoprosztánszintet, a két vitamin közt nem volt szinergista hatás (50). Ha az általunk tapasztalt kedvezo hatást az E-vitamin valóban a lipidperoxidáció csökkentése révén fejtette ki, akkor az E-vitamin mellé adott C-vitaminnal már nem érheto el további javulás. Az E-vitaminnal ellentétben a C-vitamin önmagában sem az a. carotis tágulékonyságát, sem BRS-t nem javította egészséges fiatalokban (32, 80, 88).
A 90-es években kifejlesztett ultrahangos, automatikus falmozgásköveto rendszerrel idáig csak a testfelszínhez közeli, nagy artériákat vizsgálták (12, 106, 130). Az
61
ultrahangforrás és a célszerv közti kis távolság lehetové tette a nagy felbontású, 7,5-10 MHz-es transducerek használatát, ami jó térbeli feloldóképességet (50-200 ? m) eredményezett. Mivel az aortaív a suprasternalis ároktól 4-7 cm mélyen helyezkedik el, vizsgálata során 3,5 MHz-es transducert alkalmaztunk, amelynek 0,5 mm a felbontóképessége. Ily módon a mintegy 25 mm széles aortaív átméroje kb. 1 mm pontossággal határozható meg. A WTS alkalmazása a disztenzió mérése szempontjából sokkal kedvezobb. Miután a program a már említett milliméteres pontossággal meghatározta az érfal helyzetét, és beállította a mintavételezési ablakot, az alkalmazott keresztkorrelációs algoritmus révén az érfal elmozdulását már pár mikrométer pontossággal követte (47). A vizsgálatban részt vevo 56 személy közül 6-nál nem tudtunk az aortaívrol disztenziós hullámot regisztrálni. Kétféle anatómiai helyzet tette sikertelenné a mérést. Az egyik esetben az a. brachiocephalica és az a. carotis communis sinistra olyan közel eredtek egymáshoz, hogy a köztük lévo szakasz nem tette lehetové az elso és hátsó fal parallel mozgásának vizsgálatát. A másik esetben az ultrahanghullámok a suprasternalis árokból nem merolegesen érkeztek az elso és hátsó érfalra. Az aorta elaszticitását leggyakrabban az ér abdominalis szakaszán tanulmányozták (124). Az aorta rugalmassága a szív felol a periféria felé haladva csökken, az abdominalis szakasz kb. kétszer olyan merev, mint a thoracalis rész (57). Ez utóbbin mért eredményeket a 10. táblázatban foglaltam össze. Az általunk mért érátméro és érfal-rugalmassági mutatók jól egyeznek a korábban számos más módszerrel nyert adatokkal, az egyezés különösen a disztenzibilitási koefficiens szempontjából figyelemreméltó. A WTS módszer alkalmazásával az aortaív rugalmasságának az életkor elorehaladtával bekövetkezo csökkenését is reprodukálni tudtuk (23, 39, 124). A felületesen elhelyezkedo a. carotis vizsgálatának reprodukálhatóságát Kool és mtsai határozták meg (62), eredményeik megegyeznek a mieinkkel. Az aorta átmérojét és rugalmasságát
vizsgáló
eljárások
reprodukálhatóságáról
kevesebb
ismerettel
rendelkezünk, az aortaív mérésérol pedig egyáltalán nem közöltek e tekintetben eredményeket. Robson és mtsai M- módú echocardiographiával az aortagyök átmérojét 4,1 %-os variabilitással határozták meg (110). Pasierski és mtsai az aorta descendenst
62
vizsgálták transoesophagealis echocardiographiával, és 5%-nál kisebb intra- és interobserver variabilitást mértek (94). Länne és mtsai a WTS elodjének számító falmozgásköveto rendszerrel az abdominalis aortát tanulmányozták, és az ér compliance-ét kevesebb, mint 7%-os variabilitással mérték (64). Hansen és mtsai ugyanezen érszakaszon és ugyanezen módszerrel a disztenzió és a ? -stiffness- index tekintetében 16%-os és 21%-os variációs koefficienst közöltek (45). Az általunk meghatározott reprodukálhatósági mutatók (2,3–4,2 % az érátmérore és 8–18 % az érfalruga lmasságra) az irodalmi adatokkal közel egyeznek, vagy azoknál jobbak. A legmagasabb értékeket (17–18 %) az intersession vizsgálat kapcsán mértük; e variabilitás részben az átlagnyomás és a pulzusnyomás mérések közti változásának következménye. Az artériás átlagnyomás intersession variabilitása 3,3 %, a pulzusnyomásé 8,2 % volt. Az artériás nyomás pontosabb, intravascularis catheterrel vagy a SphygmoCor készülékkel történo mérése lehetséges, hogy csökkentette volna az intersession mérések variabilitását. Elobbit etikai megfontolásból nem alkalmaztuk, utóbbi a vizsgálat idején nem állt rendelkezésünkre.
Az artériás vérnyomásmérés módjának kiválasztása során két lényeges szempontot kell figyelembe venni. Az elso szempont a mérés folyamatossága. Az artériás baroreflex érzékenységének meghatározásához a vérnyomás ütésrol ütésre történo, folyamatos regisztrálása szükséges 5-10 percen keresztül (93). Az érfalrugalmasság meghatározását is pontosabbá teszi, ha minden egyes disztenziós hullámot létrehozó artériás nyomáshullám felvételre kerül. A második szempontot a mérés lokalizációja jelenti. A vérnyomás az artériás rendszeren belül nem állandó, hanem az artériák geometriai és elasztikus tulajdonságától függoen változik (90). Míg a diastolés és átlagnyomás a nagy artériákban állandónak tekintheto, a systolés nyomás a szív felol a periféria felé haladva no. A centrum és periféria közti különbséget növeli, ha a vizsgált személy testmagassága (az artériák hossza) nagy és az érfalak rugalmasak. Így pl egészséges fiatalokban az aortában és az a. brachialisban mért systolés nyomás különbsége elérheti a 15-20 Hgmm-t; gyerekekben és idosekben ez a különbség kisebb, mindössze néhány Hgmm (24, 117). E különbség következtében ha a centrális elasztikus artériák
63
rugalmasságának kis zámításánál az a. brachialis pulzusnyomásával számolunk, az érfaltágulékonyságot alulbecsüljük. Az intenzív izommunka hatására is megno a centrális és perifériás pulzusnyomás közti különbség: maximális intenzitású terhelés során meghaladhatja az 50 Hgmm- t (111). A vérnyomásmérés helye a BRS számításánál sem hagyható figyelmen kívül. Mivel a bradycardia elosegíti, hogy a visszavert nyomáshullám a következo, a szív felol érkezo nyomáshullámmal interferálva annak amplitúdóját megnövelje, alacsony szívfrekvencia esetén a centrális és perifériás pulzusnyomás közötti amplitúdókülönbség csökken, magas szívfrekvenciánál viszont no (91). Ennek következtében a BRS meghatározása során, amikor a szívfrekvencia változik, a systolés nyomásváltozás mértéke centrálisan és a perifériás éren eltér egymástól (7, 46). Két olyan vérnyomásmérési módszer létezik, amely mind a mérés folyamatossága mind lokalizációja szempontjából megfelel a kívánalmaknak. Az invazív, katéterrel történo vérnyomásmérés széles körben elfogadott, használata azonban számos esetben – így egészséges fiatalokon is – etikai akadályokba ütközik. A 90-es években lehetoség nyílt a centrális
nyomás
SphygmoCor
noninvazív
készülék
módon
segítségével.
történo, A
folyamatos
SphygmoCor
meghatározására,
program
a
a
centrális
nyomáshullámot az a. brachialison sphygmomanometerrel mért diastolés nyomás és a perifériás nyomáshullám alakjából számított átlagnyomás alapján kalibrálja. A sphygmomanometerrel mért diastolés nyomásérték azonban általában magasabb az artériás rendszerben uralkodó valós diastolés nyomásnál, a valóságosnál magasabb diastolés és átlagnyomással történo kalibráció miatt a SphygmoCor által számított centrális nyomásértékek is eltérhetnek az invazív módon mért nyomástól (118). A módszer validációja során azonban a Colin készülékkel felvett nyomáshullámból a transzfer funkció használatával eloállított centrális nyomást az invazív módon regisztrált aorta-nyomáshullámmal összevetették, és elfogadható egyezést találtak (19). Mi az a. carotis nyomását is az ily módon számított centrális nyomással helyettesítettük vizsgálataink során, mivel az aorta és az a. carotis nyomása közti különbség elhanyagolhatóan csekély (18).
64
Az aortaív vizsgálata során az a. brachialison sphygmomanometerrel meghatározott pulzusnyomá st használtuk az érfal-rugalmassági mutatók kiszámításához. E módszerrel a fiatal korosztályban feltehetoen alulbecsültük mind az a. carotis, mind az aortaív rugalmasságát, ezért ezen paraméterek valószínuleg az általunk mértnél nagyobb mértékben csökkennek az életkorral. Ugyanakkor a disztenziós hullám felvételét, és a mérések reprodukálhatóságát a vérnyomásmérési módszer nem, vagy csak minimális mértékben befolyásolta.
Az artériás baroreflex érzékenysége több módon meghatározható. A BRS mérésének klasszikus és általánosan elfogadott módja az ún. Oxford- módszer (119). A módszer lényege, hogy iv. bolus ? -agonista phenylephrine adásával 15-20 sec- ig tartó, 10-20 Hgmm-es vérnyomás-emelkedést váltunk ki, amelynek hatására reflexes RRintervallumnövekedés jön létre. E módszert alkalmazták az ATRAMI tanulmány során is (65). Egy másik, elsosorban Európában támogatott technika az ún. spontán módszer, amely a BRS meghatározására a vérnyomás és a szívfrekvencia spontán ingadozásait használja fel (93). A spontán indexek összefüggenek a cardialis vagustonus indexeivel (72, 96), és feltételezve, hogy a szívet beidegzo vagalis motoneuronok legfobb serkento impulzusa a baroreceptoroktól származik (59), a spontán indexek változása is a baroreflex- muködés változásának következménye. A farmakológiai és a spontán módszerrel mért értékek, bár jól korrelálnak, egymással nem helyettesíthetok (71, 73, 101). Az eltérés hátterében számos tényezo áll. A két módszerrel tanulmányozott élettani muködés eltér egymástól. A vazoaktív szer jelentosen megváltoztatja az artériás átlagnyomást, amelynek során a baroreflex a spontán
vérnyomás- ingadozástól
eltéro
vérnyomástartományban
muködik.
A
phenylephrine-nel kiváltott vérnyomás-növekedés fázisosan a szívet beidegzo vagalis motoneuronok
maximális
recruitmentjét
váltja
ki,
és
eros
paraszimpatikus
aktivitásfokozódást eredményez, míg a természetes, spontán vérnyomás- ingadozás minimális recruitmenthez vezet, és az ezen alapuló BRS-számítás a reflex tónusos muködését jellemzi. A két módszerrel a vérnyomás-szabályozást is eltéro szemszögbol vizsgálhatjuk. Az Oxford-módszer nyílt, ún. open- loop rendszer, amelyben az RR-
65
intervallumváltozás és vérnyomásváltozás közti kapcsolat lineáris modellel írható le. A spontán technikák zárt, ún. closed- loop szabályozást vizsgálnak, a vérnyomás- ingadozás kiváltotta RR- intervallumváltozás visszahat a vérnyomásra. További különbség, hogy az Oxford- módszerrel számított BRS függ a vérnyomás-emelkedés mértékétol és attól, hogy a vérnyomás-RR-intervallum szigmoid összefüggés melyik szakasza kerül elemzésre, míg spontán módszerrel a BRS-t vérnyomás-RR- intervallum összefüggés lineárisnak tekintheto, középso részén mérjük. Az Oxford- módszerrel a BRS-re egyetlen értéket kapunk, míg a spontán technikával az öt-tízperces felvétel során számos szekvenciából számítunk átlagot. A spontán módszer reprodukálhatósága – különösen vezérelt légzés mellett – messze meghaladja az Oxford- módszerét (25). Összességében a két módszer a baroreflex muködésének vizsgálatában egymást kiegészíti (21), egyiket a másiknál jobbnak vagy elobbre valónak nevezni nem szabad (73). Vizsgálatainkban a jobb reprodukálhatóság és az egyszerubb kivitelezés miatt választottuk a spontán módszert. Tervezzük az antioxidáns vizsgálat Oxford- módszerrel történo megismétlé sét, amely által a baroreflex neurális komponensének közvetlen meghatározására is lehetoség nyílik.
66
szerzo
érszakasz
érátméro
vérnyomás
D
?D
DC
CC
Dart 1991
aortaív
M-módú echo
sphygmomanometer
24,8
–
–
–
Gozna 1974
aorta ascendens
angiographia
intravascularis katéter
–
–
3,8
–
Greenfield 1962
aorta ascendens
mechanikus caliper, külso
intravascularis katéter
37,6
–
3,9
1,82
Isnard 1989
aortaív
M-módú echo
sphygmomanometer
25,4
2,9
3,9
1,98
Mohiaddin 1989
aortaív
MRI
sphygmomanometer
–
–
–
2,14
Stefanadis 1995
aorta descendens
ultrahangos caliper, belso
intravascularis katéter
19,6
2,2
4,0
1,57
jelen vizsgálat
aortaív
echo-track
sphygmomanometer
24,5
2,2
3,9
1,86
10. táblázat. Az aorta thoracalis szakaszán mért érátméro és érfal-rugalmassági mutatók az irodalomban. D – végdiastolés érátméro (mm), DD – disztenzió (mm), DC – disztenzibilitási koefficiens (10-3 /Hgmm), CC – compliance koefficiens (mm2 /Hgmm). Az adatok a mérések átlagára vonatkoznak, néhány érték az eredeti adatokból újra lett számítva. A vízszintes vonal az adatok hiányát jelzi.
67
6. Következtetések 1. Intenzív izommunka során a baroreceptorok ingere fokozódik, az a. carotis nyomásátméro összefüggése felfelé tolódik. A dinamikus nyomás-átméro összefüggés meredeksége, a baroreflex-érzékenység mechanikus komponense csökken. 2. Közvetlenül az izommunka megszakítása után az artériás vérnyomás még magas, az a. carotis összehúzódik. A vasoconstrictio a baroreceptorokat tehermentesíti. Egy órával a terhelés után hypotonia lép fel, az a. carotis átméroje megno, az a. carotis nyomás-átméro összefüggésének meredeksége is fokozódik. 3. Az artériás baroreflex érzékenysége minden vizsgált alanyban jól korrelált az a. carotis rugalmasságának változásával, ami arra ut al, hogy a baroreflex mechanikus komponensének változása dönto szereppel bír a BRS terhelés utáni alakulásában. 4. Egy hónapnyi E-vitaminszedés szignifikánsan javította az a. carotis rugalmasságát és a baroreflex érzékenységét egészséges fiatalokban. 5. E-vitaminszedés
hatására
a
baroreflex-érzékenysége
nagyobb
mértékben
fokozódott, mint az a. carotis rugalmassága, ami a javulás hátterében neurális tényezok részvételét is feltételezi. 6. Egy hónappal az E-vitaminszedés abbahagyása után az a. carotis rugalmassága és a BRS visszatér a vitaminszedés elotti értékre. E megfigyelés is megerosíti, hogy az E-vitaminszedés az érfal funkcionális és nem strukturális jellemzoit befolyásolja. 7. Az automatikus falmozgásköveto technikával elsoként regisztráltuk non- invazív módon az aortaív disztenziós hullámát. 8. Az aortaív átmérojének és rugalmassági mutatóinak mérése jól reprodukálható a WTS technikával. 9. Az aortaív rugalmasságának életkorfüggo csökkenése a WTS technikával reprodukálható. A WTS módszer tehát az aortaív rugalmasságának rutin meghatározására alkalmas eljárás.
68
Köszönetnyilvánítás Mindenekelott köszönetemet fejezem ki témavezetomnek, Kollai Márk professzor úrnak, hogy tudományos diákköri, majd PhD-hallgatói sorába felvett és szakmai tudásával mindvégig felügyelte és segítette munkámat. Kutatásaim során mindig számíthattam a Tanár Úr oszinte emberi támogatására és bizalmára. Külön köszönöm, hogy a tudományos munka mellett az élettan oktatásában való részvételt is biztosította számomra.
Köszönöm Lénárd Zsuzsannának, TDK-s, majd PhD-s munkatársamnak a kutatással és jegyzetírással - együtt töltött hat év közös élményeit és sikereit. Hálával tartozom további közvetlen munkatársaimnak: Mersich Beatrixnek, Kováts Zsuzsannának, Fülöp Dánielnek, Kocsis Lászlónak, Osztovits Jánosnak, Kiss Leventének és Veres Zoltánnak, akik folyamatosan segítettek a kísérletes munkában. Remélem, a jövoben is lesz lehetoségünk az együttmuködésre, és megorizzük a laborban kialakult barátságokat.
Köszönöm a támogatást Somogyi Anikó docens asszonynak és Herold Magdolnának, akik az antioxidáns témakörben nyújtottak pótolhatatlan segítséget.
Köszönöm Mile Mária és Kocsisné Balogh Ibolya igényes technikai segítségét.
Köszönettel tartozom a Klinikai Kísérleti Kutató- és Humán Éle ttani Intézet valamennyi munkatársának a kutatómunkához nyújtott hasznos és önzetlen támogatásért.
Köszönöm családomnak, hogy kutatómunkám során mindvégig türelemmel és szeretettel támogatott.
69
Irodalomjegyzék 1.
American College of Sports Medicine. Physical activity, physical fitness, and hypertension. Med Sci Sports Exerc 1993; 25(10): i– x.
2.
Andresen MC, Krauhs JM, Brown AM, 1978. Relationship of aortic wall and baroreceptor properties during development in normotensive and spontaneously hypertensive rats. Circ Res 1978; 43(5): 728–738.
3.
Angell James JE. The effects of altering mean pressure, pulse pressure and pulse frequency on theimpulse activity in baroreceptor fibres from the aortic arch and right subclavian artery in the rabbit. J Physiol 1971; 214(1):65–88.
4.
Angell James JE, Lumley JS. Changes in the mechanical properties of the carotid sinus region and carotid sinus nerve activity in patients undergoing carotid endarterectomy. J Physiol 1975; 244: 80P– 81P.
5.
Arndt JO. Baroreceptors: morphology and mechanics of receptor zones and discharge properties of baroafferents. In Reflex Control of the Circulation, ed. Zucker IH & Gilmore JP, pp. 103– 138. CRC Press, Boca Raton, 1991.
6.
Astrand PO, Rodahl K. Textbook of Work Physiology. McGrow-Hill Book Co, New York, 1977.
7.
Avolio A, O’Rourke MF. Baroreflex function: improved characterization by use of central vascular parameters compared with peripheral pressure. J Hypertens 2002; 20: 1067–1070.
8.
Berger RD, Saul JP, Cohen RJ. Assessment of autonomic response by broad-band respiration. IEEE Trans Biomed Eng 1989; 36: 1061– 1065.
9.
Bertinieri G, Di Rienzo M, Cavallazzi A, Ferrari AU, Pedotti A, Mancia G. Evaluation of baroreceptor reflex by blood pressure monitoring in unanesthetized cats. Am J Physiol 1988; 254(2 Pt 2): H377– H383.
10.
Blacher J, Pannier B, Guerin AP, Marchais SJ, Safar ME, London GM. Carotid arterial stiffness as a predictor of cardiovascular and all-cause mortality in endstage renal disease. Hypertension 1998; 32: 570–574.
70
11.
Bonyhay I, Jokkel G, Kollai M. Relation between baroreflex sensitivity and carotid artery elasticity in healthy humans. Am J Physiol 1996; 271: H1139– H1144.
12.
Bonyhay I, Jokkel G, Karlocai K, Reneman R, Kollai M. Effects of vasoactive drugs on carotid diameter in humans. Am J Physiol 1997; 273: H1629– H1636.
13.
Boone JB, Levine M, Flynn MG, Pizza FX, Kubitz ER, Andres FF. Opioid receptor modulation of postexercise hypotension. Med Sci Sports Exerc 1992; 24: 1108– 1113.
14.
Bristow JD, Honour AJ, Pickering GW, Sleight P, Smyth HS. Diminished baroreflex sensitivity in high blood pressure. Circulation 1969; 39(1): 48–54.
15.
Bristow JD, Brown EB Jr, Cunningham DJC, Howson MG, Petersen ES, Pickering TG, Sleight P. Effect of bicycling on the baroreflex regulation of pulse interval. Circ Res 1971; 28: 582– 592.
16.
Carr A, Frei B. The role of natural antioxidants in preserving the biological activity of endothelium-derived nitric oxide. Free Rad Biol Med 2000; 28: 1806– 1814.
17.
Chapleau MW, Abboud FM. Contrasting effects of static and pulsatile pressure on carotid baroreceptor activity in dogs. Circ Res 1987; 61(5): 648– 658.
18.
Chen CH, Ting CT, Nussbacher A, Nevo E, Kass DA, Pak P, Wang SP, Chang MS, Yin FC. Validation of carotid artery tonometry as means of estimating augmentation index of ascending aortic pressure. Hypertension 1996; 27(2): 168– 175.
19.
Chen CH, Nevo E, Fetics B, Pak PH, Yin FC, Maughan WL, Kass DA. Estimation of central aortic pressure waveform by mathematical transformation of radial tonometry pressure: validation of generalized transfer function. Circulation 1997; 95: 1827–1836.
20.
Chowdhary S, Townend JN. Role of nitric oxide in the regulation of cardiovascular autonomic control. Clin Sci 1999; 97: 5– 17.
21.
Colombo R, Mazzuero G, Spinatonda G, Lanfranchi P, Giannuzzi P, Ponikowski P, Coats AJ, Minuco G. Comparison between spectral analysis and the
71
phenylephrine method for the assessment of baroreflex sensitivity in chronic heart failure. Clin Sci 1999; 97(4): 503–513. 22.
Convertino VA, Adams WC. Enhanced vagal baroreflex response during 24 h after acute exercise. Am J Physiol 1991; 260: R570– R575.
23.
Dart AM, Lacombe F, Yeoh JK, Cameron JD, Jennings GL, Laufer E, Esmore DS. Aortic distensibility in patients with isolated hypercholesterolaemia, coronary artery disease, or cardiac transplant. Lancet 1991; 338: 270–273.
24.
Dart AM, Kingwell BA. Pulse pressure – a review of mechanisms and clinical relevance. J Am Coll Cardiol 2001; 37(4): 975–984.
25.
Davies LC, Francis DP, Jurak P, Kara T, Piepoli M, Coats AJS. Reproducibility of methods for assessing baroreflex sensitivity in normal controls and in patients with chronic heart failure. Clin Sci 1999; 97: 515–522.
26.
DiCarlo SE, Bishop VS. Onset of exercise shifts operating point of arterial baroreflex to higher pressures. Am J Physiol 1992; 262: H303– H307.
27.
Dimsdale JE, Hartley LH, Guiney T, Ruskin JN, Greenblatt D. Postexercise peril. Plasma catecholamines and exercise. JAMA 1984; 251(5): 630– 632.
28.
Di Rienzo M, Parati G, Castiglioni P, Tordi R, Mancia G, Pedotti A. Baroreflex effectiveness index: an additional measure of baroreflex control of heart rate in daily life. Am J Physiol 2001; 280: R744–R751.
29.
Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function. Physiol Rev 2002; 82: 47–95.
30.
Eckberg DL, Sleight P. Human baroreflexes in health and disease. Clarendon, Oxford, 1992.
31.
Ellenbogen KA, Smith ML, Eckberg DL. Increased vagal cardiac nerve traffic prolongs ventricular refractoriness in patients undergoing electrophysiology testing. Am J Cardiol 1990; 65(20): 1345–1350.
32.
Eskurza I, Monahan KD, Robinson JA, Seals DR. Ascorbic acid does not affect large elastic artery compliance or central blood pressure in young and older men. Am J Physiol 2004; 286: H1528–H1534.
33.
Ferguson DW, Abboud FM, Mark AL. Relative contribution of aortic and carotid
72
baroreflexes to heart rate control in man during steady state and dynamic increases in arterial pressure. J Clin Invest 1985; 76: 2265–2274. 34.
Forjaz CL, Tinucci T, Ortega KC, Santaella DF, Mion D, Negrao CE. Factors affecting post exercise hypotension in normotensive and hypertensive humans. Blood Press Monit 2000; 5: 255–262.
35.
Fritsch JM, Eckberg DL, Graves LD, Wallin G. Arterial pressure ramps provoke linear increases of heart period in humans. Am J Physiol 1986; 251: R1086– R1090.
36.
Gerritsen J, TenVoorde BJ, Dekker JM, Kostense PJ, Bouter LM, Heethaar RM. Baroreflex sensitivity in the elderly: influence of age, breathing and spectral methods. Clin Sci 2000; 99: 371– 381.
37.
Gey KF, Puska P, Jordan P, Moser UK. Inverse correlation between plasma vitamin E and mortality from ischaemic heart disease in cross-cultural epidemiology. Am J Clin Nutr 1991; 53: 326S–334S
38.
Glaser E, Lacolley P, Boutouyrie P, Sa Cunha R, Lucet B, Safar ME, Laurent S. Dynamic versus static compliance of the carotid artery in living Wistar-Kyoto rats. J Vasc Res 1995; 32: 254–265.
39.
Gozna ER, Marble AE, Shaw A, Holland JG. Age-related changes in the mechanics of the aorta and pulmonary artery of man. J Appl Physiol 1974; 36(4): 407–411.
40.
Granot E, Kohen R. Oxidative stress in childhood – in health and disease states. Clin Nutr 2004; 23(1): 3–11.
41.
Greenfield JC, Patel DJ. Relation between pressure and diameter in the ascending aorta of man. Circ Res 1962; 10: 778–781.
42.
Gribbin B, Pickering TG, Sleight P, Peto R. Effect of age and high blood pressure on baroreflex sensitivity in man. Circ Res 1971; 29: 424–431.
43.
Halliwill JR, Taylor AJ, Hartwig TD, Eckberg DL. Augmented baroreflex heart rate gain after moderate- intensity, dynamic exercise. Am J Physiol 1996; 270: 420–426.
73
44.
Halliwill JR, Taylor AJ, Eckberg DL. Impaired sympathetic vascular regulation in humans after acute dynamic exercise. J Physiol 1996; 495: 279– 288.
45.
Hansen F, Bergqvist D, Mangell P, Ryden A, Sonesson B, Länne T. Non- invasive measurement of pulsatile vessel diameter change and elastic properties in human arteries: a methodological study. Clin Physiol 1993; 13(6): 631–643.
46.
Hartikainen JE, Tahvanainen KU, Mantysaari MJ, Tikkanen PE, Lansimies EA, Airaksinen KE. Simultaneous invasive and noninvasive eva luations of baroreflex sensitivity with bolus phenylephrine technique. Am Heart J 1995; 130(2): 296– 301.
47.
Hoeks APG, Brands PJ, Smeets FAM, Reneman RS. Assessment of the distensibility of superficial arteries. Ultrasound Med Biol 1990; 16: 121–128.
48.
Hoeks APG, Arts TGJ, Brands PJ, Reneman RS. Comparison of the performance of the cross correlation and Doppler autocorrelation technique to estimate the mean velocity of stimulated ultrasound signals. Ultrasound Med Biol 1993; 19: 727–740.
49.
Hoeks APG, Willekes C, Boutouyrie P, Brands PJ, Willigers JM, Reneman RS. Automated detection of local artery wall thickness based on M- line signal processing. Ultrasound Med Biol 1997; 23: 1017–1023.
50.
Huang HY, Appel LJ, Croft KD, Miller ER 3rd, Mori TA, Puddey IB. Effects of vitamin C and vitamin E on in vivo lipid peroxidation: results of a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2002; 76(3): 549–555.
51.
Hunt BE, Fahy L, Farquhar WB, Taylor JA. Quantification of mechanical and neural components of vagal baroreflex in humans. Hypertension 2001; 37: 1362– 1368.
52.
Hunt BE, Farquhar WB, Taylor JA. Does reduced vascular stiffening fully explain cardiovagal baroreflex function in older, physically active men? Circulation 2001; 103: 2424–2427.
53.
Iellamo F, Legramante JM, Raimondi G, Peruzzi G. Baroreflex control of sinus node during dynamic exercise in humans: effects of central command and muscle reflexes. Am J Phys 1997; 272: H1157–H1164.
74
54.
Isnard RN, Pannier BM, Laurent S, London GM, Diebold B, Safar ME. Pulsatile diameter and elastic modulus of the aortic arch in essential hypertension: A noninvasive study. J Am Coll Cardiol 1989; 13: 399–405.
55.
Jialal I, Devaraj S. Antioxidants and atherosclerosis: don't throw out the baby with the bath water. Circulation 2003; 107(7): 926–928.
56.
Kaushal P, Taylor JA. Inter-relations among declines in arterial distensibility, baroreflex function and respiratory sinus arrhythmia. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1524–1530.
57.
Kawasaki T, Sasayama S, Yagi S, Asakawa T, Hirai T. Non- invasive assessment of the age related changes in stiffness of major branches of the human arteries. Cardiovasc Res 1987; 21: 678–687.
58.
Kenney MJ, Seals DR. Postexercise hypotension. Hypertension 1993; 22: 653– 664.
59.
Kollai M, Koizumi K. Cardiac vagal and sympathetic nerve responses to baroreceptor stimulation in the dog. Pflugers Arch 1989; 413: 365–371.
60.
Kollai M, Jokkel G, Bonyhay I, Tomcsanyi J, Naszlady A. Relation between baroreflex sensitivity and cardiac vagal tone in humans. Am J Physiol 1994; 266: H21– H27.
61.
Kollai M, Lenard Z, Studinger P, Mersich B, Kocsis L. Simple non- invasive assessment of the mechanical baroreflex gain. FASEB J 2003. (abstract)
62.
Kool MJ, van Merode T, Reneman RS, Hoeks AP, Struyker Boudier HA, van Bortel LM. Evaluation of reproducibility of a vessel wall movement detector system for assessment of large artery properties. Cardiovasc Res 1994; 28: 610– 614.
63.
Lanfranchi PA, Somers VK. Arterial baroreflex function and cardiovascular variability: interactions and implications. Am J Physiol 2002; 283(4): R815–R826.
64.
Länne T, Stale H, Bengtsson H, Gustafsson D, Bergqvist D, Sonesson B, Lecerof H, Dahl P. Noninvasive measurement of diameter changes in the distal abdominal aorta in man. Ultrasound Med Biol 1992; 18: 451–457.
75
65.
La Rovere MT, Bigger JT, Marcus FI, Mortara A, Schwartz PJ. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. Lancet 1998; 351: 478–484.
66.
La Rovere MT, Pinna GD, Hohnloser SH, Marcus FI, Mortara A, Nohara R, Bigger JT Jr, Camm AJ, Schwartz PJ. Baroreflex sensitivity and heart rate variability in the identification of patients at risk for life-threatening arrhythmias: implications for clinical trials. Circulation 2001; 103(16): 2072–2077.
67.
Leeson CPM, Mann A, Kattenhorn M, Deanfield JE, Lucas A, Muller DPR. Plasma vitamin E, total antioxidant status and vascular function in young adults. Eur J Clin Invest 2002; 32: 889–894.
68.
Lénárd Z, Fülöp D, Visontai Z, Jokkel G, Reneman RS, Kollai M. Static versus dynamic distensibility of the carotid artery in humans. J Vasc Res 2000; 37: 103– 111.
69.
Lénárd Z, Studinger P, Mersich B, Kocsis L, Kolla i M. Maturation of cardio-vagal autonomic function from childhood to young adult age. Circulation 2004. In Press.
70.
Li Z, Mao HZ, Abboud FM, Chapleau MW. Oxygen-derived free radicals contribute to baroreceptor dysfunction in atherosclerotic rabbits. Circ Res 1996; 79: 802–811.
71.
Lipman RD, Salisbury JK, Taylor JA. Spontaneous indices are inconsistent with arterial baroreflex gain. Hypertension 2003; 42: 481–487.
72.
Lucini D, Guzzetti S, Casiraghi S, Pagani M. Correlation between baroreflex gain and 24-h indices of heart rate variability. J Hypertens 2002; 20(8): 1625–1631.
73.
Maestri R, Pinna GD, Mortara A, La Rovere MT, Tavazzi L. Assessing baroreflex sensitivity in post-myocardial infarction patients: comparison of spectral and phenylephrine techniques. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 344–351.
74.
Mancia G, Ferrari A, Gregorini L, Valentini R, Ludbrook J, Zanchetti A. Circulatory reflexes from carotid and extracarotid baroreceptor areas in man. Circ Res 1977; 41(3): 309–315.
75.
Mancia G, Ludbrook J, Ferrari A, Gregorini L, Zanchetti A. Baroreceptor reflexes
76
in human hypertension. Circ Res 1978; 43(2): 170–177. 76.
Mateo J, Laguna P. Improved heart rate variability signal analysis from the beat occurence times according to the IPFM model. IEEE Trans Biomed Eng 2000; 47: 985–996.
77.
Mohiaddin RH, Underwood SR, Bogren HG, Firmin DN, Klipstein RH, Rees RS, Longmore DB. Regional aortic compliance studied by magnetic resonance imaging: the effects of age, training and coronary artery disease. Br Heart J 1989; 62: 90–96.
78.
Monahan KD, Dinenno FA, Tanaka H, Clevenger CM, DeSouza CA, Seals DR. Regular aerobic exercise modulates age-associated declines in cardiovagal baroreflex sensitivity in healthy men. J Physiol 2000; 529: 263–271.
79.
Monahan KD, Tanaka H, Dinenno FA, Seals DR. Central arterial compliance is associated with age- and habitual exercise-related differences in cardiovagal baroreflex sensitivity. Circulation 2001; 104(14): 1627–1632.
80.
Monahan KD, Eskurza I, Seals DR. Ascorbic acid increases cardiovagal baroreflex sensitivity in healthy older men. Am J Physiol 2004; 286(6): H2113– H2117.
81.
Montain SJ, Jilka SM, Ehsani AA, Hagberg JM. Altered hemodynamics during exercise in older essential hypertensive subjects. Hypertension 1988; 12(5): 479– 484.
82.
Mortara A, La Rovere MT, Pinna GD, Prpa A, Maestri R, Febo O, Pozzoli M, Opasich C, Tavazzi L. Arterial baroreflex modulation of heart rate in chronic heart failure: clinical and hemodynamic correlates and prognostic implications. Circulation 1997; 96(10): 3450–3458.
83.
Mottram P, Shige H, Nestel P. Vitamin E improves arterial compliance in middleaged men and women. Atherosclerosis 1999; 145(2): 399–404.
84.
Mutlu-Turkoglu U, Ilhan E, Oztezcan S, Kuru A, Aykac-Toker G, Uysal M. Agerelated increases in plasma malondialdehyde and protein carbonyl levels and lymphocyte DNA damage in elderly subjects. Clin Biochem 2003; 36(5): 397– 400.
77
85.
Myers CW, Farquhar WB, Forman DE, Williams TD, Dierks DL, Taylor JA. Carotid distensibility characterized via the isometric exercise pressor response. Am J Physiol 2002; 283: H2592–H2598.
86.
Nelesen RA, Dimsdale JE. Use of radial arterial tonometric continuous blood pressure measurement in cardiovascular reactivity studies. Blood Press Monit 2002; 7(5): 259–263.
87.
Neunteufl T, Priglinger U, Heher S, Zehetgruber M, Soregi G, Lehr S, Huber K, Maurer G, Weidinger F, Kostner K. Effects of vitamin E on chronic and acute endothelial dysfunction in smokers. J Am Coll Cardiol 2000; 35(2): 277–283.
88.
Nightingale AK, Blackman DJ, Field R, Glover NJ, Pegge N, Mumford C, Schmitt M, Ellis GR, Morris-Thurgood JA, Frenneaux MP. Role of nitric oxide and oxidative stress in baroreceptor dysfunction in patients with chronic heart failure. Clin Sci 2003; 104: 529–535.
89.
Olesen HL, Mitchell JH, Friedman DB, Iversen HK, Secher NH. Reduced arterial diameter during static exercise in humans. Acta Physiol Scand 1994; 153: 335– 341.
90.
O’Rourke MF. Influence of ventricular ejection on the relationship between central aortic and brachial pressure pulse in man. Cardiovasc Res 1970; 4: 291– 300.
91.
O’Rourke MF, Kelly RP. Wave reflection in systemic circulation and its implications in ventricular functio n. J Hypertens 1993; 11(4): 327–337.
92.
O’Rourke MF, Gallagher DE. Pulse wave analysis. J Hypertens 1996; 14, 147– 157.
93.
Parati G, Di Rienzo M, Mancia G. How to measure baroreflex sensitivity: from the cardiovascular laboratory to daily life. J Hypertens 2000; 18: 7–19.
94.
Pasierski TJ, Binkley PF, Pearson AC. Evaluation of aortic distensibility with transesophageal echocardiography. Am Heart J 1992; 123(5): 1288–1292.
95.
Patil RD, DiCarlo SE, Collins HL. Acute exercise enhances nitric oxide modulation of vascular response to phenylephrine. Am J Physiol 1993; 265: H1184–H1188.
78
96.
Pellizzer AM, Kamen PW, Jackman G, Brazzale D, Krum H. Non- invasive assessment of baroreflex sensitivity and relation to measures of heart rate variability in man. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996; 23: 621–644.
97.
Peveler RC, Bergel DH, Robinson JL, Sleight P. The effect of phenylephrine upon arterial pressure, carotid sinus radius and baroreflex sensitivity in the conscious greyhound. Clin Sci 1983; 64: 455–461.
98.
Pickering TG, Gribbin B, Oliver DO. Baroreflex sensitivity in patients on longterm haemodialysis. Clin Sci 1972; 43(5): 645–657.
99.
Piepoli M, Coats AJ, Adamopoulos S, Bernardi L, Feng YH, Conway J, Sleight P. Persistent peripheral vasodilatation and sympathetic activity in hypotension after maximal exercise. J Appl Physiol 1993; 75(4): 1807–1814.
100. Piepoli M, Sleight P, Leuzzi S, Valle F, Spadacini G, Passino C, Johnston J, Bernardi L. Origin of respiratory sinus arrhythmia in conscious humans. An important role for arterial carotid baroreceptors. Circulation 1997; 95(7): 1813– 1821. 101. Pitzalis MV, Mastropasqua F, Passantino A, Massari F, Ligurgo L, Forleo C, Balducci C, Lombardi F, Rizzon P. Comparison between noninvasive indices of baroreceptor sensitivity and the phenylephrine method in post- myocardial infarction patients. Circulation 1998; 97: 1362–1367. 102. Potts JT, Shi XR, Raven PB. Carotid baroreflex responsiveness during dynamic exercise in humans. Am J Physiol 1993; 256: H1928–H1938. 103. Press WH, Teukolsky SA, Vetterling WT, Flannery BP. Numerical Recipes in C. The Art of Scientific Computing. Cambridge University Press, New York, 1997. 104. Radomski MW, Salas E. Nitric oxide – biological mediator, modulator and factor of injury: its role in the pathogenesis of atherosclerosis. Atherosclerosis 1995; 118 Suppl: S69–S80. 105. Reneman RS, van Merode T, Hick PJJ, Muytjens AMM, Hoeks APG. Age related changes in carotid artery wall properties in men. Ultrasound Med Biol 1986; 12: 465–471. 106. Reneman RS, van Merode T, Brands PJ, Hoeks APG. Inhomogeneities in arterial
79
wall properties under normal and pathological conditions. J Hypertens 1992; 10: S35–S39. 107. Ricciarelli R, Zingg JM, Azzi A. Vitamin E: protective role of a Janus molecule. FASEB J 2001; 15: 2314–2325. 108. Riemersma RA, Wood DA, Macintyre CC, Elton RA, Gey KF, Oliver MF. Risk of angina pectoris and plasma concentrations of vitamins A, C, and E and carotene. Lancet 1991; 337: 1–5. 109. Rimm EB, Stampfer MJ, Ascherio A, Giovannucci E, Colditz GA, Willett WC. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in men. N Engl J Med 1993; 328: 1450–1456 110. Robson SC, Murray A, Peart I, Heads A, Hunter S. Reproducibility of cardiac output measurement by cross sectional and Doppler echocardiography. Br Heart J 1988; 59(6): 680–684. 111. Rowell LB, Brengelmann GL, Blackmon JR, Bruce RA, Murray JA. Disparities between aortic and peripheral pulse pressures induced by upright exercise and vasomotor changes in man. Circulation 1968; 37(6): 954–964. 112. Rowell LB, O’Leary DS. Reflex control of the circulation during exercise: chemoreflexes and mechanoreflexes. J Appl Physiol 1990; 69(2): 407–418. 113. Salgado HC, Fazan Junior R, Fazan VP, Da Silva VJ, Barreira AA. Arterial baroreceptors and experimental diabetes. Ann N Y Acad Sci 2001; 940: 20–27. 114. Sallis JF, Haskell WL, Wood PD, Fortmann SP, Rogers T, Blair SN, Paffenbarger RS. Physical activity assessment methodology in the five-city project. Am J Epidem 1985; 121, 91-106. 115. Shi X, Andresen JM, Potts JT, Foresman BH, Stern SA, Raven PB. Aortic baroreflex control of heart rate during hypertensive stimuli: effect of fitness. J Appl Physiol 1993; 74(4): 1555–1562. 116. Skyrme-Jones RAP, O’Brien R, Berry KL, Meredith IT. Vitamin E supplementation improves endothelial function in type I diabetes mellitus: A randomized, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 94–102.
80
117. Smulyan H, Safar ME. Systolic blood pressure revisited. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1407–1413. 118. Smulyan H, Siddiqui DS, Carlson RJ, London GM, Safar ME. Clinical utility of aortic pulses and pressures calculated from applanated radial-artery pulses. Hypertension 2003; 42: 150–155. 119. Smyth HS, Sleight P, Pickering GW. Reflex regulation of arterial pressure during sleep in man. A quantitative method of assessing baroreflex sensitivity. Circ Res 1969; 24: 109–121. 120. Somers VK, Conway J, LeWinter M, Sleight P. The role of baroreflex sensitivity in post-exercise hypotension. J Hypertens 1985; 3: S129–S130. 121. Somogyi A, Rosta K, Herold M, Tulassay Z. Effect of low temperature storage on the alpha-tocopherol (vitamin E) content of human lipoproteins determined by high-performance liquid chromatography. Models in Chemistry 2000; 137, 807– 815. 122. Spyer KM. Central nervous integration of cardiovascular control. J Exp Biol 1982; 100: 109–128. 123. Stampfer MJ, Hennekens CH, Manson JE, Colditz GA, Rosner B, Willett WC. Vitamin E consumption and the risk of coronary disease in women. N Engl J Med 1993; 328: 1444–1449. 124. Stefanadis C, Stratos C, Vlachopoulos C, Marakas S, Boudoulas H, Kallikazaros I, Tsiamis E, Toutouzas K, Sioros L, Toutouzas P. Pressure-diameter relation of the human aorta. A new method of determination by the application of a special ultrasonis dimension catheter. Circulation 1995; 92: 2210–2219. 125. Szili-Török T, Kalman J, Paprika D, Dibo G, Rozsa Z, Rudas L. Depressed baroreflex sensitivity in patients with Alzheimer's and Parkinson's disease. Neurobiol Aging 2001; 22(3): 435–438. 126. Taddei S, Galetta F, Virdis A, Ghiadoni L, Salvetti G, Franzoni F, Giusti C, Salvetti A. Physical activity prevents age-related impairment in nitric oxide availability in elderly athletes. Circulation 2000; 101(25): 2896–2901.
81
127. Tanaka H, Dinenno FA, Monahan KD, Clevenger CM, DeSouza CA, Seals DR. Aging, habitual exercise, and dynamic arterial compliance. Circulation 2000; 102(11): 1270–1275. 128. Toikka JO, Niemi P, Ahotupa M, Niinkoski H, Viikari JS, Ronnemaa T, Hartiala JJ, Raitakari OT. Large-artery elastic properties in young men: relationships to serum lipoproteins and oxidized low-density lipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19(2): 436–441. 129. van Merode T, Hick PJJ, Hoeks APG, Reneman RS. Noninvasive assessme nt of artery wall properties in children aged 4–19 years. Pediatr Res 1989; 25: 94–96. 130. Visontai Z, Lénárd Z, Studinger P, Rigó J Jr, Kollai M. Impaired baroreflex function during pregnancy is associated with stiffening of the carotid artery. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 20: 364–369. 131. Vivekananthan DP, Penn MS, Sapp SK, Hsu A, Topol EJ. Use of antioxidant vitamins for the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of randomised trials. Lancet 2003; 361: 2017–2023. 132. Weston PJ, James MA, Panerai RB, McNally PG, Potter JF, Thurston H. Evidence of defective cardiovascular regulation in insulin-dependent diabetic patients without clinical autonomic dysfunction. Diabetes Res Clin Pract 1998; 42: 141– 148.
82
Saját közlemények jegyzéke Az értekezés témájában írt közlemények
1. Studinger P, Lénárd Z, Reneman RS, Kollai M. Measurement of aortic arch distension wave with the echo-track technique. Ultrasound Med and Biol 2000; 26(8): 1285–1291.
IF: 1,822
2. Studinger P, Lénárd Z, Kováts Z, Kocsis L, Kollai M. Static and dynamic changes in carotid artery diameter in humans during and after strenuous exercise. J Physiol 2003; 550: 575–583.
IF: 4,650
3. Studinger P, Mersich B, Lénárd Z, Somogyi A, Kollai M. Effect of Vitamin E on carotid artery elasticity and baroreflex gain in young, healthy adults. Auton Neurosci 2004. In press.
IF: 1,305
Az értekezés témájától eltéro közlemények
1. Lénárd Z, Studinger P, Kováts Z, Reneman RS, Kollai M. Comparison of aortic arch and carotid sinus distensibility in humans – relation to baroreflex sensitivity. Auton Neurosci 2001; 92: 92–99.
IF: 1,305
2. Visontai Z, Lénárd Z, Studinger P, Rigó J Jr, Kollai M. Impaired baroreflex function during pregnancy is associated with stiffening of the carotid artery. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 20(4): 364–369.
3.
IF: 1,806
Lénárd Z, Studinger P, Mersich B, Kollai M. Static versus dynamic distensibility of the carotid artery in coronary artery disease. Cardiologica Hungarica 2004; 34: 2–7
83
4. Mersich B, Rigó J Jr, Lénárd Z, Studinger P, Visontai Z, Kollai M. Carotid artery stiffening does not explain baroreflex impairment in preeclampsia. Clin Sci 2004. In press.
5.
IF: 2,336
Lénárd Z, Studinger P, Mersich B, Kocsis L, Kollai M. Maturation of cardio-vagal autonomic function from childhood to young adult age. Circulation 2004. In press. IF: 11,164
Idézheto eloadáskivonatok
1. Fülöp D, Lénárd Z, Studinger P, Jokkel G, Kollai M. Pressure–diameter relation in the carotid artery during and after dynamic exercise. Joint Meeting of the Physiological Society and the Hungarian Physiological Society, May 27–29, 2000. Budapest , J Physiol 526: 146, 2000.
IF: 4,727
2. Kollai M, Kováts Z, Studinger P, Lénárd Z. Carotid artery distensibility and baroreflex sensitivity are reduced in young normotensives with a parental history of hypertension. Clin Auton Res 3(11): 211, 2001.
3.
IF: 0,942
Kollai M, Lénárd Z, Studinger P, Mersich B, Kocsis L. Simple non-invasive assessment of the mechanical baroreflex gain. Experimental Biology, San Diego, U.S.A. 2003. FASEB J.
IF: 8,817
84
